CN1159806A - 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮 - Google Patents

咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮 Download PDF

Info

Publication number
CN1159806A
CN1159806A CN95195385A CN95195385A CN1159806A CN 1159806 A CN1159806 A CN 1159806A CN 95195385 A CN95195385 A CN 95195385A CN 95195385 A CN95195385 A CN 95195385A CN 1159806 A CN1159806 A CN 1159806A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
hydrogen
methyl
alkoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95195385A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1046726C (zh
Inventor
W·A·西蒙
R·里德尔
S·波斯迪斯
H·P·克利
G·格兰德勒
G·雷纳
J·森恩-比尔芬格
U·蒂博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of CN1159806A publication Critical patent/CN1159806A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1046726C publication Critical patent/CN1046726C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的化合物，其取代基和符号的意义如说明书中所述，及其治疗胃肠疾病中的应用。

Description

咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮
本发明的应用范围
本发明涉及作为生物活性物质应用于制药工业药物制备的新的咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮(Imidazopyridin-Azolidinone)。
已知的技术背景
在欧洲的专利申请EP-A-0 033 094中描述了咪唑并〔1，2-a〕吡啶，它们是在8-位携带着一个芳基取代基，优选的是一个苯基-、噻吩基-、吡啶基-或者是一个通过氯、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或氰基取代的苯基残基，作为特别感兴趣的芳基残基是在EP-A-0 033 094列举的残基苯基，o-或p-氟苯基，p-氯苯基和2，4，6-三甲基苯基，其中残基苯基，o-或p-氟苯基和2，4，6-三甲基苯基是特别优选的。在欧洲专利申请EP-A-0 204 285，EP-A-0 228006，EP-A-0 268 989和EP-A-0 308 917中描述了咪唑并〔1，2-a〕吡啶，它们是在3-位携带着一个不饱和的脂肪族残基，特别是一个(被取代的)链炔基残基。在欧洲专利申请EP-A-0 266 890中描述了咪唑并〔1，2-a〕吡啶，它们是在8-位通过一个链烯基-，烷基-或环烷基烷基残基被取代。
本发明的说明
最近发现，下面较详细描述的化合物，特别是通过在8-位的取代而区别于先有技术的化合物，具有惊人的和特别有利的特性。
本发明的目的是式I化合物(参照化学式附页1)，其中：
R0是1-4C-烷基、羟甲基、卤素或硫氰酸根；
R1是1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，
R3是氢或1-4C-烷基，
R3′是氢、1-4C-烷基或具有一或两个相同或不同的，选自卤素、1-4C烷氧基和1-4C烷氧基-1-4C烷氧基的取代基的取代的1-4C烷基，
R4是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
A是O(氧)或NH和
Y是O(氧)或CH2，
和它们的盐。
1-4C-烷基是直链的或分支的具有1至4个碳原子的烷基残基。举例来说是丁基-、异-丁基-、仲丁基-、叔丁基-、丙基、异丙基-、乙基-和特别是甲基残基。
卤素按本发明的意思是溴、氟和特别是氯。
1-4C-烷氧基代表一个氧原子，在它上面结合着一个前面提到的1-4C-烷残基。举例来说是甲氧基-和乙氧基残基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表一个前面提到的1-4C-烷氧基残基，它是通过一个另外的1-4C-烷氧基所取代。例如甲氧基乙氧基残基。
作为盐，对于式I化合物优选的是所有的酸加成盐均在考虑之列。特别提到的是在盖伦氏制药学上通常应用的无机的和有机酸的药理学上可耐受的盐。药理学上不可耐受的盐，这种盐例如在按本发明的化合物在工业规模上制备中可以作为过程产物首先产生，通过专家已知的方法转化为药理学上适合的盐。适合作为这种盐的是溶于水的和不溶于水的酸加成盐与酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、草酸、酒石酸、亚甲双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，在这里在制备盐时，采用何种酸取决于它是一价碱的还是多价碱的酸，和取决希望得到哪种盐-以等摩尔量的比加入或以不等的摩尔比加入。
强调指出的化合物是式I的这些化合物，其中
R0是1-4C-烷基、羟甲基或卤素，
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基或卤素，
R3是氢或1-4C-烷基，
R3′是氢、1-4C-烷基或被选自卤素、1-4C烷氧基和1-4C烷氧基-1-4C烷氧基的取代基的取代的1-4C烷基，
R4是氢，
R5是氢，
A是O(氧)或NH和
Y是O(氧)或CH2，
和它们的盐。
特别强调指出的化合物是式I的这些化合物，其中
R0是甲基、羟甲基、氯或氟，
R1是甲基，
R2是1-4C-烷基，
R3是氢或1-4C-烷基，
R3′是氢、1-4C-烷基或者是被选自1-4C烷氧基和1-4C烷
氧基-1-4C烷氧基的取代基的取代的1-4C烷基，
R4是氢，
R5是氢，
A是O(氧)或NH和
Y是O(氧)或CH2，
和它们的盐。
优选的化合物是式I的这些化合物，其中，
R0是甲基、羟甲基或氯，
R1是甲基，
R2是1-4C-烷基，
R3是氢或1-4C-烷基，
R3′是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1
-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R4是氢，
