CN102199154B - 吡咯衍生物的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种高效制备吡咯邻二羧酸及其衍生物的新方法。从价廉易得的2-吡咯羧酸酯化合物原料出发，通过溴代、脱羧等简单易操作的单元反应合成吡咯衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及医药、农药及染料等有机合成领域，主要为一种高效制备吡咯邻二取代衍生物的新方法。
背景技术
式(I)
如式(I)所示的化学结构是一类在医药、农药及染料等有机合成领域中重要的中间体，例如在Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1997，vol.45，#10，p.1642-1652中提到，将R为甲基的式(I)化合物与单氟代苯反应作为NK1受体拮抗剂候选化合物合成的重要方法。
目前已公开的类似化合物至少包括以下化合物：
由于富电子吡咯环的特殊性质，使得邻二取代吡咯类化合物尤其是2，3-二取代吡咯化合物的合成比较困难，目前其合成方法鲜有报道。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一种合理的合成式(I)的方法。
其中，R基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、卤代苯基，卤代烷基苯基、苄基。本发明的方法包括：
A、将起始原料S1在2、3位进行二溴化后皂化，脱羧，形成中间体S4；
B、将S4在N上进行R基取代，然后通过与金属试剂交换反应，通入CO2，酸化，得到S6；
C、邻二羧酸脱水形成式(I)化合物。
上述反应步骤A中二溴化亦可以二碘化代替，后续步骤一致。
上述反应步骤A的反应条件为，将S1在催化量单质碘的存在下溶解于有机溶剂例如四氯化碳，然后在室温下缓慢滴加液溴的四氯化碳溶液，滴完后在室温下搅拌，减压蒸出溶剂，得到S2；将S2加入20％的NaOH溶液，于60～90℃反应2～6h，然后用6N HCl酸化至pH 2-3，待大量白色固体析出，过滤后真空干燥得到S3；将S3加入适量氨基乙醇，于100℃加热搅拌1-3h，结束后冷却至室温，加入水，用有机溶剂例如***萃取；萃取液洗涤干燥，减压浓缩直接用于下一步反应；
上述反应步骤B的反应条件为，将S4溶液于0℃，缓慢滴加至氢化钠的DMF溶液中，搅拌15min后，缓慢滴加BrR，其中R基的定义同上，然后升至室温反应2-4h，结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，用有机溶剂例如***萃取，有机相洗涤干燥，减压浓缩，用柱层析分离纯化得到浅黄色液体S5；将S5溶于有机溶剂例如THF中，冷却到-78℃，缓慢滴加n-BuLi或金属镁格式试剂，于-78℃下搅拌30min，通入CO2气体反应1-2.5h，然后缓慢升至室温，继续搅拌反应1-2h。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，用2N稀盐酸酸化至pH为2左右，用有机溶剂例如乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩后，进行柱层析得白色固体化合物S6；
上述反应步骤C的反应条件为，将化合物S6和醋干加热回流3-4h，减压蒸出醋干，然后通过硅胶柱层析纯化可得白色固体化合物式(I)。
本发明还提供了一种新的中间体S7，其结构式为
本发明的有益效果在于：
一、提供了一种可行的制备2，3-吡咯酸酐的合成路线，并可用于进一步反应形成2，3-二取代吡咯化合物；
二、各步骤反应的收率较高，在74％以上；
三、提供了一种备选的新的中间体S7。
具体实施方式：
本发明内容通过以下的实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。实施例：制备1-乙基-3-(4-氟苯甲酰)-1H-吡咯-2-羧酸(1)
将S1(2.0g，14.4mmol)和催化量单质碘(3mg)置于100ml的单口烧瓶中，加40ml四氯化碳将其溶解，然后在室温下缓慢滴加液溴(4.6g，28.8mmol)的四氯化碳(20ml)溶液，滴完后在室温下搅拌2h，减压蒸出溶剂的固体粗品，然后硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc＝30/1-20/1)得到4.05g化合物S2，产率95.0％。
将S2(2.0g，6.7mmol)置于100ml的单口烧瓶中，加入20％的NaOH溶液(20ml)，于85℃反应4h，然后用6N HCl酸化至pH 2-3，大量白色固体析出，过滤后真空干燥，得1.78g白色固体化合物S3，产率98.3％。
将S3(1g，3.7mmol)置于50ml的单口烧瓶中，加入10ml氨基乙醇，于100℃加热搅拌2h，结束后冷却至室温，加入40ml水，用***(30ml*3)萃取；***萃取液分别用2N稀盐酸、饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至20ml的S4溶液直接用于下一步反应。
