CN101870697A - 多取代异喹啉并吡唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种多取代异喹啉并吡唑类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS和单晶衍射等方法表征并得以确认。本发明使用Br2、I2为亲电试剂，与邻位具有炔基取代的各种苯甲醛、对甲基苯磺酰肼在温和条件下发生亲电环化反应，随后与醛、酮发生亲核加成反应及分子内的缩合和芳构化反应，多组分一锅法高效制得含卤素的异喹啉并吡唑类化合物，这类化合物可在钯的作用下进一步发生交叉偶联反应，得到多取代的异喹啉并吡唑类化合物。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，而且此类化合物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景，初步生物测试表明，该类化合物在PTP1B抑制剂活性测试中具有较好的活性。
Description
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多取代异喹啉并吡唑类化合物的制备方法。
背景技术
作为一种广普的结构骨架，带有并环的异喹啉结构是最常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。一些典型的实施例包括：罂粟碱(papaverine)，使肌肉松弛的缓释药(T.Kaneda，Y.Takeuchi，H.Matsui，K.Shimizu，N.Urakawa，S.Nakajyo，J.Pharmacol.Sci.2005，98，275.)；saframycin-B，一种抗肿瘤药剂(Y.Mikami，K.Yokoyama，H.Tabeta，K.Nakagaki，T.Arai，J.Pharm.Dyn.1981，4，282.)；茚并异喹啉(indenoisoquinoline)，topo异构酶I抑制剂(topoisomerase I inhibitor)(C.Marchand，S.Antony，K.W.Kohn，M.Cushman，A.Ioanoviciu，B.L.Staker，A.B.Burgin，L.Stewart，Y.Pommier，Mol.Cancer Ther.2006，5，287.)；水仙灵(narciclasine)，也是一种抗肿瘤的抑制剂(G.R.Pettit，V.Gaddamidi，D.L.Herald，S.B.Singh，G.M.Cragg，J.M.Schmidt，F.E.Boettner，M.Williams，Y.Sagawa，J.Nat.Prod.1986，49，995.)。由于异喹啉类化合物不仅是众多天然分子及药物分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于异喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。
串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天然骨架化合物，通过串联反应“一锅法”的合成方法是目前的研究热点。在最近的工作中，我们也发展了几种高效的串联反应，一锅法便可以顺利的得到1，2-二氢异喹啉化合物。基于此，本发明在亲电环化反应的基础上，再串联亲核加成反应、分子内的缩合和芳构化反应，提供一种经“多组分一锅法”高效合成含卤素的异喹啉并吡唑类化合物，在钯的作用下进一步发生交叉偶联反应得到多取代的异喹啉并吡唑类化合物的新技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便高效获得的多取代异喹啉并吡唑类化合物的制备方法。
本发明使用Br2、I2为亲电试剂，与邻位具有炔基取代的各种苯甲醛、对甲基苯磺酰肼在温和条件下发生亲电环化反应，随后与醛、酮发生亲核加成反应及分子内的缩合和芳构化反应，多组分一锅法高效制得含卤素的异喹啉并吡唑类化合物，这类化合物可在钯的作用下进一步发生交叉偶联反应，得到多取代的异喹啉并吡唑类化合物。
本发明提出的多取代异并吡唑类化合物的制备方法，其合成路线如下：
其中：R1为H、CH3、OCH3或4，5-OCH2O等各种供电子基团，或5-F、4-F、5-Cl等各种吸电子基团；R2为Ph等含有芳香取代基，或可以是各种脂肪链基团，如：n-Bu和环丙烷基等；R3为Et，R4为H；或R3为H，R4为Ph；或R3，R4均为-CH2CH2CH2CH2-等中任一种。
具体步骤如下：
(1)将邻炔基苯甲醛和对甲基苯磺酰肼(TsNHNH2)溶于有机溶剂二氯甲烷(DCM)中，于室温下搅拌8-12分钟；邻炔基苯甲醛与对甲基苯磺酰肼的摩尔比1∶1-1∶1.2；
(2)加入Br2或者I2，搅拌10分钟-1天，至TLC检测完全反应；邻炔基苯甲醛与Br2或I2的摩尔比1∶1-1∶1.2；
(3)将步骤(2)所得反应液经过Na2S2O3水洗处理后，加入醛或酮、碱、有机溶剂EtOH，于68-72℃下继续反应2.5-3.5小时，至TLC检测完全反应；邻炔基苯甲醛与醛或酮的摩尔比1∶2-1∶3；
(4)用水洗涤步骤(3)所得反应液，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的含卤素的异喹啉并吡唑类化合物；
(5)将步骤(4)所得含卤素的异喹啉并吡唑类化合物、硼酸、三苯基磷和钯碳溶于有机溶剂二甲醚(DME)中，加入Na2CO3水溶液，于78-82℃下反应8.5-9.5小时，至TLC检测完全反应；
(6)用水洗涤步骤(5)所得反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到所需产物。
本发明中，所述邻炔基苯甲醛的结构如下：
其中，R1为H、CH3、OCH3或4，5-OCH2O等各种供电子基团，或5-F、4-F、5-Cl等各种吸电子基团；R2为Ph等含有芳香取代基，或可以是各种脂肪链基团，如：n-Bu和环丙烷基等。
本发明中，所述醛为
所述酮为
R3为Et，R4为H；或R3为H，R4为Ph；或R3，R4均为-CH2CH2CH2CH2-等中任一种。
本发明中，所述碱为K3PO4、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOH或三乙胺等中任一种。
本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广(其中R1＝H或CH3、OCH3、4，5-OCH2O等各种供电子基团或5-F、4-F、5-Cl等各种吸电子基团；R2＝Ph等含有芳香取代基，也可以是各种脂肪链基团如：n-Bu和环丙烷基等；其中R3＝Et，R4＝H；R3＝H，R4＝Ph；R3、R4＝-CH2CH2CH2CH2-等)。
本发明的有益效果在于：
本发明所得化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS和单晶衍射等方法表征并得以确认。本发明副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，而且此类化合物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景，初步生物测试表明，该类化合物在PTP1B抑制剂活性测试中具有较好的活性(IC50最高达9.0μM)。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(0.20mmol)、对甲基苯磺酰肼(0.20mmol)溶于有机溶剂二氯甲烷中，于室温下搅拌10分钟；加入Br2(0.20mmol)于室温下搅拌10分钟，至TLC跟踪检测完全反应；反应液经过Na2S2O3水洗处理后，加入正丁醛(0.22mol)、碱K3PO4(0.6mmol)、有机溶剂乙醇，于70℃下继续反应3小时，至TLC检测完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的含卤素的异喹啉并吡唑类化合物Ia，淡黄色固体，收率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.43(t，J＝7.3Hz，3H)，3.04-3.10(m，2H)，7.49-7.64(m，7H)，7.78(s，1H)，8.23-8.25(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.0，19.6，109.0，117.4，123.4，125.5，127.8，128.3，128.5，128.8，129.5，130.1，133.5，134.6，138.0，141.1；HRMS calcd forC19H16BrN2(M++H)：351.0497，found：351.0498.
实施例2
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛(0.20mmol)、对甲基苯磺酰肼(0.20mmol)溶于有机溶剂DCM中，于室温下搅拌10分钟；加入I2(0.20mmol)于室温下搅拌1天，至TLC跟踪检测完全反应；反应液经过Na2S2O3水洗处理后，加入正丁醛(0.22mol)、碱K3PO4(0.6mmol)、有机溶剂乙醇，于70℃下继续反应3小时，至TLC检测完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的含卤素的异喹啉并吡唑类化合物Ib，淡黄色固体，收率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，3.02-3.08(m，2H)，7.41-7.43(m，2H)，7.51-7.61(m，7H)，7.74(s，1H)，8.16(d，J＝7.3Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.1，19.6，87.2，117.1，123.4，125.3，128.1，128.2，128.9，129.5，130.0，130.3，133.1，133.9，138.4，141.2，141.6；HRMS calcd for C19H16IN2(M++H)：399.0358，found：399.0366.
实施例3
将含卤素的异喹啉并吡唑类化合物Ia(0.20mmol)、对甲氧基苯硼酸(0.30mmol)、三苯基磷(10mol％)和钯碳(5mol％)溶于2mL有机溶剂DME中，加入2M的Na2CO3水溶液1mL，于80℃下反应9小时，至TLC检测完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应偶联的异喹啉并吡唑类化合物IIa，淡黄色固体，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.47(t，J＝7.3Hz，3H)，3.11-3.16(m，2H)，3.76(s，3H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23-7.30(m，5H)，7.38-7.45(m，2H)，7.57(t，J＝7.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.3，19.7，55.2，113.5，116.9，123.3，123.4，125.6，126.8，126.9，127.2，128.1，128.2，128.6，130.7，130.8，132.7，133.7，133.8，136.8，140.6，158.5；HRMS calcd for C26H23N2O(M++H)：379.1810，found：379.1819.
实施例4
将含卤素的异喹啉并吡唑类化合物(0.20mmol)、对甲氧基苯硼酸(0.30mmol)、三苯基磷(10mol％)和钯碳(5mol％)溶于2mL有机溶剂DME中，加入2M的Na2CO3水溶液1mL，于80℃下反应9小时，至TLC检测完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应偶联的异喹啉并吡唑类化合物IIb，淡黄色固体，收率90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.88-1.98(m，4H)，2.83-2.86(m，2H)，3.14-3.17(m，2H)，3.77(s，3H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，2H)，7.23-7.31(m，5H)，7.38-7.42(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ23.1，23.2，23.6，24.3，55.2，109.6，113.4，114.6，116.1，123.3，125.4，126.5，126.7，126.8，127.9，128.1，128.8，130.7，131.0，132.8，133.7，134.1，151.2，158.4；HRMS calcd for C28H25N2O(M++H)：405.1961，found：405.1961.
实施例4
将含卤素的异喹啉并吡唑类化合物(0.20mmol)、间乙酰基苯硼酸(0.30mmol)、三苯基磷(10mol％)和钯碳(5mol％)溶于2mL有机溶剂DME中，加入2M的Na2CO3水溶液1mL，于80℃下反应9小时，至TLC检测完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应偶联的异喹啉并吡唑类化合物IIc，白色固体，收率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.47(t，J＝7.3Hz，3H)，2.49(s，3H)，3.08-3.14(m，2H)，6.99-7.02(m，1H)，7.25-7.41(m，8H)，7.76(s，1H)，7.83-7.86(m，2H)，8.30-8.33(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.1，19.6，26.7，111.8(d，2J CF＝23Hz)，115.8(d，2J CF＝24Hz)，116.6，122.0，122.3，125.7(d，3J CF＝9Hz)，127.4，128.2，128.7，128.8，130.6，131.6，132.0(d，3J CF＝9Hz)，132.9，133.5，136.2，136.5，137.1，138.0，141.2，161.4(d，1J CF＝245Hz)，197.7；HRMS calcdfor C27H22FN2O(M++H)：409.1711，found：409.1718.
Claims (4)
1.一种多取代异并吡唑类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)将邻炔基苯甲醛和对甲基苯磺酰肼溶于有机溶剂二氯甲烷中，于室温下搅拌8-12分钟；邻炔基苯甲醛与对甲基苯磺酰肼的摩尔比1∶1-1∶1.2；
(2)加入Br2或者I2，搅拌10分钟-1天，至TLC检测完全反应；邻炔基苯甲醛与Br2或I2的摩尔比1∶1-1∶1.2；
(3)将步骤(2)所得反应液经过Na2S2O3水洗处理后，加入醛或酮、碱、有机溶剂EtOH，于68-72℃下继续反应2.5-3.5小时，至TLC检测完全反应；邻炔基苯甲醛与醛或酮的摩尔比1∶2-1∶3；
(4)用水洗涤步骤(3)所得反应液，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的含卤素的异喹啉并吡唑类化合物；
(5)将步骤(4)所得含卤素的异喹啉并吡唑类化合物、硼酸、三苯基磷和钯碳溶于有机溶剂二甲醚中，加入Na2CO3水溶液，于78-82℃下反应8.5-9.5小时，至TLC检测完全反应；
(6)用水洗涤步骤(5)所得反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到所需产物。
2.根据权利要1所述的多取代异并吡唑类化合物的制备方法，其特征在于所述邻炔基苯甲醛的结构如下：
其中，R1为H、CH3、OCH3或4，5-OCH2O供电子基团，或5-F、4-F、5-Cl吸电子基团；R2为Ph含有芳香取代基或脂肪链基团。
3.根据权利要1所述的多取代异并吡唑类化合物的制备方法，其特征在于所述醛为
所述酮为
R3为Et，R4为H；或R3为H，R4为Ph；或R3，R4均为-CH2CH2CH2CH2-中任一种。
4.根据权利要1所述的多取代异并吡唑类化合物的制备方法，其特征在于所述碱为K3PO4、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、KOH或三乙胺中任一种。
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