R5是氢，
A是O(氧)或NH和
Y是O(氧)或CH2，
和它们的盐。
可例举的本发明的化合物列在下面的表1中：
表1
式I的化合物(参照附后的化学式页)有R1＝CH3、R4＝H、R5＝H，和以下的其它的取代基-和符号的含义：  R0      R2    R3       R3′         A     YF      CH3   H        H            NH    OF      CH2   H        H            NH    CH2F      CH3   H        H            O     OF      CH3   H        H            O     CH2Cl     CH3   H        H            O     OCl     CH3   H        H            NH    CH2Cl     CH3   H        H            O     CH2CH     Cl     H        H            NH    OCH2OH Cl     H        H            NH    OCH3   Cl     H        H            O     OCH3   Cl     H        H            NH    CH2Cl     Cl     H        H            NH    CH2CH2OH CH3   H        H            NH    CH2CH3   CH3   H  CH2OCH2CH2OCH3NH    OCH     Cl     H    CH2OCH3        NH    O
和在表1中列举的化合物的盐。
式I化合物在键合取代基R3或R3′的位置总是有一个手性中心。本发明手性化合物因此不仅包括纯的对映体和非对映体，而且也包括它们每一混合比例的混合物，包括外消旋物。
本发明的另外目的是制备式I化合物和它们的盐的一个方法。这个方法其特征在于，
a)为了制备式I化合物，在其中R0意味着羟甲基，将式II的化合物(参照附在后面的化学式页1)，其中R1、R2、R3、R3′、R4、R5、A和Y有上面说明的意义，还原，或者
b)将式III的化合物(参照附在后面的化学式页II)，其中R0、R1、R2、R3、R3′、R4、R5、A和Y有上面说明的意义和X意味着一个适当的离去基团，在HX-解离情况下环化，
和在所希望的情况下紧接着将得到的化合物I转化为它们的盐，或者是在所希望的情况下紧接着使得到的化合物I的盐释放出化合物I。
化合物II的还原作用是用一种对于专家来说常用的方式进行，它是在惰性溶剂中，例如在低的脂肪族的醇，例如应用合适的氢化物，如举例来说氢硼化钠，在所希望的情况下加入水来完成。
化合物III的环化作用是应用一个对于专家熟悉的方式来完成，例如像在下面所描述的，在惰性溶剂中和有一个与酸结合的介质(质子受体)存在的情况下，作为质子受体举例来说是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，或金属氢化物，如氢化钠，一个适合的离去基团是例如一个卤原子(优选的是氯或溴)或者是一个甲磺酰基氧基。
那些反应条件对于程序的详细的进行是必需的，这对于专家来说基于他们的专业知识是熟悉的。
按本发明的物质的离析和提纯是用已知的方法进行例如，将溶剂在真空中蒸去和将得到的残留物由一种适合的溶剂再结晶或者由通用的提纯方法的一种，例如在适合的载体物质上用柱色层分析来处理。
酸加成盐是通过在一种适合的溶剂中游离碱的溶解得到，例如在水中，在一个氯化了的碳氢化合物中，如二氯甲烷或氯仿，在一个低级脂肪族醇中(乙醇、异丙醇)，在一个酮中，如丙酮，或者在一个醚中，如THF或二异丙醚，在该溶剂中含有所要求的酸，或者是紧接着将所要求的酸加入到溶剂中。
盐是通过过滤，再沉淀，用一个加成盐的非溶剂沉淀出或者通过溶剂的蒸发获得，得到的盐可以通过碱化，例如用氨水溶液，转化为游离碱，游离碱可以再转化为酸加成盐，用这种方法可以使不可药用酸加成盐转化为可药用酸加成盐。
出发化合物II是通过这种化合物III的环化作用得到，在化合物IIIR0意味着是CHO。
化合物III是例如通过化合物IV(参照附在后面的化学式页II)，其中R0、R1、R2、R4、R5、和A具有上面所说明的意义，与化合物Hal-CO-Y-CHR3′-CHR3-X，其中R3、R3′、Y和X具有上面所说明的意义和Hal意味着一个卤原子(优选的是氯或溴)，反应得到。
出发化合物IV是由EP-A-0 268 989和EP-A-0 308 917为大家所知道而且它们可以用如在那里所说明的类似的方法来制备。例如出发化合物IV可以用已知的方法由相应的硝基化合物通过还原作用或者是通过适合的N-酰基衍生物的水解作用来制备。
下面的例子是用于制备本发明化合物的较详细的解释。这些例子特别也用于式I化合物的制备以及用作选出的起始化合物的制备的示范性的说明。同样其它的式I化合物以及其它的起始化合物，它们的制备没有明确说明的，可以用类似的方法或者是用一个对于专家来说熟悉的方法应用常规的方法来制备。缩写RT代表室温，h代表小时(n)，min代表分(n)Schmp代表熔点，KP代表沸点、Zers代表分解。
                  实施例
终产物
1. 3-〔2-(2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕噁唑烷-2-酮
a)8-〔2-(2-氯乙氧基羰基氨基)-6-甲基-苄胺基〕-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
向一个在无水的二氯甲烷(600ml)中的8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(19.65g，70mmol)的溶液中在室温下，在大约30分钟的时间内滴入溶于二氯甲烷(40ml)中的氯甲酸-2-氯乙酯(12.4g，81mmol)。然后在室温下搅拌16小时和紧接着用碳酸氢钠溶液(4×200ml)提取。水相用二氯甲烷(200ml)提取后将结合的有机提取物用水(2×200ml)洗涤，通过硫酸镁使之干燥和浓缩。剩留的粗产品(33.9g)直接用于例1b中的进一步反应。
b)3-〔2-(2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-噁唑烷-2-酮
向一个在无水乙醇(800ml)中的由例1a的粗产品(33.8g)的溶液在用力搅拌下在大约30分钟的时间内一部分一部分的加入氢化钠(3.15g，80％的在石蜡中)，然后在室温下再搅拌30分钟，紧接着一部分一部分的加入水(200ml)和在旋转蒸发器蒸去乙醇，吸取沉淀物，用水洗涤在真空中干燥，粗产品在硅胶(洗脱剂：甲苯/二噁烷＝4∶1)通过色层分析提纯，具有Rf(比移值)＝0.15的馏份浓缩后由乙酸乙酯/二异丙醚结晶出离析出标题化合物(13.6g，63％)为本色固体，熔点139-140℃。
