CN116730849A - 光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法 - Google Patents

光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光学活性[1‑(1‑氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法，其包含以下步骤：化合物2经环丙基化反应、转氨化反应、氨基保护反应、还原反应、氨基脱保护反应，制备得到所述光学活性[1‑(1‑氨基乙基)环丙基]甲醇。该方法制备路线新颖简短，反应及后处理高效、便捷，原料及反应试剂易得，无需特殊设备及操作条件，适于产业化。所得产物纯度高达99.5％以上，ee值高达99.5％以上，满足质量控制要求，提升了后续制备的原料药及制剂的质量。

Description

光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法，尤其涉及一种适于工业化的光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法。
背景技术
HIV-1整合酶抑制剂是一种新型的艾滋病毒抑制药物，具备高效的抗病毒优势，成为临床一线治疗药物。第二代HIV-1整合酶抑制药物，包括葛兰素史克于2013年经FDA批准上市的的多替拉韦钠，吉利德科学于2018年上市的必妥维(含有比替拉韦的复方制剂)以及葛兰素史克于2021年上市的卡替拉韦钠的单方及复方药物，各药物活性分子结构如下。
氨基醇类化合物作为一种重要分子砌块，广泛应用于精细化学品和医药中间体，而在合成具有生理活性的抗HIV药物中也有着广泛的应用前景。具体而言，在上述三种HIV-1整合酶抑制剂药物的合成中，分别采用了如下所示的三种光学活性的氨基醇分子。
专利CN114230579公开了一种新型多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物合成及应用，该类化合物可作为有效抑制HIV-1病毒感染的药物分子。在分子构效研究中发现氨基醇化合物发挥着重要的活性作用，其中[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇具有显著的生物特性。
通常光学纯氨基醇的制备策略包括化学拆分法、化学诱导法、手性原料合成、生物酶催化法等。专利CN114230579采用手性的(R)-3-氨基丁酸作为原料，经6步合成制得光学纯氨基醇衍生物。
在上述氨基醇的制备方法中，采用了超低温(-78℃)、无水无氧等苛刻的反应条件，手性起始原料、LDA、LiHMDS等昂贵试剂，并且各步产物需要经过柱层析分离和纯化，同时总收率仅为8.6％，此外还存在光学异构体杂质风险等工艺缺陷。因此该制备方法仅适于实验室，难以实现工业化放大规模制备。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种易于工业化的光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法。
技术方案：本发明所述的光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法包含以下步骤：
化合物2经环丙基化反应、转氨化反应、氨基保护反应、还原反应、氨基脱保护反应，制备得到所述光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇；
其中C*手性碳具有R或S构型；
R1选自C1-C4烷基、苄基或至少一个卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苄基；其中C1-C4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，C1-C4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；
P选自苄基(Bn-)、苄氧羰基(Cbz-)、叔丁氧羰基(Boc-)、芴甲氧羰基(Fmoc-)、丙烯氧羰基(Teoc-)、乙酰基(Ac-)、三氟乙酰基(CF3CO-)。
进一步地，所述制备方法包含以下步骤：
(1)化合物2与环丙基化试剂在相转移催化剂和碱的作用下制备得到化合物3；
(2)化合物3与氨基供体在生物酶体系的作用下制备得到化合物4；
(3)化合物4与氨基保护试剂反应制备得到化合物5；
(4)化合物5与还原剂反应制备得到化合物6；
(5)化合物6在氨基去保护试剂作用下，制备得到所述光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇。
在步骤(1)中，所述环丙基化试剂选自1,2-二溴乙烷、1-溴-2-碘乙烷、1-溴-2-氯乙烷，相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵，碱选自碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈。
所述环丙基化试剂、相转移催化剂、碱与化合物2的摩尔比为(1～2):(0.01～0.1):(1～5):1，优选为(1.15～1.5):(0.01～0.05):(2.2～3):1，更优选为(1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5):(0.01、0.02、0.03、0.04、0.05):(2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3):1，具体可选自1.5:0.05:3:1、1.15:0.05:2.2:1、1.3:0.05:2.3:1、1.5:0.05:3:1。
在步骤(2)中，所述氨基供体选自异丙胺，生物酶体系包含转氨酶、辅酶和缓冲盐，其中转氨酶选自A25、A31、A044、A161、A170、PA049、PA051，辅酶选自磷酸吡哆醛(PLP)，缓冲盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、盐酸水溶液。
当R1选自乙基时，转氨酶A161、PA049的转化产物为R构型，转氨酶A170、PA051的转化产物为S构型；当R1选自甲基时，转氨酶A25、A170的转化产物为S构型，转氨酶A161、A31的转化产物为R构型；当R1选自苄基时，转氨酶A25的转化产物为S构型，转氨酶A31的转化产物为R构型。
转氨酶、辅酶与化合物3的重量比为(0.02～0.10):(0.0002～0.001):1，优选为(0.03～0.05):(0.0007～0.001):1，更优选为(0.03、0.04、0.05):(0.0007、0.0008、0.0009、0.001):1，具体可选自0.02:0.0007:1。氨基供体与化合物3的摩尔比为(3～10):1，优选为(3～7):1，更优选为(3、4、5、6、7):1，具体为7:1。
反应体系的pH值为6～8，优选为7～8，更优选为7.5～8，具体可选自7.8～7.9。
反应温度为15～45℃，优选为25～35℃，更优选为35～45℃，具体可选自35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃。每个具体温度点还可以在设备控温波动范围内波动，即温度控制在目标值±控制精度值范围内。例如当控温精度为0.5℃时，具体还可选自35℃±0.5℃、36℃±0.5℃、37℃±0.5℃、38℃±0.5℃、39℃±0.5℃、40℃±0.5℃、41℃±0.5℃、42℃±0.5℃、43℃±0.5℃、44℃±0.5℃、45℃±0.5℃。
在步骤(3)中，所述氨基保护试剂选自溴化苄、氯化苄、二碳酸二叔丁酯、苄氧基碳酰氯、芴甲氧羰酰氯、丙烯氧羰酰氯、乙酰氯、三氟乙酰氯；氨基保护试剂与化合物4的摩尔比为(1～3):1，优选为(1～2):1，更优选为(1～1.3):1，具体可选自(1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3):1。
在步骤(4)中，所述还原剂选自二氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠(Red-Al)、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼烷、三氟化硼络合物(BF3-Et2O、BF3-THF、BF3-CH3SCH3)；还原试剂与化合物5的摩尔比为(1～5):1，优选为(2～4):1，更优选为(2.5、3、3.5、4):1。
其中，酸选自盐酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢二氧六环溶液，氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸，优选为盐酸；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、哌啶；所述供氢体-钯炭选自氢气-钯炭、甲酸-钯炭。
在步骤(5)中，所述氨基去保护试剂选自酸试剂、碱试剂、供氢体、钯炭；氨基去保护试剂与化合物6的摩尔比为(0.5～3):1，优选为(1.0～2.5):1，更优选为(1.5～2.5):1。
上述各部反应所得的中间体(化合物3～化合物6)以及终产物(化合物1)，均经过纯化、分离工序，不限于萃取、浓缩、重结晶、析晶、洗涤、打浆、过滤、离心、干燥。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
制备路线新颖简短，反应及后处理高效(总收率达到35％以上)、便捷(分离纯化无需柱层析)，原料及反应试剂易得，无需特殊设备及操作条件(反应条件温和)，适于产业化；产物纯度高达99.5％以上，ee值高达99.5％以上，满足化学药物一般有机杂质及异构体杂质的质量控制要求，提升了后续制备的原料药及制剂的质量。
附图说明
图1为化合物3-2的核磁氢谱图；
图2为化合物3-3的核磁氢谱图；
图3为化合物4-2R的核磁氢谱图；
图4为化合物4-2R的GC色谱图；
图5为化合物5的核磁氢谱图；
图6为化合物5的GC色谱图；
图7为化合物6的核磁氢谱图；
图8为化合物6的GC色谱图；
图9为化合物1的核磁氢谱图；
图10为化合物1的GC色谱图；
图11为化合物1的手性HPLC色谱图；
图12为化合物9的核磁氢谱图；
图13为化合物9的HPLC色谱图；
图14为化合物9的手性HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
生物酶粉A25、A31、A044、A161、A170由上海国广生物科技有限公司、苏州汉酶生物技术有限公司提供，生物酶粉PA049、PA051由南京药石科技股份有限公司提供。
实施例1：1-乙酰基环丙烷-1-甲酸甲酯(化合物3-1)的合成
反应瓶中加入乙腈140mL、乙酰乙酸甲酯(17.4g,15mmol)、碳酸钾(49g,3equiv.)、四丁基溴化铵(2.4g,0.05equiv.)和1,2-二溴乙烷(42.3g,1.5equiv.)，于40～50℃搅拌反应48h。检测反应完成后，过滤，减压浓缩除去溶剂得黄色油状物，减压蒸馏得化合物3-1，油状物10.8g。
实施例2：1-乙酰基环丙烷-1-甲酸乙酯(化合物3-2)的合成
反应釜中依次加入12.5kg四氢呋喃、2kg乙酰乙酸乙酯，开启搅拌，加入4.67kg碳酸钾(2.2equiv.)和0.25kg四丁基溴化铵(0.05equiv.)，控制内温不超过35℃，滴加1,2-二溴乙烷(3.32kg，1.15equiv.)搅拌反应一定时间。监控原料基本反应完后，降低温度至20～25℃。过滤除去固体，减压蒸馏，收集目标馏分化合物3-2，油状物1.37kg(收率57.1％)。
化合物3-2的核磁氢谱见图1。
实施例3：1-乙酰基环丙烷-1-甲酸乙酯(化合物3-2)的合成
反应瓶中依次加入180mL N，N-二甲基甲酰胺、乙酰乙酸乙酯(30g，0.23mol)开启搅拌，加入碳酸钾(63g，0.57mol)和四丁基溴化铵(3.7g,0.05equiv.)，控制内温不超过35℃，滴加1,2-二溴乙烷(56g，1.3equiv.)搅拌反应一定时间。监控原料基本反应完后，降低温度至20～25℃。过滤除去固体，减压蒸馏，收集目标馏分得化合物3-2，油状物19g。
实施例4：1-乙酰基环丙烷-1-甲酸苄酯(化合物3-3)的合成
反应瓶中依次加入丙酮115mL、乙酰乙酸苄酯(19.2g,0.1mol)、碳酸钾(32.7g,0.3mol)、四丁基溴化铵(1.61g,5mmol)和1,2-二溴乙烷(28.2g，0.15mol)，于50～60℃搅拌反应24h。检测原料反应完后，过滤，减压浓缩滤液后减压蒸馏得化合物3-3，油状物7.8g。
化合物3-3的核磁氢谱见图2。
实施例5：1-[(1R)-1-氨基乙基]环丙烷-1-甲酸乙酯(化合物4-2R)的制备
反应釜中依次加入665kg水、异丙胺66.5kg和化合物3-2(25kg,160mol)开启搅拌，加入NaH2PO4.2H2O(4.68g)和Na2HPO4.12H2O(16.13kg)后降温至0～5℃；缓慢加入盐酸103.75kg调节反应液pH 7.8～7.9，控温0～15℃；加入500g生物酶粉A161和18.5g辅酶PLP；加热反应液至40～45℃，搅拌反应48～60h，间隔一定时间加入适量异丙胺调节反应液pH7.8～7.9。监测原料反应完后，减压浓缩除去溶剂，降温至0～10℃，加入适量20％氢氧化钠溶液调节pH 9～10，加入适量硅藻土搅拌一定时间，过滤除去固体，滤液加入二氯甲烷搅拌分液，水层继续加二氯甲烷萃取一次，合并有机层减压浓缩得化合物4-2R，棕色液体18.6kg(收率74％，GC纯度98.57％)。
化合物4-2R的核磁氢谱见图3，GC纯度见图4和表1。
表1.化合物4-2R的GC纯度
实施例6：生物酶的优化
表2.生物酶的优化条件及结果
由表2可见，选择不同的α环丙基酯类化合物，采用多种转氨酶经转胺化反应，结果表明多种转氨酶具备较高ee值催化效应，48h和120h的转化率有快慢差异。
实施例7：1-[(1R)-1-氨基乙基]环丙烷-1-甲酸甲酯(化合物4-1R)的合成
反应瓶中依次加入化合物3-1R(1g,7mmol)、异丙胺-盐酸缓冲液和A161酶粉，于35-40℃搅拌反应48h，加入适量10％氢氧化钠溶液调节pH～10，加入二氯甲烷萃取反应液，减压浓缩有机相，得化合物4-R。
实施例8：1-[(1S)-1-氨基乙基]环丙烷-1-甲酸甲酯(化合物4-1S)的合成
反应瓶中依次加入化合物3-1S(1g,7mmol)、异丙胺-盐酸缓冲液和A170酶粉，于35-40℃搅拌反应48h，加入适量10％氢氧化钠溶液调节pH～10，加入二氯甲烷萃取反应液，减压浓缩有机相，得化合物4-S。
实施例9：1-[(1R)-1-氨基乙基]环丙烷-1-甲酸苄酯(化合物4-3R)的合成
反应瓶中依次加入化合物3-3R(1g,7mmol)、异丙胺-盐酸冲液和A31酶粉，于35-40℃搅拌反应72h，加入适量10％氢氧化钠溶液调节pH～10，加入二氯甲烷萃取反应液，减压浓缩有机相，得化合物4-3R。
实施例10：1-[(1S)-1-氨基乙基]环丙烷-1-甲酸苄酯(化合物4-3S)的合成
反应瓶中依次加入化合物3-3S(1g,7mmol)、异丙胺-盐酸缓冲液和A25酶粉，于35-40℃搅拌反应72h，加入适量10％氢氧化钠溶液调节pH～10，加入二氯甲烷萃取反应液，减压浓缩有机相，得化合物4-3S。
实施例11：{[(1R)-1-[(乙氧基羰基)环丙基]乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(化合物5)的制备
反应釜中加入甲基叔丁基醚78.6kg、化合物4-2R(18.6kg)、水71kg和碳酸氢钠15kg，开启搅拌，降温至0～10℃，滴加二碳酸二叔定酯(27.1kg)和甲基叔丁基醚13.6kg的混合液，控制0～10℃，加完后控制10～25℃搅拌反应16h。检测原料反应完后，静置分液，水层继续加入适量甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机层，用水洗涤后得有机层，减压浓缩后加入适量正庚烷搅拌析出固体，过滤、干燥得化合物5，淡黄色固体29.2kg(收率96.1％，GC纯度95.5％)。
化合物5的核磁氢谱见图5，GC纯度见图6和表3。
表3.化合物5的GC纯度
实施例12：{[(1R)-1-[(羟基甲基)环丙基]乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(化合物6)的制备
氮气保护下向反应釜中加入24L四氢呋喃、化合物5(3.07kg，19.5mol)降温至0～10℃，滴加70％ Red-Al(6.827kg，23.876mol)，控制温度0～10℃，加完后于25～30℃搅拌反应16h。
监测反应完成后，降温至0～10℃，加入10％氢氧化钠溶液调节pH至9～10；加入适量甲基叔丁基醚搅拌分液，水层用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机层，依次加入适量15％氯化铵溶液、15％氯化钠溶液洗涤得有机层，减压浓缩后加入适量正庚烷继续蒸馏至无馏分得化合物6，淡黄色油状物2.52kg(收率98.3％，GC纯度99.8％)。
化合物6的核磁氢谱见图7，GC纯度见图8和表4。
表4.化合物6的GC纯度
实施例13：{[(1R)-1-[(羟基甲基)环丙基]乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(化合物6)的制备
氮气保护下向反应釜中加入24L四氢呋喃，化合物5(5.14g，20mmol)降温至0～10℃，加入四氢铝锂(1.04g，50mmol)，氯化锂(2.12g，50mmol)控制温度0～10℃，加完后于25～30℃搅拌反应。
监测反应完成后，降温至0～10℃，加入稀盐酸淬灭反应液，加入10％的氢氧化钠溶液调节至中性，加入乙酸乙酯萃取水层，静置分液，有机相减压浓缩得化合物6的淡黄色液体。
实施例14：{[(1R)-1-氨基乙基]环丙基}甲醇盐酸盐(化合物1)的制备
反应釜中加入30L甲基叔丁基醚、1.5L四氢呋喃和化合物5-1(4.64kg,21.5mol)，降温至0～5℃，向反应液通入盐酸气至饱和，于10～20℃搅拌反应16h析出大量固体；检测原料反应完后，降温至0～10℃保温搅拌2h，过滤反应液，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，于40～50℃真空干燥后得化合物1盐酸盐，白色固体2.86kg(收率87.4％，GC纯度99.7％，ee值99.53％)。
化合物1的核磁氢谱见图9，GC纯度见图10和表5，手性纯度见图11和表6。
表5.化合物1的GC纯度
表6.化合物1的手性纯度
实施例15：高纯度光学氨基醇衍生物的应用
50L反应釜氮气保护，加入乙腈(26.3kg)，化合物7(3.3kg,8.0mol,1.0eq)，化合物1(1.1kg,8.8mol,1.1eq)，醋酸(2.4kg,40.0mol,5.0eq)，醋酸钾(0.79kg,8.0mol,1.0eq)，开启搅拌，反应体系加热至70-75℃，保温反应16小时。监测反应结束后，减压蒸馏除去乙腈，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液，调节水相pH为6-7，搅拌后静置分液，分去水层，减压浓缩有机层，加入正庚烷搅拌析出固体，离心分离，乙酸乙酯/正庚烷混合液洗涤固体，真空干燥得化合物8(3.65kg，收率96.1％)。
50L反应釜氮气保护，加入化合物8(3.35kg,7.29mol,1.0eq)，四氢呋喃(14.7kg)，搅拌至反应液溶清，控温20～45℃，分批加入溴化锂(2.53kg,29.0mol,4.0eq)，加完继续保温反应2-4小时。监测反应结束，降温至25-35℃，减压浓缩除去溶剂，加入乙醇、冰醋酸和水，搅拌，析出类白色固体，离心、水洗、干燥，得类白色固体化合物9(2.97kg，收率91.3％，纯度99.61％，ee值99.96％)。
化合物9的核磁氢谱见图12，HPLC纯度见图13和表7，手性纯度见图14和表8。
表7.化合物9的HPLC纯度
RT Area ％Area Height
1 6.983 16854 0.10 1433
2 15.278 16580709 99.61 846073
3 16.988 48706 0.29 1939
表8.化合物9的手性纯度
RT Area ％Area Height
1 14.432 3522 0.02 181
2 17.158 16488391 99.98 513155

Claims (10)

1.一种光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
化合物2经环丙基化反应、转氨化反应、氨基保护反应、还原反应、氨基脱保护反应，制备得到所述光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇；
其中C*手性碳具有R或S构型；
R1选自C1-C4烷基、苄基或至少一个卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苄基；
P选自苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、丙烯氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)化合物2与环丙基化试剂在相转移催化剂和碱的作用下制备得到化合物3；
(2)化合物3与氨基供体在生物酶体系的作用下制备得到化合物4；
(3)化合物4与氨基保护试剂反应制备得到化合物5；
(4)化合物5与还原剂反应制备得到化合物6；
(5)化合物6在氨基去保护试剂作用下，制备得到所述光学活性[1-(1-氨基乙基)环丙基]甲醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述环丙基化试剂选自1,2-二溴乙烷、1-溴-2-碘乙烷、1-溴-2-氯乙烷，相转移催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵，碱选自碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，反应溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈；所述环丙基化试剂、相转移催化剂、碱与化合物2的摩尔比为(1～2):(0.01～0.1):(1～5):1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述氨基供体选自异丙胺，生物酶体系包含转氨酶、辅酶和缓冲盐，其中转氨酶选自A25、A31、A044、A161、A170、PA049、PA051，辅酶选自磷酸吡哆醛，缓冲盐选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、盐酸水溶液；转氨酶、辅酶与化合物3的重量比为(0.02～0.10):(0.0002～0.001):1，氨基供体与化合物3的摩尔比为(3～10):1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应体系的pH值为6～8，反应温度为15～45℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述氨基保护试剂选自溴化苄、氯化苄、二碳酸二叔丁酯、苄氧基碳酰氯、芴甲氧羰酰氯、丙烯氧羰酰氯、乙酰氯、三氟乙酰氯；氨基保护试剂与化合物4的摩尔比为(1～3):1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述还原剂选自二氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼烷、三氟化硼络合物；还原试剂与化合物5的摩尔比为(1～5):1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述氨基去保护试剂选自酸、碱、供氢体-钯炭；氨基去保护试剂与化合物6的摩尔比为(0.5～3):1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢二氧六环溶液，氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、哌啶；所述供氢体-钯炭选自氢气-钯炭、甲酸-钯炭。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述各步反应还包含纯化、分离工序。
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