CN103265456A

CN103265456A - 制备靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法

Info

Publication number: CN103265456A
Application number: CN2013101797539A
Authority: CN
Inventors: 方维政
Original assignee: HUANGSHAN SHEXIAN HONGHUI CHEMICAL CO Ltd
Current assignee: HUANGSHAN SHEXIAN HONGHUI CHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2013-05-15
Filing date: 2013-05-15
Publication date: 2013-08-28

Abstract

本发明公开了一种纯度高、硝化反应条件温和且符合环保要求的埃罗替尼中间体4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈的制备方法。本发明在合成3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈时采用季铵盐催化剂，提高了反应转化率和中间体纯度，反应完全。本发明的硝化反应条件温和，以缓冲液代替浓硫酸，彻底避免了由于剧烈反应而发生***的危险，达到既在温度较高的酸性中反应，又能减少氰基水解的目的，成功避免了原材料的分解，降低了原材料的成本。

Description

制备靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的制备方法。

背景技术

肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤。肺癌的治疗方法有手术切除、放射疗法及抗癌药物的使用等等；其中抗癌药物可应用于各种类型的肺癌治疗中，以未分化小细胞肺癌最敏感，疗效最好，鳞癌次之，腺癌敏感度最低。

埃罗替尼是一种靶向治疗药物，主要用于肺癌的治疗，其可特异性地针对肿瘤细胞作用，抑制肿瘤的形成和生长。埃罗替尼它是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导途径；是表皮生长因子（又可称HER1）信号传导通路的关键组分，在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。

目前，合成埃罗替尼的方法有很多种，基础原料也有3、4种，如中国发明专利申请（公开号 CN101735157A）以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉为起始原料，直接进行氯化，再和间氨基苯乙炔反应，然后将6，7位上的甲基脱除，最后将甲氧基乙基侧链引入，生成盐酸埃罗替尼。又如王险等人（科技导报，2012年05期，P49-51，癌症治疗药物埃罗替尼的合成）以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料，经过与乙二醇单甲醚的醚化反应，再经硝化、还原、缩合成环，然后经卤化与间氨基苯乙炔反应，最后通入干燥的氯化氢气体后生成埃罗替尼。但是经过实验研究发现，从4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈为起始原料，合成埃罗替尼是最适合产业化的路线。因此，无论国内还是国外的市场显示，正在生产或者准备报批生产埃罗替尼的制药企业都在寻求4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈这个中间体。

在合成埃罗替尼中间体4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈的过程中，先要合成3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈，而3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈的合成反应是固液非均相的反应，反应不完全，转化率低，导致原料浪费和产品纯度低。另外，在对3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈进行硝化反应时，惯用方法是使用浓硝酸和浓硫酸混酸进行硝化反应，而这两种混酸在一起就很容易引起***，特别是在生产过程中，如果万一停电，反应釜搅拌停止，一旦来电，开启搅拌，很容易由于剧烈反应而发生***，存在极大的安全隐患。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种纯度高、硝化反应条件温和且符合环保要求的埃罗替尼中间体4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明制备式（Ⅰ）所示靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈的方法，式Ⅰ为：

该方法包括以3，4-二羟基苯甲腈、溴乙基甲基醚、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺为原料，在催化剂的作用下，得到式（Ⅱ）所示的化合物：

再使得到的式（Ⅱ）在缓冲溶液中与浓硝酸进行硝化反应，得到式（Ⅰ）所示的靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体。

上述的季铵盐催化剂为溴化叔丁基铵，其用量为3，4-二羟基苯甲腈的2～3wt%。

上述硝化反应中缓冲溶液为甲酸和/或乙酸，所述缓冲溶液的体积与式（Ⅱ）所示化合物的质量之比为3：1。

在上述技术方案的基础上，所述式（Ⅱ）的制备过程具体如下：将3，4-二羟基苯甲腈、溴乙基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、催化剂加入反应釜中，搅拌下升温至28～30℃，溶解后加入碳酸钾固体，搅拌反应24h；再加入水将固体溶解，用乙酸乙酯分3次萃取后，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，回收乙酸乙酯，即制得3，4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈。

上述硝化反应如下：将3，4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈溶解于缓冲溶液中，升温至60～70℃，分批加入浓硝酸，进行搅拌反应，至产物经过高效液相色谱检测含量在70～90%停止反应，进行后处理。

上述后处理以二氯甲烷作为回收溶剂。

与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：

1、本发明在合成3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈时采用季铵盐催化剂，提高了反应转化率和中间体纯度，反应完全，原料及上一个甲氧基乙氧基的中间体都控制在0.5%以下。

2、本发明的硝化反应条件温和，以缓冲液代替浓硫酸，彻底避免了由于剧烈反应而发生***的危险，达到既在温度较高的酸性中反应，又能减少氰基水解的目的，成功避免了原材料的分解，降低了原材料的成本。

3、本发明通过改变常规的后处理方法，避免有毒气体的排放，实现环保的目的。本发明改变常用的将反应液倒入水中的处理方法，避免了大量有毒气体二氧化氮的产生，更容易进行污水无害化处理，达到环保的要求。

具体实施方式

制备式4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈的方法，包括如下步骤：

（1）3，4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈的制备：

将3，4-二羟基苯甲腈150g、溴乙基甲基醚330ml、N,N-二甲基甲酰胺900ml、催化剂溴化叔丁基铵3g加入反应釜中，搅拌下升温至28～30℃，溶解后加入碳酸钾(450g)固体，搅拌反应24h；再加入水(2500ml)将固体溶解，取乙酸乙酯4500ml分3次萃取后，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，回收乙酸乙酯，即制得3，4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈。

（2）4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈的制备：

将上述（1）得到的3，4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈76g溶解于缓冲溶液甲酸和/或乙酸200ml中，升温至60～70℃，分批加入浓硝酸共150ml，进行搅拌反应，至产物经过高效液相色谱检测含量在70～90%停止反应。

（3）后处理：以二氯甲烷2500ml作为萃取溶剂，乙酸乙酯200ml精制，达到纯度98.5%。同时，回收得到的未反应完的3,4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈可重新作为4.5-双(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈的合成原料，从而大大降低了生产的原材料成本。

Claims

1.制备式（Ⅰ）所示靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法，式Ⅰ为：

该方法包括以3，4-二羟基苯甲腈、溴乙基甲基醚、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺为原料，在季铵盐催化剂的作用下，得到式（Ⅱ）所示的化合物：

再使得到的式（Ⅱ）在有机羧酸缓冲溶液中与浓硝酸进行硝化反应，得到式（Ⅰ）所示的靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体。

2.如权利要求1所述的制备靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法，其特征在于，所述的季铵盐催化剂为溴化叔丁基铵，其用量为3，4-二羟基苯甲腈的2～3 wt%。

3.如权利要求1所述的制备靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法，其特征在于，所述硝化反应中缓冲溶液为甲酸和/或乙酸，所述缓冲溶液的体积与式（Ⅱ）所示化合物的质量之比为3：1。

4.如权利要求1所述的制备靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法，其特征在于，所述式（Ⅱ）的制备过程如下：将3，4-二羟基苯甲腈、溴乙基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、催化剂加入反应釜中，搅拌下升温至28～30℃，溶解后加入碳酸钾固体，搅拌反应24h；再加入水将固体溶解，用乙酸乙酯分3次萃取后，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，回收乙酸乙酯，即制得3，4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈。

5.如权利要求1所述的制备靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法，其特征在于，所述硝化反应如下：将3，4-二-（2-甲氧基乙氧基）苯甲腈溶解于缓冲溶液中，升温至60～70℃，分批加入浓硝酸，进行搅拌反应，至产物经过高效液相色谱检测含量在70～90%停止反应，进行后处理。

6.如权利要求3所述的制备靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法，其特征在于，所述后处理以二氯甲烷作为回收溶剂。