c)通过溶解在丙酮中的标题化合物与甲磺酸反应得到标题化合物的甲磺酸盐，熔点232-235℃。
2. 3-〔2-(3-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-噁唑烷-2-酮
a)8-〔2-(2-氯乙氧基羰基氨基)-6-甲基-苄胺基〕-3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
按照在例1a中所说明的方法由8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)-3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(0.27g)和氯甲酸-2-氯乙酯(0.18g)在二氯甲烷(30ml)中得到标题化合物为棕色的油，这个产物直接用于例2b的进一步反应中。
b)3-〔2-(3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶～8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-噁唑烷-2-酮
按照在例1b中所说明的工作方法由粗产品2a(0.37g)和氢化钠(0.45g，80％的在石蜡中)在无水的乙醇(20ml)中由乙酸乙酯/石油醚结晶出后得到标题化合物(70mg，21％)为本色固体，熔点137-139℃。
3. 3-〔2-(3-羟甲基-2-甲基〕-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-噁唑烷-2-酮
a)8-〔2-(2-氯乙氧基羰基氨基)-6-甲基-苄胺基〕-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
按照在例1a中所说明的工作方法由8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(2.03g)和氯甲酸-2-氯乙酯(1.01g)在二氯甲烷(120ml)中得到标题化合物为棕色的油，这个产物直接用于例3b的进一步反应中。
b)3-〔2-(3-甲酰-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-噁唑烷-2-酮
按照在例1b中所说明的工作方法由粗产品3a(0.12g)和氢化钠(0.01g，80％的在石蜡中)在无水乙醇(10ml)中由乙酸乙酯/二异丙醚结晶出后得出标题化合物(80mg，73％)为本色固体，熔点196-197℃。
c)3-〔2-(3-羟甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基氨甲基)-3-甲基苯基〕-噁唑烷-2-酮
一个由3-〔2-(3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基苯基〕-噁唑烷-2-酮(0.18g，0.49mmol)和硼氢化钠(19mg，0.5mmol)在无水的乙醇(20ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入水，(75ml)，乙醇在旋转蒸发器蒸去和将多水的残留物用乙酸乙酯(3×50ml)提取，将有机的提取物用水(50ml)洗涤，通过硫酸镁使之干燥和浓缩。由二异丙醚结晶出后得到标题化合物(120mg，66％)为本色固体。熔点152-157℃。
4. 3-〔 2-(3-羟甲基-2-甲基-味唑并〔 1.2-a 〕吡啶-8-基氧甲基)-3-甲基-苯基〕-噁唑烷-2-酮
a)8-〔 2-(2-氯乙氧基羰基氨基)-6-甲基-苄氧基〕-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
按照在例1a中所说明的工作方法由8-(2-氨基-6-甲基-苄氧基)-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(2.36g)和氯甲酸-2-氯乙酯(1.3g)在二氯甲烷(150ml)中得到标题化合物为棕色的油，这个产物直接用于例3b的进一步反应中。
b)3-〔2-(3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧甲基)-3-甲基-苯基〕-噁唑烷-2-酮
按照在例1 b中所说明的工作方法由粗产品4a(1.14g)和氢化钠(0.13g，80％的在石蜡中)在无水乙醇(200ml)中由乙酸乙酯/二异丙醚结晶出后得到标题化合物(0.7g，67％)为本色固体，熔点242-244℃。
c)3-〔2-(3-羟甲基-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧甲基)-3-甲基苯基〕-噁唑烷-2-酮
一个由3-〔 2-(3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氧甲基)-3-甲基苯基〕-噁唑烷-2-酮(1.39g，3.8mmol)和硼氢化钠(0.19g，4.75mmol)在无水乙醇(125ml)的溶液在室温下搅拌1.5小时。然后加入水，(100ml)，将乙醇在旋转蒸发器蒸去和将多水的残留物在4℃搅拌30分钟，滤出沉淀物，用冷水洗涤和在真空中干燥。标题化合物(1.28g，91％)为本色固体。熔点190-193℃。
5. 5-氯甲基-3-〔2-(2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕噁唑烷-2-酮
a)向591ml(1.14mol)的在甲苯(1.93mol/l)中的碳酰氯溶液在5-8℃在2小时内滴加一个由150g(1.14mol)1，3-二氯丙醇和90.2g(1.14mol)吡啶的混合物并且在20℃再搅拌24小时，通入N2气体，滤出盐酸吡啶，用水洗涤，用硫酸镁使之干燥经过分馏后得到102g(47％)氯甲酸-(2-氯-1-氯甲基-乙酯)，沸点140-145℃ mbar。
b)将一个由2.0g(7.13mmol)的8-(2-氨基-6-甲基苄胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶和1.5g(7.84mmol)前面的化合物在80ml的二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌2天，将有机溶液用饱和的碳酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁使之干燥和在真空中浓缩，得到3.4g油状粗的8-{2-〔(2-氯-1-氯甲基乙氧基)羰基胺基〕-6-甲基-苄胺基}-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶，这个油可投入下一个步骤使用。
c)向一个在30ml乙醇中的上面的化合物的溶液在20℃滴加一个在4ml乙醇中的0.48g，85％的氢氧化钾并搅拌5小时，在真空中浓缩，与水混合，用二氯甲烷提取并且将用硫酸镁干燥的有机层在真空中浓缩，将残留物与5ml乙醇混合并在冰浴中冷却，得到1.2g标题化合物。沸点141-143℃。