将S4溶液于0℃，缓慢滴加至氢化钠(297.5mg，7.4mmol)的DMF(10ml)溶液中，搅拌15min后，缓慢滴加溴乙烷(806.4g，7.4mmol)，然后升至室温反应4h，结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，用***萃取(30ml*3)，有机相用饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱分离纯化(洗脱剂：PE/EtOAc＝40/1-30/1)得到696.1mg浅黄色液体S5，产率74.0％。
将S5(696.1mg，2.75mmol)溶于THF(15ml)，溶液置于低温反应仪中，冷却到-78℃，缓慢滴加n-BuLi(1.6M，3.6ml)，于-78℃下搅拌30min，通入CO2气体反应1.5h，然后缓慢升至室温，继续搅拌反应1h。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，用2N稀盐酸酸化至pH为2左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，进行硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EtOAc＝5/1-1/1)得320.2mg白色固体化合物S6，产率75.0％。
将化合物S6(100mg，0.55mmol)和10ml醋干置于50ml单口烧瓶中，加热回流3-4h，减压蒸出醋干，然后通过硅胶柱层析(洗脱剂：PE/EtOAc＝10/1-5/1)纯化可得85.6mg白色固体化合物S7，产率95.0％。
H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.92(d，1H)，6.25(d，1H)，4.36(q，2H)，1.36(t，3H)
化合物S7(50mg，0.30mmol)溶解于3ml氟代苯，然后缓慢滴加至无水AlCl3(60mg，0.45mmol)和氟代苯(5ml)的混合物中，加热回流3-4h，结束后将反应液倒入冰水中，用6N的盐酸调节pH为2左右，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱分离纯化(洗脱剂：PE/EtOAc＝10/1-5/1)得到62.5mg化合物1，产率79.1％。
对制得的产物进行检验，结果如下：
1H-NMR(300M，DMSO-d6)δ12.72(s，1H)，7.80(m，2H)，7.31(m，2H)，7.22(d，1H)，6.28(d，1H)，4.36(q，2H)，1.36(t，3H)。
Claims (8)
1.一种合成式（I）的方法，
其中，R基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基，其特征在于所述方法包括：
A、将起始原料S1在4、5位进行二溴化后皂化，脱羧，形成中间体S4；
B、将S4在N上进行R基取代，然后通过与金属试剂交换反应，通入CO2，酸化，得到S6；
C、S6的邻二羧酸脱水形成式（I）化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤A中二溴化可以二碘化代替。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤A中，将S1在催化量单质碘的存在下溶解于四氯化碳，然后在室温下缓慢滴加液溴的四氯化碳溶液,滴完后在室温下搅拌,减压蒸出溶剂，得到S2
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于将S2加入20%的NaOH溶液，于60~90℃反应2~6h，然后用6N HCl酸化至pH2-3，待大量白色固体析出，过滤后真空干燥得到S3
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于将S3加入氨基乙醇，于100℃加热搅拌1-3h，结束后冷却至室温，加入水，用***萃取；萃取液洗涤干燥，减压浓缩的S4溶液直接用于下一步反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤B中，将S4溶液于0℃，缓慢滴加至氢化钠的DMF溶液中，搅拌15min后，缓慢滴加BrR，其中R基的定义同权利要求1，然后升至室温反应2-4h，结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，用***萃取，有机相洗涤干燥，减压浓缩，用柱层析分离纯化得到浅黄色液体S5
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于将S5溶于THF中，冷却到-78℃，缓慢滴加n-BuLi或金属镁格式试剂，于-78℃下搅拌30min，通入CO2气体反应1-2.5h，然后缓慢升至室温，继续搅拌反应1-2h；反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，用2N稀盐酸酸化至pH为2左右，用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩后，进行硅胶柱层析得白色固体化合物S6。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤C中，将化合物S6和醋酐加热回流3-4h，减压蒸出醋酐，然后通过柱层析纯化可得白色固体化合物式（I）。
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