CN104109133A - 一种制备n-酰基吩噻嗪的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备N-酰基吩噻嗪的方法，向反应容器中先加入A mol芳香酸和B mol三氯氧磷，研磨均匀，再加入C mol吩噻嗪继续研磨至吩噻嗪反应完全，得到产物；其中A:B:C＝(1～1.2):(1～1.2):1；将产物静置后水洗抽滤，将滤饼干燥后重结晶，即得N-酰基吩噻嗪。本发明采用固相研磨的合成方法，将反应物直接研磨进行反应，反应条件温和，反应时间短，反应现象明显，无需溶剂，对环境的污染小，该方法操作简便，只需要研磨即可反应，设备要求低，目标产物产率高达92％以上，是一种便捷简单的制备N-酰基吩噻嗪的方法。

Description

一种制备N-酰基吩噻嗪的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一种制备N-酰基吩噻嗪的方法。 
背景技术
吩噻嗪类药物是基于吩噻嗪环的一类化合物，临床上主要用于抗精神病治疗，常用的有氯丙嗪、氟奋乃静及三氟拉嗪(TFP)，体内吸收后主要与血浆蛋白结合，在脑内的浓度可达血浆浓度的10倍。自20世纪60年代以来，此类药物在肿瘤治疗中的作用逐渐得到重视和研究，大量的体外研究证据表明，吩噻嗪类药物对多种正常细胞及肿瘤细胞的生长和增殖均具有抑制作用。近期内一些研究发现，吩噻嗪类药物(在与临床常用剂量相应的血浆浓度2.36ttmol/L范围内H’纠)可以显著的降低白血病细胞的存活能力，对正常的淋巴细胞无任何细胞毒性。这个发现提示吩噻嗪类药物及其衍生物***可能有临床意义，有待进一步开发。因此有关吩噻嗪衍生物的研究一直备受关注。 
传统的合成吩噻嗪衍生物的方法是以乙腈做溶剂，甲酸和吩噻嗪进行回流反应得到。反应过程时间较长，且反应过程中用到许多有机溶剂，对环境污染较为严重，且后处理较为麻烦。 
发明内容
本发明提供一种制备N-酰基吩噻嗪的方法，该方法反应条件温和，反应时间短，操作简便，目标产物产率高。 
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 
一种制备N-酰基吩噻嗪的方法，其具体步骤为： 
向反应容器中加入A mol芳香酸和B mol三氯氧磷，研磨均匀，再加入C mol吩噻嗪，继续研磨至吩噻嗪反应完全，得到产物，其中A:B:C＝(1～1.2):(1～1.2):1；将产物静置后再洗涤抽滤，将滤饼干燥后重结晶，即得N-酰基吩噻嗪。 
所述的芳香酸的结构式为RCOOH，其中R为苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、2-氟苯基、对氟苯基、对氨基苯基、间氨基苯基、邻氨基苯基、邻氯苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、3,5-二硝基苯基、对溴苯基、邻溴苯基或4-吡啶基。 
所述的反应容器为干燥的研钵。 
所述的研磨是在室温下进行的，研磨均匀所需的时间为0.5～1h。 
用TLC监测，当吩噻嗪的原料点消失时停止研磨。 
所述的TLC监测所用的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。 
所述静置时间为0.5～1h。 
所述的静置是在室温下进行的。 
所述的干燥是在室温下干燥22～24h。 
所述的重结晶所用的溶剂为水。 
与现有技术相比，本发明的有益效果在于： 
本发明提供一种制备N-酰基吩噻嗪的方法，以芳香酸、吩噻嗪为原料，以三氯氧磷做为催化剂，采用固相研磨法制备出N-酰基吩噻嗪。与传统合成方法相比，该方法无需溶剂，因此不用进行复杂而繁琐的回流反应，操作过程简单，只需将原料研磨均匀即可反应，对设备要求低，反应条件温和，在室温下即可 进行，反应时间短，对环境污染小。同时该方法的后处理简单，绿色环保，催化剂三氯氧磷价格低廉易得，毒性小，对环境污染小，制得的目标产物的产率高达92％，是一种符合绿色化学概念且安全简便快捷的制备N-酰基吩噻嗪的新方法。 
具体实施方式
本发明以芳香酸、吩噻嗪为原料，以三氯氧磷为催化剂，反应生成N-酰基吩噻嗪，其反应方程式如式(1)所示。 
其中R为苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、2-氟苯基、对氟苯基、对氨基苯基、间氨基苯基、邻氨基苯基、邻氯苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、3,5-二硝基苯基、对溴苯基、邻溴苯基或4-吡啶基。 
本发明所制备N-酰基吩噻嗪的结构通式如式(2)所示： 
R为苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、2-氟苯基、对氟苯基、对氨基苯基、间氨基苯基、邻氨基苯基、邻氯苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、3,5-二硝基苯基、对溴苯基、邻溴苯基或4-吡啶基。 
下面将结合本发明较佳的实施例对本发明做进一步详细说明。 
实施例1 
向干燥的研钵中加入0.0055mol苯甲酸和0.0055mol三氯氧磷，室温下研磨0.5h至研磨均匀，再加入0.005mol吩噻嗪，继续研磨，用TLC监测反应，直至吩噻嗪反应完全，此时吩噻嗪的原料点消失，停止研磨，得到产物，其中TLC监测所用的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，然后将产物在室温静置1h；再水洗抽滤，将滤饼在室温下干燥24h后用水重结晶，即得N-酰基苯基吩噻嗪。产率为93.1％。熔点150-154℃。 
IR(KBr,cm-1):3089cm-1,3056cm-1(不饱和C-H)；1671cm-1(酰胺)；1596cm-1，1502cm-1，1472cm-1(苯环振动吸收峰)；1256cm-1(C-N-C)；696cm-1,762cm-1(苯环单取代)。 
实施例2 
向干燥的研钵中加入0.0055mol间甲基苯甲酸和0.0055mol三氯氧磷，室温下研磨1h至研磨均匀，再加入0.005mol吩噻嗪，继续研磨，用TLC监测反应，直至吩噻嗪反应完全，此时吩噻嗪的原料点消失，停止研磨，得到产物，其中TLC监测所用的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，然后将产物在室温静置0.5h；再水洗抽滤，将滤饼在室温下干燥22h后用水重结晶，即得N-酰基间甲基苯基吩噻嗪。产率为94.4％。熔点为110-112℃。 
IR(KBr,cm-1):3098cm-1,3054cm-1(不饱和C-H)；2994cm-1,2911cm-1(饱和C-H)；1656cm-1(酰胺)；1595cm-1，1500cm-1，1471cm-1(苯环振动吸收峰)；1256cm-1(C-N-C)；715cm-1,824cm-1(苯环间位取代)。 
实施例3 
向干燥的研钵中加入0.005mol对氯苯甲酸和0.0055mol三氯氧磷，室温下 研磨0.8h至研磨均匀，再加入0.005mol吩噻嗪，继续研磨，用TLC监测反应，直至吩噻嗪反应完全，此时吩噻嗪的原料点消失，停止研磨，得到产物，其中TLC监测所用的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，然后将产物在室温静置0.8h；再水洗抽滤，将滤饼在室温下干燥23h后用水重结晶，即得N-酰基对氯苯基吩噻嗪。产率为92.6％。熔点134-139℃。 
IR(KBr,cm-1):3089cm-1，3024cm-1(不饱和C-H)；1654cm-1(酰胺)；1598cm-1，1502cm-1，1459cm-1(苯环振动吸收峰)；1284cm-1(C-N-C)；754cm-1,828cm-1(苯环对位取代)。 
实施例4 
向干燥的研钵中加入0.0055mol 2,4-二氯苯甲酸和0.005mol三氯氧磷，室温下研磨0.5h至研磨均匀，再加入0.005mol吩噻嗪，继续研磨，用TLC监测反应，直至吩噻嗪反应完全，此时吩噻嗪的原料点消失，停止研磨，得到产物，其中TLC监测所用的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，然后将产物在室温静置1h；再水洗抽滤，将滤饼在室温下干燥24h后用水重结晶，将滤饼干燥后重结晶，即得N-酰基-2,4-二氯苯基吩噻嗪。产率为94.7％。熔点95-96℃。 
IR(KBr,cm-1):3061cm-1(不饱和C-H)；1674cm-1(酰胺)；1583cm-1，1556cm-1，1464cm-1(苯环振动吸收峰)；1291cm-1(C-N-C)；756cm-1,828cm-1(苯环三取代，有孤立氢)。 
实施例5 
向干燥的研钵中加入0.006mol3,5-二硝基苯甲酸和0.006mol三氯氧磷，室温下研磨0.5h至研磨均匀，再加入0.005mol吩噻嗪，继续研磨，用TLC监测 反应，直至吩噻嗪反应完全，此时吩噻嗪的原料点消失，停止研磨，得到产物，其中TLC监测所用的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，然后将产物在室温静置1h；再水洗抽滤，将滤饼在室温下干燥24h后用水重结晶，即得N-酰基-3,5-二硝基苯基吩噻嗪。产率为92.5％。熔点为165-169℃。 
IR(KBr,cm-1):3095cm-1，3057cm-1(不饱和C-H)；1624cm-1(酰胺)；1596cm-1，1554cm-1，1471cm-1(苯环振动吸收峰)；1295cm-1(C-N-C)；822cm-1(苯环间位三取代)。 
实施例6 
向干燥的研钵中加入0.0055mol间氨基苯甲酸和0.0055mol三氯氧磷，室温下研磨0.5h至研磨均匀，再加入0.005mol吩噻嗪，继续研磨，用TLC监测反应，直至吩噻嗪反应完全，此时吩噻嗪的原料点消失，停止研磨，得到产物，其中TLC监测所用的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，然后将产物在室温静置1h；再水洗抽滤，将滤饼在室温下干燥24h后用水重结晶，即得N-酰基间氨基苯基吩噻嗪。产率为93.3％。熔点为155-161℃。 
IR(KBr,cm-1):3098cm-1，3054cm-1(不饱和C-H)；3340cm-1,3181cm-1(伯胺)；1687cm-1(酰胺)；1596cm-1，1509cm-1，1471cm-1(苯环振动吸收峰)；1261cm-1(C-N-C)；707cm-1，822cm-1(苯环间位取代)。 
实施例7～实施例21与实施例1的步骤相同，所采用的芳香酸与制得的N-酰基吩噻嗪具体如表1所示。 
表1 

Claims (10)

1.一种制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于，其具体步骤为：
向反应容器中加入A mol芳香酸和B mol三氯氧磷，研磨均匀，再加入C mol吩噻嗪，继续研磨至吩噻嗪反应完全，得到产物，其中A:B:C＝(1～1.2):(1～1.2):1；将产物静置后再洗涤抽滤，将滤饼干燥后重结晶，即得N-酰基吩噻嗪。
2.根据权利要求1所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：所述的芳香酸的结构式为RCOOH，其中R为苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、2-氟苯基、对氟苯基、对氨基苯基、间氨基苯基、邻氨基苯基、邻氯苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、3,5-二硝基苯基、对溴苯基、邻溴苯基或4-吡啶基。
3.根据权利要求1或2所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：所述的反应容器为干燥的研钵。
4.根据权利要求1或2所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：所述的研磨是在室温下进行的，研磨均匀所需的时间为0.5～1h。
5.根据权利要求1或2所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：用TLC监测，当吩噻嗪的原料点消失时停止研磨。
6.根据权利要求5所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：所述的TLC监测所用的展开剂是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。
7.根据权利要求1或2所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：所述静置时间为0.5～1h。
8.根据权利要求7所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：所述的静置是在室温下进行的。
9.根据权利要求1或2所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：所述的干燥是在室温下干燥22～24h。
10.根据权利要求1或2所述的制备N-酰基吩噻嗪的方法，其特征在于：所述的重结晶所用的溶剂为水。
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