6. 3-〔2-(2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-5-甲基-噁唑烷-2-酮-盐酸化物
a)类似例5a由2-氯-1-丙醇和碳酰氯得到氯甲酸-(2-氯-1-甲基乙酯)。沸点55-56℃/17mbar。
b)类似例5b将2.0g(7.13mmol)8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶和1.23g(7.85mmol)上面的化合物反应得到3.1g粗的8-{2-〔(2-氯-1-甲基乙氧基)羰基氨基〕-6-甲基-苄胺基}-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶为非结晶形物质。
c)在室温下向在15ml乙醇中的2.9g的上面的化合物滴加一个在15ml乙醇中的0.48g 85％的KOH溶液并继续搅拌12小时，在真空中浓缩，与水混合，用二氯甲烷提取并且将用硫酸镁干燥的有机层在真空中浓缩，将残留物与0.3ml浓缩的盐酸和丙酮混合得到1.5g标题化合物。
沸点274-275℃(分解)。
7.3-〔2-(2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-4-甲基-噁唑烷-2-酮
a)类似例5b由氯甲酸-(2-氯丙基酯)和8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a 〕吡啶得到8-〔2-(2-氯丙氧基羰基氨基)-6-甲基-苄胺基〕-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶。
b)由上面的化合物和一个在乙醇中的氢氧化钾溶液得到类似例5c标题化合物。
8. 3-〔2-(2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮
a)类似例5b由氯甲酸-(1-氯甲基-2-甲氧基乙酯)(Helv.Chim.Acta.44，105，1961)和8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶得到8-〔2-(1-氯甲基-2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-6-甲基-苄胺基〕-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶。
b)由前面的化合物和一个在乙醇中的氢氧化钾溶液得到类似例5c标题化合物。
9. 1-〔 2-(2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-吡咯烷-2-酮
a)8-〔2-(4-氯丁酰基氨基)-6-甲基-苄胺基〕-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a 〕吡啶
向一个2.2g(7.85mmol)的8-(2-氨基-6-甲基苄胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶和0.63ml(7.85mmol)的吡啶在30ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃在搅拌下滴入0.88ml(7.85mmol)4-氯丁酰氯和在0-20℃再搅拌2小时。与水和碳酸氢钾混合至pH＝7振摇萃取，用硫酸镁使有机层干燥并在真空中浓缩。将残留物由甲苯和石油醚(50/70℃)再结晶，得到2.6g(86％)标题化合物。熔点138-140℃。
b)1-〔2-(2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基苯基〕-吡咯烷-2-酮
向一个在60ml乙醇中的2.4g(6.24mmol)前面的化合物的溶液在室温下滴入一个在15ml乙醇中的0.41g(6.25mmol)85％的KOH溶液和搅拌4小时。在真空中浓缩至约30ml，用水稀释和用乙酸乙酯多次振摇萃取。用硫酸镁使有机层干燥，在真空中浓缩和用二异丙醚使残留物结晶，得到2.0g(92％)标题化合物。熔点138-141℃。
10. 1-〔2-(3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基氨甲基)-3-甲基-苯基〕-吡咯烷-2-酮
a)8-〔2-(4-氯丁酰基氨基)-6-甲基-苄胺基〕-3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
按照在例9a)中所说明的工作方法通过8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)-3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶和4-氯丁酰氯反应在由乙酸乙酯/环己烷结晶出后得到标题化合物为本色粉末，收获率66％；熔点127-130℃。
b)1-〔2-(3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基-氨甲基)-3-甲基-苯基〕-吡咯烷-2-酮
按照在例9b)中所说明的工作方法通过前面的化合物与氢氧化钾在乙醇中反应和随后由二异丙醚结晶出得到标题化合物为本色粉末，收率77％；熔点265-267℃。
起始化合物
A1. 3-氯-2-甲基-8-三甲基乙酰氨基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
将由8-氨基-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶和三甲基乙酰氯制备出的2-甲基-8-三甲基乙酰氨基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-盐酸化物5.0g(18.6mmol)，熔点229-230℃，溶解在醋酸(20ml)中在15℃下慢慢的导入氯气，直到反应根据DC-控制终止(约20分钟)。然后将溶剂蒸去，残留物吸纳入乙酸乙酯/水中(总共30ml)，用饱和的碳酸氢钠溶液调节至碱性并提取。随后再次用乙酸乙酯(3×30ml)提取，结合的有机提取物用水(50ml)洗涤，通过硫酸镁干燥并浓缩，残留物在硅胶(洗脱剂∶甲苯/二噁烷＝9∶1)通过色层分析纯化。在馏份Rf＝0.2浓缩后得到标题化合物(4.1g，83％)为无色固体。熔点117-118℃。
A2. 8-氨基-3-氯-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
一个在60％的硫酸(25ml)中的3-氯-2-甲基-8-三甲基乙酰氨基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(4.0g，15mmol)的悬浮液在100℃搅拌1小时。冷却至室温后加入水(100ml)并用10N氢氧化钠溶液调节至pH10，然后用乙酸乙酯(3×50ml)提取，结合的有机提取物用水(50ml)洗涤，通过硫酸镁干燥和浓缩。残留物吸纳入沸腾的甲苯中，用硅胶净化和结晶，标题化合物作为本色固体离析出，收率1.9g(70％)，熔点126-127℃。
