CN1033458A - 制备免疫抑制剂大环内酯的方法 - Google Patents

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CN1033458A CN88108277A CN88108277A CN1033458A CN 1033458 A CN1033458 A CN 1033458A CN 88108277 A CN88108277 A CN 88108277A CN 88108277 A CN88108277 A CN 88108277A CN 1033458 A CN1033458 A CN 1033458A
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Abstract

本文介绍式I化合物
式中(R1和R2)，(R3和R4)和(R5和R6)表示 C-C键或2个氢原子；
R2还可表示烷基；
R7，R8和R9表示包括H或OH在内的基团；
R10含有包括烷基和链烯基的各种定义；
X和Y表示包括0和(H，OH)的基团；
R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23表示H或 烷基；
R20和R21表示包括O，(H，OH)和(H，O-烷基) 的基团，n＝1，2或3，
此外，Y，R10，R23和与之连接的碳原子一起可表 示杂环。
本文还介绍了本发明化合物以及含有该化合物 的可用作免疫抑制剂的药物组合物的制备方法。

Description

本发明涉及新的化合物及其制备方法、药物用途和含有该化合物的组合物。
欧洲专利申请0184162号（授予Fujisawa制药有限公司公开了许多从链霉菌属微生物分离得到的新的大环内酯。这些新的大环内酯的编号为：FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525，它们可以用作制备本发明化合物的起始原料。
根据本发明，我们提供式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的盐：
Figure 881082775_IMG6
式中每对连位取代基（R1和R2）、（R3和R4）、（R5和R6）各自表示：
a）2个连位氢原子，或
b）形成与之连接的连位碳原子间的第二个键;
除了上述含意外，R2可以是烷基;
R7表示H，OH或O-烷基，或与R1一起可以组成＝O，
R8和R9各自代表H或OH;
R10表示H，烷基，由1个或多个烃基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的链烯基，或由＝O取代的烷基;
X表示O，（H，OH），（H，H）或-CH2O-;
Y表示O，（H，OH），（H，H），N-NR11R12或N-OR13;
R11和R12分别表示H，烷基，芳基或甲苯磺酰基;
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示H或烷基;
R20和R21各自表示O，也可各自表示（R20a，H）和（R21a，H）;R20a和R21a各自表示OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3，
此外，R20a和R21a可以一起表示环氧化物环中的氧原子;
n等于1，2或3;
它们除了上述含意外，Y，R10、R23和与之连接的碳原子一起，可以表示含N-，S-或O-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的，也可以是不饱和的，并且可以被1个或多个选自下列的基团所取代，这些基团有：烷基，羟基，由一个或多个羟基取代的烷基，O-烷基，苄基和-CH2Se（C6H5）;
只有当X和Y二者均为0时，R9表示OH;R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均表示甲基;R20a表示OCH3;R8和R23均表示H;R21a表示OH;（R3和R4）和（R5和R6）均为C-C键，和
a）当n＝1，R7表示OH基，R1和R2均为氢时，R10不为烯丙基，
b）当n＝2，R7表示OH，R1和R2均为氢时，R10不为甲基，乙基，丙基或烯丙基，和
c）当n＝2，R7表示氢，（R1和R2）表示C-C键时，R10不为烯丙基;
式Ⅰ化合物在药物上可接受的盐包括任何胺基的酸加成盐。
当R2，R7，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20a，R21a，R22和R23包括含C基团时，这些基团优先含有多至10个碳原子，以1至6个C原子更优先，例如甲基或甲氧基。
我们优先采用每个R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均为甲基。
R2，R7，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20a，R21a，R22和R23可为烷基时，则包括直链、支链和环链基团。
当R10为烷基被＝0所取代时，包括酮基和醛基。
R10优先为烯丙基（即丙-2-烯基），丙基，乙基或甲基。
n等于2最佳。
我们优先采用R7为H或OH。
R1和R2均为H最佳。
X优先为O或OH。
我们优先采用R20a和R21a分别为OH或OCH3。
当Y，R10和R23一起表示为含N-，S-或O-杂环时，我们优先采用5元环，尤以吡咯环或四氢呋喃环较佳。
根据本发明，还进一步提供制备式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐的方法。本发明化合物的起始原料优先采用由链霉菌属微生物分离得到的大环内酯，这类大环内酯已在欧洲专利申请号0184162和相应的中国专利申请号85109492中公开。其所用的两个微生物菌种已于1985年11月4日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（China    General    Microorganisms    Culture    Collection，CGMCC），即Streptomyces    tsukubaensis，CGMCC    No.0083和Streptomyces    hygroscopicus    subsp.yakushimaensis，CGMCC    No.0082.以下所讨论的一种或多种方法可用于生产本发明所需的化合物。
该方法包括：
