CN103228657A - 作为PDK1抑制剂的3-杂芳基-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

作为PDK1抑制剂的3-杂芳基-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103228657A
CN103228657A CN2011800582030A CN201180058203A CN103228657A CN 103228657 A CN103228657 A CN 103228657A CN 2011800582030 A CN2011800582030 A CN 2011800582030A CN 201180058203 A CN201180058203 A CN 201180058203A CN 103228657 A CN103228657 A CN 103228657A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrrolo
pyrazoles
isophthalic acid
methyl isophthalic
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800582030A
Other languages
English (en)
Inventor
H-P.布赫施塔勒
M.武赫雷尔-普利特克
T.海因里希
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN103228657A publication Critical patent/CN103228657A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Figure 2011800582030100004DEST_PATH_IMAGE002
式I的化合物，其中Q、R1、R2、R3和R4具有权利要求1给出的含义，是PDK1-抑制剂，并且能够用于***。

Description

作为PDK1抑制剂的3-杂芳基-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
本发明涉及式I的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比例的混合物，
Figure 637661DEST_PATH_IMAGE001
其中
Q 表示Het-二基，
R1 表示Br、Het1或被CH2OH单取代的苯基，
R2、R3 各自彼此独立地表示H、Hal、A、Ar、[C(R5)2]nOH、[C(R5)2]nOA 或 [C(R5)2]nN(R5)2，
R2、R3 一起也表示=O、=CH2 或具有2-5个C-原子的亚烷基链，
R4 表示H、Ar 或 Het2，
R5 表示H 或 A'，
Het1 表示吡唑基，其可被A、CH2OH、(CH2)2OH、COOH、COOA、CH2COHet3 或 CONH2单取代，
Ar 表示苯基、萘基或联苯基，其未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOR5、(CH2)nN(R5)2、SR5、NO2、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、COR5、(CH2)nCN 和/或 S(O)mA，
Het 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代：Hal、A、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nN(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2NR5、S(O)mA、=S、=NH、=NA 和 或 =O (羰基氧)，
Het2 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代：Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2NR5、S(O)mA、=S、=NH、=NA 和或 =O (羰基氧)，
Het3 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的未被取代的单环饱和杂环，
A 表示具有1-10个C-原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H-原子可被 F、Cl 和/或 Br替代，
和/或其中1或2个不相邻的 CH- 和/或 CH2-基团可以被NR5、O、S、SO、SO2、C≡C 和/或 CH=CH基团替代
或
具有3-7个C-原子的环烷基，
A' 表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，
或
具有3-7个C-原子的环烷基，
Hal 表示F、Cl、Br 或 I，
m 表示0、1或2，
n 表示0、1、2、3或4。
本发明基于如下目的：发现新的具有有价值性质的化合物，特别是可用于制备药剂的那些。
已经发现，式I的化合物及其盐、互变异构体和立体异构体具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。
它们尤其显示出作为拮抗剂或激动剂的抑制细胞增殖/细胞活力的作用。因此，根据本发明的化合物可用于防治和/或***、肿瘤生长和/或肿瘤转移。抗增殖作用可以在增殖试验/活力试验中测试。
在WO 2008/155000中描述了嘧啶基-2-胺衍生物。P.M. Fresneda等人在Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363中也描述了另外的4-(吡咯并吡啶基)-嘧啶基-2-胺衍生物。A. Karpov在他的论文（海德堡大学，2005年4月）中也描述了另外的4-(吡咯并吡啶基)-嘧啶基-2-胺衍生物。
在WO 2004/089913中描述了携带2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基残基的氨基吡啶衍生物用于治疗炎症性的和自身免疫疾病。
因此，施加本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症，包括实体癌（例如肺、胰腺、甲状腺、膀胱或结肠的癌），骨髓病（例如骨髓性白血病）或腺瘤（例如绒毛状结肠腺癌）。
肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖***癌、淋巴***癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌和/或乳腺癌。
所述化合物还可用于治疗由HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)引起的免疫缺陷。
下述疾病被认为是癌症样过度增殖疾病：脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。具体而言，癌症样细胞生长是代表本发明的靶标的疾病。因此，本发明的主题是在所提及的疾病的治疗和/或预防中用作药剂和/或药剂活性成分的根据本发明的化合物，和根据本发明的化合物用于制备用于所述疾病的治疗和/或预防的药物的用途，以及所述疾病的治疗方法，包括向需要这种给药的患者给予一种或多种根据本发明的化合物。
可以证明，根据本发明的化合物具有抗增殖作用。给患有过度增殖疾病的患者施用根据本发明的化合物，例如用于抑制肿瘤生长，用于减轻伴随淋巴增生性疾病而出现的炎症、用于抑制移植排斥或由组织修复造成的神经损伤等。本化合物可用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”用于表示预防疾病和治疗已有症状。通过在产生显性疾病之前施用根据本发明的化合物，实现对增殖/存活的预防，例如用于预防肿瘤生长。或者，该化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗持续性疾病。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型对实验研究有意义，其中它们为人类疾病的治疗提供模型。
通过体外测试，可以确定特定细胞对用根据本发明的化合物处理的易感性。通常将细胞培养物用根据本发明的化合物在不同的浓度下温育一段足够长的时间，常常在约1小时至1周，以使活性剂能诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移。可以使用从活组织检查样品培养得到的细胞用于体外试验。然后确定处理后残留的细胞的量。剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著地减少靶组织中不希望的细胞群体，而同时维持患者的生存力。通常继续治疗直到细胞负荷已经产生显著的降低，例如降低至少约50％，并且可以继续治疗直到在体内基本上不再检测到不希望的细胞。
存在很多伴随细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调而出现的疾病。感兴趣的病症包括但不限于下述的那些。根据本发明的化合物可用于治疗一系列不同的病症，其中平滑肌细胞和/或炎症细胞增殖和/或迁移进入血管内膜层中，导致该血管的血流受限，例如在新生内膜闭塞性病变的情况下。感兴趣的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状血管疾病、静脉移植狭窄、吻合口周围假体再狭窄(peri-anastomotische Prosthesenrestenose)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
式I的化合物还作为蛋白激酶、特别是丝氨酸/苏氨酸激酶类型的蛋白激酶的调节剂、调控剂或抑制剂起作用，所述激酶特别包括磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK 1)。根据本发明的化合物在丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1的抑制中显示出一定作用。
PDK1使AGC蛋白激酶家族的亚组，包括PKB、SGK、S6K和PKC同种型磷酸化和活化。这些激酶参与PI3K信号转导途径，并且控制基本的细胞功能如存活、生长和分化。因此，PDK1是各种代谢、增殖和生命维持作用的重要调节剂。
由蛋白激酶引起的疾病的特征在于，这样的蛋白激酶的异常活性或活性过高。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中的表达；(2)增加的激酶表达，其导致不希望的细胞增殖如癌症；(3)增加的激酶活性，其导致不希望的细胞增殖如癌症和/或导致相应蛋白激酶活性过高。活性过高涉及：编码某种蛋白激酶的基因的扩增，或者产生可以与细胞增殖疾病相关的活性水平(即，细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重程度随激酶水平的增加而增加)。蛋白激酶的生物利用度还可能受到该激酶的结合蛋白组的存在与否的影响。
可以采用根据本发明的化合物治疗的最重要的癌症类型包括结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌，特别是其中PTEN发生突变的癌症类型，尤其是乳腺癌、***癌和胶质母细胞瘤。
另外，根据本发明的化合物可用于在某些现有的癌症化学治疗和放射治疗中以实现叠加或协同作用，和/或以恢复某些现有的癌症化学治疗和放射治疗的效力。
本发明的主题也是这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、盐、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。将化合物的溶剂化物理解为由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂加合到该化合物上的化合物。溶剂化物是例如单-或二水合物或醇化物。
将可药用的衍生物理解为例如根据本发明的化合物的盐和所谓的前药化合物。
本发明当然也包括根据本发明的化合物的盐的溶剂化物。
将前药衍生物理解为已用例如烷基或酰基、糖或寡肽改性的式I的化合物，其在生物体中快速裂解产生有效的根据本发明的化合物。
这些还包括如例如在Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中所述的根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物。
表述“有效量”表示这样的药剂或药学活性成分的量：其在组织、***、动物或人中造成例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学应答。
此外，表述“治疗有效量”表示与未接受该量的相应个体相比具有如下结果的量：改善的治愈性治疗、治愈、预防或消除疾病、病征、疾病情况、不适、紊乱或副作用或减轻疾病、不适或紊乱的进展。
表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理机能的量。
本发明还涉及式I的化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比率的两种非对映异构体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
如果没有给出另外的表述，在上文和下文中的残基R1、R2、R3、R4 和 Q具有在式I中给出的含义。
A 表示直链（非支链的）或支链的并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 个C 原子的烷基。A 优选表示甲基，此外表示乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，此外也表示戊基，1-、2- 或 3-甲基丁基，1,1- 、1,2-或2,2-二甲基­丙基，1-乙基丙基，己基，1- 、2- 、3-或4-甲基戊基，1,1- 、1,2- 、1,3- 、2,2- 、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基­丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，进一步优选例如三氟甲基。
A 非常特别优选表示具有1、2、3、4、5 或 6 个C-原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或 1,1,1-三氟乙基，其中也优选一个或两个CH 和/或 CH2 基团可被O 和/或 NR3替代。因此，A例如也表示CH2OCH3 或 CH2OCH2CH2NH2。
A此外优选表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，或
具有3-7个C-原子的环烷基。
A'优选表示具有1、2、3、4、5 或 6 个C-原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，此外优选环戊基或环己基。
环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环­庚基。
Hal优选表示F、Cl 或 Br，以及 I，特别优选 F 或 Cl。
R1优选表示Het1。
R2、R3各自彼此独立地优选表示H、Hal、A、Ar、OH 或 OA。
R2 特别优选表示H、A 或 Ar。
R3 特别优选表示H、Hal、OH 或 OA。
R5优选表示H或甲基。
Het1优选表示吡唑基，其可被A、CH2COHet3 或 COOA单取代。
Het1 特别优选表示被A单取代的吡唑基。
Ar 表示，例如，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基­­苯基，邻-、间-或对-硝基­苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)­苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)-­苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基­苯基，邻-、间-或对-甲氧基­­苯基，邻-、间-或对-乙氧基­苯基，邻-、间-或对-乙氧基­羰基­苯基，邻-、间-或对-(N,N-二甲基­氨基)­苯基，邻-、间-或对-(N,N-二甲基­氨基­羰基)­苯基，邻-、间-或对-(N-乙基­氨基)­苯基，邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)­苯基，邻-、间-或对-氟­苯基，邻-、间-或对-溴­苯基，邻-、间-或对-氯­苯基，邻-、间-或对-(甲基­磺酰氨基)­苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)­苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-羧基­苯基，邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基，邻-、间-或对-甲酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基­磺酰基苯基，此外优选 2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4- 或 3,5-二­氟­苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4- 或 3,5-二氯­苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4- 或 3,5-二­溴­苯基，2,4- 或 2,5-二硝基­苯基，2,5- 或 3,4-二甲氧基­苯基，3-硝基-4-氯­苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯- 或 2-氨基-6-氯­苯基，2-硝基-4-N,N-二甲基­氨基- 或 3-硝基-4-N,N-二甲基­氨基苯基，2,3-二氨基苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6- 或 3,4,5-三氯­苯基，2,4,6-三甲氧基­苯基，2-羟基-3,5-二氯­苯基，对-碘­苯基，3,6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴­苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基­苯基，3-氯-4-乙酰氨基­苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基­苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
在另一实施方式中，Ar优选表示未被取代的或被下述基团单或二取代的苯基：Hal、COOR5 和/或 CON(R5)2。
不考虑进一步取代基，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1,2,3-***-1-、-4-或-5-基，1,2,4-***-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯基-2,1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并­[1,4]噁嗪基，进一步优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基，2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2,1,3-苯并噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。
所述杂环残基也可以部分或完全氢化。
不考虑进一步的取代，Het因此还可以表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基，进一步优选2,3-亚甲二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟­亚甲二氧基)­苯基、2,3-二氢­苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)­苯基或3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，还优选2,3-二氢­­苯并­呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基、2,3-二氢­苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或 2-氧代-2,3-二氢­苯并咪唑基。
在另一实施方式中，Het优选表示具有1-4个N-、和/或 O- 和/或 S-原子的单环芳族杂环，其未被取代或被 A 和/或 [C(R5)2]nOR5单-或二取代。
Het 非常特别优选表示噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其中所述芳族杂环也可以被A 和/或 [C(R5)2]nOR5单-或二取代。
不考虑进一步的取代，Het2 表示例如2- 或 3-呋喃基，2- 或 3-噻吩基，1-、2- 或 3-吡咯基，1-、2、4- 或 5-咪唑基，1-、3-、4- 或 5-吡唑基，2-、4- 或 5-噁唑基，3-、4- 或 5-异噁唑基，2-、4- 或 5-噻唑基，3-、4- 或 5-异噻唑基，2-、3- 或 4-吡啶基，2-、4-、5- 或 6-嘧啶基，此外优选 1,2,3-***-1-、-4- 或 -5-基，1,2,4-***-1-、-3- 或 5-基，1- 或 5-四唑，1,2,3-噁二唑-4- 或 -5-基，1,2,4-噁二唑-3- 或 -5-基，1,3,4-噻二唑-2- 或 -5-基，1,2,4-噻二唑-3- 或 -5-基，1,2,3-噻二唑-4- 或 -5-基，3- 或 4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6- 或 7-吲哚基，4- 或 5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4- 或 5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6- 或 7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6- 或 7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6- 或 7- 苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6- 或 7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6- 或 7-苯并异噻唑基，4-、5-、6- 或 7-苯基-2,1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7- 或 8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7- 或 8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7- 或 8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7- 或 8-喹唑啉基，5- 或 6-喹唑啉基，2-、3-、5-、6-、7- 或 8-2H-苯并[1,4]噁嗪基，进一步优选 1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基，2,1,3-苯并噻二唑-4- 或 -5-基，2,1,3-苯并­噁二唑-5-基或二苯并呋喃基。
所述杂环残基也可以是部分或完全氢化的。
不考虑进一步的取代，Het2 因此也可表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1,3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4-二氧杂环己基，1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基，进一步优选 2,3-亚甲二氧基苯基，3,4-亚甲二氧基苯基，2,3-亚乙二氧基苯基，3,4-亚乙二氧基苯基，3,4-(二氟亚甲二氧基)­苯基，2,3-二氢­苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)­苯基或3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，此外优选 2,3-二氢­苯并呋喃基，2,3-二氢-2-氧代呋喃基，3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2,3-二氢苯并噁唑基，2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基，2,3-二氢­苯并咪唑基，1,3-二氢吲哚，2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢­苯并咪唑基。
在另一实施方式中，Het2优选表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代：A、OR5 和/或 =O。
Het2 非常特别优选表示噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢­吡喃基，其中所述芳族杂环也可以被A、OR5 和/或 =O单-或二取代。
Het3优选表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基或四氢吡喃基。
适用于整个发明，所有多次出现的残基可以是相同的或不同的，即是彼此独立的。式I的化合物可以具有一个或多个手性中心并因此可以以各种立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述残基具有上述优选含义之一的式I的化合物。一些优选的化合物组可通过下列子式Ia至Ig表示，它们符合式I且其中没有更详细指定的残基具有在式I中所给出的含义，但其中
在Ia中 R1 表示Het1；
在Ib中 Het1 表示吡唑基，其可以被 A、CH2COHet3 或 COOA单取代；
在Ic中 Ar 表示苯基，其未取代或被Hal、COOR5 和/或 CON(R5)2单、二或三取代；
在Id中 Het 表示具有1-4个N-、和/或 O- 和/或 S-原子的单环芳香杂环，其未取代或被A 和/或 [C(R5)2]nOR5单或二取代；
在Ie中 Het 表示噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、咪唑基、***基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，
其中所述芳族杂环也可以被A 和/或 [C(R5)2]nOR5单-或二取代；
在If中 A 表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，
或
具有3-7个C-原子的环烷基；
在Ig中 Q 表示Het-二基，
R1 表示Het1，
R2、R3 各自彼此独立地表示H、Hal、A、Ar、[C(R5)2]nOH、[C(R5)2]nOA 或 [C(R5)2]nN(R5)2，
R2、R3 一起也表示=O、=CH2 或具有2-5个C-原子的亚烷基链,
R4 表示H、Ar 或 Het2,
R5 表示H 或 A',
Het1 表示吡唑基，其可以被A、CH2COHet3 或 COOA单取代，
Ar 表示苯基，其未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、COOR5 和/或 CON(R5)2,
Het 表示具有1-4个N-、和/或 O- 和/或 S-原子的单环芳香杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代：A 和/或 [C(R5)2]nOR5,
Het2 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代：A、OR5 和/或 =O，
Het3 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的未被取代的单环饱和杂环，
A 表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，
其中1-5个H原子可以被F替代
或
具有3-7个C-原子的环烷基，
A' 表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，
或
具有3-7个C-原子的环烷基，
Hal 表示F、Cl、Br 或 I,
m 表示0、1 或 2,
n 表示0、1、2、3 或 4；
及其可药用的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物。
此外，通过本身已知的方法，更确切地说在已知并适合所述反应的反应条件下，制备根据本发明的化合物及其制备用的原材料，所述方法如文献中（例如在标准著作中，如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）描述的。在此也可以使用在本文中没有更具体提及的本身已知的方案。
式I的化合物优选可通过式II的化合物与胍盐例如碳酸胍的反应来获得。
式II的化合物通常是已知的。但是，如果它们是新颖的，则可通过本身已知的方法来制备。
该反应在惰性溶剂中进行并通常在酸结合剂，优选有机碱，如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下进行。
添加碱金属-或碱土金属-氢氧化物、-碳酸盐或-碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的另外的弱酸盐的也会是有利的。
根据所用条件，反应时间在数分钟至14天，反应温度在大约-15℃至150℃，通常在40℃至130℃，特别优选在60℃至110℃。
作为惰性溶剂合适的是例如烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化的烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如***、二异丙基醚、四氢呋喃（THF）或二噁烷；二醇醚，如乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚（乙二醇一甲醚或乙二醇一***）、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜（DMSO）；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。
特别优选的是二醇醚，如乙二醇单甲基醚、THF、二氯甲烷和/或DMF。
醚的裂解根据本领域技术人员已知的方法进行。
用于醚例如甲基醚裂解的标准方法是使用三溴化硼。
可氢解除去的保护基，例如苄基醚的裂解，可以例如通过在催化剂（例如贵金属催化剂，如钯，有利地在载体，如碳上）存在下用氢处理来裂解。合适的溶剂在此是上文指出的那些，特别是例如醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。该氢解通常在大约0至100℃的温度和大约1至200巴的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。
在0-100℃的温度下，在水、水-THF或水-二噁烷中用醋酸或用NaOH 或 KOH皂化脂。
氮上的烷基化在如本领域技术人员已知的标准条件下进行。
此外，式I的化合物可通过由其官能衍生物通过溶剂分解，尤其是水解，或通过氢解而释放。
优选的溶剂分解或氢解的原材料是包含相应的被保护的氨基和/或羟基来替代一个或多个游离的氨基和/或羟基的那些，优选的是带有氨基保护基来替代与N原子相连的H原子的那些，例如，对应于式I，但包含 NHR’基团（其中R' 表示氨基保护基，例如BOC 或 CBZ）来替代NH2基团的那些。
此外优选的原材料是带有羟基保护基来替代羟基的氢原子的那些，例如，对应于式I，但包含 R”O-苯基（其中R”表示羟基保护基）来替代羟基­苯基的那些。
在原材料的分子中也可以存在多个-相同或不同的-被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，在许多情况中它们可选择性地裂解。
表述“氨基保护基”是通常已知的并涉及适合保护（封阻）氨基以免化学反应但在分子中其它地方已进行所需化学反应后容易除去的基团。典型的此类基团特别是未被取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基­甲基或芳烷基。由于在所需反应（或反应序列）后要除去氨基保护基，所以它们的类型和大小不重要；但是，优选的是具有1-20，特别是1-8个C原子的那些。表述“酰基”以其与本方法相关的最广义范围来理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧基­羰基、芳基氧基羰基，和尤其是芳烷氧基羰基。这样的酰基的实例是烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯酰基；芳基氧基­烷酰基，如POA；烷氧基羰基，如甲氧基­羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基­羰基；芳烷基氧基­羰基，如CBZ（"­苄氧羰基"）、4-甲氧基­苄基氧基羰基、FMOC；芳基­磺酰基，如Mtr、Pbf或Pmc。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
表述“羟基保护基”同样是通常已知的并涉及适合保护羟基以免化学反应但在分子中其它地方已进行所需化学反应后容易除去的基团。典型的此类基团是上述的未被取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。它们的类型和大小不重要，因为在所需反应或反应序列后要再将它们除去；优选的是具有1-20，特别是1-10个C原子的那些。羟基保护基的实例尤其是叔丁氧基羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。优选以其叔丁酯的形式 (例如 Asp(OBut))来保护天门冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团。
根据所用保护基，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，以及使用其它强无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯-或对甲苯磺酸从它们的官能衍生物中释放式I的化合物。额外的惰性溶剂的存在是可能的，但并非总是必要。合适的惰性溶剂优选是有机的，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二氧杂环己烷，酰胺，如DMF，卤代烃，如二氯甲烷，以及醇，如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。上述溶剂的混合物也合适。TFA优选过量使用而不添加其它溶剂，高氯酸为乙酸和70%的高氯酸以9:1比例的混合物形式。裂解的反应温度有利地在大约0至大约50℃之间，优选在15至30℃（室温）之间进行操作。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可例如优选在15-30℃下，使用在二氯甲烷中的TFA或使用在二噁烷中的大约3至5N HCl裂解，FMOC基团在15-30℃下使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的大约5至50%的溶液来裂解。
可氢解除去的保护基（例如CBZ或苄基）可以例如通过在催化剂（例如贵金属催化剂，如钯，有利地在载体，如碳上）存在下用氢处理来裂解。合适的溶剂在此是上文指出的那些，特别是例如醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。该氢解通常在大约0至100℃之间的温度和大约1至200巴之间的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在甲醇中在5至10% 的Pd/C上或在20-30℃下在甲醇/DMF中在 Pd/C上使用甲酸铵（代替氢）很成功。
残基R6 = H 生成R6 = F 的转化可通过在溶剂例如THF中与 Selectfluor® 的反应进行。
药用盐和其它形式
所述根据本发明的化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以根据本领域中已知的途径可衍生自各种有机和无机酸和碱的它们的可药用的盐形式使用这些化合物。式I化合物的可药用的盐形式主要通过常规方法制备。如果式I化合物含有羧酸基团，则可以通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I的化合物的情况下，可以通过用可药用有机和无机酸，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐，硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，式I的化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（苯磺酸盐）、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环­戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基­苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐（由粘酸形成）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基­乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基­苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐（Palmoat）、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并非限制。
此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝-、铵-、钙-、铜-、铁(III)-、铁(II)-、锂-、镁-、锰(III)-、锰(II)-、钾-、钠和锌盐，但这无意代表限制。在上述盐中，优选铵；钠和钾的碱金属盐，以及钙和镁的碱土金属盐。衍生自可药用的有机无毒碱的根据本发明的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基­乙二胺（苄星）、二环己基­胺、二乙醇­胺、二乙­胺、2-二乙基­氨基­乙醇、2-二甲氨基­乙醇、乙醇­胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基­哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺（Hydrabamin）、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇­胺、三乙­胺、三甲胺、三丙­胺和三­(羟基­甲基)­­甲胺（氨丁三醇）的盐，但这无意代表限制。
含有碱性含氮的基团的本发明的化合物可以用如(C1-C4)烷基卤，例如甲基-、乙基-、异丙基-和叔丁基氯、-溴和-碘；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基-、二乙基-和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤，例如癸基-、十二烷基-、月桂基-、十四烷基-和十八烷基氯、-溴和-碘；和芳基-(C1-C4)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴之类的试剂季碱化。可以使用这样的盐制备根据本发明的水溶性和油溶性化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。
通过使游离碱形式与足量的所需酸接触，由此以常规方式形成盐来制备碱性的式I化合物的酸加成盐。可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离碱形式。
如所提到，用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成式I化合物的可药用的碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二­乙醇­胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
通过使游离酸形式与足量的所需碱接触，由此以常规方式形成盐来制备根据本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离酸形式。
如果根据本发明的化合物含有多于一个能形成这样的可药用的盐的基团，则本发明还包括复合盐。典型的复合盐形式包括例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这无意代表限制。
根据上文可以看出，术语“可药用的盐”在本文中意指包含以其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是，与活性成分的游离形式或之前使用的该活性成分的任何其它盐形式相比，如果这种盐形式赋予了该活性成分改进的药代动力学性质。该活性成分的可药用的盐形式还可首次赋予这种活性成分之前没有的并甚至在其体内治疗效力方面对这种活性成分的药效学具有积极影响的所需药代动力学性质。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物和任选赋形剂和/或辅助剂的药剂。
药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。根据治疗的疾病情况、给药途径和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至100毫克的根据本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应部分的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这样的药物制剂。
可调整药物制剂经由任意合适途径给药，例如通过经口（包括口腔或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、***或肠道外（包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内）方法。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
适合口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。
因此，例如，在片剂或胶囊形式的口服给药情况下，可以将活性成分与口服、无毒和可药用的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细粒度并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可能存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改进服用胶囊后药剂的有效性。
此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如***树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物、粒化或干压该混合物，添加润滑剂和崩解剂并将它们整个压制成片剂来配制片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮、溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可以通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、***胶浆（Aacadia-Schleim）或纤维素-或聚合物材料的溶液润湿并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。代替粒化，可以使粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒涂上油脂以防止粘着到铸片模具上。然后将经涂脂的混合物压成片剂。根据本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行造粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡制光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些包衣中以便能区分不同的剂量单位。
口服液，例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备以使所给的量包含预定量的化合物。可以通过将该化合物溶解在含合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆，而使用无毒醇类媒介物制备酏剂。可以通过将该化合物分散在无毒媒介物中来配制混悬液。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、矫味添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。
用于口服给药的剂量单位制剂可任选包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将微粒材料包衣或包埋于聚合物、蜡等中。
式I化合物及其盐、溶剂合物及其生理功能衍生物还可以以脂质体递送体系，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
式I化合物及其盐、溶剂合物及其生理功能衍生物还可以使用单克隆抗体作为该化合物分子偶联于其上的独立载体输递。该化合物还可到与作为靶向药剂载体的可溶聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基残基取代。此外，该化合物可偶联到适合实现药剂控释的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物上。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中的通用术语所述。
适合局部给药的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用。在配制成软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡族或水混溶性膏基一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起配制成膏剂。
适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼液，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。
适合局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口液。
适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子的含有粉剂的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。
适合通过吸入给药的药物制剂包含可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒粉或雾。
适合***给药的药物制剂可作为子宫托、棉条、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。
适合肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得该制剂与被治疗的受体的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射液；可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该制剂可以在单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中给药并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中根据制剂的特定类型常见的其它试剂；因此，例如，适合口服的制剂可包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的确切疾病情况及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医决定。但是，本发明的化合物用于治疗的有效量通常在0.1至100毫克/公斤受体（哺乳动物）体重/天的范围，并特别通常为1至10毫克/公斤体重/天的范围。因此，体重70公斤的成年哺乳动物每天的实际量通常在70至700毫克之间，其中这种量可作为每天单剂给药或通常以每天一系列分剂量（例如2、3、4、5或6）给药，以使总日剂量相同。可作为根据本发明的化合物本身的有效量的比例确定其盐或溶剂合物或生理功能衍生物的有效量。类似剂量被认为适用于治疗上文提到的其它疾病情况。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物和至少一种其它药剂活性成分的药剂。
本发明还涉及套装（试剂盒），其由下列的单独包装构成
(a) 有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，
和
(b) 有效量的其它药剂活性成分。
该套装包含合适的容器，如盒或硬纸盒、单个瓶、袋或安瓿。该套装可例如包含分开的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，和有效量的溶解或冻干形式的其它药剂活性成分。
用途
本化合物适合作为在治疗和防治癌症疾病中用于哺乳动物，特别是人类的药物活性成分。
因此，本发明的主题是用于***、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的式I化合物和/或其可药用衍生物、互变异构体和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物。
本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备用于治疗或预防癌症的药剂的用途。对治疗而言优选的癌来源于：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴***癌、胃癌、喉癌和肺癌肠癌。另一组优选的癌症形式是：单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
同样包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备用于治疗和/或控制哺乳动物中的由肿瘤诱发的疾病的药剂的用途，其中在该方法中，给需要这种治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明的化合物。治疗量取决于各自的疾病，并且可由本领域技术人员不经过多努力即可确定。
特别优选的是，用于治疗疾病的用途，其中所述疾病是实体瘤。
所述实体瘤优选选自：鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、***、泌尿生殖道、淋巴***、胃、喉和/或肺的肿瘤。
此外，所述实体瘤优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
此外优选用于治疗血液-和免疫***的肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
此外本发明的主题是根据本发明的化合物用于治疗骨疾病的用途，其中所述骨疾病源自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
式I化合物还可以与其它众所周知的治疗剂同时施用，所述治疗剂由于它们特别适合所治疗的病症而被选择。
本发明的化合物还适合与已知的抗癌剂联合。这些已知的抗癌剂包括下述的：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及另外的血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适合与放射治疗同时施用。“***受体调节剂”表示干扰或抑制***与受体的结合的化合物，无论机制如何。***受体调节剂的例子包括三苯氧胺、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、2,2-二甲基丙酸-4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1- 哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯酯、4,4'-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基腙和SH646，但不限于此。
“雄激素受体调节剂”表示干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的例子包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”表示干扰或抑制类视色素与受体的结合的化合物，无论机制如何。类视色素受体调节剂的例子包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羟基苯基)维甲酰胺（retinamid）和N-4-羧基苯基维甲酰胺（retinamid）。
“细胞毒性剂”表示主要通过直接作用于细胞功能而导致细胞死亡、或者抑制或干扰细胞减数***（Zellmyose）的化合物，包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的例子包括替拉扎明（Tirapazimin）、Sertenef、恶液质素(Cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、松龙苯芥、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂（Heptaplatin）、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊洛福芬、右旋异环磷酰胺（Dexifosfamid）、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)双- μ-(己烷-1,6-二胺)- μ-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、Diarizidinyl­sper­min、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)，但不限于此。
微管蛋白抑制剂的例子包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′,4′-双脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春花碱（norvincaleukoblastin）、多西紫杉醇、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟乙基磺酸盐（Mivobulin-isethionat）、Auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽（Cryptophycin）、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂是，例如，托泊替康、Hycaptamin、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′,4′-O-外亚苄基教酒菌素（exobenzylidene­char­treusin）、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]中氮茚并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二甲氨基-2'-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、Asulacrin、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢药如依诺他滨、卡莫氟、喃氟啶、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐（Cytarabin-ocfosfat）、福司替滨-钠水合物（Fosteabin-Natriumhydrat）、雷替曲塞、Paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-四癸二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-庚吡喃糖苷基（manno­hepto­pyranosyl）]腺嘌呤、Aplidin、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b]-1,4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右丙亚胺、蛋氨酸酶、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿糖呋喃胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括除了在“血管生成抑制剂”下列出的那些以外的生长因子的单克隆抗体如曲妥单抗，以及肿瘤抑制基因如p53，所述p53可经由重组病毒介导的基因转移来递送(例如参见美国专利号6,069,134)。
药理学抑制剂对肿瘤细胞的增殖/活力的作用的体外证明
1. 背景
在本实验说明中，描述了通过活性成分抑制肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。
将细胞以适宜的细胞密度接种在微滴定板(96-孔形式)中，并以浓度系列的形式加入受试物质。在含血清的培养基中培养另外4天后，可以通过阿尔玛蓝试验***确定肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。
2. 实验操作
2.1 细胞培养
例如可商购获得的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、***细胞系或乳腺细胞系等。
在培养基中培养细胞。以数天的间隔，借助于胰蛋白酶溶液使细胞脱离培养皿，并以适宜的稀释度接种在新鲜培养基中。将细胞在37℃和10％CO2中培养。
2.2. 细胞的接种
使用多通道移液器，将在180 μl体积的培养基中的规定数目的细胞(例如2000个细胞)/培养物/孔接种在微滴定板(96孔细胞培养板)中。随后在CO2培养箱(37℃和10％CO2)中培养细胞。
2.3. 受试物质的添加
将受试物质溶解于例如DMSO中，并随后以相应的浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用于细胞培养基中。可根据活性成分的效力和所期望的浓度范围来调整稀释步骤。将细胞培养基加入相应浓度的受试物质中。受试物质向细胞的添加，可以在细胞接种的当天进行。为此，在每种情况下，将20 μl得自预稀释板的物质溶液加入培养物/孔中。将细胞在37℃和10％CO2下培养另外4天。
2.4. 显色反应的测量
在每种情况下，向每孔加入20 μl AlamarBlue试剂，将微滴定板在CO2培养箱(37℃和10％CO2)中温育例如另外7小时。在具有荧光过滤器的读数器中在540nm波长处测量平板。在即将测量前，可以轻柔地振摇平板。
3. 评价
从所有其它吸光度值中减去培养基对照(未使用细胞和受试物质)的吸光度值。将对照(未添加受试物质的细胞)设定为100％，所有其它吸光度与之相关地设定(例如为对照的百分比)：
计算：
Figure 492485DEST_PATH_IMAGE002
借助统计程序如RS1，测定IC50值(50％抑制)。
根据本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
4. PDK1 抑制的测试
以384孔/微滴定板，在闪板(Flashplate)***中进行实验批次。
在每种情况下，将PDK1样品His6-PDK1(Δ1-50)(3.4 nM)、PDK1底物生物素-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM)、4µM ATP (含有0.2µCi的33P-ATP/孔)和受试物质在50 μl常规实验溶液/孔中在30℃温育60分钟。以相应浓度(任选以稀释系列)应用受试物质。在没有受试物质存在下，进行对照。采用常用的方法终止反应，并洗涤。以顶部计数掺入的放射性来测量激酶的活性。为了确定非特异性的激酶反应(空白值)，在100 nM星形孢菌素存在下进行实验批次。
5. 评价
从所有其它放射性值中减去空白值(在星形孢菌素存在下，未使用受试物质)的放射性(分解/分钟)。将对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100％，所有其它放射性值(在减去空白值后)与之相关地表示(例如为对照的百分比)：
计算：
Figure 413167DEST_PATH_IMAGE003
借助统计程序如RS1测定IC50值(50％抑制)。根据本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
Figure 539868DEST_PATH_IMAGE004
APCI-MS(大气压化学电离-质谱法)(M+H)+。
PDK1激酶抑制剂在PC3细胞中的细胞试验方法
以96-孔形式作为Luminex试验，进行用于测定PKD1激酶活性的细胞试验。将PC3细胞以20,000个细胞/孔接种在100 μl培养基(45%的RPMI1460 / 45%的Ham's F12 / 10%的FCS)中，并在次日在无血清条件下与受试物质的系列稀释液(7个浓度)一起温育30分钟。随后用90 μl/孔的裂解缓冲液(20mM Tris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1%的NP40、10%的甘油、1%的磷酸酶抑制剂I、1%的磷酸酶抑制剂II、0.1%的蛋白酶抑制剂混合液III、0.01%的Benzonase)裂解细胞，并借助离心穿过96-孔滤板(0.65 μm)将裂解物从不溶性细胞组分中分离出来。将裂解物与Luminex珠子一起在振摇下在4℃温育过夜，所述Luminex珠子与抗-总PKB抗体偶联。在第二天，通过添加磷酸-T308-PKB抗体和物种特异性的过氧化物酶标记的第二抗体，进行检测。在Luminex100仪器中通过测定在60秒测定时间内每孔的100次结果，进行磷酸-T308-PKB的检测。作为药理学空白，从所有其它批次中减去从已经用10 μM星形孢菌素处置的细胞获得的信号。用于T308上PKB最大磷酸化的对照值使用从仅用溶剂(0.3％的DMSO)处理的细胞获得的信号。由此作为对照的百分数计算用受试物质处置的批次的值，并借助于RS1得到IC50值。
在上下文中，所有温度以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”是指：如果必要，加入水，如果必要，根据最终产物的成分，将pH值调节至2至10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离，有机相经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶上的色谱法和/或通过结晶提纯产物。硅胶上的Rf 值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇 9:1。
质谱法 (MS): EI (电子轰击电离) M+
FAB (快原子轰击) (M+H)+
ESI (电喷雾电离) (M+H)+
APCI-MS (大气压化学电离 - 质谱法) (M+H)+。
HPLC/SFC-条件：
N: 梯度: 5.5 min；流速: 2.75ml/min自90:10 至 - 0:100 H2O/ACN
水 + TFA(0.01体积％)；乙腈 + TFA(0.01体积％)
柱: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波长: 220nm
Merck Hitachi La Chrome 仪器
P: HPLC 方法:
梯度: 5.5 min；流速: 2.75ml/min 自 99:1 至 - 0:100 H2O/ACN
水 + TFA(0.01体积％)；乙腈 + TFA(0.01体积％)
柱: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波长: 220nm
Merck Hitachi La Chrome 仪器
O: HPLC 方法:
梯度: 5.5 min；流速: 2.75ml/min 自 99:1 至 - 0:100 H2O/ACN
水 + TFA(0.01体积％)；乙腈 + TFA(0.01体积％)
柱: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波长: 220nm
Agilent 仪器
Q: HPLC 方法 (极性的):
梯度: 0 min: 4% B, 2.8 min: 100% B；3.3 min 100% B；3.4 min 4% B
水 + HCOOH(0.05体积％)；乙腈 + HCOOH(0.04体积％)
柱: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波长: 220nm
Agilent 仪器
W: HPLC 方法:
梯度: 10 min；流速: 3ml/min 自 99:1 至 - 1:99 H2O/ACN
水 + TFA(0.1体积％)；乙腈 + TFA(0.1体积％)
柱: Chromolith SpeedROD RP 18e 100-4.6
波长: 230nm
Merck Hitachi La Chrom 仪器
M: HPLC 方法:
梯度: 10 min；流速: 3ml/min 自 99:1 至 - 1:99 H2O/ACN
水 + TFA(0.1体积％)；乙腈 + TFA(0.1体积％)
柱: Chromolith SpeedROD RP 18e 100-4.6
波长: 220nm
Merck Hitachi La Chrom 仪器。
可通过不同的合成路线获得所述化合物，这里示例性地示出其中一些：
Figure 354240DEST_PATH_IMAGE005
Figure 390143DEST_PATH_IMAGE009
实施例 1
制备1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}-1-苯基乙醇 ("A1")
1.1 在氮气保护下，将2.96 g 四(三苯基膦)­-钯(0)和76 ml 碳酸钠溶液加入10.0 g 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5-溴-7-氮杂吲哚）和18.0 g 1-甲基-4-(4,4,5,5,-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure 383507DEST_PATH_IMAGE010
在150 ml DMF中的溶液中。在100℃下搅拌 2 h并在120℃下搅拌1.5 h。将该混合物冷却并进行常规后处理。得到8.87 g 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 137836DEST_PATH_IMAGE011
。
1.2 将6.08 g KOH加入8.87 g 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在75 ml DMF中的溶液中。随后，滴加75 ml DMF 和11.01 g 碘的溶液。在室温下（RT）继续搅拌1.5 h。然后，将该反应溶液倒在600 g 冰和 500 mg 亚硫酸钠的混合物上。将产生的沉淀分离，用水洗涤并干燥。得到14.0 g 3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
1.3 将11.31 ml 三乙胺和333 mg 4-(二甲氨基)吡啶加入14.0 g 3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在 200 ml的二氯甲烷中的悬浮液中。随后滴加6.4 ml 二碳酸二叔丁酯在 100 ml 二氯甲烷中的溶液，并在室温下继续搅拌4 h。用二氯甲烷稀释并 3x用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并除去溶剂。得到14.5 g 3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 609269DEST_PATH_IMAGE012
。
1.4 在氮气下，将200 ml THF加入4.02 g 氢化钠 (在石蜡中)，并冷却到0℃。然后加入9.8 g 2-苯基-3-丁炔-2-醇并移开冰浴。继续搅拌1 h。随后再次冷却到 0℃并在氮气下加入8.61 ml 氯甲基甲基醚。在室温下继续搅拌14 h。小心加入水，并如常规般进行后处理。对粗产物进行柱色谱法。
条件：
装置：TELEDYNE-ISCO Combi Flash RF
柱: Silica Sep RF 120 g
洗脱液: 梯度 石油醚:乙酸乙酯
流速: 85 ml/min
检测：UV 254 nm
得到11 g (1-甲氧基甲氧基-1-甲基丙-2-炔基)­苯
Figure 132654DEST_PATH_IMAGE013
。
1.5 如下一并给出原材料：
将3.45 g 碳酸铯、67 mg 碘化铜(I)、80 mg 醋酸钯(II)、1.58 g 六羰钼、1.5 g 3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在10 ml 乙腈中，将1.21 g (1-甲氧基甲氧基-1-甲基丙-2-炔基)­苯溶解在10 ml 甲苯中，和最后是0.45 ml 三-叔丁基膦。
将该混合物在 80℃下搅拌 5 min。在旋蒸仪上浓缩该反应混合物，在硅胶上抽滤并在Combiflash上色谱分离。得到1.59 g 3-(4-甲氧基甲氧基-4-苯基戊-2-炔酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 500182DEST_PATH_IMAGE014
。
1.6 将194 µl 三乙胺和 122 mg 羟基氯化铵加入360 mg 3-(4-甲氧基甲氧基-4-苯基戊-2-炔酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯在7.5 ml 乙醇中的溶液中。在 80℃下搅拌 5天。
将其冷却并如常规般进行后处理。在粗产物中还存在被MOM-保护的产物。将该粗产物溶解在掺有100 µl 25% 的HCl的10 ml 甲醇中，并在 55℃下搅拌 30 min。
将其冷却到室温并如常规般进行后处理。将MTB醚加入到油状残余物中，并随后除去溶剂。得到176 mg 1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­-异噁唑-5-基}-1-苯基乙醇 ("A1")
Figure 741807DEST_PATH_IMAGE015
；
HPLC/SFC-条件：W；室温/min. 4.65；
Figure 16931DEST_PATH_IMAGE016
Figure 598085DEST_PATH_IMAGE017
。
类似得到
Figure 933251DEST_PATH_IMAGE018
Figure 599856DEST_PATH_IMAGE019
Figure 678670DEST_PATH_IMAGE020
Figure 317593DEST_PATH_IMAGE021
Figure 89240DEST_PATH_IMAGE022
Figure 39878DEST_PATH_IMAGE023
Figure 677312DEST_PATH_IMAGE024
Figure 29796DEST_PATH_IMAGE025
实施例 2
制备3-(2-苄基噻唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A2")
2.1 在氩气下，将100 mg 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (7-溴-7-氮杂吲哚)加入在10 ml 二氯甲烷中的324.8 mg 氯化铝中。搅拌30分钟后，滴加0.31 ml 溴-乙酰氯并继续搅拌2 h。
将该反应混合物在冰浴中冷却并小心地用甲醇水解。随后去除溶剂。用NaHCO3溶液将残余物调节至pH 7并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，过滤，并除去溶剂。得到138 mg 2-溴-1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)­乙酮。
2.2 将138 mg 2-溴-1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)­乙酮加入到59.5 mg 2-苯基硫代乙酰胺在1.2 ml 2-丙醇中的溶液中。将该混合物沸腾3分钟。
使该混合物冷却，用氨水溶液调节到 pH 8并用水稀释。将析出的晶体分离，用水洗涤并干燥。
得到134 mg 3-(2-苄基噻唑-4-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 910028DEST_PATH_IMAGE026
。
2.3 在氩气下，将19.77 mg 四(三苯基膦)­钯(0) 和 511.6 μl 碳酸钠溶液加入134 mg 3-(2-苄基­噻唑-4-基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和 121 mg 1-甲基-4-(4,4,5,5,-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑在1 mol DMF中的溶液中。将该混合物在 100℃下搅拌 1 h。
如常规般进行后处理，并得到84 mg 3-(2-苄基­噻唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A2")
Figure 347962DEST_PATH_IMAGE027
HPLC/SFC-条件：N；室温/min. 2.14；
Figure 382094DEST_PATH_IMAGE029
。
类似地，得到下列化合物
Figure 420775DEST_PATH_IMAGE031
Figure 379503DEST_PATH_IMAGE032
实施例 3
制备3-[5-(3-氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A8")
3.1 在搅拌下和在氩气气氛下，将4.11 g 3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶悬浮于20 ml 吡啶中，然后缓慢滴加1.81 ml 氯甲酸乙酯。在滴加期间，温度保持在 20 – 25℃。再加入15 ml 二氯甲烷并在室温下再搅拌1.5 h。如常规般进行后处理，并得到4.8 g 3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure 441000DEST_PATH_IMAGE033
。
3.2 在用丙酮冲洗并随后被加热干燥的 50 ml 圆底烧瓶中一并称入：
2.0 g 3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸乙酯、355.67 mg 氰化锌、209.01 mg [Pd2(dba)3]*CHCl3、231.65 mg 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和 82.5 mg 锌 (制成粗粉的)。
在氩气下，加入15 ml N,N-二甲基乙酰胺，在搅拌下加热到70℃并继续搅拌1 h。将反应混合物冷却到室温，经硅藻土抽滤并用丙酮洗涤。将滤液浓缩到约3 ml 并随后经由540 g Combi­Flash Companion的RP18 硅胶柱色谱分离。分离出两个级分组(具有2种不同的产物)。将经分离的带有产物的级分各自合并并在旋蒸仪上浓缩至水性残余物。用饱和NaHCO3 溶液将残余物调节成碱性。分离产生的沉淀并用水和***洗涤。
得到两种产物：
962 mg 3-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸乙酯,
Figure 663034DEST_PATH_IMAGE034
和157 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
。
3.3 将500 mg 3-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸乙酯、3.023 g 羟基氯化铵和 2.37 g KOH一起加入，然后加入 40 ml 绝对甲醇和 8 ml DMF。在室温下搅拌所产生的悬浮液60 h。再次加入2 ml DMF并在室温下继续搅拌24。将反应混合物用水稀释，然后加入乙酸乙酯并振摇。在两相间析出沉淀。将其分离并用水和乙酸乙酯洗涤，随后在45℃下在真空中干燥。得到222 mg 浅棕色粉末状物质(Ns)。
将母液 (2-相混合物)再次转移至分液漏斗中，分离出有机相，并还3x 用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，并1x 用饱和 NaCl 溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用***研磨该残余物，除去***，并干燥产物。得到94 mg 黄棕色粉末状物质(Extr. Ns)。
Ns.和 Extr. Ns. 是完全相同的，它们是N-羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒。
Figure 103560DEST_PATH_IMAGE036
3.4
反应 1:
一并称入31.1 mg (3-氟苯基)乙酸、45.7 mg N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和28.6 mg 苯并***-1-醇水合物，加入 0.7 ml DMF，并在室温下搅拌15 min。然后加入50 mg N-羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒和 0.3 ml DMF。将该混合物在室温下搅拌20 min。如常规般进行后处理，并得到59.3 mg 绿色的油，其在静置时结晶。
反应 2:
将1 ml 二乙二醇二甲醚加入反应 1的产物中，并在130℃下搅拌15 min。如常规般进行后处理。为纯化，将残余物在制备型RP18e 硅胶柱上色谱分离。
将分离的级分合并并在旋蒸仪上浓缩至水性残余物。用饱和 NaHCO3 溶液将该水性残余物调解为碱性并3x 用乙酸乙酯萃取。合并有机相，1x 用饱和 NaCl 溶液洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂。再次在45℃下将该残余物干燥 14 h。得到26 mg 3-[5-(3-氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A8")
Figure 222825DEST_PATH_IMAGE037
HPLC/SFC-条件：O；室温/min. 2.94；
Figure 412498DEST_PATH_IMAGE038
Figure 312321DEST_PATH_IMAGE039
。
类似地，得到下列化合物
Figure 816115DEST_PATH_IMAGE040
Figure 117783DEST_PATH_IMAGE041
Figure 6422DEST_PATH_IMAGE043
实施例 4
制备3-[5-(3-氟苄基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A14")
4.1 在氩气下，将33.1 g 氯化铝加入到10.0 g 5-溴-7-氮杂吲哚的溶液中，并在室温下将该悬浮液搅拌10 min。加入8.3 ml 三氯乙酰氯并搅拌14 h。将该混合物倾倒在冰上，搅拌至冰融化，并分离产生的固体。用二氯甲烷和水洗涤并在50℃下干燥。
得到16.36 g 1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2,2-三氯乙酮
。
4.2 在室温下，将9.16 ml 水合肼加入到2.21 g 1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2,2-三氯乙酮在40 ml 甲醇中的溶液中。将该混合物搅拌10 min。去除溶剂直到产生残余物，并如常规般进行后处理。得到1.25 g 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼。
Figure 998310DEST_PATH_IMAGE045
4.3 在0-5℃下，将HCl 气体导入4.0 ml 3-氟苯基乙腈在 2.5 ml 乙醇和 25 ml 甲苯中的溶液中持续30 min时间。然后将该反应溶液加热到室温，继续搅拌另外30 min。将该溶液倾倒在50 ml ***中并冷却14 h。分离并干燥析出的晶体。
得到6.12 g 2-(3-氟苯基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐
Figure 795365DEST_PATH_IMAGE046
。
4.4
反应 1:
将2 ml 饱和NaHCO3 溶液加入93.86 mg 2-(3-氟苯基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐中，并3x 用每次3 ml 二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，并随后除去溶剂。
将100 mg 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼、2 ml 绝对乙醇加入残余物中，并将其在搅拌下加热至沸腾。将该混合物回流沸腾2 h。将该混合物冷却到室温并加入5 ml ***。分离出沉淀，用***洗涤并在45℃下干燥。
得到96 mg "中间产物"。
反应 2:
将该中间产物转移至微波容器中，加入 1 ml 二乙二醇二甲醚并在微波炉中加热5 min至200℃。为纯化，将该混合物经制备型 HPLC的制备型 RP18e 硅胶柱色谱分离。在常规后处理之后得到48 mg 5-溴-3-[5-(3-氟苄基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 404201DEST_PATH_IMAGE047
。
4.5 将1 ml DMF和194 μl 碳酸钠溶液 (2.0 mol/l)加入到48 mg 5-溴-3-[5-(3-氟苄基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、45.6 mg 1-甲基-4-(4,4,5,5,-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和14.9 mg 四(三苯基膦)­钯(0)中。随后将氩气导入通过该混合物5 min。将该悬浮液加热到120℃并在90℃搅拌30 min。将其在室温下冷却并如常规般进行后处理。为纯化，将该混合物经由制备型 HPLC的制备型 RP18e 硅胶柱色谱分离。在常规后处理之后得到24.6 mg 3-[5-(3-氟苄基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A14")
；
HPLC/SFC-条件：O；室温/min. 2.54；
Figure 526057DEST_PATH_IMAGE049
Figure 494013DEST_PATH_IMAGE050
。
类似地，得到下列化合物
实施例 5
制备3-[5-(3-氟苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A19")
5.1 将100 mg 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼和116.6 mg 2-(3-氟苯基)乙亚氨酸乙酯盐酸盐悬浮于1 ml 乙醇中，加热到85℃并搅拌15 h。
将混合物冷却，分离出固体，用乙醇和水洗涤并干燥。得到99 mg 5-溴-3-[5-(3-氟苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 307883DEST_PATH_IMAGE053
。
5.2 将3 ml DMF加入到99 mg 5-溴-3-[5-(3-氟苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和 80 mg 1-甲基-4-(4,4,5,5,-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑中，并将该混合物置于氩气氛下。然后加入30 mg 四(三苯基膦)­钯(0) 和 80 mg 碳酸钠在 200 μl水中的溶液。导入氩气通过该溶液5 min时间，将该混合物加热到120℃并继续搅拌2.5 h。将该混合物冷却并进行常规后处理。得到35 mg 3-[5-(3-氟苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A19")
；
HPLC/SFC-条件：N；室温/min. 2.20；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.51 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 – 8.20 (m, 2H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 – 7.08 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
类似地，得到下列化合物
Figure 951988DEST_PATH_IMAGE056
Figure 937261DEST_PATH_IMAGE057
Figure 247020DEST_PATH_IMAGE058
Figure 255427DEST_PATH_IMAGE059
Figure 308834DEST_PATH_IMAGE060
实施例 6
制备3-[3-(2-氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A32")
6.1 将1.27 ml 三乙胺加入684 mg 2,2,2-三氯-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­乙酮
Figure 148614DEST_PATH_IMAGE061
在 4 ml水和10 ml THF中的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌65 h。去除溶剂，并用乙酸乙酯萃取水性残余物一次(抛弃有机相)。将10%的柠檬酸加入水相中，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后除去溶剂。留下白色晶体。在水相中还包含有产物。所以用NaCl饱和并再次用乙酸乙酯萃取。去除溶剂后同样得到白色晶体。
一并得到748 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸
Figure 566957DEST_PATH_IMAGE062
。
6.2 在氩气下，将10 ml DMF加入到748 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸、620 mg 五氟苯酚和 694 mg N,N'-二环己基­碳二亚胺中。将该悬浮液搅拌16 h。然后加入0.54 g 1,1'-羰基二咪唑，并搅拌45 h。加入10 ml 二氯甲烷，并如常规般进行后处理。得到470 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸五氟苯基酯
Figure 859398DEST_PATH_IMAGE063
。
6.3 将1 ml 2-氟苯基乙腈和 3.3 ml三乙胺加入到1.05 g羟基氯化铵在16 ml乙醇中的悬浮液中。在回流下，将该混合物搅拌2 h。浓缩该溶液并入常规般进行后处理。得到1.26 g 2-(2-氟苯基)-N-羟基乙脒。
6.4 在氩气下，将1.5 ml DMF加入到150 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸五