CN103251600A - 2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用。本发明研究表明,该化合物能够靶向双重抑制TBK1和IKKi,在体外培养的多种肿瘤细胞株中具有较好的抑制增殖潜能,实验证实该2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶能下调CyclinD1、p-AKT、p-CYLD蛋白表达水平,可诱导肿瘤细胞凋亡。动物模型试验显示该化合物显著地抑制的小鼠肿瘤的生长,抑制肿瘤血管生成,无明显毒副作用,具有较好的抗肿瘤作用,能用于开发抗肿瘤药物,应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤化学物领域,特别是涉及2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用。
背景技术
化疗是癌症临床治疗的重要手段,化疗药物通过直接杀死肿瘤细胞或者抑制肿瘤细胞的***增殖、促进细胞分化来达到治疗效果。探寻积极有效的预防途经及有效的治疗药物显得十分迫切和必要,特别是分子靶向治疗在肿瘤治疗中的应用,寻找有效、特异的抑制手段并探讨其作用机制,不仅有利于预防癌症的发生,还能为临床治疗提供新的途径。
近年来,人们逐渐发现另外两种非经典的IκB激酶(IKKs)——TBK1和IKKi,它们是机体受到病毒感染时启动干扰素信号通路的重要诱导剂,Toll样受体被病毒成分激活后,TBK1和IKKi与TRAF3、TANK组装,进一步在多个丝氨酸和苏氨酸残基位点磷酸化干扰素调节因子(IRF 3,7),IRF-3 和IRF-7 二聚化,入核诱导Ⅰ型干扰素基因等多种抗病毒基因的表达,从而激活先天性免疫途径。除了在抗病毒免疫反应中的角色外,非经典的IKKs还参与到其他信号通路中,例如肿瘤发生等。据报道某些转化细胞中TBK1激酶活性上调并且是这些转化细胞生存所必需的。通过RNAi技术抑制TBK1的表达可以诱导肿瘤细胞的凋亡,然而非肿瘤源性的上皮细胞却不依赖TBK1而生存。有基因组学研究表明IKKi是人乳腺癌的致癌基因,并且在人乳腺癌细胞中抑制IKKi可诱导乳腺癌细胞死亡。因而TBK1和IKKi在肿瘤学领域逐渐引起了人们重视。
本研究发现在同一肿瘤中TBK1和IKKi并非同时高表达或者固有激活状态,抑制其中一个表达会激活另一激酶。因此,由于这种两种激酶之间的重叠效应和代偿功能,单纯抑制TBK1或IKKi均不能有效抑制肿瘤细胞生长,然而当同时抑制这两种激酶这可以有效抑制肿瘤细胞增殖,因而提示了其可能成为***的一个好的靶点。
发明内容
本发明旨在提供一种2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤用途,为今后开发新型靶向抑制TBK1和IKKi抗肿瘤药物拓展新的思路和方法。
为了达到上述目的,本发明提供的技术方案为:
本发明提供了一种具有抑制TBK1和IKKi的2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物,本说明书中,该化合物简称为CMPD,CMPD结构式如下所示,其相关属性如下表所示。
化合物结构式
2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶的相关属性
本发明揭示了化合物CMPD存在通过抑制TBK1和IKKi诱导肿瘤细胞凋亡的机制,并发现了CMPD通过抑制TBK1和IKKi体内抗肿瘤的作用。经本发明研究发现, TBK1和IKKi这两种激酶之间具有重叠效应和代偿功能,单纯抑制TBK1或IKKi均不能有效抑制肿瘤细胞生长,然而当同时抑制这两种激酶这可以有效抑制肿瘤细胞增殖,化合物CMPD则能同时抑制这两种激酶,从而成为新型抗肿瘤药物的治疗靶点。
本发明还通过动物模型验证了化合物CMPD的抗肿瘤疗效,CMPD通过TBK1和IKKi双重抑制能成功抑制舌癌荷瘤裸鼠和***癌FVB小鼠体内肿瘤的生长,且对小鼠机体无明显毒、副作用。该化合物的抗肿瘤作用与抑制AKT活化,下调VEGF表达,抑制肿瘤血管生成有关。本发明为今后进一步开发新型靶向抑制TBK1和IKKi的临床药物奠定基础。
附图说明
图1为本发明实施例1中TBK1和IKKi在多种肿瘤细胞中表达及活化情况。
图2为本发明实施例1中IKKi-siRNA SCC-25细胞和对照组的IKKi, p-TBK1, TBK1的蛋白表达水平。
图3为本发明实施例1中人舌癌细胞SCC-25中siRNA抑制TBK1或/和IKKi之后其细胞增殖水平。(** P<0.01差异具有统计学意义,siRNA干扰效率采用Western blotting验证)。
图4为本发明实施例2中RAW264.7细胞用LPS(1 μg/ml)处理不同时间后IRF-3和p-IRF-3的蛋白表达水平。
图5为本发明实施例2中RAW264.7细胞用不同浓度的CMPD处理1 hr后并用LPS(1 μg/ml)刺激1 hr的IRF-3和p-IRF-3的蛋白表达水平。
图6为本发明实施例3中倒置相差显微镜下CMPD(1.0 μM)处理不同时间长度的SCC-9细胞的细胞形态变化(a:对照;b:24 hr;c:48 hr;d:72 hr)(放大倍率 200×)。
图7为本发明实施例3中SCC-9细胞在CMPD(1.0 μM)处理72 hr后与未处理组对比图(图中红色标记为凋亡细胞,蓝色标记为细胞核)。
图8为本发明实施例3中SCC-9细胞在CMPD(1.0 μM)不同时间处理后相关凋亡蛋白表达水平。
图9为本发明实施例3中SCC-9细胞在不同浓度的CMPD处理24 hr后相关凋亡蛋白表达水平。
图10为本发明实施例3中SCC-9细胞在CMPD(1.0 μM)处理不同时间处理后Cyclin D1蛋白表达水平。
图11为本发明实施例3中SCC-9细胞在不同浓度的CMPD处理30 min后AKT及其磷酸化蛋白(S473,T308)表达。
图12为本发明实施例3中SCC-9细胞在CMPD(1.0 μM)处理1 hr后p-CYLD蛋白表达水平。
图13为本发明实施例4中实验结束时裸鼠外观照片及术中肿瘤解剖照片。
图14为本发明实施例4中CMPD治疗舌癌SCC-9细胞荷瘤裸鼠的肿瘤体积变化和实验结束时肿瘤重量与肿瘤照片(* P<0.05;** P<0.01)。
图15为本发明实施例4中CMPD治疗***癌Myc-CaP细胞荷瘤FVB小鼠的肿瘤体积变化和实验结束时肿瘤重量与肿瘤照片(* P<0.05;** P<0.01)。
图16为本发明实施例4中免疫组织化学检测VEGF和p-AKT在对照组及实验组裸鼠肿瘤组织中的表达(放大倍率400×)。
图17为本发明实施例4中裸鼠肿瘤组织RT-PCR检测VEGF基因表达水平(n=3)。
图18为本发明实施例4中裸鼠肿瘤组织Western blotting检测p-AKT蛋白表达水平(n=3)。
具体实施方式
实施例1、TBK1和IKKi在肿瘤细胞增殖中的重要作用
选取十种肿瘤细胞株,包括舌癌细胞株(SCC-9, SCC-15, SCC-25)、***癌细胞株(PC3, DU145, LNCaP, Myc-CaP)、乳腺癌细胞株(MCF-7, MDA-MB-231, T-47D)常规培养后提取蛋白,Western blotting测定其TBK1、P-TBK1、IKKi、P-IKKi的蛋白含量,β-actin为内参(图1)。
结果发现TBK1和IKKi在肿瘤细胞中均有表达,IKKi的磷酸化水平在各种肿瘤细胞中均可见表达,但TBK1的磷酸化水平在不同肿瘤细胞中表达不一致,甚至在舌癌细胞株(SCC-9, SCC-15, SCC-25)中难以检测到p-TBK1表达。但是当在SCC-25细胞中采用siRNA技术抑制其IKKi表达(图2),Western blotting结果发现IKKi-siRNA处理的 SCC-25中的TBK1的表达强于对照组SCC-25细胞,同时其P-TBK1的表达也明显增强。因此说明TBK1和IKKi在肿瘤细胞中表达及活化,单纯抑制IKKi可引起TBK1代偿激活。
进而对舌癌细胞SCC-25采用siRNA抑制TBK1或/和IKKi可以获得con-siRNA, TBK1-siRNA, IKKi-siRNA及TBK1&IKKi-siRNA SCC-25四组,常规培养5天,分别在第0,1,3,5天进行细胞计数,绘制成折线图(图3)。TBK1-siRNA, IKKi-siRNA SCC-25两组细胞的增殖水平相对于对照组略有下降,但他们三组之间差异并无统计学意义(P>0.05),但当SCC-25的TBK1和IKKi均被抑制后其增殖水平大幅度被抑制,与其余三组之间差异具有统计学意义(P<0.01)。这说明siRNA技术单独抑制TBK1或者IKKi的表达不能有效抑制舌癌细胞增殖,当同时抑制其两者表达则能有效抑制舌癌细胞的增殖。
因此实施例表明,TBK1和IKKi在肿瘤细胞中高表达并活化,同时抑制它们可有效抑制肿瘤细胞的增殖,表明TBK1和IKKi可成为新型抗肿瘤药物的分子靶点。
实施例2、CMPD对TBK1和IKKi的抑制能力和体外抗肿瘤活性评价实验
TBK1和IKKi在免疫应答中主要源于其激活后可以磷酸化IFN调节因子3和7 (IRF-3/IRF-7),在RAW264.7细胞中LPS可激活TBK1和IKKi磷酸化IRF-3,因而TBK1和IKKi活性的抑制情况能在RAW264.7细胞中通过Western blotting检测。如果这两种激酶的活性被阻断,IRF-3的磷酸化水平将会降低或消失,p-IRF-3条带就可间接体现化合物对这两种激酶的抑制能力。
图4显示在LPS(本说明书中LPS是指脂多糖)作用下,p-IRF-3表达逐渐增强,在1 hr最高,之后降低,在4 hr时难以检测到。获得了p-IRF-3最佳检测条件为LPS刺激1 hr。因而对RAW264.7细胞用不同浓度的CMPD处理1 hr后并用LPS(1 μg/ml)刺激1 hr,Western blotting检测各组IRF-3和p-IRF-3的蛋白表达水平来分析其TBK1和IKKi的抑制能力(图5),在不同浓度CMPD作用下均能下调IRF-3的磷酸化水平,在0.5 μM作用下就能有效地降低IRF-3的磷酸化水平,而在1.0 μM时几乎无法检测到p-IRF-3,故可认为该化合物具有相对较好的TBK1和IKKi的抑制能力。
在各种肿瘤细胞株中分别使用梯度浓度的CPMD作用72 hr,等浓度的DMSO(本说明书中,DMSO是指二甲基亚砜)设为对照,MTT法检测细胞增殖状态。根据以上MTT结果可以计算出IC50值(IC50值是指能抑制细胞增殖50%的药物浓度值)。一般而言,IC50越低,化合物的抗肿瘤作用越强。化合物CMPD在所选的肿瘤细胞株具有较好的抑制增殖作用,表现为其IC50较低,都在微摩尔数量级(0.584-1.872 μM),如表1所示,表现出较高的抗肿瘤细胞增殖活性。
表1 化合物CMPD对各种肿瘤细胞体外增殖的IC50
肿瘤细胞株 | IC50 (μM) |
SCC-9 | 0.800 |
SCC-15 | 0.645 |
SCC-25 | 0.678 |
PC3 | 0.667 |
DU145 | 0.584 |
LNCaP | 0.584 |
Myc-CaP | 0.601 |
MCF-7 | 0.899 |
MDA-MB-231 | 1.872 |
T-47D | 0.876 |
因此实施例2表明,CMPD这种TBK1和IKKi双重抑制化合物具有较好的药学属性,可作为新型抗肿瘤药物的候选化合物,其对所选择的肿瘤细胞均具有明显抑制增殖的作用。
实施例3、CMPD促进肿瘤细胞凋亡及机制研究
对SCC-9细胞用CMPD(1.0 μM)进行处理,对处理前、处理后24 hr、处理后48 hr和处理后72hr进行镜下观察并拍照(图6),处理前的SCC-9细胞贴壁生长,细胞形态呈多边形或卵圆形,分布均匀,细胞伸展互相连接。作用24 hr后,部分细胞间连接断裂,细胞形态规则性降低,有梭形的和类似不太规整的三角形;作用48 hr后,贴壁细胞间出现宽的裂隙,部分细胞细胞变圆,体积缩小,轮廓模糊不清晰,部分细胞胞膜呈小泡状膨出,部分细胞脱落悬浮;作用72 hr后,细胞脱落悬浮的更多,贴壁细胞稀少,细胞不规则,大小不一,甚至裂解成碎片。该现象表明,随着作用时间延长,CMPD诱导了舌癌细胞SCC-9的凋亡。
进一步使用ApopTag 原位凋亡检测试剂盒对SCC-9细胞常规培养72 hr和用化合物CMPD(1.0 μM)对SCC-9细胞处理72 hr这两组细胞进行检测(图7)。每组图片有三张图,第一张(DAPI)中蓝色部分为定位细胞核,即所有细胞;第二张(ApoTag)中红色部分定位发生凋亡的细胞;第三张(Merge)是由第一张和第二张合并而成,可同时观察到所有细胞和发生凋亡的细胞。因此,图中对照组凋亡细胞的比例明显低于CMPD处理组;另一方面,单纯观察DAPI染色的照片可发现CMPD处理组的蓝色部分不像对照组呈现椭圆形,而是不规则的、片状分布,这意味着CMPD处理后细胞核的DNA出现了片段化,蓝色部分数量也较对照组少,这说明了CMPD处理后细胞增殖速率也小于对照组。这也验证了前面细胞形态学观察及上章节细胞增殖实验所得的结果,再次说明CMPD可以促进舌癌细胞凋亡,抑制了其增殖。
分别用CMPD(1.0 μM)梯度时间处理SCC-9细胞(图8),及使用梯度浓度的CMPD对 SCC-9细胞处理24 hr(图9),Western blotting检测相关的Caspase家族蛋白及PARP活化情况。结果显示在同一CMPD浓度下随着处理时间的增长,Cleaved Caspase-9、Cleaved Caspase-3、Cleaved Caspase-7及Cleaved PARP蛋白表达水平逐渐增强;在同一处理时间随着CMPD浓度的增高,其凋亡相关蛋白表达水平呈同样的变化趋势。说明CMPD诱导舌癌细胞凋亡,呈时间和剂量依赖性。
用CMPD(1.0 μM)对舌癌SCC-9细胞进行梯度时间处理,Western blotting检测Cyclin D1蛋白的表达(图10),结果显示随着CMPD的作用时间增长,Cyclin D1表达下降。
用梯度浓度的CMPD作用SCC-9 30 min,Western blotting检测AKT及其磷酸化蛋白的表达情况(图11),结果显示随着CMPD浓度增高,AKT的两个位点的磷酸化水平下降,呈剂量依赖性,表明这种TBK1和IKKi双重抑制化合物能够抑制AKT的活化。
用CMPD(1.0 μM)处理舌癌SCC-9细胞1 hr,Western blotting检测p-CYLD蛋白的表达(图12),结果显示CMPD处理后其p-CYLD表达均有降低。
因此本实例证实,CMPD具有双重抑制TBK1和IKKi功能,可诱导舌癌细胞凋亡,并呈现时间和剂量依赖性,其机制与下调舌癌细胞Cyclin D1、p-AKT、p-CYLD的蛋白表达有关。
实施例4、CMPD在肿瘤动物模型的体内实验研究
基于化合物CMPD具有双重抑制TBK1和IKKi体外抗肿瘤细胞增殖能力,采用荷瘤小鼠模型验证其抗肿瘤增殖的能力。
肿瘤细胞株采用舌癌细胞SCC-9,购于美国模式培养物集存库(American type culture collection,ATCC)和***癌细胞系Myc-CaP,从一种c-Myc转基因***癌小鼠中分离出来,其能在具有免疫力的FVB小鼠体内生长出肿瘤。
舌癌动物实验选用BALB/C先天性细胞免疫缺陷Nu/Nu裸小鼠15只,雌性,8周龄,体重22-24 g,SPF(Special pathogen free)级。Myc-CaP***癌动物实验采用12只FVB小鼠。所有动物抵达后在无菌独立送风隔离笼具空气层流净化室内饲养,保持恒温(26-28℃),恒湿(相对湿度40%-60%),12 hr明暗切换。饲料、饮水、垫料均经灭菌处理后使用。实验、饲养过程均达到SPF条件。
(一)用CMPD治疗舌癌SCC-9细胞荷瘤裸鼠。
(1)收集准备细胞
选取对数生长期SCC-9细胞,消化、离心收集细胞,PBS洗涤2次,显微镜下计数,并加入适量Matrigel,调整细胞终浓度为 2.0×107/ml细胞悬液备用(冰上操作,保持低温)。
(2)接种动物
裸鼠抵达接收后,为了让裸鼠适应新的环境,调节好状态,先在动物中心饲养观察l周左右,记录裸鼠的生活及身体状况。等待裸鼠饮食、活动正常并且无激惹征后进行实验。在超净工作台内,常规消毒裸鼠左侧颈背部皮肤,用l ml无菌注射器精确抽取细胞悬液0.5 ml(即含有SCC-9细胞1×107个)注入裸鼠左侧颈背部皮下,穿刺点距注射部位约1 cm。接种后将裸鼠送回原饲养笼,观察并记录裸鼠的饮食、精神及排便情况。
(3)分组与治疗
接种24 hr后,将15只裸鼠随机分为2组,对照组5只,实验组10只。治疗组每日(相同时间点)向裸鼠腹腔注射CMPD溶液,剂量为100 mg/kg体重(如一只20 mg的裸鼠需2 mg化合物,即注射200 ul 化合物CMPD溶液(1 mg/100 ul)即可),连续治疗34天,对照组(与实验组同时间点)注射生理盐水作为对照(一只20 mg的裸鼠直接注射200 ul 生理盐水),两组裸鼠同时结束治疗。
(二)用CMPD治疗***癌Myc-CaP细胞荷瘤FVB小鼠
(1)收集准备细胞
选取对数生长期Myc-CaP细胞,消化、离心收集细胞,PBS洗涤2次,显微镜下计数,并加入适量Matrigel,调整细胞终浓度为 6.0×106/ml细胞悬液备用(冰上操作,保持低温)。
(2)接种动物
饲养条件如上述,在超净工作台内,常规消毒FVB左侧颈背部皮肤,用l ml无菌注射器精确抽取细胞悬液0.5 ml(即含有Myc-CaP细胞3.0×106个)注入小鼠左侧颈背部皮下,穿刺点距注射部位约1 cm。接种后将小鼠送回原饲养笼,观察并记录小鼠的饮食、精神及排便情况。
(3)分组与治疗
接种24 hr后,将12只FVB小鼠随机分为2组,实验组6只,对照组6只。治疗组每日(相同时间点)向小鼠腹腔注射CMPD溶液,剂量为100 mg/kg体重,连续治疗18天,对照组(与实验组同时间点)注射生理盐水作为对照(一只20 mg的裸鼠直接注射200 ul 生理盐水),两组FVB小鼠同时结束治疗。
疗效评估
常规饲养,每天观察小鼠的饮食、活动,每三天测小鼠体重,并用游标卡尺测量肿瘤的长径(L),短径(W),并记录。其肿瘤体积计算方法见下面公式:瘤体积(V)=瘤长径(L)×瘤短径的平方(W2)/2。
动物实验结果
两组肿瘤细胞接种于小鼠后,其注射部位出现小凸起,为瘤结节,呈不太规则的圆形,有的表面不平坦。对照组肿瘤呈生长较快,以最初注射部位为中心,逐渐向周围浸润,体积渐次增大,触之质地较硬。少数肿瘤中心出现坏死,凹陷或结痂现象;实验组肿瘤生长缓慢,体积小于对照组。实验过程中随着化合物腹腔注射时间增长,其对实验组肿瘤生长的抑制效果逐渐明显。
实验结束时处死全部小鼠,解剖分离出肿瘤,术中可见对照组肿瘤周围有较多血管长入,瘤体色泽红润;而实验组肿瘤周围血管细小、稀疏,瘤体颜色偏淡(图13)。全部肿瘤的图片见图14和图15,对照组肿瘤明显大于实验组,说明实验组中肿瘤的生长在CMPD的干预下受到抑制。
CMPD毒性评价:在实验开始和结束时参与实验的小鼠体重均未见明显差异。治疗过程中,小鼠精神状态佳,生长发育、饮食活动均未见明显异常,表明CMPD无明显毒、副作用。
对新鲜的裸鼠肿瘤组织进行冰冻切片,并进行免疫组织化学,采集图像见图16。VEGF(本说明书中VEGF是指血管内皮生长因子)主要在胞浆中表达,阳性颗粒呈棕黄色,其中对照组中呈强表达,实验组中呈弱表达。P-AKT则在细胞核和胞浆中均有表达,其中对照组中细胞核和胞浆中均呈强表达,实验组中细胞核和胞浆中呈弱表达(图16)。表明了CMPD治疗裸鼠舌癌可下调其VEGF及p-AKT。
RT-PCR检测裸鼠肿瘤组织中VEGF的基因表达水平(图17),结果显示VEGF的基因表达水平在CMPD处理的实验组中明显下调,该结果与前面的免疫组化分析结果一致。
Western blotting检测裸鼠肿瘤组织p-AKT的蛋白质表达水平(图18),结果显示p-AKT的蛋白表达水平在CMPD处理的实验组中明显下调,Western blotting分析结果与前面的免疫组化分析结果一致。
因此本实例证实,CMPD这种TBK1和IKKi双重抑制化合物能成功抑制舌癌荷瘤裸鼠和***癌FVB小鼠体内肿瘤的生长,且对小鼠机体无明显毒、副作用。CMPD的抗肿瘤作用与抑制AKT活化,下调VEGF表达,抑制肿瘤血管生成有关。
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