B1. 8-(6-甲基-2-硝基-苄胺基)-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
向一个在100ml丙酮中的8-氨基-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶(14.7g)和6-甲基-2-硝基苄基氯(18.6g)的溶液在室温下加入15.0g碘化钠和31.0g碳酸钠随后在回流下加热至沸腾6小时。溶液冷却至室温和浓缩后将残留物溶解在一个200ml乙酸乙酯和200ml水的混合物中和分离有机相。经过每次用乙酸乙酯100ml提取三次后将结合的有机相通过硫酸镁干燥和然后浓缩至80ml。12.1g标题化合物结晶为淡黄色固体，将母液浓缩，残留物在硅胶(洗脱剂∶甲苯/二噁烷＝6∶1)经色谱分离提纯后得到进一步的14g结晶产物，两种馏份经过由乙酸乙酯再结晶得到21.5g(76％)标题化合物，熔点160-162℃。
B2. 8-(6-甲基-2-硝基-苄氧基)-2，3-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
一个在丙酮(750ml)中的8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(7.46g，46mmol)，6-甲基-2-硝基苄基氯(9.35g，50.4mmol)，碳酸钠(11.24g，105mmol)和碘化钠(7.63g，50.4mmol)的悬浮液在回流下加热8小时，冷却至室温后加入水(200ml)并将丙酮在旋转蒸发器蒸去，将多水的残留物随后在4℃搅拌30分钟，其后过滤浅棕色的沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥，进一步的纯化是通过在硅胶(洗脱剂∶甲苯/二噁烷＝5∶1)的色谱分离完成。将具有Rf＝0.2的馏份浓缩和由乙酸乙酯/环己烷再结晶，离析出标题化合物为黄色固体，收获率8.31g(58％)，熔点168-171℃。
B3. 3-氯-2-甲基-8-(6-甲基-2-硝基-苄氨基)-味唑并〔1，2-a〕吡啶
由在丙酮(380ml)中的8-氨基-3-氯-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(9.26g)，6-甲基-2-硝基苄基氯(10.5g)，碳酸钠(13.7g)和碘化钠(8.55g)按照在例B1所说明的工作方法经过在硅胶(洗脱剂∶甲苯/二噁烷＝20∶1)色谱分离后和由乙酸乙酯/环己烷结晶得到10.6g(63％)标题化合物，熔点142-144℃。
B4. 8-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-苄胺基)-2.3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
由在丙酮(250ml)中的8-氨基-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶(4.8g)，2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基苄基氯(9.2g)，碘化钠(5.5g)和碳酸钠(8.0g)应用类似例B1的方法经过在硅胶(洗脱剂∶甲苯/二噁烷＝20∶1)色谱分离和由二异丙醚再结晶得到7.1g(62％)标题化合物，熔点149-152℃。
B5. 8-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-苄氧基)-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
由在丙酮(350ml)中的8-羟基-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(1.6g)，2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基苄基氯(3.1g)，碘化钠(1.8g)和碳酸钠(2.7g)应用类似例B1的方法经过在硅胶(洗脱剂∶甲苯/二噁烷＝5∶1)色谱分离后和由环己烷再结晶得到3.0g(78％)，熔点为128-131℃的标题化合物。
B6. 8-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-苄胺基)-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
由在丙酮(250ml)中的8-氨基-3-甲酰-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶(4.0g)，2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基苄基氯化物(7.0g)，碘化钠(4.1g)和碳酸钠(6.1g)应用类似例B1的方法在硅胶(洗脱剂∶甲苯/二噁烷＝9∶1)经过色谱分离和由二异丙醚再结晶后得到7.3g(81％)，熔点为210-212℃的标题化合物。
B7. 8-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-苄氧基)-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
由在丙酮(400ml)中的3-甲酰-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶(2.4g)，2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基苄基氯(4.2g)，碘化钠(2.5g)和碳酸钠(3.7g)应用类似例B1的方法由二异丙醚/乙酸乙酯再结晶后得到4.4g(80％)，熔点为189-191℃的标题化合物。
C1. 8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)-2，3-二甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
方法A：一个在甲醇(5.5升)的8-(6-甲基-2-硝基苄胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶(61g)在有15g披钯碳(5％)作为催化剂在室温和大气压下氢化1.5小时，滤去催化剂和浓缩后将残留物溶解在沸腾的乙酸乙酯(2.7升)中，冷却至室温离析出51g(82％)标题化合物，熔点为206-208℃。
方法B：
将6.7g 8-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶在25-30℃一份一份地加入到一个由三氟醋酸(30ml)和苯甲醚(3ml)的混合物中。在室温下搅拌30分钟后将溶液倒入100ml的冰水中和紧接着与75ml 6N的氢氧化钠混合。过滤沉淀物和在硅胶色谱分离；提纯(溶剂∶甲苯/二噁烷＝8∶1)，由乙酸乙酯再结晶后得到3.1g(62％)标题化合物，熔点206-208℃。
C2. 8-(2-氨基-6-甲基-苄氨基)-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
按照例C1(方法B)所说明的工作方法由8-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-苄胺基)-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(3.6g)，三氟醋酸(15ml)和苯甲醚(5ml)经过在硅胶(洗脱剂∶甲苯/二噁烷＝9∶1)色谱分离和由乙酸乙酯/环己烷结晶得到2.3g(76％)标题化合物，熔点为230-234℃。
C3. 8-(2-氨基-6-甲基-苄氧基)-3-甲酰-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶
由8-(2-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基苄氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶(5.0g)和三氟醋酸(40ml)应用类似例C1(方法B)的方法得到3.57g(96％)标题化合物，熔点为144-150℃(分解)。
C4. 8-(2-氨基-6-甲基-苄胺基)-3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-盐酸化物
一个在甲醇(175ml)和二噁烷(175ml)中的8-(2-硝基-6-甲基-苄胺基)-3-氯-2-甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶(2.0g，6mmol)的溶液与铂-炭催化剂5％的混合和在室温和大气压下氢化2小时，2小时后加入2N盐酸(5ml)并再次在同样条件下氢化1小时。然后将催化剂滤去，滤液用2N氢氧化钠调至pH＝8.5并将溶剂在旋转蒸发器蒸去。将残留物溶解在沸腾的乙酸乙酯(400ml)中，冷却至室温后加入二异丙醚(250ml)并在4℃搅拌30分钟以使结晶作用完全。然后抽吸滤出沉淀物，用二异丙醚洗涤和在真空中干燥。离析出标题化合物(1.66g，92％)为本色固体，熔点为243-246℃。
商业应用性
式I的化合物和它的盐具有很有价值的药理学特性，这种特性使它在商业上可以应用，这种化合物在温血动物表现出特别是一个明显的胃酸分泌抑制作用和一个明显的胃和肠的保护作用，在这方面按本发明化合物的突出特性是一个高的作用选择性，一个比较长的作用持续时间，一个好的肠内的效应，基本上没有付作用和一个广阔的治疗范围。
关于“胃和肠保护”在这里可以理解为对于胃肠的疾病的预防和治疗，特别是胃肠的炎症性的疾病和损伤(如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、高酸的或药物引起的功能性胃疾病)，这些疾病可以例如是通过微生物(例如幽门螺旋杆菌Helicobacter pylori)，细菌毒素，药物(例如某些消炎药和抗风湿药)，化学制品(例如乙醇)，胃酸或应激状态造成的，在这里本发明的化合物具有一个对于幽门螺旋杆菌的独特作用。使人惊异的是，在确定多种抗溃疡和抗分泌模型中，本发明的化合物明显地表现出超过目前技术水平的已知的化合物的优越的性能，在这个特性基础上式I化合物和它们的药理学上适合的盐对于在人类医学和兽医学的应用是特别适合的，它们特别是被应用于治疗和/或预防胃的和/或肠的疾病。
本发明的另外目的因此是本发明的化合物应用在治疗和/或预防前面所提到的疾病。
同样本发明包括本发明的化合物在药物的制备中的应用，这种药物应用于治疗和/或预防前面提到的疾病。
另外本发明包括按本发明的化合物在前面提到的疾病的治疗和/或预防中的应用。
本发明的一个另外的目的是含有一种或多种式I化合物和/或它们的可药用盐的药物。
药物是根据已知的，专家熟悉的方法制备，作为药物是将本发明的药理上有效的化合物(＝生物活性物质)或者是如这种形式使用，或者更可取的是与适合的制药学的助剂或载体物质组合在一起以片剂、糖衣药丸、胶囊、栓剂、硬膏(例如作为TTS)、乳剂、悬浮剂或溶剂的形式来使用，生物活性物质的含量有益的是在0.1和95％之间。通过适当选择助剂和赋形剂可以达到一个准确适合于生物活性物质和/或所希望的作用位点的盖伦氏给药形式(例如一个缓释形式或一个抗胃液的形式)。
哪些助剂或载体物质对于所要求的药物配制是适合的，这对于专家来说根据他们的专业知识是很熟悉的，除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂、片剂辅助材料和其它的生物活性物质赋形剂外还可以应用如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、除泡沫剂、矫味剂、保藏剂、增溶剂、加色剂或特别是渗透促进剂和络合物形成剂(例如环糊精)。
生物活性物质可以经口、胃肠外的或经皮施用。
一般来说已证明，在人类医学中施用时，有效物质在经口给药时每日剂量约为0.01至约为20，更可取的是0.05至5，特别是0.1至1.5mg/kg体重，在有的情况下以多次给药的形式，优选是1至4次单一剂量给药以达到所希望的效果，在胃肠外的治疗可以以类似的或者是(特别是在将生物活性物质经静脉内给予)通常是以较低的剂量来应用。每次所要求的生物活性物质的最佳剂量和给药形式的确定可以通过每一个专家根据他们的专业知识很容易实现。
如果将按本发明的化合物和/或盐用于治疗上面提到的疾病，则可以在药物制剂中还含有一个或多个其它药物的药理学的活性成分，如抗酸药，例如氢氧化铝、铝酸镁；安定药，如苯杂二氮草类(精神镇静药)，例如安定、解痉药，例如Bietamiverin，Camylofin、抗胆硷能药，例如氧苯环亚胺、Phencarbamid；局部***，如丁卡因、普鲁卡因；在有的情况下也可以含有酶，维生素或氨基酸。
在这里着重指出的特别是本发明的化合物与药物的组合，这种药物抑制酸分泌，例如H2-阻滞剂(如Cimetidin，Renitidin)，H+/K+-ATP酶抑制剂(如Omeprazol，Pantoprazol)，或者是此外与所谓的外周的抗胆硷能药(如Pirewzepin，Telenzepin)以及与胃分泌素拮抗剂组合以通过相加或超相加的作用从而加强主要作用和/或将副作用排除或减少的目的，此外或者是与抗细菌有效的物质(如头孢菌素、四环素、萘啶酸、青霉素或铋盐)组合以防治幽门螺旋杆菌。
药理学
按本发明的化合物的极好的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用可以在动物实验模型的研究得到证实，在下面举出的模型中所研究的按本发明的化合物是用号数表示的，这些号数相当于在实例中这些化合物的号数。
在大鼠胃灌注时分泌抑制作用的测试
在下列表A中表示通过静脉内给药按本发明的化合物对于在活体的通过五肽胃素(pentagastrin)刺激的大鼠胃灌注时的酸分泌的影响。
表A号    剂量(μmol/kg)静脉内    酸分泌的抑制(％)1b           3                     1009b           3                     100
方法
在气管切开后，麻醉的大鼠(CD-大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg肌肉注射乌拉坦)通过一个正中上腹部切口将腹部打开和将一个PVC(聚氯乙烯)导管经口在食道中和另外一个经幽门的PVC导管固定，即软管的端部刚好突进到胃腔中。由幽门引出的导管通过一个在右腹壁侧面的开口通向外面。
胃经彻底冲洗后(约50-100ml)用37℃温的生理盐水连续灌流(0.5ml/分，pH6.8-6.9；Braun-Unital)，在每隔15分钟接到的流出物中测定pH-值(pH-计632，玻璃电极EA 147；φ＝5mm，Metrohm)和通过用一个新鲜的准备好的0.01N的NaOH滴定pH至7(Dosimat 665 Metrohm)，来测定分离的HCl。
胃分泌的刺激作用是在手术结束后约30分钟(意即在测定2次前面的部分后)通过向静脉内持续滴注1μg/kg(＝1.65ml/h)五肽胃素(V.fem.Sin.)来实现，欲测试的物质是在胃泌素-持续滴注开始后60分钟以1ml/kg的液体体积静脉内给予。
动物的体温是通过红外线-照射和加热垫(自动的无级调节通过直肠温度探测器)保持在恒定的37.8-38℃。
在表中所指出的剂量是，它是可以导致酸分泌的一个最大的约为100％的抑制的剂量。

Claims (9)

1.式I的化合物
Figure A9519538500021
其中：
R0是1-4C-烷基、羟甲基、卤素或硫氰酸根；
R1是1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，
R3是氢或1-4C-烷基，
R3′是氢、1-4C-烷基或者是选自卤素、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的-个或二个相同或不相同的取代基的被取代的1-4C-烷基，
R4是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，
A是O(氧)或NH和
Y是O(氧)或CH2，
或其盐。
2.权利要求1式I的化合物，其中：
R0是1-4C-烷基、羟甲基或卤素，
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基或卤素，
R3是氢或1-4C-烷基，
R3′是氢、1-4C-烷基或被选自卤素、1-4C-烷氧基和1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的一个取代基取代的1-4C-烷基，
R4是氢，
R5是氢，
A是O(氧)或NH和
Y是O(氧)或CH2，
或其盐。
3.权利要求1式I的化合物，其中
R0是甲基、羟甲基、氯或氟，
R1是甲基，
R2是1-4C-烷基，
R3是氢或1-4C-烷基，
R3′是氢、1-4C-烷基或具有选自1-4C-烷氧基和1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的一个取代基的被取代的1-4C-烷基，
R4是氢，
R5是氢，
A是O(氧)或NH和
Y是O(氧)或CH2，
或其盐。
4.按权利要求1式I的化合物，其中
R0是甲基、羟甲基或氯，
R1是甲基，
R2是1-4C-烷基，
R3是氢或1-4C-烷基，
R3′是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R4是氢，
R5是氢，
A是O(氧)或NH和
Y是O(氧)或CH2，
或其盐。
5.按权利要求1式I的化合物，其中R0意味着是氟。
6.权利要求1式I的化合物和其盐的制备方法，其特征在于，
a)为了制备式I化合物，在其中R0意味着羟甲基，将式II的化合物还原(参照化学式附页1)，其中R1、R2、R3、R3′、R4、R5、A和Y有在权利要求1中所说明的意义，或者将
b)式III的化合物(参照附在后面的化学式页II)，其中R0、R1、R2、R3、R3′、R4、R5、A和Y有在权利要求1中所说明的意义和X意味着一个适当的离去基团，在HX-解离(Abspaltang)情况下环化，
和在所希望的情况下紧接着将得到的化合物I转化为它们的盐，或者是在所希望的情况下紧接着使得到的化合物I的盐释放出化合物I。
7.一种药物，它含有权利要求1的化合物和/或其可药用盐与通用的制药学的助剂或/和赋形剂。
8.权利要求1的化合物和它们可药用盐应用于胃肠疾病的预防和治疗。
9.按权利要求1的化合物和它们可药用盐在制备预防和治疗胃肠疾病的药物中的应用。
CN95195385A 1994-07-28 1995-07-26 咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用 Expired - Fee Related CN1046726C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2391/949 1994-07-28
CH2391/94-9 1994-07-28
CH239194 1994-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1159806A true CN1159806A (zh) 1997-09-17
CN1046726C CN1046726C (zh) 1999-11-24

Family

ID=4232684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95195385A Expired - Fee Related CN1046726C (zh) 1994-07-28 1995-07-26 咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6124313A (zh)
EP (1) EP0773946B1 (zh)
JP (1) JPH10505333A (zh)
CN (1) CN1046726C (zh)
AT (1) ATE215084T1 (zh)
AU (1) AU700730B2 (zh)
CA (1) CA2196078A1 (zh)
CZ (1) CZ22697A3 (zh)
DE (1) DE59510131D1 (zh)
FI (1) FI970330A (zh)
HK (1) HK1002658A1 (zh)
HU (1) HU220874B1 (zh)
MX (1) MX9700624A (zh)
NO (1) NO307462B1 (zh)
NZ (1) NZ290820A (zh)
PL (1) PL180278B1 (zh)
RU (1) RU2138501C1 (zh)
SK (1) SK197A3 (zh)
WO (1) WO1996003405A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105209467A (zh) * 2013-05-27 2015-12-30 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10145457A1 (de) 2001-09-14 2003-04-03 Basf Ag Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
WO2004024074A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators
KR101179012B1 (ko) 2003-03-10 2012-09-03 니코메드 게엠베하 로플루미라스트 신규한 제조 방법
EP1682133A1 (en) 2003-11-03 2006-07-26 AstraZeneca AB Imidazo 1,2-a pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux
AU2006224619B2 (en) * 2005-03-16 2012-06-07 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
NZ221996A (en) * 1986-10-07 1989-08-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
AU686115B2 (en) * 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
UA48122C2 (uk) * 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105209467A (zh) * 2013-05-27 2015-12-30 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
CN105209467B (zh) * 2013-05-27 2018-06-08 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
HK1002658A1 (en) 1998-09-11
NO307462B1 (no) 2000-04-10
CZ22697A3 (en) 1997-07-16
HUT77868A (hu) 1998-09-28
DE59510131D1 (de) 2002-05-02
NO970341L (no) 1997-02-10
EP0773946B1 (de) 2002-03-27
NZ290820A (en) 1998-05-27
CN1046726C (zh) 1999-11-24
MX9700624A (es) 1997-12-31
FI970330A0 (fi) 1997-01-27
AU700730B2 (en) 1999-01-14
RU2138501C1 (ru) 1999-09-27
US6124313A (en) 2000-09-26
FI970330A (fi) 1997-01-27
HU9700024D0 (en) 1997-02-28
CA2196078A1 (en) 1996-02-08
ATE215084T1 (de) 2002-04-15
SK197A3 (en) 1997-06-04
NO970341D0 (no) 1997-01-27
PL180278B1 (pl) 2001-01-31
EP0773946A1 (de) 1997-05-21
PL318262A1 (en) 1997-05-26
WO1996003405A1 (de) 1996-02-08
HU220874B1 (en) 2002-06-29
AU3166295A (en) 1996-02-22
JPH10505333A (ja) 1998-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1042331C (zh) 4,6－二氯－3－取代的－2－羧基吲哚衍生物
CN1028104C (zh) 制备喹诺酮衍生物的方法
CN1037439C (zh) 制备具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物的方法
CN1306533A (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN100335054C (zh) 喹诺酮羧酸和萘啶酮羧酸衍生物在治疗幽门螺杆菌感染和其相关的胃十二指肠疾病中的应用
CN1331693A (zh) 1,2－稠合的喹啉衍生物
CN1014789B (zh) 取代的桥式二氮二环烷基喹诺酮羧酸的制备方法
CN1099035A (zh) 螺环哌啶类衍生物
CN1278263A (zh) 2,3－二芳基－吡唑并[1,5－b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2(cox－2)抑制剂的用途
CN1429200A (zh) 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用
CN1942437A (zh) 作为环氧化酶－1－环氧化酶－2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药物的用途
CN1203234A (zh) 三环类吡唑衍生物
CN1109471A (zh) 咪唑-4-基哌啶衍生物及其制备方法和在治疗中的应用
CN1090634C (zh) 喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途
CN1039910C (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1145618A (zh) 新的哌啶-衍生物
CN1250546C (zh) 四氢吡啶并化合物
CN1784230A (zh) 烟碱性乙酰胆碱受体的正向调节剂
CN1046726C (zh) 咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用
CN1048014C (zh) 取代的吡咯类化合物及其制法、药物组合物和用途
CN1756757A (zh) 吡咯并咪唑衍生物、其制备、包含它们的药物组合物及其作为向精神剂的应用
CN1092772A (zh) 药物
CN1056102A (zh) 新的哒嗪及其制备方法
CN1097006A (zh) O-芳基***喃的醚类化合物
CN1009826B (zh) 制备喹啉基化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee