CN103539796B - 一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法。该方法包括：将式(I)所示化合物与碱性拆分剂进行成盐反应，得到式(II)所示左旋吡喹酮中间体；再将左旋吡喹酮中间体进行多步化学反应合成左旋吡喹酮。该方法将外消旋混合物的拆分设计在反应之初，结晶拆分后佘下的母液可消旋回收，再进行初始步骤的反应拆分，从而大大地提高了左旋吡喹酮中间体的收率，且制备出的中间体纯度高，降低了左旋吡喹酮的生产成本，总反应路线简洁，原料便宜易得，操作简便易行。

Description

一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，特别涉及制备左旋吡喹酮的中间体和左旋吡喹酮的方法。
背景技术
吡喹酮是一种广谱抗寄生虫病药物，现阶段全球使用的吡喹酮大多是消旋体吡喹酮(即左旋吡喹酮和右旋吡喹酮的混合物)，而研究发现消旋体吡喹酮中只有左旋吡喹酮是有效的杀虫成分且无味，右旋吡喹酮则是无效的甚至有害成分且有严重的苦味，因此很多动物因为消旋体吡喹酮含有右旋吡喹酮带有的苦味而拒绝吞食。同时在相同剂量的情况下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好，故左旋吡喹酮取代吡喹酮作为广谱抗寄生虫病药物成为必然发展趋势。
目前，世界上没有成熟且经济的方法来合成左旋吡喹酮，大部分的左旋吡喹酮是将消旋体吡喹酮经水解去掉环己甲酰基，然后拆分得到中间体手性胺后，再与环己甲酰氯反应制备而得。在制备过程中，使用到价格昂贵的拆分剂，且需要通过几次拆分及多次重结晶才可以得到手性纯度较高的左旋吡喹酮，拆分后的另一个构型中间体无法回收利用，导致整个工艺成本高，几乎是消旋体吡喹酮的5-6倍，后处理繁琐，难以大规模工业化生产。
“Aza-Henry Reactions of 3,4-Dihydroisoquinoline”(Eur.J.Org.Chem,2010,5980)和“Enantioselective synthesis of(R)-(-)-praziquantel(PZQ)”(Tetrahedron：Asymmetry,2006,17,1415)中指出，研究者们尝试采用不对称合成法制备左旋吡喹酮，反应得到的左旋吡喹酮收率很低且手性化合物纯度低，使整个工艺的成本变大，不适用工业化生产。
专利CN201310063057.1中采用腈水合酶催化拆分出左旋吡喹酮的中间体，后通过常规的化学反应合成出左旋吡喹酮。该种方法使用的腈水合酶难以获得和保存、成本高、操作繁琐、不易使用。
综上，找到一条有效且经济的合成路线制备出左旋吡喹酮成为全球市场的迫切需求。
发明内容
为克服现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种左旋吡喹酮的制备方法。同时，本发明还提供一种左旋吡喹酮中间体的制备方法。
为实现上述目的，本发明的一种左旋吡喹酮的制备方法包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示化合物与碱性拆分剂进行成盐反应，成盐反应完毕后结晶，析出的结晶体用酸性溶液中和除去碱性拆分剂，得到式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物；
(2)将步骤(1)所得的式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物进行羧酸还原反应得到式(Ⅲ)所示化合物；
(3)将步骤(2)所得的式(Ⅲ)所示化合物在碱性溶液中进行酰胺水解反应，得到式(Ⅳ)所示化合物；
(4)将步骤(3)所得的式(Ⅳ)所示化合物与氯乙酰氯、缚酸剂混匀进行酰化反应，反应完毕后所得的产物再与NaN3进行反应得到式(Ⅴ)所示化合物；
(5)将步骤(4)所得的式(Ⅴ)所示化合物与H2在催化剂的催化作用下，进行催化加氢反应，反应完毕后所得产物再与环己甲酰氯、缚酸剂混匀进行酰化反应，得到式(Ⅵ)所示化合物；
(6)将步骤(5)所得的式(Ⅵ)所示化合物与甲烷磺酰氯、缚酸剂混匀进行反应，反应完毕后所得的产物再与NaH进行脱氢反应，得到式(Ⅶ)所示的左旋吡喹酮。
所述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R为-COOCH3、-COOC2H5、-COO(CH2)2CH3、-COOCH(CH3)2中的任意一种。
上述方法的反应过程如下所示：
所述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R的定义与前述定义相同。
进一步，所述步骤(1)中，所述的碱性拆分剂选自(+)-α-甲基苄胺、奎宁、辛可宁、(R)-(+)-1-(1-奈基)乙胺、脱氢枞胺中的任意一种；优选(+)-α-甲基苄胺。
进一步，所述步骤(1)中，成盐反应完毕后结晶，析出的结晶体用酸性溶液中和除去碱性拆分剂，所用的酸性溶液选自NaH2PO4溶液、HCl、H2SO4中的至少一种；所述步骤(3)中，所述碱性溶液为NaOH、NaHCO3、K2CO3中的至少一种；所述步骤(4)、(5)、(6)中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N’-二异丙基乙胺中的至少一种；所述步骤(5)中，所述催化剂为Pd/C、Pd、二氧化铂、铑中的至少一种。
进一步，所述步骤(2)羧酸还原反应具体步骤为：在-10℃～10℃下，将BF3Et2O加入至NaBH4中混匀进行反应，反应完毕后保持温度并加入所述的步骤(1)所得的式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物，再升温至室温进行反应得到式(III)所示化合物。
进一步，所述步骤(1)中，式(Ⅰ)所示化合物与碱性拆分剂的投料摩尔比为1：0.6～1.0，优选1：1；所述步骤(2)中，式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物与NaBH4、BF3Et2O的投料摩尔比为1：1.2～3.5：1.1～4.0，优选1：2.5：3.5；所述步骤(4)中，式(Ⅳ)所示化合物与氯乙酰氯、缚酸剂、NaN3的投料摩尔比为1：1～2.5：1.5～3.0：1.0～2.0，优选1：1.5：2.0：1.5；所述步骤(5)中，式(V)所示化合物与环己甲酰氯、缚酸剂的投料摩尔比为1：1～2.0：1～2.0，优选1：1.25：1.25；催化剂用量为式(V)所示化合物质量用量的5％～20％，优选为10％；所述步骤(6)中，式(Ⅳ)所示化合物与甲烷磺酰氯、缚酸剂、NaH的投料摩尔比为1：1.1～2.0：1.0～2.0：1.1～1.5，优选1：1.1：2.0：1.5。
