WO2020192560A1 - 一种手性异喹啉羧酸及其制备方法 - Google Patents

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WO2020192560A1
WO2020192560A1 PCT/CN2020/080300 CN2020080300W WO2020192560A1 WO 2020192560 A1 WO2020192560 A1 WO 2020192560A1 CN 2020080300 W CN2020080300 W CN 2020080300W WO 2020192560 A1 WO2020192560 A1 WO 2020192560A1
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carboxylic acid
solution
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吴坚平
汤灵娇
詹晓
杨立荣
钱明心
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苏州同力生物医药有限公司
浙江大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of biocatalysis, and specifically relates to a chiral isoquinoline carboxylic acid and a preparation method thereof.
  • THIQ tetrahydroisoquinoline
  • New THIQ therapeutic agents have received more and more attention due to their specific anti-cancer, anti-inflammatory and immune activities.
  • (R)-1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3 ,4-Tetrahydroisoquinoline and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are important intermediates for the synthesis of new therapeutic agents for Parkinson's disease.
  • 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid can be used to develop biologically active peptides, such as antimicrobial peptides (AMPs) for innate immune protection .
  • 1-TIC can replace the structurally similar phenylalanine synthetic farnesyl transferase inhibitor for the development of new methods for cancer treatment.
  • AMPs antimicrobial peptides
  • the purpose of the present invention is to overcome the shortcomings of the prior art and provide an improved method for preparing (R)-1-TIC.
  • the method has the characteristics of mild reaction conditions, strong stereoselectivity, high reaction efficiency, relatively simple process, etc., and is industrialized. Application prospects.
  • the method further includes the step of detecting the pH value of the reaction solution before the reaction and during the reaction, and when the detected pH value is lower than the preset pH value, by adding a pH value regulator To adjust the pH of the reaction solution to always be the preset pH.
  • the pH adjusting agent is ammonia water, alkali metal hydroxide or its aqueous solution.
  • the pH adjusting agent is 20 wt% to 35 wt% ammonia.
  • the pH adjusting agent is an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the reaction is carried out at a temperature of 20-35°C.
  • the reaction is carried out at a temperature of 25-32°C. More preferably, the reaction is carried out at a temperature of 28-32°C.
  • the setting of the above reaction temperature can significantly shorten the reaction time, and avoid the degradation of the catalytic performance of the enzyme due to soaking and swelling, and can also increase the space-time yield of the reaction, while avoiding the energy consumption problem caused by the low-temperature reaction in the prior art .
  • the aqueous phase buffer solution is an aqueous phase ammonium acetate buffer solution.
  • the Candida antarctica lipase B is in the form of an immobilized enzyme preparation.
  • the Candida antarctica lipase B is selected from the group consisting of Lipase QLlip-9 from Suzhou Tongli Biomedical Co., Ltd., Novozyme 435 from Suzhou Tongli Biomedical Co., Ltd., Immo 8285, Immo plus of Polylite Co., Ltd., D5544 of Polylite Co., Ltd., and SZ-PLE-100 (CAL-B)-IMMO of Shangke Biomedicine (Shanghai) Co., Ltd. or a combination of one or more of them.
  • the choice of the above lipase can not only achieve better catalytic effect (in terms of catalytic efficiency and selectivity), but also can be recycled and reused.
  • the recovered enzyme can still have excellent effects and the catalytic ability is basically maintained. This greatly reduces the amount of enzymes used and greatly saves costs.
  • Candida antarctica lipase B is a lipase QLlip-9 selected from Suzhou Tongli Biomedical Co., Ltd.
  • the feed mass ratio of the Candida antarctica lipase B to the racemate of the 1-TIC ester is 1:1.8-2.2.
  • the specific embodiment of the method is as follows: Weigh the racemate of 1-TIC ester and Candida antarctica lipase B, and then add the racemate of 1-TIC ester In the aqueous ammonium acetate buffer, the substrate solution is obtained, the pH value of the substrate solution is adjusted to the preset pH value with a pH value adjuster, and then the weighed Candida antarctica lipase B is added to the substrate solution to obtain the reaction Solution, the reaction solution is reacted at the preset temperature to produce the compound represented by formula (I), and the pH value of the reaction solution is always controlled to the preset pH value by adding a pH value regulator during the reaction;
  • Candida antarctica lipase B is lipase QLlip-9 from Suzhou Tongli Biomedical Co., Ltd., Novozyme 435 from Suzhou Tongli Biomedicine Co., Ltd., Immo 8285 from Polylite Co., Ltd. Immo plus, D5544 of Polite Co., Ltd. or SZ-PLE-100 (CAL-B)-IMMO of Shangke Biomedical (Shanghai) Co., Ltd., the preset temperature is 28-32°C.
  • the present invention has the following beneficial effects compared with the prior art:
  • the present invention found that by controlling the reaction to proceed under a substantially constant specific pH value environment, (R)-1-TIC can be efficiently prepared, with good selectivity, high yield, reducing the ratio of enzyme to substrate, and completely converting
  • the time is greatly shortened, the reaction conditions are mild, and the production rate is high (up to 0.24g ⁇ (h ⁇ g enzyme ) -1 or more).
  • the conversion rate [(1-the amount of residual substrate at the end of the reaction ⁇ amount of the substrate at the beginning of the reaction) ⁇ 100%] is greater than 99%, ee p [(R acid product amount-S acid product Amount) ⁇ (R acid product amount+S acid product amount) ⁇ 100%] is 96.20%.
  • the conversion rate [(1-the amount of residual substrate at the end of the reaction ⁇ amount of the substrate at the beginning of the reaction) ⁇ 100%] is greater than 99%, ee p [(R acid product amount-S acid product Amount) ⁇ (R acid product amount+S acid product amount) ⁇ 100%] is 96.21%.
  • the conversion rate [(1-the amount of residual substrate at the end of the reaction ⁇ amount of the substrate at the beginning of the reaction) ⁇ 100%] is greater than 99%, ee p [(R acid product amount-S acid product Amount) ⁇ (R acid product amount+S acid product amount) ⁇ 100%] is 96.16%.
  • the conversion rate [(1-the amount of residual substrate at the end of the reaction ⁇ amount of the substrate at the beginning of the reaction) ⁇ 100%] is greater than 99%, ee p [(R acid product amount-S acid product Amount) ⁇ (R acid product amount+S acid product amount) ⁇ 100%] is 96.04%.
  • the conversion rate [(1-the amount of residual substrate at the end of the reaction ⁇ amount of the substrate at the beginning of the reaction) ⁇ 100%] is greater than 99%, ee p [(R acid product amount-S acid product Amount) ⁇ (R acid product amount+S acid product amount) ⁇ 100%] is 95.89%.

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Abstract

本发明公开了一种手性异喹啉羧酸(Ⅰ)及其制备方法，其制备方法包括：使异喹啉羧酸酯的外消旋体在水相缓冲溶液中、在南极假丝酵母脂肪酶B催化下反应生成式(Ⅰ)所示化合物，使所述反应始终在预设pH值下进行，所述预设pH值为7.8-8.2；该方法具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单等特点。(I)

Description

一种手性异喹啉羧酸及其制备方法 技术领域
本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种手性异喹啉羧酸及其制备方法。
背景技术
四氢异喹啉(THIQ)骨架是曲贝替定、那可丁、喹那普利和吡喹酮等多种药物的重要结构模块。新型THIQ治疗剂由于具备特定抗癌活性、抗炎作用和免疫活性，受到了越来越多的关注，例如，(R)-1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉和1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉是合成帕金森病新型治疗剂的重要中间体。作为一类非天然双环氨基酸，1,2,3,4-四氢异喹啉-1-羧酸(1-TIC)可用于开发生物活性肽，例如用于先天免疫保护的抗菌肽(AMPs)。另外，1-TIC可替代结构类似的苯丙氨酸合成法尼基转移酶抑制剂，用于开发癌症治疗的新手段。目前，未见有关合成(R)-1-TIC的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种通过改进方法制备(R)-1-TIC，该方法反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、工艺相对简单等特点，具有工业化应用前景。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种(R)-1-TIC(Ⅰ)，
Figure PCTCN2020080300-appb-000001
其通过如下方法制备：使1-TIC酯的外消旋体在水相缓冲溶液中、在南极假丝酵母脂肪酶B催化下反应生成式(Ⅰ)所示化合物，使所述反应始终在预设pH值下进行，所述预设pH值为7.8-8.2。
根据本发明的一些优选方面，所述方法还包括在反应前及反应过程中检测反应溶液pH值的步骤，当检测到的pH值低于所述预设pH值时，通过添加pH值调节剂来调节反应溶液pH值始终为所述预设pH值。
在本发明的一些具体实施方式中，所述pH值调节剂为氨水、碱金属氢氧化物或其水溶液。
根据本发明的一个具体且优选方面，所述的pH值调节剂为20wt％～35wt％氨水。
根据本发明的又一具体方面，所述的pH值调节剂为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶 液。
根据本发明的一些优选方面，使所述反应在温度20-35℃下进行。优选地，使所述反应在温度25-32℃下进行。更优选地，使所述反应在温度28-32℃下进行。上述反应温度的设置，可以显著缩短反应时间，而且避免了酶由于浸泡、溶胀导致催化性能下降，还可以提高反应的时空产率，同时可避免现有技术中低温反应所带来的能耗问题。
根据本发明的一些优选方面，所述水相缓冲溶液为水相醋酸铵缓冲液。
根据本发明的一些优选方面，所述南极假丝酵母脂肪酶B采用固定化酶制剂形式。
根据本发明的一些优选方面，所述南极假丝酵母脂肪酶B为选自苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544和尚科生物医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO中的一种或多种的组合。上述脂肪酶的选择不仅可以实现较好的催化效果(表现在催化效率以及选择性等方面)，同时还可以回收重复利用，回收后的酶仍然能够具有极好的效果效果，催化能力基本保持不变，大大地降低了酶的使用量，极大地节约了成本。
进一步优选地，所述南极假丝酵母脂肪酶B为选自苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9。
根据本发明的一些优选方面，所述南极假丝酵母脂肪酶B与所述1-TIC酯的外消旋体的投料质量比1：1.8-2.2。
根据本发明的一些优选方面，所述方法的具体实施方式为：分别称取1-TIC酯的外消旋体、南极假丝酵母脂肪酶B，然后将1-TIC酯的外消旋体加入水相醋酸铵缓冲液中，得到底物溶液，采用pH值调节剂调节底物溶液的pH值至预设pH值，然后向底物溶液中加入称取的南极假丝酵母脂肪酶B得到反应溶液，使反应溶液在预设温度下反应，生成式(Ⅰ)所示化合物，在反应过程中通过添加pH值调节剂控制反应溶液的pH值始终为预设pH值；
其中，所述南极假丝酵母脂肪酶B为苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544或尚科生物医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO，所述预设温度为28-32℃。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
本发明发现通过控制反应在基本恒定的特定pH值环境下进行，可高效制备(R)-1-TIC，其选择性好，收率高，降低了酶与底物的比例，同时完全转化的时间极大缩短，反应条件温和，生产速率高(达到0.24g·(h·g 酶) -1以上)，制备得到的产物中 e.e. p≥99％【e.e. p＝(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％】，且工艺相对简单，降低了成本。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料基本来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得；QLlip-9购自苏州同力生物医药有限公司，Novozyme 435购自苏州同力生物医药有限公司，SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO购自尚科生物医药(上海)有限公司。
实施例1 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备：
底物溶液的配制：用0.1M的水相醋酸铵缓冲液(pH＝8.0)配制10g/L的1-TIC酯的外消旋体溶液并用30％氨水调节溶液的初始pH值至8.0。
将配制好的底物溶液300mL转移至圆底烧瓶，外置恒温加热水浴锅，向底物溶液中添加QLlip-9直至QLlip-9的含量为5g/L，在30℃下反应6h，在反应过程中通过添加30％氨水调节反应溶液的pH值始终约为8.0。反应结束，取一定量盐酸调节反应溶液为强酸性，以终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测，转化率【(1-反应结束时残余底物量÷反应开始时的底物量)×100％】为大于99％，e.e. p【(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％】为96.20％。
(R)-1-TIC的分离：
将前述制备过程中反应结束后的反应溶液通过抽滤将QLlip-9颗粒与反应溶液分开，反应溶液于60℃下旋蒸浓缩，过程中析出的晶体置于50℃烘干，最终得到干燥的(R)-1-TIC晶体，分离收率【分离收率＝称得产物质量÷理论产物质量×100％，理论产物质量＝底物质量÷241.5×177】为81.06％，光学纯度为大于99％。
实施例2 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备：
底物溶液的配制：用0.1M的水相醋酸铵缓冲液(pH＝8.0)配制10g/L的1-TIC酯的外消旋体溶液并用30％氨水调节溶液的初始pH值至8.0。
将配制好的底物溶液1000mL转移至反应容器，外置恒温加热水浴锅，向底物溶液中添加QLlip-9直至QLlip-9的含量为5g/L，在30℃下反应6h，在反应过程中通过添加30％氨水调节反应溶液的pH值始终约为8.0。反应结束，取一定量盐酸调节反应溶液为强酸性，以终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀 释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测，转化率【(1-反应结束时残余底物量÷反应开始时的底物量)×100％】为大于99％，e.e. p【(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％】为96.21％。
(R)-1-TIC的分离：
将前述制备过程中反应结束后的反应溶液通过抽滤将QLlip-9颗粒与反应溶液分开，反应溶液于60℃下旋蒸浓缩，过程中析出的晶体置于50℃烘干，最终得到干燥的(R)-1-TIC晶体，分离收率【分离收率＝称得产物质量÷理论产物质量×100％，理论产物质量＝底物质量÷241.5×177】为80.27％，光学纯度为大于99％。
实施例3 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备：
底物溶液的配制：用0.1M的水相醋酸铵缓冲液(pH＝8.0)配制10g/L的1-TIC酯的外消旋体溶液并用30％氨水调节溶液的初始pH值至8.0。
将配制好的底物溶液20000mL转移至反应容器中，搅拌反应器外置保温夹套，向底物溶液中添加QLlip-9直至QLlip-9的含量为5g/L，在30℃下反应6h，在反应过程中通过添加30％氨水调节反应溶液的pH值始终约为8.0。反应结束，取一定量盐酸调节反应溶液为强酸性，以终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测，转化率【(1-反应结束时残余底物量÷反应开始时的底物量)×100％】为大于99％，e.e. p【(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％】为96.16％。
(R)-1-TIC的分离：
将前述制备过程中反应结束后的反应溶液通过抽滤将QLlip-9颗粒与反应溶液分开，反应溶液于60℃下旋蒸浓缩，过程中析出的晶体置于50℃烘干，最终得到干燥的(R)-1-TIC晶体，分离收率【分离收率＝称得产物质量÷理论产物质量×100％，理论产物质量＝底物质量÷241.5×177】为80.18％，光学纯度为大于99％。
实施例4 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备：
底物溶液的配制：用0.1M的水相醋酸铵缓冲液(pH＝8.0)配制9.5g/L的1-TIC酯的外消旋体溶液并用30％氨水调节溶液的初始pH值至7.9。
将配制好的底物溶液300mL转移至反应容器中，外置恒温加热水浴锅，向底物溶液中添加Novozyme 435直至Novozyme 435的含量为5g/L，在32℃下反应6h，在反应过程中通过添加30％氨水调节反应溶液的pH值始终约为7.9。反应结束，取一定量盐酸调节反应溶液为强酸性，以终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测，转化率【(1-反应结束时残余底物量÷反应开始时的底物量)×100％】为 大于99％，e.e. p【(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％】为96.04％。
(R)-1-TIC的分离：
将前述制备过程中反应结束后的反应溶液通过抽滤将Novozyme 435颗粒与反应溶液分开，反应溶液于60℃下旋蒸浓缩，过程中析出的晶体置于50℃烘干，最终得到干燥的(R)-1-TIC晶体，分离收率【分离收率＝称得产物质量÷理论产物质量×100％，理论产物质量＝底物质量÷241.5×177】为80.14％，光学纯度为大于99％。
实施例5 (R)-1-TIC的制备与分离
(R)-1-TIC的制备：
底物溶液的配制：用0.1M的水相醋酸铵缓冲液(pH＝8.0)配制10.5g/L的1-TIC酯的外消旋体溶液并用30％氨水调节溶液的初始pH值至8.1。
将配制好的底物溶液20000mL转移至反应容器中，外置恒温加热水浴锅，向底物溶液中添加SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO直至SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO的含量为5g/L，在28℃下反应6h，在反应过程中通过添加30％氨水调节反应溶液的pH值始终约为8.1。反应结束，取一定量盐酸调节反应溶液为强酸性，以终止反应，将反应溶液全部转移至容量瓶，用流动相定容、稀释一定倍数，再经微孔有机滤膜过滤，最后使用高效液相色谱仪进行分析检测，转化率【(1-反应结束时残余底物量÷反应开始时的底物量)×100％】为大于99％，e.e. p【(R酸产物量-S酸产物量)÷(R酸产物量+S酸产物量)×100％】为95.89％。
(R)-1-TIC的分离：
将前述制备过程中反应结束后的反应溶液通过抽滤将SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO颗粒与反应溶液分开，反应溶液于60℃下旋蒸浓缩，过程中析出的晶体置于50℃烘干，最终得到干燥的(R)-1-TIC晶体，分离收率【分离收率＝称得产物质量÷理论产物质量×100％，理论产物质量＝底物质量÷241.5×177】为79.85％，光学纯度为大于99％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (29)

  1. 一种制备手性异喹啉羧酸(Ⅰ)的方法，
    Figure PCTCN2020080300-appb-100001
    其特征在于，所述方法包括：分别称取异喹啉羧酸酯的外消旋体、南极假丝酵母脂肪酶B，然后将异喹啉羧酸酯的外消旋体加入水相醋酸铵缓冲液中，得到底物溶液，采用pH值调节剂调节底物溶液的pH值至所述预设pH值，然后向底物溶液中加入称取的南极假丝酵母脂肪酶B得到反应溶液，使反应溶液在预设温度下反应，生成式(Ⅰ)所示化合物，在反应过程中通过添加pH值调节剂控制反应溶液的pH值始终为所述预设pH值，所述预设pH值为7.8-8.2，所述南极假丝酵母脂肪酶B与所述异喹啉羧酸酯的外消旋体的投料质量比为1∶1.8-2.2；
    其中，所述南极假丝酵母脂肪酶B为苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544或尚科生物医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO，所述预设温度为28-32℃。
  2. 根据权利要求1所述的制备手性异喹啉羧酸(Ⅰ)的方法，其特征在于，所述方法还包括在反应前及反应过程中检测反应溶液pH值的步骤，当检测到的pH值低于所述预设pH值时，通过添加pH值调节剂来调节反应溶液pH值始终为所述预设pH值。
  3. 根据权利要求1所述的制备手性异喹啉羧酸(Ⅰ)的方法，其特征在于，所述pH值调节剂为氨水、碱金属氢氧化物或其水溶液。
  4. 一种制备手性异喹啉羧酸(Ⅰ)的方法，
    Figure PCTCN2020080300-appb-100002
    所述方法包括：使异喹啉羧酸酯的外消旋体在水相缓冲溶液中、在南极假丝酵母脂肪酶B催化下反应生成式(Ⅰ)所示化合物，其特征在于，使所述反应始终在预设pH值下进行，所述预设pH值为7.8-8.2。
  5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在反应前及反应过程中检测反应溶液pH值的步骤，当检测到的pH值低于所述预设pH值时，通过添加pH值调节剂来调节反应溶液pH值始终为所述预设pH值。
  6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述pH值调节剂为氨水、碱金属氢氧化物或其水溶液。
  7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，使所述反应在温度20-35℃下进行；优选地，使所述反应在温度25-32℃下进行；更优选地，使所述反应在温度28-32℃下进行。
  8. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述水相缓冲溶液为水相醋酸铵缓冲液。
  9. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述南极假丝酵母脂肪酶B采用固定化酶制剂形式。
  10. 根据权利要求4或9所述的方法，其特征在于，所述南极假丝酵母脂肪酶B为选自苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544和尚科生物医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO中的一种或多种的组合。
  11. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述南极假丝酵母脂肪酶B为选自苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9。
  12. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述南极假丝酵母脂肪酶B与所述异喹啉羧酸酯的外消旋体的投料质量比1∶1.8-2.2。
  13. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法的具体实施方式为：分别称取异喹啉羧酸酯的外消旋体、南极假丝酵母脂肪酶B，然后将异喹啉羧酸酯的外消旋体加入水相醋酸铵缓冲液中，得到底物溶液，采用pH值调节剂调节底物溶液的pH值至所述预设pH值，然后向底物溶液中加入称取的南极假丝酵母脂肪酶B得到反应溶液，使反应溶液在预设温度下反应，生成式(Ⅰ)所示化合物，在反应过程中通过添加pH值调节剂控制反应溶液的pH值始终为所述预设pH值；
    其中，所述南极假丝酵母脂肪酶B为苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544或尚科生物医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO，所述预设温度为28-32℃。
  14. 一种手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，
    Figure PCTCN2020080300-appb-100003
    其特征在于，所述手性异喹啉羧酸(Ⅰ)通过如下方法制备：分别称取异喹啉羧酸酯的外消旋体、南极假丝酵母脂肪酶B，然后将异喹啉羧酸酯的外消旋体加入水相醋酸铵缓冲液中，得到底物溶液，采用pH值调节剂调节底物溶液的pH值至所述预设pH值，然后向底物溶液中加入称取的南极假丝酵母脂肪酶B得到反应溶液，使反应溶液在预设温度下反应，生成式(Ⅰ)所示化合物，在反应过程中通过添加pH值调节剂控制反应溶液的pH值始终为所述预设pH值，所述预设pH值为7.8-8.2，所述南极假丝酵母脂肪酶B与所述异喹啉羧酸酯的外消旋体的投料质量比为1∶1.8-2.2；
    其中，所述南极假丝酵母脂肪酶B为苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544或尚科生物医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO，所述预设温度为28-32℃。
  15. 根据权利要求14所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述方法还包括在反应前及反应过程中检测反应溶液pH值的步骤，当检测到的pH值低于所述预设pH值时，通过添加pH值调节剂来调节反应溶液pH值始终为所述预设pH值。
  16. 根据权利要求14所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述pH值调节剂为氨水、碱金属氢氧化物或其水溶液。
  17. 一种手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，
    Figure PCTCN2020080300-appb-100004
    其通过如下方法制备：使异喹啉羧酸酯的外消旋体在水相缓冲溶液中、在南极假丝酵母脂肪酶B催化下反应生成式(Ⅰ)所示化合物，其特征在于，所述方法还包括：使所述反应始终在预设pH值下进行，所述预设pH值为7.8-8.2。
  18. 根据权利要求17所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述方法还包括在反应前及反应过程中检测反应溶液pH值的步骤，当检测到的pH值低于所述预设pH值时，通过添加pH值调节剂来调节反应溶液pH值始终为所述预设pH值。
  19. 根据权利要求18所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述pH值调节剂为氨水、碱金属氢氧化物或其水溶液。
  20. 根据权利要求19所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述pH值调节剂为20wt％～35wt％氨水。
  21. 根据权利要求19所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述pH值调节剂为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
  22. 根据权利要求17所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，使所述反应在温度20-35℃下进行。
  23. 根据权利要求22所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，使所述反应在温度25-32℃下进行。
  24. 根据权利要求23所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，使所述反应在温度28-32℃下进行。
  25. 根据权利要求17所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述水相缓冲溶液为水相醋酸铵缓冲液。
  26. 根据权利要求17所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述南极假丝酵母脂肪酶B采用固定化酶制剂形式。
  27. 根据权利要求17或26所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述南极假丝酵母脂肪酶B为选自苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9、苏州同力生物医药有限公司的Novozyme 435、漂莱特有限公司的Immo 8285、漂莱特有限公司的Immo plus、漂莱特有限公司的D5544和尚科生物医药(上海)有限公司的SZ-PLE-100(CAL-B)-IMMO中的一种或多种的组合。
  28. 根据权利要求27所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述南极假丝酵母脂肪酶B为选自苏州同力生物医药有限公司的脂肪酶QLlip-9。
  29. 根据权利要求17所述的手性异喹啉羧酸(Ⅰ)，其特征在于，所述南极假丝酵母脂肪酶B与所述异喹啉羧酸酯的外消旋体的投料质量比为1∶1.8-2.2。
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