CN103360309A - 磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，涉及了磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法。本发明的目的在于提供一种磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的制备方法，工艺简单、生产周期较短。本发明的技术方案是磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法，包括如下步骤：将4,7-二氯喹啉与无水哌嗪进行缩合反应，反应温度控制在90～150℃，反应时间为1～4小时，反应结束后使用不与水混溶的有机溶剂进行萃取，干燥浓缩制得7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉。本发明的工艺简单，中间产物和最终的产品易于纯化。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及了抗虐药磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法。
背景技术
据世界卫生组织2008年4月25日发布的最新统计,全球每年有90多个国家5亿人感染疟疾,其中非洲占59%,亚洲为38%,美洲是3%,110万人因此死亡;平均每30秒有一名非洲5岁以下儿童死于疟疾。在非洲三大致命疾病中,疟疾居首位,其次是艾滋病和霍乱。据世界银行统计,疟疾每年给撒哈拉以南非洲国家造成经济损失达120亿美元,严重阻碍非洲经济的发展。非洲感染疟疾的人群多为儿童,由于他们得不到有效治疗而面临死亡威胁。我国有十几个省、市、自治区有疟疾流行，每年发病人数4万左右。彻底根除疟疾并非易事，原因在于蚊子对环境有很强的适应力，它对所有的杀虫药均可产生耐药性。世界卫生组织指出,现存廉价药物已使用多年,疟原虫已产生较强抗药性,在非洲很多地区这些药物已失效。而高效药品价格昂贵,绝大多数非洲人无法承受。一些发达国家正在研制抗疟疫苗,但尚未取得实质性突破。而疟原虫，特别是恶性疟原虫对抗疟药极易产生耐药性，致使疟疾难以消灭。世界卫生组织对疟疾给予密切的关注，遏制疟疾（rollbackmalarla）已成为全球奋斗的目标，有效地治疗现症病人是击退疟疾的重要措施。磷酸哌喹属于合成抗疟疾药物中间体，主要应用于对氯喹产生的抗药性的疟疾的治疗。近年来，与青蒿素及其衍生物的联合应用日益受到重视。有双氢青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂双氢青蒿素哌喹片，既克服了双氢青蒿素疗程长的不足，又弥补了哌喹起效慢的缺点，具有显著的协同增效作用，是治疗各种疟疾，尤其是多重抗药性恶性疟疾的优良药物中间体。
美国专利US3173918中公开了药物中间体哌喹三种合成方法，分别为：（1）用4,7-二氯喹啉和1,3-二哌嗪丙烷在苯酚催化下进行缩合反应，待反应完全后，将反应液直接加至碱水中析出哌喹粗品，再通过N,N-二甲基甲酰胺（DMF）重结晶值得最终产品；（2）用7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉和1,3-二溴丙烷在三乙胺和甲基乙基酮存在下缩合反应制得哌喹粗品，再通过乙醇重结晶制的最终产品；（3）用4,7-二氯喹啉和1-[4-（7-氯-喹啉-4基）哌嗪-1基]-3-（1-哌嗪）丙烷在苯酚存在下进行缩合反应，待反应完全后，将反应液直接加至碱性，并析出哌嗪粗品，再通过柱层析分离纯化得到最终产品。
中国专利CN101440063B磷酸哌喹的一种合成方法，以4,7-二氯喹啉为起始原料，先与无水哌嗪进行在溶剂中缩合反应，制得7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉；再与1，3溴氯丙烷进行缩合反应，制得哌嗪；最后和磷酸成盐，制得磷酸哌喹。该工艺中7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的反应时间长、能耗大，且由于使用了水作为溶剂，会带来副反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷酸哌喹中间体的制备方法，工艺简单、生产周期较短。
本发明的技术方案是磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法，包括如下步骤：将4,7-二氯喹啉与无水哌嗪中进行缩合反应，反应温度控制在90～150℃，反应时间为1～4小时，反应结束后使用不与水混溶的有机溶剂进行萃取，干燥浓缩制得7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉；反应的化学式如下：
其中，所述的4,7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1︰1～4。
优选的，所述的4,7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为为1︰3。
进一步的，在缩合反应时加入溶剂，所述的溶剂选自4个碳以下的醇中的一种或多种，其液比为0～2。
优选的，所述的反应温度为105～125℃。
最优选的，所述的反应温度为115℃。
优选的，所述的反应时间为1～2h。
具体的，所述的不与水混溶的有机溶剂乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。
具体的，所述的萃取包括如下步骤：先用2倍于投料入的哌嗪的质量的水将反应液进行稀释，然后调至pH为1-～2，萃取，除去酸不容物，收集水相，调至pH为12～14，萃取，收集有机相。
优选的，上述方法还包括回收步骤：萃取后将水相蒸干，得到未反应的无水哌嗪。
本发明的有益效果：产物收率可达98%，反应的副产物在不经分离提纯的情况下，产物纯度能达到99.5%。本发明的工艺简单，中间产物和最终的产品易于纯化，产品收率高、溶剂少，操作简单，易于扩大生产。操作重现性好，经济效率高，无环境污染，符合绿色化工工业化生产的要求。本发明为磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成提供一种新选择。
具体实施方式
本发明的技术方案是磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法，包括如下步骤：将4,7-二氯喹啉与无水哌嗪中进行缩合反应，反应温度控制在90～150℃，反应时间为1～4小时，反应结束后使用不与水混溶的有机溶剂进行萃取，收集有机相，干燥浓缩制得7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉；反应的化学式如下：
其中，所述的4,7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1︰1～4。
优选的，所述的4,7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为为1︰3。
进一步的，在缩合反应时加入溶剂，所述的溶剂选自4个碳以下的醇中的一种或多种，其液比为0～2。此处溶剂用作分散剂，反应过程中被蒸出，液比指以加入液体为所有固体的质量的倍数。
优选的，所述的反应温度为105～125℃。
最优选的，所述的反应温度为115℃。
优选的，所述的反应时间为1～2h。
具体的，所述的不与水混溶的有机溶剂乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。
具体的，所述的萃取包括如下步骤：先用2倍于投料入的哌嗪的质量的水将反应液进行稀释，然后调至pH为1～2，萃取，除去酸不容物，收集水相，调至pH为12～14，萃取，收集有机相。
优选的，上述方法还包括回收步骤：萃取后将水相蒸干，得到未反应的无水哌嗪。
实施例1药物磷酸哌喹中间体的合成
按7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉理论制得量74.3g计算原料用量；在250mL三颈圆底烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉59.4g（0.3mol）、无水哌嗪103.2g（1.2mol），加入丁醇50mL，机械搅拌，加热升温到110℃反应1h，用薄层色谱（TLC)法跟踪反应进度，待反应完全后。将反应物转移到200mL水中，用浓盐酸调溶液到酸性，过滤，并用二氯甲烷萃取两次，每次100mL。除去反应产生的双（7-氯-4喹啉基）哌嗪后，收集并合并有机层，浓缩回收溶剂；再用固体NaOH加入水溶液，调溶液到强碱性，使油相与水相分离，用二氯甲烷2×100mL萃取水相两次，合并有机层，少量水洗涤，干燥，浓缩得产品：7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉72.8g，HPLC分析，纯度为99.5﹪；收率为98.0﹪（以投入的4，7-二氯喹啉计）。将水相加热，蒸干水后，回收哌嗪。
实施例2药物磷酸哌喹中间体的合成
按7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉理论制得量158.6g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉120g（0.6mol）、无水哌嗪206.6g（2.4mol），加热熔融，用机械搅拌器搅拌，温度控制在105℃，反应2h，用薄层色谱（TLC)法跟踪反应进度，待反应完全后。将反应物转移到400ml水中，用浓盐酸调溶液到酸性，过滤并用氯仿600mL分三次萃取，除去反应产生的双（7-氯-4喹啉基）哌嗪后，收集并合并有机层，浓缩回收溶剂；再用固体NaOH加入水溶液，调溶液到强碱性，使油相与水相分离，并用氯仿2×200mL萃取水相两次，合并有机层，少量水洗涤，干燥，浓缩得产品：7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉145.8g，纯度为99.3﹪，收率为98.0﹪。
将水相加热，蒸干水后，回收哌嗪。
实施例3药物磷酸哌喹中间体的合成
按7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉理论制得量74.3g计算原料用量；在250mL三颈圆底烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉59.4g（0.3mol）、无水哌嗪77.5g（0.9mol），加入上面提到的甲醇50mL,装上蒸馏装置，搅拌下蒸出甲醇使反应瓶内温度逐渐升高90℃，加热反应4h，用薄层色谱（TLC)法跟踪反应进度，待反应完全后。将反应物转移到200mL水中，用浓盐酸调溶液到酸性，过滤并用氯仿300mL分三次萃取，除去反应产生的双（7-氯-4喹啉基）哌嗪后，收集并合并有机层，浓缩回收溶剂；再用固体NaOH加入水溶液，调溶液到强碱性，使油相与水相分离，并用二氯甲烷2×100mL萃取水相两次，合并有机层，少量水洗涤，干燥，浓缩得产品：7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉72.8g，纯度为99.5﹪，收率为98.0﹪。
将水相加热，蒸干水后，回收哌嗪。
实施例4药物磷酸哌喹中间体的合成
按7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉理论制得量371.5g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉297g（1.49mol）、无水哌嗪425.7g（5.0mol），加入上面提到的甲醇250ml,装上蒸馏装置，搅拌下蒸出甲醇使反应瓶内温度逐渐升高至115℃，蒸出甲醇后，加热反应2h，用薄层色谱（TLC)法跟踪反应进度，待反应完全后。将反应物转移到1000ml水中，用浓盐酸调溶液到酸性，过滤并用乙酸乙酯900mL分三次萃取，除去反应产生的双（7-氯-4喹啉基）哌嗪后，收集并合并有机层，浓缩回收溶剂；再用固体NaOH加入水溶液，调溶液到强碱性，使油相与水相分离，并用二氯甲烷2×300mL萃取水相两次，合并有机层，少量水洗涤，干燥，浓缩得产品：7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉364g，纯度为99.5﹪，收率为98.0﹪；将水相加热，蒸干水后，回收哌嗪。
实施例5药物磷酸哌喹中间体的合成
按7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉理论制得量634.4g计算原料用量；在2000mL三颈圆底烧瓶中，加入4,7-二氯喹啉480g（2.41mol）、无水哌嗪826.4g（9.61mol），加热熔融，用机械搅拌器搅拌，温度控制在150℃，反应1h，用薄层色谱（TLC)法跟踪反应进度，待反应完全后。将反应物转移到1600mL水中，用浓盐酸调溶液到酸性（pH=1），过滤并用氯仿1800mL分三次萃取，除去反应产生的双（7-氯-4喹啉基）哌嗪后，收集并合并有机层，浓缩回收溶剂；再用固体NaOH加入水溶液，调溶液到强碱性（pH=13），使油相与水相分离，并用二氯甲烷2×600mL萃取水相两次，合并有机层，少量水洗涤，干燥，浓缩得产品：7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉583.2g，纯度为99.3﹪，收率为98.0﹪；将水相加热，蒸干水后，回收哌嗪。
Claims (9)
1.磷酸哌喹中间体7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：将4,7-二氯喹啉与无水哌嗪中进行缩合反应，反应温度控制在90～150℃，反应时间为1～4小时，反应结束后使用不与水混溶的有机溶剂进行萃取，干燥浓缩制得7-氯-4-（1-哌嗪基）喹啉；反应的化学式如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的4,7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1︰1～4。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的4,7-二氯喹啉与无水哌嗪的投料摩尔比为1︰3。
4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于：在缩合反应时加入溶剂，所述的溶剂选自4个碳以下的醇中的一种或多种，其液比为0～2。
5.根据权利要求1～4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为105～125℃。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述的反应温度为115℃。
7.根据权利要求1～6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述的反应时间为1～2h。
8.根据权利要求1～7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述的不与水混溶的有机溶剂乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。
9.根据权利要求1～8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述的萃取包括如下步骤：先用2倍于投入的哌嗪质量的水将反应液进行稀释，然后调至pH1～2，萃取，除去酸不容物，收集水相，调至pH为12～14，萃取，收集有机相。
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