（a）通过选择性还原相应化合物中（R1和R2），（R3和R4）或（R5和R6）表示2个连位碳原子间的第2个键的相应基团，制备式Ⅰ中（R1和R2），（R3和R4）或（R5和R6）中1对或多对为2个连位氢原子的化合物，
（b）通过选择性还原相应化合物中1个或多个C＝0基团，制备含有1个或多个羟基的式Ⅰ化合物，
（c）通过选择性氧化相应化合物中的
Figure 881082775_IMG7
基团，制备含有
基团的式Ⅰ化合物，
（d）通过与适宜的烷基化剂反应使相应化合物中1个或多个羟基烷基化，制备含有1个或多个烷氧基的式Ⅰ化合物，
（e）在最媚芫饨獬ケ；せ诺南嘤衔镏型ü?个或多个保护的羟基团的去保护作用，制备含1个或多个羟基的式Ⅰ化合物，
（f）通过消去L为离去基团的相应化合物中的HL，制备含C-C双键的式Ⅰ化合物，
（g）通过氢硒基苯与Y为O、R10为烯丙基的相应化合物的反应，制备式中Y、R23、R10和与之连接的碳原子一起，形成由CH2Se（C6H5）基团取代的四氢呋喃环的式Ⅰ化合物，
（h）通过选择性氧化相应化合物中的烯丙基，制备含烯丙基醇的式Ⅰ化合物，
（i）通过氧化相应化合物中的羟基，制备含酮基的式Ⅰ化合物，
（j）通过氧化相应化合物中的C-C双键，制备含连位二醇的式Ⅰ化合物，
（k）通过氧化分解相应化合物中的连位二醇，制备含醛基的式Ⅰ化合物，
（l）通过氨或胺与Y为O、R10为-CH2CHO的相应化合物的反应，制备式中Y、R10、R23和与之连接的碳原子一起，形成吡咯环的式Ⅰ化合物，
（m）通过环化相应化合物中的
基团，制备含环氧化物基团的式Ⅰ化合物，
（n）通过Y为O的相应化合物与氧取代的胺反应，制备Y为肟基的式Ⅰ化合物，
（o）通过氧化相应化合物中的末端链烯基，制备含COCH3基团的式Ⅰ化合物，
（p）通过X为O的相应化合物与重氮甲烷反应，制备X为-CH2O-的式Ⅰ化合物，或
（q）通过Y为O的相应化合物与肼或取代的肼反应，制备Y为腙或腙衍生物的式Ⅰ化合物。
在方法（a）中，可用氢进行催化还原。适宜的催化剂包括：铂催化剂（如铂黑，氧化铂），钯催化剂（如氧化钯，钯-木炭），镍催化剂（如氧化镍，阮内镍），或铑催化剂（如铑-二氧化铝）。适宜的溶剂是对反应没有反作用的那些溶剂，包括：甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷和二甲基甲酰胺。还原可在或大约在室温下进行。
还原也可通过其他方法进行。例如当C-C双键与酮共轭时，用烷基氢化锡如三丁基氢化锡可进行有效的还原，在有催化剂如四（三苯膦）钯（O），存在下则更佳。在这种情况下，反应在对反应无反作用的溶剂中进行为佳，这类溶剂例如有甲苯或苯，在弱酸条件下则更好，如在痕量乙酸存在下进行反应。
在方法（b）中，适宜的试剂包括硼氢化钠，锌的乙酸溶液，三乙酸基硼氢化钠的乙酸溶液，L-Selctride（注册商标名）的四氢呋喃溶液，尤以甲醇或乙醇一类溶剂中的甲硼烷/正丁胺复合物为佳。还原可在室温或大约室温下进行。
在方法（c）中，适宜的氧化剂包括二烷基亚砜（例如二甲基亚砜，甲乙基亚砜）。氧化可在对反应无反作用的溶剂（如丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃）并在链烷酸酐存在下进行。我们优先采用乙酸酐，同时它也可作为反应溶剂。反应可在或大约在室温下进行。
在方法（d）中，适宜的烷基化剂包括对甲苯磺酸烷基酯，重氮烷烃和烷基卤（烷基氯，烷基溴，烷基碘）。适宜的溶剂包括那些在反应条件下为惰性的溶剂。我们优先采用极性非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷和乙腈。当烷基化剂为烷基卤时，反应在大约0至100℃下，最好在碱（如碳酸钾）存在下进行。
在方法（e）中，当羟基保护基可氢解时，氢解可在反应条件下为惰性的溶剂中进行，例如在乙醇或甲醇一类的醇溶剂中进行。可氢解的羟基保护基包括芳甲基，尤其是取代的或未取代的苯甲基。反应最好在大约1至3个大气压下用氢和载体金属催化剂如钯-木炭进行。氢解最好在0至50℃左右的温度下进行。
在方法（f）中，L可以是卤素或羟基。当式Ⅰ化合物
基团时，去除H2O的反应可在反应条件下为惰性的溶剂（如甲苯）和在大约50-100℃温度下用痕量酸（如对甲苯磺酸）进行。
在方法（g）中，反应可在0℃以下，最好在-20至-80℃下，用甲醇作为溶剂，通过Y为O和R10为烯丙基的相应化合物与苯硒基溴反应的条件下进行。
在方法（h）中，适宜的氧化剂包括二氧化硒（在或者没有其他可氧化基团或可氧化基团已被保护时），但最好在丁基过氧化氢存在下。适宜的溶剂包括二氯甲烷。反应在0至50℃下进行为佳，尤以15至25℃下为更佳。
在方法（i）中，适宜的试剂包括酸化重铬酸钠和丁醇铝（奥盆诺尔法）。溶剂包括丙酮，适用于各种情况，但在采用重铬酸钠时，我们优先考虑乙酸;而在采用丁醇铝时，则苯和甲苯可作为共溶剂加入。重铬酸钠最好用在或大约在室温下，而叔醇铝则最好用反应混合物的回流温度条件下。
在方法（j）中，适宜的试剂包括四氧化锇，高锰酸钾和与乙酸银混合的碘。四氧化锇最好与再生剂（如过氧化氢，碱性丁基氢过氧化物或N-甲基吗啉-N-氧化物）和对反应无反作用的溶剂（如***或四氢呋喃）结合使用。高锰酸钾最好用于温和条件下，例如碱性水溶液或悬浮液。如叔丁醇或乙酸一类的共溶剂也可使用。
碘-乙酸银在“湿润”条件下会产生顺式二醇，因此碘用在有乙酸银存在下的乙酸水溶液中较佳。碘-乙酸银在“干燥”条件下产生反式二醇，于是起始反应在无水条件下进行，而最终水解产生二醇（Prevost反应）。在任何情况下，氧化作用在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下进行则更佳。
在方法（k）中，适宜的试剂包括乙酸高铅，乙酸苯碘氧酯，高碘酸或偏高碘酸钠。前两个试剂的适宜溶剂包括苯和冰醋酸，后两个试剂则用水溶液。反应在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下进行较佳。
在方法（l）中，通过Y为O和R10为-CH2CHO的相应化合物与氨反应，可得到氮原子未被取代的吡咯环。通过前体化合物与取代的胺（如2-氨基乙醇或苄醇）反应，可得到氮原子被取代的吡咯环。适宜的溶剂包括对反应无反作用的那些溶剂，例如二氯甲烷。反应在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下进行更佳。
在方法（m）中，适宜的试剂包括三氟化硼和重氮甲烷。适宜的溶剂是对反应无反作用的那些溶剂，例如二氯甲烷。反应在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下进行更佳。
在方法（n）中，适宜的氧取代胺包括羟基胺和O-烷基羟基胺，例如O-甲基羟基胺。适宜的溶剂包括对反应无反作用的那些溶剂，例如乙醇和甲醇。反应在50至200℃下进行为佳，在溶剂的回流温度下进行更佳。
在方法（o）中，适宜的试剂包括与卤化亚铜（例如氯化亚铜）组合的卤化钯（Ⅱ）（例如氯化钯（Ⅱ）。适宜的溶剂包括对反应无反作用的那些溶剂，例如二甲基甲酰胺和水。反应在0至100℃下进行为佳，在或大约在室温下更佳。
在方法（p）中，适宜的溶剂包括对反应无反作用的那些溶剂，例如二氯甲烷。反应在0至50℃下进行为佳，在或大约在室温下进行更佳。
在方法（q）中，适宜的试剂包括肼和甲苯-4-磺酰肼。适宜的溶剂包括对反应条件无反作用的那些溶剂，例如甲醇和乙醇。反应在0至50℃下进行为佳，在或大约在室温下进行更佳。
D.Askin等（Tetrahedron Letts;1988，29，277），S.Mills等（同上;1988，29，281）和D.Donald等（同上;1988，29，4481）最近公开了上述大环内酯FR-900506片段的合成路线。他们的研究结果可结合在制备本发明新化合物的方法中，尤指R14，R15，R16，R17，R18，R19或R22中1个或多个系非甲基时的条件。
上述方法可制备式Ⅰ化合物及其盐。将由此得到的任何一种盐处理产生式Ⅰ的任意化合物或将一盅巫湮硪恢盅我簿舯痉⒚鞣段А?
式Ⅰ化合物及其在药物上可接受的盐具有实用性，因为它们在动物体内具有药物活性，它们的实用性尤其因为它们具有免疫抑制活性，例如在实施例A，B和C中给出的试验。因此本发明化合物可用于防治器官或组织（例如肾，心，肺，骨髓，表皮等）移植引起的抗性和自身免疫和再生性疾病，如类风湿性关节炎，***性红斑狼疮，桥本甲状腺炎，多发性硬化，重症肌无力，Ⅰ型糖尿病，眼色素层炎，牛皮癣等。本发明的有些化合物也可用作抗菌剂，因此也可用于治疗由病原菌等引起的疾病。
为此我们提供式Ⅰ化合物（及其在药物上可接受的盐）的药物用途。
此外，我们还提供了式Ⅰ化合物（及其在药物上可接受的盐）在制造用作免疫抑制剂药物方面的应用。
为了用于上述的治疗目的，用药剂量当然要根据所用化合物、用药方式、所需治疗（例如局部的，非经肠道的或口服的）和疾病类型而有所区别。
但是在实施例A中给出的试验，说明每公斤动物体重施用0.1至200mg剂量的本发明化合物时，可以得到令人满意的疗效。人每天施用的总剂量为1mg至1000mg，以10mg至500mg为佳。施用时可以例如每周2次，或每天分1至6次施用，或以缓释剂形式施用。适宜于食道给药的单位剂量为2mg至500mg，最好以1mg至500mg本发明化合物与药物上可接受的固体或液体的稀释剂、载体或佐剂混合施用。
根据本发明，我们还提供了药物组合物，包括（低于80（重量）%为佳，低于50（重量）%更佳的）式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的佐剂、稀释剂或载体的结合。适宜的佐剂、稀释剂或载体的实例有：适用于片剂、胶囊和糖衣丸的有微晶纤维素，磷酸钙，硅藻土，食糖、葡萄糖或甘露醇一类的糖，滑石粉，硬脂酸，淀粉，碳酸氢钠和/或明胶;适用于栓剂的有天然的或硬化油或蜡;适用于吸入组合物的有粗乳糖。式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐最好具有中值直径为0.01至10微米的形状。组合物也可含适宜的防腐剂、稳定剂和湿润剂、加溶剂、增甜剂和着色剂以及芳香剂。如有需要，组合物可以配制成缓释剂形式。我们所设计的组合物优先用于食道施药并且在胃肠道中释放组合物的组分。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐的优点是低毒高效，作用时间长，作用范围广，药效好但副作用小，易于吸收，或比以前用于上述治疗范围内的化合物具有更可利用的药物特性。
式Ⅰ化合物具有许多手性中心和大量立体异构体。本发明提供了所有旋光异构体和立体异构体以及外消旋混合物。异构体可采用常规技术进行解析和分离。
实施例A    混合淋巴反应（MLR）Ⅰ
MLR测定是在微量滴定板上进行的，每孔含有5×105个C57BL/6应答细胞（H-2b），5×105个经过丝裂霉素处理（25μg/ml丝裂霉素C在37℃下处理30分钟，用RPMI 1640培养液洗涤3次）的BALB/C刺激细胞（H-2d）于0.2ml RPMI 1640培养液中，该培养液还加有10%胎牛血清，2mM碳酸氢钠，青霉素（50单位/毫升）和链霉素（50μg/ml）。细胞在37℃和5%二氧化碳与95%空气的潮湿气氛下保温68小时，用3H-胸苷（0.5μCI）脉冲4小时后收集细胞。将本发明的目的化合物溶于乙醇，在RPMI 1640培养液中稀释后加到培养物中，得到最终浓度为0.1μg/ml或低于该浓度。
实施例B    混合淋巴反应（MLR）Ⅱ
在96孔微量滴定板上进行MLR测定，每孔含两种应答供体的各3×105个细胞于加有10%人血清，L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素的RPMI1640培养液，最终体积为0.2ml。将待测定的化合物溶于10mg/ml乙醇中，在RPMI 1640中进一步稀释。细胞在37℃和5%二氧化碳的潮湿气氛下保温96小时。加H-胸苷（0.5μCI）后最后保温24小时，提供用于再生状况的测定。
实施例C    移植物抗宿主的测定（GVH）
从DA和DAX Lewis F1杂交小鼠的脾细胞制备大约108个细胞/毫升。将0.1ml该悬浮液注射到DAX Lewis F1小鼠的后胖荷希ㄗ笥医欧直鹱⑸洌Ｔ?至4天期间通过口服或皮下注射给受体动物待测定化合物。第7天摘除并称重动物的腘***进行测定。左脚***重量的增加相当于右脚***重量即为GVH应答测定。
本发明通过下列实施例予以说明。
实施例1
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-14，23，25-三甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3-10，16-四酮，
MS：（FAB）831（分子离子）
13C NMRδ：210.0（C16）;196.5（C2）;166.9（C10）;164.6（C3）;138.5（C19）;135.6（C41）;133.9（C29）;131.5（C31）;123.3（C18）;116.5（C42）;97.6（C1）;83.1（C34）;82.6（C35）;79.0（C14）
实施例2
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）840.8（MI+Na）
13C NMRδ：212.8（C16）;196.2（C2）;169.0（C.10）;164.7（C3）;139.0（C19）;135.6（C41）;132.4（C29）;129.7（C31）;122.4（C18）;116.7（C42）;97.0（C1）;83.2（C34）;82.6（C35）
实施例3
1，14-二羟基-12-〔2-〔4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-18-〔（苯硒基）甲基〕-16，26，28-三甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮杂四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-21-烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）1013（MI+Na）.
13C NMRδ：133.2，129.2，127.4（Ar）;111.6（C10）;97.5（C1）;78.0（C14）;76.7（C41）;55.8（C9）;50.3，49.5（C10旋转异构体）;49.8（C17）;41.2（C15）;31.2（C42）;29.7（C40）.
实施例4
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2.3.10.16-四酮，
MS：（FAB）822.8（MI+Na）800.9（MI+H）
13C NMRδ：200.4（C16）;192.2（C2）;169.2（C10）;165.0（C3）;148.2（C14）;138.3（C39）;135.4（C41）;131.4，130.0，127.6（C15，C29，C31）;124.1（C18）;116.5（C42）;97.9（C1）;83.3（C34）;83.0（C35）;79.8（C12）.
实施例5
17-烯丙基-1，2，14-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
MS：（FAB）829（MI+Na）
13C NMRδ（显示出旋转异构体的混合物）：212.0，213.4（C16）;171，172.8（C10）;170.4，169.8（C3）;140，140.5（C19）;135.5，135.6（C41）;132.4，132.6（C29）;129，130（C31）;122.5（C18）;116.5（C42）;99.2，97.5（C1）.
实施例6
17-烯丙基-1，2，14，16-四羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10-二酮，
MS：（FAB）830.8（MI+Na）
13C NMRδ：174.3（C10）;171.7（C3）：116.1（C42）.
Mp    130-150℃。
实施例7
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，
实施例8
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19-21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
实施例9
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，
实施例10
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三杂环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
13C NMRδ：33.32（C40）;20.43（C41）;14.11（C42）
实施例11
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）811（分子离子+Na）
13C NMRδ：34.64（C40）;20.54（C41）;14.08（C42）;201.21（主要量），199.76（次要量）（C16）;147.93（主要量），146.25（次要量）。
实施例12
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）813（MI+Na）
13C NMRδ：212.3（C16）;196.4（C2）;169.4（C10）;165.1（C3）;138.1（C19）;131.7（C31）;124.3（C18）;97.4（C1）;84.1（C34）;82.4（C12）.
实施例13
17-烯丙基-1，14，20-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，和
17-（1-羟丙-2-烯基）-1，14，20-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
13C NMR[CDCl3]δ：
（第一化合物）141.4（C19）;123.5（C18）;135.4（C41）;117.0（C42）;131.6（C29）;129.1（C13）;211.4（C16）;195.4（C2）;170.4（C10）;166.7（C3）;98.2（C1）和84.1（C34）ppm，
（第二化合物）142.3（C19）;120.7（C18）;137.5（C41）;115.9（C42）;132.3（C29）;129.0（C31）;210.7（C16）;195.8（C2）;170.5（C10）;167.2（C3）;98.2（C1）和84.1（C34）ppm
MS：（FAB）（第一化合物）    904（MI+Rb），842（MI+Na）;
（第二化合物）    920（MI+Rb），859（MI+Na）;
实施例14
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮
MS：（FAB）808（MI+Na）;786（MI+H）.
13C NMRδ：200.4（C16）;196.0（C2）;169.3（C10）;165.0（C3）;148.0（C14）;138.3（C39）;135.5（C41）;123.4（C18）;116.6（C42）;98.0（C1）;84.2（C34）;79.8（C12）.
实施例15
17-烯丙基-1，2-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
13C NMR[CDCl3]δ：99.1（C1）;67.9（C2）;171.2和171.7（C10和C3）;44.6（C5）;83.32（C12）;84.0（C34）;76.6（C23）;71.7（C24）;73.3和73.9（C25和C35）;52.9（C9）;52.7（C17）和49.5（C20）ppm.
MS：（FAB）874（MI+Rb）;813（MI+Na）.
实施例16
17-烯丙基-1，16-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10-三酮，
13C NMR[CDCl3]δ：197.0（C2）;169.1（C10）;165.3（C3）;96.4（C1）和84.2（C34）ppm.
MS：（FAB）872（MI+Rb）;810（MI+Na）.
实施例17
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
将四（三苯膦）（0）（0.01g）加到17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮（按实施例4方法制得（100mg）的甲苯（5ml）和乙酸（0.01ml）搅拌溶液。5分钟后再加入0.04g三丁基氢化锡，反应混合物在室温下搅拌2小时。加水后用醚提取反应混合物。醚提取物经硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发至油状物，再经硅胶层析和醚洗脱后，得到低熔点固体的命题化合物（70mg）。
MS：（FAB）810.7（MI+Na），788.7（MI+H）.
13C NMRδ：211.3（C16）;196.3（C2）;169.2（C10）;164.9（C3）;138.4（C19）;135.5（C41）;131.6（C29）;130.9（C31）;123.3（C18）;116.3（C42）;97.2（C1）;84.0（C34）;82.2（C12）.
实施例18
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（3-甲氧基-4-氧代环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）810（MI+Na）;788（MI+H）.
13C NMRδ：212.2（C35）;208.7（C16）;196.3（C2）;169.4（C10;165.2（C3）;138.2（C19）;132.5（C29）129.2-124.2（C31-C42）;97.3（C1）;83.0（C34）;82.0（C12）
实施例19
17-（2，3-二羟丙基）-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）921（MI+Rb），861（MI+Na）.
实施例20
17-乙醛基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）889（MI+Rb），829（MI+Na）
实施例21
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）872（MI+Rb），787（MI）.
13C NMRδ：196.44（C2）;169.67（C10）;165.44（C3）;97.53（C1）.
实施例22
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-17-（2-羟乙基）-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）915（MI+Rb），831（M+H）.
13C NMRδ：196.50（C2）;169.32（C10）;165.50（C3）;97.15（C1）.
实施例23
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-17-苯甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十-碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）960（MI+Rb），876（MI）.
13C NMRδ：196.44（C2）;169.67（C10）;165.44（C3）;97.53（C1）.
实施例24
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-环氧环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，
13C NMRδ：51.3（C34/C35）
MS：（FAB）838.64（MI+Rb），776.85（MI+Na）.
实施例25
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟，
制备得顺式肟和反式肟为1∶1的混合物。
13C NMRδ：196.8（C2）;169.0（C10）;165.2（C3）;162.0（C16）;138.7（C19）;135.9（C41）;132.3（C29）;129.0（C31）;125.2（C18）;116.0（C42）;97.6（C1）;84.3（C34）.
MS：（FAB）834（MI）.
实施例26
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲趸?13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟O-甲基醚，
制备得顺式和反式肟为1∶1的混合物
13C NMRδ：196.4（C2）;169.1（C10）;165.2（C3）;160.1（C16）;138.2（C19）;135.8（C41）;132.6（C29）;128（C31）;125（C18）;116.2（C42）;97.0（C1）;84.2（C34）;61.7（＝NOCH3）;56.2（C17）.
MS：（FAB）833（MI+H）
实施例27
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-（2′，5′-二噁己氧基）-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS：（FAB）915（MI+Na）
13C NMRδ：95（Cl′MEM）;71.7和66.7（C3′和C4′MEM）;58.97（C6′MEM）;30.7（C36）;79.4（C35）;82.6（C34）.
实施例28
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二羟基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10.16-四酮，
MS：（FAB）799（M+Na）861（M+Rb）
实施例29
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-17-（2-氧代丙基）-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS（FAB）821（MI+H），843（MI+Na），905（MI+Rb）.
13C NMRδ：（主要量异构体）97.11（C1）;196.02（C2）;164.60（C.3）;168.74（C10）;213.04（C16）;120.83（C18）;138.51（C19）;132.71（C29）;129.07（C31）;29.64（C42）;207.74（C41）.
（次要量异构体）98.29（C1）;193.33（C2）;165.75（C3）;168.67（C10）;212.90（C16）;120.47（C18）;140.29（C19）;132.17（C29）;129.29（C31）;207.86（C41）.
实施例30
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂-螺甾〔三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，2′-环氧乙烷〕-3，10，16-三酮，
MS：（FAB）818（MI）.
13C NMRδ：212（C16）;170.4（C10）;165.7（C3）;139.0（C19）;135.4（C41）;132.4（C29）;129.4（C31）;132.0（C18）;116.8（C42）;96.7（C1）;84.2（C34）;61.6（C2）50.7（C2a）
实施例31
17-乙醛基-1，2，14-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
13C NMRδ：（1∶1旋转异构体混合物）99.08，97.75（C1）;212.81，209.84（C16）;200.61，200.27（C41）;172.40，171.25，170.41，169.84（C10，C3）;141.28，140.96（C29）;133.06，132.50（C29）;130.32，128.69（C31）;121.07，120.47（C18）.
MS：（FAB）892（MI+Rb），831（MI+Na）.
实施例32
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-18-〔（苯硒基）甲基〕-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮杂四环〔25.3.1.04，90.16，20〕三十一碳-16（20），21-二烯-2，3，10-三酮，
MS：（FAB）959（MI+H）
13C NMRδ：29.72（C19）;75.76（C18）;106.7（C20）;153.24（C16）.
实施例33
4′-甲基-〔17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10-三酮-16-亚基〕酰肼苯磺酸。
MS：（FAB）954（MI-OH），972（MI+H），994（MI+Na）

Claims (8)

1、制备式Ⅰ化合物及其在药物上可接受的盐的方法：
Figure 881082775_IMG2
式中每对连位取代基(R1和R2)、(R3和R4)、(R5和R6)各自表示：
a)2个连位氢原子，或
b)形成与之连接的连位碳原子间的第二个键；
除了上述含意外，R2可以是烷基；
R7表示H，OH或O-烷基，或与R′一起可以组成=O，
R8和R9各自代表H或OH；
R10表示H，烷基，由1个或多个烃基取代的烷基，链烯基，由1个或多个羟基取代的键烯基，或由=O取代的烷基；
X表示0，(H，OH)，(H，H)或-CH2O-；
Y表示0，(H，OH)，(H，H)，N-NR11R12或N-OR13；
R11和R12分别表示H，烷基，芳基或甲苯磺酰基；
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示H或烷基；
R20和R21各自表示0，也可各自表示(R20a，H)和(R21a，H)；R20a和R21a各自表示OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3，
此外，R20a和R21a可以一起表示环氧化物环中的氧原子；
n等于1，2或3；
它们除了上述含意外，Y，R10和R23和与之连接的碳原子一起，可以表示含N-，S-或O-的5元或6元杂环，该杂环可以是饱和的，也可以是不饱和的，并且可以被1个或多个选自下列的基团所取代，这些基团有：烷基，羟基，由一个或多个羟基取代的烷基，O-烷基，苄基和-CH2Se(C6H5)；
只有当X和Y二者均为0时，R9表示OH；R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均表示甲基；R20a表示OCH3；R8和R23均表示H；R21a表示OH；(R3和R4)和(R5和R6)均为C-C键，和
a)当n=1，R7表示OH基，R1和R2均为氢时，R10不为烯丙基，
b)当n=2，R7表示OH，R1和R2均为氢时，R10不为甲基，乙基，丙基或烯丙基；和
c)当n=2，R7表示氢，(R1和R2)表示C-C键时，R10不为烯丙基；
该方法包括：
(a)通过选择性还原相应化合物中(R1和R2)，(R3和R4)或(R5和R6)表示2个连位碳原子间的第2个键的相应基团，制备式Ⅰ中(R1和R2)，(R3和R4)或(R5和R6)中1对或多对为2个连位氢原子的化合物，
(b)通过选择性还原相应化合物中1个或多个C=0基团，制备含有1个或多个羟基的式Ⅰ化合物，
(c)通过选择性氧化相应化合物中的
Figure 881082775_IMG3
基团，制备含有
Figure 881082775_IMG4
基团的式Ⅰ化合物，
(d)通过与适宜的烷基化剂反应使相应化合物中1个或多个羟基烷基化，制备含有1个或多个烷氧基的式Ⅰ化合物，
(e)在最好能经氢解除去保护基团的相应化合物中通过1个或多个保护的羟基团的去保护作用，制备含1个或多个羟基的式Ⅰ化合物，
(f)通过消去L为离去基团的相应化合物中的HL，制备含C-C双键的式Ⅰ化合物，
(g)通过氢硒基苯与Y为O、R10为烯丙基的相应化合物的反应，制备式中Y、R23、R10和与之连接的碳原子一起，形成由CH2Se(C6H5)基团取代的四氢呋喃环的式Ⅰ化合物，
(h)通过选择性氧化相应化合物中的烯丙基，制备含烯丙基醇的式Ⅰ化合物，
(i)通过氧化相应化合物中的羟基，制备含酮基的式Ⅰ化合物，
(j)通过氧化相应化合物中的C-C双键，制备含连位二醇的式Ⅰ化合物，
(k)通过氧化分解相应化合物中的连位二醇，制备含醛基的式Ⅰ化合物，
(l)通过氨或胺与Y为O、R10为-CH2CHO的相应化合物的反应，制备式中Y、R10、R23和与之连接的碳原子一起，形成吡咯环的式Ⅰ化合物，
(m)通过环化相应化合物中的
Figure 881082775_IMG5
基团，制备含环氧化物基团的式Ⅰ化合物，
(n)通过Y为0的相应化合物与氧取代的胺反应，制备Y为肟基的式Ⅰ化合物，
(o)通过氧化相应化合物中的末端链烯基，制备含COCH3基团的式Ⅰ化合物，
(p)通过X为0的相应化合物与重氮甲烷反应，制备X为-CH2O-的式Ⅰ化合物，或
(q)通过Y为0的相应化合物与肼或取代的肼反应，制备Y为腙衍生物的式Ⅰ化合物。
2、按权利要求1的方法，其中R10表示烯丙基，丙基，乙基或甲基。
3、按上述权利要求之任一项所述的方法，其中R2，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22中至少有1个表示甲基。
4、按上述权利要求之任一项所述的方法，其中R20a和R21a中至少有1个表示OH或OCH3。
5、按上述权利要求之任一项所述的方法，其中n等于2。
6、按上述权利要求之任一项所述的方法，其中R7表示H或OH。
7、按权利要求1的方法，其中式Ⅰ为如下化合物或其中之一在药物上可接受的盐：
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-14，23，25-三甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3-10，16-四酮，
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
1，14-二羟基-12-〔2-〔4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-18〔（苯硒基）甲基〕-16，26，28-三甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮杂四环〔25.3.1.04，9.O16.20〕三十一碳-21-烯-2，3，10-三酮，
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-1，2，14-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
17-烯丙基-1，2，14，16-四羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10-二酮，
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19-21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.0 4，9 〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，
17-丙基-1-羟基-12-〔2（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.0 4，9 〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-1，14，20-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-（1-羟丙-2-烯基）-1，14，20-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-1，2-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
17-烯丙基-1，16-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10-三酮，
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（3-甲氧基-4-氧代环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-（2，3-二羟丙基）-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-乙醛基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-17-（2-羟乙基）-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-17-苯甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四环〔25.3.1.04，9.016.20〕三十-碳-16（20），18，21-三烯-2，3，10-三酮，
17-烯丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-环氧环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟，
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟0-甲基醚，
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-（2′，5′-二慀己氧基）-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-丙基-1-羟基-12-〔2-（3，4-二羟基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-17-（2-氧代丙基）-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂-螺甾〔三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，2′-环氧乙烷〕-3，10，16-三酮，
17-乙醛基-1，2，14-三羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，
1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基）-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-18-〔（苯硒基）甲基〕-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮杂四环〔25.3.1.04，90.16.20〕三十一碳-16（20），21-二烯-2，3，10-三酮，
4′-甲基-〔17-烯丙基-1，14-二羟基-12-〔2-（4-羟基-3-甲氧基环己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮杂三环〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10-三酮-16-亚基〕酰肼苯磺酸。
8、按权利要求1定义的式Ⅰ化合物在制备免疫抑制剂药物组分中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1293877C (zh) * 2000-12-29 2007-01-10 安斯泰来制药有限公司 神经营养性藤霉素类似物

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3275305D1 (en) * 1981-05-19 1987-03-05 Firmadoor Australia Pty Ltd Operator for a door
US5290772A (en) * 1988-06-29 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant agent
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
EP0353678B1 (en) * 1988-08-01 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. FR-901154 and FR-901155 substances, a process for their production
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0358508A3 (en) * 1988-09-08 1991-03-20 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant compound
CH678855A5 (zh) * 1988-11-29 1991-11-15 Sandoz Ag
US4975372A (en) * 1989-01-13 1990-12-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-683,590
EP0378320A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product
EP0378317A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product of l-679,934
US5268370A (en) * 1989-01-13 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-679,934
EP0388153B1 (en) * 1989-03-15 1994-12-28 Merck & Co. Inc. Immunosuppressant agent
US5068323A (en) * 1989-04-21 1991-11-26 Merck & Co., Inc. Thermally re-arranged FK-506 derivatives having immunosuppressant activity
EP0399579A1 (en) * 1989-04-21 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Macrolides having immunosuppressive activity
US5138052A (en) * 1989-06-13 1992-08-11 Merck & Co., Inc. L-683,590 microbial transformation product
CA2018710A1 (en) * 1989-06-13 1990-12-13 Shieh-Shung T. Chen L-683,590 microbial transformation product
US5200411A (en) * 1989-06-14 1993-04-06 Sandoz, Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
CA2032159A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-15 Andrew J. F. Edmunds Heteroatoms-containing tricyclic compounds
AU6286690A (en) * 1989-08-18 1991-04-03 Fisons Plc Macrocyclic compounds
EP0413532A3 (en) * 1989-08-18 1991-05-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
DE69021833T2 (de) * 1989-11-09 1996-03-21 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen.
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
IE904050A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Merck & Co Inc Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive¹activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
EP0444829A3 (en) * 1990-02-27 1992-06-03 Fisons Plc Immunosuppressive compounds
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
US5296489A (en) * 1990-03-13 1994-03-22 Fisons Immunosuppressive macrocyclic compounds
WO1991013889A1 (en) * 1990-03-13 1991-09-19 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0455427A1 (en) * 1990-04-30 1991-11-06 Merck & Co. Inc. Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
JPH05507915A (ja) * 1990-06-11 1993-11-11 藤沢薬品工業株式会社 特発性血小板減少性紫斑病およびバセドウ病治療薬製造のためのｆｋ５０６等のマクロライド化合物の用途
US5643901A (en) * 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
CA2044846A1 (en) * 1990-06-25 1991-12-26 Thomas R. Beattie Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5210030A (en) * 1990-06-25 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Process for selectively acylating immunomycin
GB9014136D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5342935A (en) * 1990-06-25 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
MY110418A (en) * 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
GB9014681D0 (en) * 1990-07-02 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
EP0466365A3 (en) 1990-07-03 1992-04-15 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant fermentation products of a microorganism
GB9014881D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB2245561A (en) * 1990-07-05 1992-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
WO1992003441A1 (en) * 1990-08-18 1992-03-05 Fisons Plc Macrocyclic compounds
GB2247620A (en) * 1990-09-07 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co The use of macrolide compounds for cytomegalovirus infection
EP0480623A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB2249027A (en) * 1990-10-23 1992-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Use of macrolide compounds for hepatic failure
US5348966A (en) * 1990-10-24 1994-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds
CA2054128A1 (en) * 1990-10-29 1992-04-30 Kevin M. Byrne Process for the production of analogues of immunomycin
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
GB2249787A (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Lactone compounds
GB9027471D0 (en) * 1990-12-19 1991-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel compound
GB2252041A (en) * 1991-01-23 1992-07-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Use of macrolide compounds in treatment of autoimmune myocarditis
WO1992013862A1 (en) * 1991-02-05 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lactone compounds
JPH06501026A (ja) * 1991-04-11 1994-01-27 ファイザー・インコーポレーテッド ストレプトミセス・ブレジェンシス由来の新規の免疫抑制剤
ATE198708T1 (de) * 1991-04-26 2001-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
CA2071332A1 (en) * 1991-06-25 1992-12-26 Laszlo R. Treiber C-21 hydroxylated fk-506 antagonist
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
US5198358A (en) * 1991-08-28 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Microorganism for producing C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5273979A (en) * 1991-08-01 1993-12-28 Merck & Co., Inc. C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5149701A (en) * 1991-08-01 1992-09-22 Merck & Co., Inc. C-31 methylated FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agents
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
WO1993004679A1 (en) * 1991-09-05 1993-03-18 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5708002A (en) * 1991-09-05 1998-01-13 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
ZA926812B (en) 1991-09-09 1993-04-28 Merck & Co Inc O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity
US5817333A (en) * 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
US5164399A (en) * 1991-11-18 1992-11-17 American Home Products Corporation Rapamycin pyrazoles
US5221625A (en) * 1992-01-10 1993-06-22 Merck & Co., Inc. Cyclcic FR-900520 microbial biotransformation agent
GB9203265D0 (en) * 1992-02-15 1992-04-01 Fisons Plc Pharmaceutically active compound
CA2131372C (en) * 1992-03-02 1998-07-14 Kevin Koch Sugar derivatives of macrolides
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5284840A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
US5284877A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkyl and alkenyl macrolides having immunosuppressive activity
US5264355A (en) * 1992-07-02 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Methlating enzyme from streptomyces MA6858
GB9218027D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
GB9218597D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
GB9218797D0 (en) * 1992-09-04 1992-10-21 Fisons Plc Pharmacologically active compounds
CA2106034A1 (en) * 1992-09-24 1994-03-25 Ralph J. Russo 21-norrapamycin
US5268282A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5283183A (en) * 1992-09-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5268281A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5290689A (en) * 1992-09-28 1994-03-01 Merck & Co., Inc. New cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
ES2134860T3 (es) * 1992-11-18 1999-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Preparacion farmaceutica de accion prolongada.
GB9227055D0 (en) * 1992-12-29 1993-02-24 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5359060A (en) * 1993-07-06 1994-10-25 Pfizer, Inc. Phosponated derivatives of macrolides
US5612350A (en) * 1993-11-30 1997-03-18 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators with novel cyclohexyl ring replacements
US5880280A (en) * 1994-06-15 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Aryl, alkyl, alkenyl and alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
CN1089233C (zh) 1994-10-26 2002-08-21 诺瓦蒂斯有限公司 药物组合物
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
BRPI9909201B8 (pt) 1998-03-26 2021-05-25 Astellas Pharma Inc formulação de composto de macrolídeo de liberação controlada
CN1329668A (zh) 1998-10-02 2002-01-02 高山生物科学股份有限公司 多聚乙酰合成酶及其重组dna构建物
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6569867B2 (en) 1999-10-01 2003-05-27 Kosan Biosciences, Inc. Polyketide derivatives
KR100512021B1 (ko) * 2002-07-25 2005-09-02 신득용 Ｆｋ506을 이용한 세포의 노화를 억제하는 방법 및 배양배지
AU2003901023A0 (en) * 2003-03-04 2003-03-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
KR20060125849A (ko) * 2004-01-20 2006-12-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 발기부전 치료 방법
US8003331B2 (en) 2005-08-12 2011-08-23 Astellas Pharma Inc. Method for identifying target protein of drug and method for screening therapeutic agent for diabetes using the target protein
JP2009203162A (ja) * 2006-06-05 2009-09-10 Astellas Pharma Inc マクロライド化合物の新規製造法
WO2008026781A1 (fr) 2006-08-31 2008-03-06 Astellas Pharma Inc. Vésicule de lipide à ciblage inverse
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
EP2658855A2 (en) 2010-12-31 2013-11-06 Acies Bio d.o.o. Novel polyketide compounds and methods of making same
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN107106588B (zh) 2014-10-28 2020-08-11 山口晃史 用于改善妊娠状态的药剂及其使用
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法
CA3043575A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Novartis Ag Bmp potentiators
CN112533599A (zh) 2018-08-10 2021-03-19 山口晃史 与母体和胎儿的关系中的体液免疫相关的疾病的治疗药
AU2019401108A1 (en) 2018-12-18 2021-07-01 Koushi Yamaguchi Agent for improving infertility, recurrent miscarriage, and state of pregnancy

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
EP0353678B1 (en) * 1988-08-01 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. FR-901154 and FR-901155 substances, a process for their production
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1293877C (zh) * 2000-12-29 2007-01-10 安斯泰来制药有限公司 神经营养性藤霉素类似物

Also Published As

Publication number Publication date
DE3853477D1 (de) 1995-05-04
JPH02502463A (ja) 1990-08-09
FI893750A0 (fi) 1989-08-09
NO893166D0 (no) 1989-08-04
IE66163B1 (en) 1995-12-13
ATE120466T1 (de) 1995-04-15
NZ227251A (en) 1990-02-26
ES2071681T3 (es) 1995-07-01
FI90550B (fi) 1993-11-15
IL88629A (en) 1994-04-12
DK387889D0 (da) 1989-08-08
JP2799208B2 (ja) 1998-09-17
DK387889A (da) 1989-08-08
AU2822889A (en) 1989-07-05
DE3853477T2 (de) 1995-11-09
AU630866B2 (en) 1992-11-12
IE883662L (en) 1989-06-09
EP0346427A1 (en) 1989-12-20
EP0323042A1 (en) 1989-07-05
KR900700494A (ko) 1990-08-13
CA1339128C (en) 1997-07-29
WO1989005304A1 (en) 1989-06-15
FI90550C (fi) 1994-02-25
NO893166L (no) 1989-08-04
EP0346427B1 (en) 1995-03-29

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