CN103275102B

CN103275102B - 一种头孢泊肟酯化合物、其制备方法及其药物组合物

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Publication number: CN103275102B
Application number: CN201310203102.9A
Authority: CN
Inventors: 梁宏平
Original assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-05-28
Filing date: 2013-05-28
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2033-05-28
Also published as: CN103275102A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种头孢泊肟酯化合物、其制备方法及其药物组合物。本发明所述的头孢泊肟酯化合物具有式（I）所示的化学结构式：式（I）；所述头孢泊肟酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。经稳定性试验发现，本发明的头孢泊肟酯化合物对湿度的稳定性明显优于现有技术的头孢泊肟酯；对温度和光照的稳定性也优于现有技术的头孢泊肟酯。产品纯度明显高于现有技术的头孢泊肟酯。另外，本发明还惊喜地发现，本发明所提供的头孢泊肟酯化合物具有非常好的流动性，易于分装。

Description

一种头孢泊肟酯化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种头孢泊肟酯化合物、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

头孢泊肟酯，其化学名称为：（6R，7R）-7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-（Z）-2-（甲氧亚氨基）-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸异丙氧羰氧乙基酯，分子式：C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量：557.61，结构式为：

为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对β-内酰胺酶稳定。临床上适用于敏感菌引起的上呼吸道感染、下呼吸道感染、单纯性泌尿道感染、单纯性皮肤和皮肤软组织感染、急性单纯性***性尿道炎和子***，由奈瑟氏***引起的肛周炎等。

头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）为90年代初上市的第3代口服半合成头孢菌素，对质粒、染色体介导的β-内酰胺酶都比较稳定，因而较好地解决了细菌耐药问题。头孢泊肟为广谱抗菌药物，对常见的革兰阳性、阴性菌均有比较好的抗菌效果。口服后，胃肠壁上的非特异性脂肪酶可以起抗菌作用的为头孢泊肟。头孢泊肟酯近年来在呼吸道、泌尿道、妇科感染疾病的应用比较广泛，同时在治疗儿童急性中耳炎、咽炎方面取得了较好的疗效。

现有技术如“头孢泊肟酯分散片的制备及溶出度测定”【王健松，王羚郦.头孢泊肟酯分散片的制备及溶出度测定[J]，中南药学，2009，7（11）：813-816】表明头孢泊肟酯属于无定形粉末，无固定的熔点，在水中不溶解。破坏性实验表明，头孢泊肟酯在光、热、湿条件下稳定性较差，容易被降解而产生分解产物，且粉末流动性差。

近年来，随着晶体工程的发展，越来越多的药学工作者将目光投向了药物晶型的研究，对于一些因理化性质不尽如人意的药物来说，改变药物的晶型能够在一定程度上提高其溶解度、降低熔点、提高稳定性等作用，继而用来提高其生物利用度和改善制剂工艺。是否可以通过改变头孢泊肟酯的晶型结构来改善其稳定性，有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢泊肟酯化合物。

本发明的第二目的在于提供所述的头孢泊肟酯化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物含有上述的头孢泊肟酯化合物。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢泊肟酯化合物，其中，所述的头孢泊肟酯化合物具有式（I）所示的化学结构式：

式（I）；

所述头孢泊肟酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢泊肟酯化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：

1）将头孢泊肟酯原料药加入由甲醇与二甲基甲酰胺配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液备用；

2）室温下，在搅拌的条件下将步骤1）所得的滤液加入到水中，滤液加完后降温至0～5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压干燥，得到淡黄色结晶性粉末，即为所述的头孢泊肟酯化合物。

本发明的头孢泊肟酯的制备方法的第一优选技术方案为：步骤1）中所述头孢泊肟酯原料药与所述混合溶剂的质量体积比为0.15～0.25：1g/mL，优选0.2:1g/mL；所述混合溶剂中甲醇与二甲基甲酰胺的体积比为3～7：1。

本发明的头孢泊肟酯的制备方法的第二优选技术方案为：步骤2）中所述搅拌的速度为800～1000r/min，继续搅拌的时间为8～12min，优选10min。

本发明的头孢泊肟酯的制备方法的第三优选技术方案为：步骤1）中所述的混合溶剂与步骤2）中所述的水的体积比为1：15～25，优选1：20。

本发明还提供一种药物组合物，所述的药物组合物中含有本发明所述的头孢泊肟酯化合物和药用辅料。

作为本发明的药物组合物的一种优选方案，本发明所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型，如口服剂型，作为本发明的更优选方案，本发明优选制备成片剂、胶囊、干混悬剂、分散片或咀嚼片等口服剂型。

本发明还进一步提供所述药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

2）室温下，在搅拌的条件下将步骤1）所得的滤液加入到水中，滤液加完后降温至0～5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压干燥，得到淡黄色结晶性粉末，即为头孢泊肟酯化合物；

3）将所得的头孢泊肟酯化合物与药用辅料混合均匀得到所述的药物组合物。

作为上述药物组合物的制备方法的优选方案，所述的制备方法还包括进一步将所述的药物组合物制备成口服剂型，优选片剂、胶囊、干混悬剂、分散片或咀嚼片。

以下对本发明作更进一步的说明：

本发明通过改变头孢泊肟酯的结晶条件，制备出了一种不同于现有技术的头孢泊肟酯化合物，其X射线粉末衍射图如图1所示。

现有技术表明头孢泊肟酯属于无定型粉末，在光、热、湿条件下稳定性较差，容易被降解而产生分解产物。本发明通过改变头孢泊肟酯的结晶条件，制备出了一种不同于现有技术的具有一定晶体结构的头孢泊肟酯化合物。且通过稳定性试验表明，本发明的头孢泊肟酯化合物对湿度的稳定性明显优于现有技术的头孢泊肟酯；对温度和光照的稳定性也优于现有技术的头孢泊肟酯。产品纯度明显高于现有技术的头孢泊肟酯。另外，本发明人还惊喜地发现，本发明所提供的头孢泊肟酯化合物具有非常好的流动性，易于分装。

本发明所述的头孢泊肟酯化合物的制备方法包括如下步骤：

药物与溶液的质量体积比直接与药物溶液的质量浓度有关。增加药物溶液的质量浓度可提高体系的过饱和度，而过饱和度是重结晶过程的推动力，它的大小直接影响着晶核形成和晶体生长的快慢。在较高的过饱和度条件下，成核速率大于晶体生长速率，有利于小颗粒的形成。但是，随着药物溶液质量浓度的不断增大，混合过程中迅速生成大量的药物颗粒，药物颗粒数量急剧增加，从而引起颗粒粘连、团聚，进而生成较大的粒子，使颗粒粒径变大。因此，在制备过程中要尽量避免或减少团聚状态的产生。为此，本发明通过在室温下，控制搅拌时间为10min时考察了不同药物溶液质量浓度所得产品的粒度分布，结果见图2所示。通过试验，本发明选择头孢泊肟酯原料药与混合溶剂的质量体积比为0.15～0.25：1g/mL，优选0.2:1g/mL。

搅拌时间对头孢泊肟酯颗粒的形貌及粒度均有较明显的影响。本发明人通过控制反应温度为室温25℃、搅拌转速为800～1000r/min，头孢泊肟酯原料药与混合溶剂的质量体积比为0.2：1g/mL，考察了搅拌时间对所得产品粒度的影响，表明当搅拌时间为30s和5min时，干粉形貌不规整，颗粒尺寸较大，粒度分布宽，且团聚现象严重；延长搅拌时间，有利于将尺寸较大的药物晶体颗粒打碎，形成粒度小且均匀的粒子，当搅拌时间为10min时，可制得较为疏松的产品干粉，其颗粒形貌较为规整，单个颗粒粒径小，且粒度分布窄；继续延长搅拌时间至12min或缩短搅拌时间至8min，干粉颗粒形貌和粒径变化不大，因此，本发明选择适宜的搅拌时间为8～12min，优选10min。

溶剂反溶剂体积比也是影响晶体生长的重要因素。本发明考察了不同溶剂反溶剂比对所得产品颗粒粒度的影响，结果如图3所示。当溶剂反溶剂比由1：15提高至1：25时，药物在混合液中的饱和溶解度降低，过饱和度从而增加，最终导致颗粒粒径的减小，继续提高比例至1：30，因整个结晶体系药物浓度变小，降低了晶体的成核速率，药物沉淀较少，收率较少，且颗粒大小不均匀，粒度分布较宽。因此，本发明步骤1）所述的混合溶剂与步骤2）中所述的水的体积比为1：15～25，优选1：20。

本发明的制备方法中，通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的不同于现有技术的头孢泊肟酯化合物。本发明采用反溶剂结晶液相沉淀法制备出了一种新的不同于现有技术的头孢泊肟酯化合物，即将头孢泊肟酯溶解在对其溶解度较大的混合溶剂中，然后在搅拌的条件下，将该药物溶液加入到另一种对其溶解性差的溶剂即反溶剂中，则药物达到过饱和而从三种溶剂的混合溶液中结晶析出，通过控制结晶过程的各项条件，可制备出粒度分布均匀、分散性良好的头孢泊肟酯化合物。

经稳定性试验发现，本发明的头孢泊肟酯化合物对湿度的稳定性明显优于现有技术的头孢泊肟酯；对温度和光照的稳定性也优于现有技术的头孢泊肟酯。产品纯度明显高于现有技术的头孢泊肟酯。

本发明进一步通过流动性试验惊喜地发现，本发明的头孢泊肟酯化合物具有非常优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的头孢泊肟酯化合物的X-射线粉末衍射图谱；

图2为不同的头孢泊肟酯原料药与混合溶剂的质量体积比所得的头孢泊肟酯化合物的粒度分布图；

图3为不同的甲醇/二甲基甲酰胺混合溶剂与水的体积比所得的头孢泊肟酯化合物的粒度分布图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

【实施例1】头孢泊肟酯化合物的制备

1）将2.1kg头孢泊肟酯原料药加入由甲醇与二甲基甲酰胺配制而成的混合溶剂10L（其中甲醇与二甲基甲酰胺的体积比为3:1）中，搅拌使溶解得药液，加入药液总体积0.1%g/ml的活性炭脱色，过滤，滤液备用；

2）室温下，在搅拌速度为900r/min的条件下将步骤1）所得的滤液加入到200L水中，滤液加完后降温至3℃，得到晶体后继续搅拌10min；过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压干燥，得到淡黄色结晶性粉末，即为所述的头孢泊肟酯化合物。IR（VBr）cm^-11780（β-内酰胺C=O），1680（酰胺C=O），¹HNMR1.31（6H，d，CH（CH₃）₂），1.56（3H，d，CHCH₃）3.30（3H，S，OCH₃）3.52（2H，brS，2-CH₂），4.00（3H，S，NOCH₃），4.32（2H，S，3’-CH₂）4.5-5.2（1H，m，CH(CH₃)₂），5.06(1H，d，6-CH)，6.02（1H，dd，7-CH），6.72（1H，S，噻唑环5-CH），7.88和7.96（1H，q×2，CHCH₃），8.06和8.10（1H，d×2，7-NHCO）。

所制得的头孢泊肟酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

以下为实施例2-8，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表1：

表1、实施例2-8

对实施例2-8所制得的头孢泊肟酯化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1一致。

【制剂实施例1】头孢泊肟酯片剂

该实施例使用本发明实施例1制得的头孢泊肟酯化合物制备片剂形式的药物组合物。采用干燥成粒作为加工技术来制备片剂形式的口服制剂。该药物组合物在表2中列出。

表2

成分	%w/w
		头孢泊肟酯	49.79
羧甲基纤维素钠	42.07
		羟丙基纤维素	1.64
十二烷基硫酸钠	2.05
		硬脂酸镁	0.82

制备方法：将实施例1的头孢泊肟酯与羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠混合，并通过筛子（英国标准筛（BBS）25；600μm）。将混合物通过装有1.0mm筛子的粉碎研磨机，并以高速向前碰撞。乳糖和羟丙基纤维素通过600μm目的筛子，并在无剪切的混合器（八边形混合器）中与研磨过的混合物混合。所得混合物通过挤压干燥成粒。将挤压物通过710μm目（英国标准筛（BBS）25）的筛子以得到颗粒。将筛过大小的颗粒与硬脂酸镁（通过英国标准筛（BBS）44；355μm目的筛子）混合，然后压制成片剂。

【制剂实施例2】头孢泊肟酯干混悬剂

处方：

制备方法：取蔗糖过100目筛，取羟丙甲纤维素、黄原胶分别过120目筛备用；取实施例2的头孢泊肟酯50g和粉碎的蔗糖660g混合均匀，加入95％乙醇200g制软材，然后40目筛制粒，制得的湿颗粒在45～50℃干燥30分钟，过40目筛整粒；将制得干颗粒与粉碎的羟丙甲纤维素71g和粉碎的黄原胶71g混合，即得。

【制剂实施例3】头孢泊肟酯干混悬剂

制备方法：用80目筛筛分山嵛酸甘油酯，取处方量的实施例3制得的头孢泊肟酯与筛分的山嵛酸甘油酯混合均匀。将混合物置于80-85℃恒温烘箱中加热10-15分钟，使头孢泊肟酯和山嵛酸甘油酯共同熔化。然后将所得熔融的混合物冷却至室温，接着进行粉碎，过60目筛分。在筛分所得的细粉中加入蔗糖、甘露醇、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿司帕坦、薄荷香精、微粉硅胶。将上述混合物用40目筛混合均匀后，分包装，每包分装2.535g。

【制剂实施例4】头孢泊肟酯分散片

处方：

制备方法：将所有的辅料分别过100目筛。称取处方量的实施例4制得的头孢泊肟酯、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮、阿斯巴甜、十二烷基硫酸钠充分混匀，过60目筛1次。加入处方量的微粉硅胶和桔子香精，充分混合均匀，测定含量，计算片重后用Ф10.0mm浅凹冲压片，即得头孢泊肟酯分散片（硬度5～6kgf）。

【制剂实施例5】头孢泊肟酯胶囊

处方：

制备方法：

1）分别将羧甲基淀粉钠和微晶纤维素干燥、粉碎，过80目筛，分别得到羧甲基淀粉钠粉末和微晶纤维素粉末；

2）取处方量的羧甲基淀粉钠粉末和微晶纤维素粉末混匀，反复过80目筛，得到辅料混合物；

3）向上述辅料混合物中加入处方量的实施例5制得的头孢泊肟酯粉末，混合物均匀，然后加5%PVP K30水溶液适量制软材，过20目尼龙筛制粒，得到头孢泊肟酯湿颗粒；

4）将上述头孢泊肟酯湿颗粒在60℃条件下干燥至水分2.0%，得到头孢泊肟酯干颗粒；

5）将上述头孢泊肟酯干颗粒过20目尼龙筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混合均匀，质量检查合格后，装囊，即得头孢泊肟酯胶囊。

【制剂实施例6】头孢泊肟酯咀嚼片

处方：

制备工艺：

称取实施例6制得的头孢泊肟酯和通过80目筛的甘露醇、麦芽糖糊精、蔗糖、阿司帕坦、薄荷脑和甜橙粉末香精，置一步造粒机中混合均匀，喷入适量5%PVP K30水溶液制粒，干燥后称重，称取1％硬脂酸镁，加入干混机中与干燥颗粒混合均匀，半成品含量合格后压片，即得。

试验例1

本试验例在室温下，控制搅拌时间为10min，其它条件相同的条件下考察了不同头孢泊肟酯原料药与混合溶剂的质量体积比所得产品的粒度分布，结果见图2所示。通过试验，本发明选择头孢泊肟酯原料药与混合溶剂的质量体积比为0.15～0.25：1g/mL，优选0.2:1g/mL。

试验例2

溶剂反溶剂体积比也是影响晶体生长的重要因素。本试验例在其他条件相同的条件下考察了溶剂——甲醇与二甲基甲酰胺的混合溶剂与反溶剂——水的不同体积比对所得产品颗粒粒度的影响，结果如图3所示。当溶剂反溶剂比由1：15提高至1：25时，药物在混合液中的饱和溶解度降低，过饱和度从而增加，最终导致颗粒粒径的减小，继续提高比例至1：30，因整个结晶体系药物浓度变小，降低了晶体的成核速率，药物沉淀较少，收率较少，且颗粒大小不均匀，粒度分布较宽。因此，本发明中溶剂——甲醇与二甲基甲酰胺的混合溶剂与反溶剂——水的体积比为1：15～25，优选1：20。

试验例3

本发明的头孢泊肟酯化合物经过温度、湿度、光照稳定性考察结果如下：

对照样品：按照“头孢泊肟酯的制备”【张彦龙，常中.头孢泊肟酯的制备[J].应用科学，2002，29（8）】制得的头孢泊肟酯；

试验样品：本发明实施例1所制备的头孢泊肟酯化合物。

1、湿度试验：

条件：75%相对湿度，40℃露置十天。

含量变化结果：

	放置前（%）	十天后（%）	含量下降（%）
				对照样品	90.3	88.0	2.3
试验样品	99.6	99.3	0.3

注：用HPLC法测定含量。

2、温度试验：

条件：60℃玻璃密闭，二周。

含量变化结果：

	放置前（%）	二周后（%）	含量下降（%）
				对照样品	90.3	88.1	2.2
试验样品	99.6	99.4	0.2

注：用HPLC法测定含量。

3、光照试验：

条件：2000nX，一周

含量变化结果：

	放置前（%）	光照一周后（%）	含量下降（%）
				对照样品	90.3	87.5	2.8
试验样品	99.6	97.8	1.8

注：用HPLC法测定含量。

4、产品纯度对比：

	含量（%）	杂质斑点
			对照样品	＜95.0	有
试验样品	＞99.5	无

注：含量测定方法：HPLC，杂质测定方法：TLC

通过上述试验结果表明：本发明的头孢泊肟酯化合物对湿度的稳定性明显优于现有技术的头孢泊肟酯；对温度和光照的稳定性也优于现有技术的头孢泊肟酯。产品纯度明显高于现有技术的头孢泊肟酯。

对本发明其它实施例所制备的头孢泊肟酯化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例4

该试验例在于考察本发明的头孢泊肟酯化合物与现有技术的头孢泊肟酯的流动性。

按照本发明实施例1的方法连续制备6批（批次分别为试验1、试验2、试验3、试验4、试验5和试验6）头孢泊肟酯化合物，分别从6批中取样按照以下方法考察其流动性。

方法：采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢泊肟酯化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢泊肟酯堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。

结果：见表3。

表3、本发明的头孢泊肟酯化合物的流动性试验结果

批次	试验1	试验2	试验3	试验4	试验5	试验6	平均值
								θ（°）	34	35	35	33	32	33	33.7

同样，按照“头孢泊肟酯的制备”【张彦龙，常中.头孢泊肟酯的制备[J].应用科学，2002，29（8）】的方法连续制备6批（批次分别为对照1、对照2、对照3、对照4、对照5和对照6）头孢泊肟酯，分别从6批中取样按照上述方法考察其流动性。结果见表4。

表4、现有技术的头孢泊肟酯的流动性试验结果

批次	对照1	对照2	对照3	对照4	对照5	对照6	平均值
								θ（°）	43	42	43	42	44	45	43.2

从表3和表4的试验结果可以看出，较现有技术的头孢泊肟酯相比，本发明的头孢泊肟酯化合物的流动性很好，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀。对本发明其他实施例所制得的头孢泊肟酯化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims

1.一种头孢泊肟酯化合物，其特征在于，所述的头孢泊肟酯化合物具有式(I)所示的化学结构式：

2.一种权利要求1所述的头孢泊肟酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将头孢泊肟酯原料药加入由甲醇与二甲基甲酰胺配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液备用；

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所得的滤液加入到水中，滤液加完后降温至0～5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压干燥，得到淡黄色结晶性粉末，即为所述的头孢泊肟酯化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述头孢泊肟酯原药与所述混合溶剂的质量体积比为0.15～0.25：1g/mL；所述混合溶剂中甲醇与二甲基甲酰胺的体积比为3～7：1。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述头孢泊肟酯原药与所述混合溶剂的质量体积比为0.2：1g/mL。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌的速度为800～1000r/min，继续搅拌的时间为8～12min。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中继续搅拌的时间为10min。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的混合溶剂与步骤2)中所述的水的体积比为1：15～25。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的混合溶剂与步骤2)中所述的水的体积比为1：20。

9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有权利要求1所述的头孢泊肟酯化合物和药用辅料。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服剂型。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服剂型为片剂、胶囊、干混悬剂、分散片或咀嚼片。

12.一种权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所得的滤液加入到水中，滤液加完后降温至0～5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压干燥，得到淡黄色结晶性粉末，即为头孢泊肟酯化合物；

3)将所得的头孢泊肟酯化合物与药用辅料混合均匀得到所述的药物组合物。

13.根据权利要求12所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括进一步将所述的药物组合物制备成口服剂型。