进一步，所述步骤(1)的成盐反应温度为60℃～100℃，优选80℃；所述步骤(3)的酰胺水解反应温度为20℃～100℃，优选50℃；所述步骤(4)的酰化反应中，加入氯乙酰氯时，保持温度在-20℃～0℃范围内，优选-10℃～-5℃，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(5)的催化加氢反应温度为0℃～35℃，优选20℃；所述步骤(5)的酰化反应中，加入环己甲酰氯时，保持温度在-10℃～30℃范围内，优选-10℃～0℃，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(6)中，在加入甲烷磺酰氯或NaH时，保持温度在-15℃～10℃范围内，优选-10℃～-5℃，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(6)的脱氢反应在无水，N2保护的条件下进行；所述反应均在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷(简称DCM)、二甲醚(简称DME)、二甲基甲酰胺(简称DMF)、甲基叔丁基醚(简称TBEM)中的至少一种，用量以能完全溶解反应物为准。
本发明还提供一种左旋吡喹酮中间体的制备方法，该方法具体为：一种将式(Ⅰ)所示化合物与碱性拆分剂进行成盐反应，反应完毕后结晶，析出的产物用酸性溶液中和除去碱性拆分剂，得到式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物，
所述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R为-COOCH3、-COOC2H5、-COO(CH2)2CH3、-COOCH(CH3)2中的任意一种。
进一步，所述的碱性拆分剂选自(+)-α-甲基苄胺、奎宁、辛可宁、(R)-(+)-1-(1-奈基)乙胺、脱氢枞胺中的任意一种；优选(+)-α-甲基苄胺。
进一步，所述步骤(1)中成盐反应完毕后结晶，析出的结晶体用酸性溶液中和除去碱性拆分剂，酸性溶液所述的酸性溶液选自NaH2PO4溶液、HCl、H2SO4中的至少一种。
进一步，所述式(Ⅰ)所示化合物与所述碱性拆分剂的投料摩尔比为1：0.6～1.0，优选1：1；所述成盐反应温度为60℃～100℃，优选80℃。
本发明提供了一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法，该方法选用结晶拆分法，在反应路线之初，首先将外消旋混合物拆分得到左旋吡喹酮中间体，再进行简单的化学反应合成所需的左旋吡喹酮。本方法具有以下优点：
(1)将外消旋混合物的拆分设计在反应之初，选用碱性拆分剂与特定化合物进行拆分，拆分后余下的母液可消旋回收，再进行初始步骤的反应拆分，从而大大地提高了左旋吡喹酮中间体的收率，降低了左旋吡喹酮的生产成本。
(2)结晶拆分后所得到的左旋吡喹酮中间体纯度高，大于99％，从而制备出的左旋吡喹酮手性纯度高且无明显苦味。
(3)总反应路线简洁，原料便宜易得，且左旋吡喹酮中间体的收率高，使得生产成本低，操作简便易行。
附图说明
图1为消旋吡喹酮标准样品的液相图谱；
图2为左旋吡喹酮标准样品与实施例1中最终产物的混合样品的液相图谱；
图3为左旋吡喹酮标准样品与实施例2中最终产物的混合样品的液相图谱；
图4为左旋吡喹酮标准样品与实施例3中最终产物的混合样品的液相图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法，所述原材料及检测所用标准化学试剂(如消旋吡喹酮标准试剂和左旋吡喹酮标准试剂)如无特别说明均能从公开商业途径而得。下面实施例中NMR表示核磁，“混合液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取”中“(150mL×2)”表示“混合液用乙酸乙酯萃取2次，每次使用150mL进行萃取”，以下步骤中类似语句等同上述解释。
实施例1
步骤1
将化合物HDP100-02(90g,361.45mmol)溶于异丙醇(1800mL)中，加入(+)-α-甲基苄胺(103g,361.45mmol)，加热至60℃反应液澄清，开始缓慢降温析晶过夜，抽滤，滤饼用冷的异丙醇(150mL)冲洗，烘干得白色固体(79g)。在上述白色固体中再加入异丙醇(1700mL)，加热回流至固体全部溶解，缓慢降温析晶过夜，抽滤，滤饼用冷的异丙醇(100mL)冲洗，烘干得白色固体(55g).
将二次结晶得到的白色固体用饱和NaH2PO4溶液游离，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得油状液体(27g),收率30％。
实验结果如下：
(1)液相色谱手性纯度：98.5％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.205-1.312(m,3H),2.860-2.903(m,2H),3.721-3.839(m,2H),4.156-4.236(m,2H),5.517(d,1H),7.085-7.162(m,1H),7.220-7.260(m,2H),7.496(s,1H),7.995(br,1H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-03
步骤2
将NaBH4(7.05g,186.34mmol)与二甲醚(700mL)混合，冰盐浴降温至内温-10℃时开始缓慢滴加BF3Et2O(33.06g,232.92mmol)，滴毕保持0℃搅拌30min后，待反应体系温度为5℃时开始缓慢滴加含有化合物HDP100-03(29g,116.46mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液，滴加完毕后开始缓慢升至室温搅拌过夜，TLC监测原料至反应结束，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭。
上述混合液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，随后分别用饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得油状液体(20.5g),收率75％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：98％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.295(t,3H),1.680(s,1H),2.823(t,2H),3.507(d,1H),3.799-3.844(m,2H),4.215(q,2H),5.296(d,1H),7.160-7.226(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-04
步骤3
将化合物HDP100-04(9g,38.3mmol)溶于H2O(150mL)中，加入1mol/LNaOH(75mL)，升温至50℃搅拌过夜，TLC监测原料至反应结束。
将混合液恢复至室温，加入甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得油状液体(6.5g),收率100％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：99％
(2)1H NMR(DMSO 300M):δ2.749-2.785(m,2H),3.013-3.159(m,2H),3.612-3.679(m,1H),3.770-3.819(m,1H),4.027-4.056(m,1H),7.066-7.174(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-05
步骤4
将化合物HDP100-05(6.5g,39.88mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(10g,99.69mmol)，冰盐浴下搅拌，待反应体系温度为-10℃时开始缓慢滴加氯乙酰氯(4.5g,39.88mmol)，滴毕TLC监测原料至反应结束。上述混合液加入水(80mL)分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(100mL×1)，饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干，得到酰化反应的产物。
将上述酰化反应的产物溶于二甲基甲酰胺(60mL)中，加入NaN3(3.26g,50mmol)，升温至80℃搅拌2hs，TLC监测原料至反应结束。所得混合液加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，随后分别用饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体(6.9g),收率为70％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：98.4％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ2.65-3.25(m,3H),3.61-4.06(m,3H),4.1(quatet,1H),4.10-4.44(dd,1H),4.69-4.82(m,1H),5.62-5.89(m,1H),7.11-7.29(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-06
步骤5
将化合物HDP100-06(1.5g,6.10mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入10％Pd/C(200mg)，催化氢化3小时，TLC显示原料至反应结束。滤除Pd/C，直接浓缩至干。
将上述催化加氢反应所得产物溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(1.03g,10.23mmol)，冰盐浴下搅拌，待反应体系温度为-10℃时，开始缓慢滴加环己甲酰氯(1.05g,7.1mmol)，滴加结束后缓慢升至室温搅拌2小时至反应完毕。加入冰水(20mL)分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(15mL×1)，饱和NaHCO3溶液(15mL×1)，饱和NaCl溶液(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，纯化所得化合物(1.7g),收率为84％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：98.9％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.21-2.25(m,11H,环己基),2.65-3.25(m,3H),3.61-4.06(m,3H),4.1(quatet,1H),4.10-4.44(dd,1H),4.69-4.82(m,1H),5.62-5.89(m,1H),6.65(d,1H)7.11-7.29(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-07
步骤6
将化合物HDP100-07(1g,3.03mmol)，吡啶(445mg,4.545mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰盐浴降温，待反应体系温度为-10℃时开始缓慢滴加甲烷磺酰氯(482mg,3.333mmol)，滴加结束后，缓慢升至室温搅拌过夜，TLC显示原料至反应结束，加入冰水(10mL)淬灭。混合液分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(15mL×1)，饱和NaHCO3溶液(15mL×1)，饱和NaCl溶液(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干。
将上述得到的浓缩化合物再溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，N2保护下冰盐浴降温至反应体系温度为-5℃时，缓慢加入NaH(87mg,3.636mmol)，TLC监测原料至反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中。将所得混合液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，随后有机相分别用1mol/L HCl溶液(15mL×1)，饱和NaHCO3溶液(15mL×1)，饱和NaCl溶液(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(750mg),收率为80％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：99.8％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.277-1.375(m,4H),1.723-1.799(m,6H),2.462-2.522(m,1H),2.754-2.982(m,4H),4.100(d,1H),4.495(d,1H),4.755-4.880(m,2H),5.176(d,1H),7.187-7.269(m,4H).
(3)左旋吡喹酮液相色谱法定性检测：使用液相色谱法定性分析消旋吡喹酮，从图1中可以看出消旋吡喹酮经液相色谱柱后出现两个色谱峰，分别为左旋消旋体和右旋消旋体。后使用液相色谱法，以左旋吡喹酮化学试剂作为标准样品与步骤6所得的最终产物混合后一起进样，定性检测得到最终产物为左旋吡喹酮，实验结果见图2，从图上只看到一个色谱峰，证明步骤6所得的最终产物为左旋吡喹酮。
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物左旋吡喹酮
实施例2
步骤1
将化合物HDP100-02(50g,200.59mmol)溶于异丙醇(1000mL)中，加入辛可宁(59g,200.59mmol)，加热至80℃反应液澄清，开始缓慢降温析晶过夜，抽滤，滤饼用冷的异丙醇(120mL)冲洗，烘干得白色固体(72g)。在上述白色固体中再加入异丙醇(1500mL)，加热回流至固体全部溶解，缓慢降温析晶过夜，抽滤，滤饼用冷的异丙醇(150mL)冲洗，烘干得白色固体(50g).
将二次结晶得到的白色固体用1NHCl水溶液游离，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得油状液体(25g),收率27.8％。
实验结果如下：
(1)液相色谱手性纯度：98.2％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.205-1.312(m,3H),2.860-2.903(m,2H),3.721-3.839(m,2H),4.156-4.236(m,2H),5.517(d,1H),7.085-7.162(m,1H),7.220-7.260(m,2H),7.496(s,1H),7.995(br,1H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-03
步骤2
将NaBH4(7.6g,200.8mmol)与二甲醚(760mL)混合，冰盐浴降温至内温-5℃时开始缓慢滴加BF3Et2O(35.62g,251mmol)，滴毕保持0℃搅拌30min后，待反应体系温度为5℃时开始缓慢滴加含有化合物HDP100-03(25g,100.4mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液，滴加完毕后开始缓慢升至室温搅拌过夜，TLC监测原料至反应结束，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭。
上述混合液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，随后分别用饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得油状液体(17.6g),收率75％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：98.3％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.295(t,3H),1.680(s,1H),2.823(t,2H),3.507(d,1H),3.799-3.844(m,2H),4.215(q,2H),5.296(d,1H),7.160-7.226(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-04
步骤3
将化合物HDP100-04(10g,42.5mmol)溶于H2O(150mL)中，加入1mol/LNaOH(85mL)，升温至80℃搅拌过夜，TLC监测原料至反应结束。
将混合液恢复至室温，加入甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得油状液体(7.2g),收率100％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：98.8％
(2)1H NMR(DMSO 300M):δ2.749-2.785(m,2H),3.013-3.159(m,2H),3.612-3.679(m,1H),3.770-3.819(m,1H),4.027-4.056(m,1H),7.066-7.174(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-05
步骤4
将化合物HDP100-05(7.2g,44.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入吡啶(8.7g,110.25mmol)，冰盐浴下搅拌，待反应体系温度为-5℃时开始缓慢滴加氯乙酰氯(6.5g,57.6mmol)，滴毕TLC监测原料至反应结束。上述混合液加入水(80mL)分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(100mL×1)，饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干，得到酰化反应的产物。
将上述酰化反应的产物溶于二甲基甲酰胺(70mL)中，加入NaN3(4.3g,66.15mmol)，升温至100℃搅拌2hs，TLC监测原料至反应结束。所得混合液加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，随后分别用饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体(7.5g),收率为70％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：98.9％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ2.65-3.25(m,3H),3.61-4.06(m,3H),4.1(quatet,1H),4.10-4.44(dd,1H),4.69-4.82(m,1H),5.62-5.89(m,1H),7.11-7.29(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-06
步骤5
将化合物HDP100-06(2.0g,8.12mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入10％二氧化铂(200mg)，催化氢化3小时，TLC显示原料至反应结束。滤除二氧化铂，直接浓缩至干。
将上述催化加氢反应所得产物溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(1.37g,13.6mmol)，冰盐浴下搅拌，待反应体系温度为-5℃时，开始缓慢滴加环己甲酰氯(1.4g,9.47mmol)，滴加结束后缓慢升至室温搅拌2小时至反应完毕。加入冰水(20mL)分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(15mL×1)，饱和NaHCO3溶液(15mL×1)，饱和NaCl溶液(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，纯化所得化合物(2.5g),收率为86％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：99.2％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.21-2.25(m,11H,环己基),2.65-3.25(m,3H),3.61-4.06(m,3H),4.1(quatet,1H),4.10-4.44(dd,1H),4.69-4.82(m,1H),5.62-5.89(m,1H),6.65(d,1H)7.11-7.29(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-07
步骤6
将化合物HDP100-07(2g,6.03mmol)，吡啶(1g,9.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰盐浴降温，待反应体系温度为0℃时开始缓慢滴加甲烷磺酰氯(964mg,6.66mmol)，滴加结束后，缓慢升至室温搅拌过夜，TLC显示原料至反应结束，加入冰水(20mL)淬灭。混合液分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(30mL×1)，饱和NaHCO3溶液(30mL×1)，饱和NaCl溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干。
将上述得到的浓缩化合物再溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，N2保护下冰盐浴降温至反应体系温度为-10℃时，缓慢加入NaH(174mg,7.27mmol)，TLC监测原料至反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中。将所得混合液用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，随后有机相分别用1mol/L HCl溶液(30mL×1)，饱和NaHCO3溶液(30mL×1)，饱和NaCl溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(1.6g),收率为82％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：99.5％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.277-1.375(m,4H),1.723-1.799(m,6H),2.462-2.522(m,1H),2.754-2.982(m,4H),4.100(d,1H),4.495(d,1H),4.755-4.880(m,2H),5.176(d,1H),7.187-7.269(m,4H).
(3)左旋吡喹酮液相色谱法定性检测：使用液相色谱法定性分析消旋吡喹酮，从图1中可以看出消旋吡喹酮经液相色谱柱后出现两个色谱峰，分别为左旋消旋体和右旋消旋体。后使用液相色谱法，以左旋吡喹酮化学试剂作为标准样品与步骤6所得的最终产物混合后一起进样，定性检测得到最终产物为左旋吡喹酮，实验结果见图3，从图上只看到一个色谱峰，证明步骤6所得的最终产物为左旋吡喹酮。
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物左旋吡喹酮
实施例3
步骤1
将化合物HDP100-02(20g,80.23mmol)溶于异丙醇(400mL)中，加入(R)-(+)-1-(1-奈基)乙胺(11.06g,64.18mmol)，加热至100℃反应液澄清，开始缓慢降温析晶过夜，抽滤，滤饼用冷的异丙醇(100mL)冲洗，烘干得白色固体(29g)。在上述白色固体中再加入异丙醇(600mL)，加热回流至固体全部溶解，缓慢降温析晶过夜，抽滤，滤饼用冷的异丙醇(150mL)冲洗，烘干得白色固体(20g).
将二次结晶得到的白色固体用1NH2SO4水溶液游离，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得油状液体(10g),收率29％。
实验结果如下：
(1)液相色谱手性纯度：98.1％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.205-1.312(m,3H),2.860-2.903(m,2H),3.721-3.839(m,2H),4.156-4.236(m,2H),5.517(d,1H),7.085-7.162(m,1H),7.220-7.260(m,2H),7.496(s,1H),7.995(br,1H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-03
步骤2
将NaBH4(4.55g,120.4mmol)与二甲醚(50mL)混合，冰盐浴降温至内温5℃时开始缓慢滴加BF3Et2O(20g,140.35mmol)，滴毕保持5℃搅拌30min后，待反应体系温度为5℃时开始缓慢滴加含有化合物HDP100-03(10g,40.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，滴加完毕后开始缓慢升至室温搅拌过夜，TLC监测原料至反应结束，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭。
上述混合液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，随后分别用饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得油状液体(7g),收率74％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：99.2％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.295(t,3H),1.680(s,1H),2.823(t,2H),3.507(d,1H),3.799-3.844(m,2H),4.215(q,2H),5.296(d,1H),7.160-7.226(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-04
步骤3
将化合物HDP100-04(5g,21.3mmol)溶于H2O(100mL)中，加入1mol/LNaOH(45mL)，升温至90℃搅拌过夜，TLC监测原料至反应结束。
将混合液恢复至室温，加入甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得油状液体(3.6g),收率100％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：98.8％
(2)1H NMR(DMSO 300M):δ2.749-2.785(m,2H),3.013-3.159(m,2H),3.612-3.679(m,1H),3.770-3.819(m,1H),4.027-4.056(m,1H),7.066-7.174(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-05
步骤4
将化合物HDP100-05(3.6g,22mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入N,N’-二异丙基乙胺(4.27g,33mmol)，冰盐浴下搅拌，待反应体系温度为-10℃时开始缓慢滴加氯乙酰氯(3.2g,28.8mmol)，滴毕TLC监测原料至反应结束。上述混合液加入水(80mL)分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(100mL×1)，饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干，得到酰化反应的产物。
将上述酰化反应的产物溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，加入NaN3(2.1g,33mmol)，升温至80℃搅拌2hs，TLC监测原料至反应结束。所得混合液加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，随后分别用饱和NaHCO3溶液(100mL×1)，饱和NaCl溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体(4g),收率为75％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：98.5％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ2.65-3.25(m,3H),3.61-4.06(m,3H),4.1(quatet,1H),4.10-4.44(dd,1H),4.69-4.82(m,1H),5.62-5.89(m,1H),7.11-7.29(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-06
步骤5
将化合物HDP100-06(2.0g,8.12mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入10％铑(200mg)，催化氢化3小时，TLC显示原料至反应结束。滤除铑，直接浓缩至干。
将上述催化加氢反应所得产物溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(1.39g,13.8mmol)，冰盐浴下搅拌，待反应体系温度为0℃时，开始缓慢滴加环己甲酰氯(1.4g,9.47mmol)，滴加结束后缓慢升至室温搅拌2小时至反应完毕。加入冰水(20mL)分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(15mL×1)，饱和NaHCO3溶液(15mL×1)，饱和NaCl溶液(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，纯化所得化合物(2.3g),收率为85％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：99.5％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.21-2.25(m,11H,环己基),2.65-3.25(m,3H),3.61-4.06(m,3H),4.1(quatet,1H),4.10-4.44(dd,1H),4.69-4.82(m,1H),5.62-5.89(m,1H),6.65(d,1H)7.11-7.29(m,4H).
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物HDP100-07
步骤6
将化合物HDP100-07(5g,15.13mmol)，三乙胺(1.53g,15.13mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰盐浴降温，待反应体系温度为5℃时开始缓慢滴加甲烷磺酰氯(2.77g,24.21mmol)，滴加结束后，缓慢升至室温搅拌过夜，TLC显示原料至反应结束，加入冰水(30mL)淬灭。混合液分液，有机相分别用1mol/L HCl溶液(30mL×1)，饱和NaHCO3溶液(30mL×1)，饱和NaCl溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干。
将上述得到的浓缩化合物再溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中，N2保护下冰盐浴降温至反应体系温度为0℃时，缓慢加入NaH(508mg,21.18mmol)，TLC监测原料至反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中。将所得混合液用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，随后有机相分别用1mol/L HCl溶液(30mL×1)，饱和NaHCO3溶液(30mL×1)，饱和NaCl溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩得粗品，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(4.2g),收率为85％。
实验结果如下：
(1)液相色谱纯度：99.6％
(2)1H NMR(CDCl3 300M):δ1.277-1.375(m,4H),1.723-1.799(m,6H),2.462-2.522(m,1H),2.754-2.982(m,4H),4.100(d,1H),4.495(d,1H),4.755-4.880(m,2H),5.176(d,1H),7.187-7.269(m,4H).
(3)左旋吡喹酮液相色谱法定性检测：使用液相色谱法定性分析消旋吡喹酮，从图1中可以看出消旋吡喹酮经液相色谱柱后出现两个色谱峰，分别为左旋消旋体和右旋消旋体。后使用液相色谱法，以左旋吡喹酮化学试剂作为标准样品与步骤6所得的最终产物混合后一起进样，定性检测得到最终产物为左旋吡喹酮，实验结果见图4，从图上只看到一个色谱峰，证明步骤6所得的最终产物为左旋吡喹酮。
由实验结果可知，该产物结构正确，为目标产物左旋吡喹酮
上述示例中的各步化学反应多以TLC监测原料至反应结束，或根据本领域的技术人员根据摸索可确定反应时间。
在上述示例中，步骤1中的反应物HDP100-02中与N相连的基团，可替换为-COOCH3、-COO(CH2)2CH3、-COOCH(CH3)2中的任意一种，替换后化合物的性质与化合物HDP100-02相似，也可用于拆分生成左旋吡喹酮中间体，故此处不再举例。
且上述示例只是用于说明本发明，本发明的实施方式并不限于这些示例，本领域技术人员所做出的符合本发明思想的各种具体实施方式都在本发明的保护范围之内。
例如制备方法步骤2中，除上述步骤中的羧酸还原过程外，本发明不限定具体选用何种溶剂进行羧酸还原反应，也可选用四氢铝锂进行羧酸还原，或直接使用硼烷溶液/硼烷衍生物进行羧酸还原均可使用，只要将步骤(1)所得的式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物进行羧酸还原反应，能够得到式(Ⅲ)所示化合物即可。故，本领域技术人员均能够在领悟本发明的思想后实施，在此不再列举相应的实施例。

Claims (15)

1.一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示化合物与碱性拆分剂进行成盐反应，成盐反应完毕后结晶，析出的结晶体用酸性溶液中和除去碱性拆分剂，得到式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物；
(2)将步骤(1)所得的式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物进行羧酸还原反应得到式(Ⅲ)所示化合物；
(3)将步骤(2)所得的式(Ⅲ)所示化合物在碱性溶液中进行酰胺水解反应，得到式(Ⅳ)所示化合物；
(4)将步骤(3)所得的式(Ⅳ)所示化合物与氯乙酰氯、缚酸剂混匀进行酰化反应，反应完毕后所得产物再与NaN3进行反应得到式(Ⅴ)所示化合物；
(5)将步骤(4)所得的式(Ⅴ)所示化合物与H2在催化剂的催化作用下，进行催化加氢反应，反应完毕后所得的产物再与环己甲酰氯、缚酸剂混匀进行酰化反应，得到式(Ⅵ)所示化合物；
(6)将步骤(5)所得的式(Ⅵ)所示化合物与甲烷磺酰氯、缚酸剂混匀进行反应，反应完毕后所得的产物再与NaH进行脱氢反应，得到式(Ⅶ)所示的左旋吡喹酮；
所述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R为-COOCH3、-COOC2H5、-COO(CH2)2CH3、-COOCH(CH3)2中的任意一种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的碱性拆分剂选自(+)-α-甲基苄胺、奎宁、辛可宁、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、脱氢枞胺中的任意一种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱性拆分剂为(+)-α-甲基苄胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述酸性溶液选自NaH2PO4溶液、HCl、H2SO4中的至少一种；所述步骤(3)中，所述碱性溶液为NaOH、NaHCO3、K2CO3中的至少一种；所述步骤(4)、(5)、(6)中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N’-二异丙基乙胺中的至少一种；所述步骤(5)中，所述催化剂为Pd/C、Pd、二氧化铂、铑中的至少一种。
5.如权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)羧酸还原反应具体步骤为：在-10℃～10℃下，将BF3Et2O加入至NaBH4中混匀进行反应，反应完毕后保持温度并加入所述的步骤(1)所得的式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物，再升温至室温进行反应得到式(III)所示化合物。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式(Ⅰ)所示化合物与碱性拆分剂的投料摩尔比为1∶0.6～1.0；所述步骤(2)中，式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物与NaBH4、BF3Et2O的投料摩尔比为1∶1.2～3.5∶1.1～4.0；所述步骤(4)中，式(Ⅳ)所示化合物与氯乙酰氯、缚酸剂、NaN3的投料摩尔比为1∶1～2.5∶1.5～3.0∶1.0～2.0；所述步骤(5)中，式(V)所示化合物与环己甲酰氯、缚酸剂的投料摩尔比为1∶1～2.0∶1～2.0；催化剂用量为式(V)所示化合物质量用量的5％～20％；所述步骤(6)中，式(Ⅳ)所示化合物与甲烷磺酰氯、缚酸剂、NaH的投料摩尔比为1∶1.1～2.0∶1.0～2.0∶1.1～1.5。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式(I)所示化合物与碱性拆分剂的投料摩尔比为1∶1；所述步骤(2)中，式(II)所示的左旋吡喹酮中间体化合物与NaBH4、BF3Et2O的投料摩尔比为1∶2.5∶3.5；所述步骤(4)中，式(IV)所示化合物与氯乙酰氯、缚酸剂、NaN3的投料摩尔比为1∶1.5∶2.0∶1.5；所述步骤(5)中，式(V)所示化合物与环己甲酰氯、缚酸剂的投料摩尔比为1∶1.25∶1.25；催化剂用量为式(V)所示化合物质量用量的10％；所述步骤(6)中，式(IV)所示化合物与甲烷磺酰氯、缚酸剂、NaH的投料摩尔比为1∶1.1∶2.0∶1.5。
8.如权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的成盐反应温度为60℃～100℃；所述步骤(3)的酰胺水解反应温度为20℃～100℃；所述步骤(4)的酰化反应中，加入氯乙酰氯时，保持温度在-20℃～0℃范围内，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(5)的催化加氢反应温度为0℃～35℃；所述步骤(5)的酰化反应中，加入环己甲酰氯时，保持温度在-10℃～30℃范围内，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(6)中，在加入甲烷磺酰氯或NaH时，保持温度在-15℃～10℃范围内，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(6)的脱氢反应在无水，N2保护的条件下进行。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的成盐反应温度为80℃；所述步骤(3)的酰胺水解反应温度为50℃；所述步骤(4)的酰化反应中，加入氯乙酰氯时，保持温度在-10℃～-5℃，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(5)的催化加氢反应温度为20℃；所述步骤(5)的酰化反应中，加入环己甲酰氯时，保持温度在-10℃～0℃范围内，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(6)中，在加入甲烷磺酰氯或NaH时，保持温度在-10℃～-5℃范围内，加入完毕后升温至室温继续反应；所述步骤(6)的脱氢反应在无水，N2保护的条件下进行。
10.一种左旋吡喹酮中间体的制备方法，其特征在于，所述方法具体为：一种将式(Ⅰ)所示化合物与碱性拆分剂进行成盐反应，成盐反应完毕后结晶，析出的晶体用酸性溶液中和除去碱性拆分剂，得到式(Ⅱ)所示的左旋吡喹酮中间体化合物，
所述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中，R为-COOCH3、-COOC2H5、-COO(CH2)2CH3、-COOCH(CH3)2中的任意一种。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性拆分剂选自(+)-α-甲基苄胺、奎宁、辛可宁、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、脱氢枞胺中的任意一种。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性拆分剂为(+)-α-甲基苄胺。
13.如权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，成盐反应完毕后结晶，析出的结晶体用酸性溶液中和除去碱性拆分剂，酸性溶液选自NaH2PO4溶液、HCl、H2SO4中的至少一种。
14.如权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示化合物与所述碱性拆分剂的投料摩尔比为1∶0.6～1.0；所述成盐反应温度为60℃～100℃。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示化合物与所述碱性拆分剂的投料摩尔比为1∶1；所述成盐反应温度为80℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107382697A (zh) * 2017-08-22 2017-11-24 杭州新博思生物医药有限公司 一种高效拆分制备(s)‑四氢‑1‑萘甲酸的方法
CN107814708A (zh) * 2017-11-27 2018-03-20 杭州新博思生物医药有限公司 一种拆分剂奎宁的回收套用方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013060292A1 (zh) * 2011-10-26 2013-05-02 苏州同力生物医药有限公司 制备左旋吡喹酮的方法
CN103160562A (zh) * 2013-02-28 2013-06-19 苏州同力生物医药有限公司 一种合成左旋吡喹酮的方法
WO2013127354A1 (zh) * 2012-02-28 2013-09-06 苏州同力生物医药有限公司 一种合成左旋吡喹酮的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013060292A1 (zh) * 2011-10-26 2013-05-02 苏州同力生物医药有限公司 制备左旋吡喹酮的方法
WO2013127354A1 (zh) * 2012-02-28 2013-09-06 苏州同力生物医药有限公司 一种合成左旋吡喹酮的方法
WO2013127356A1 (zh) * 2012-02-28 2013-09-06 苏州同力生物医药有限公司 左旋吡喹酮的合成方法
CN103160562A (zh) * 2013-02-28 2013-06-19 苏州同力生物医药有限公司 一种合成左旋吡喹酮的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enantioselective synthesis of (R)-(-)-praziquantel (PZQ);Piotr Roszkowski等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20060524;第17卷;1415-1419 *

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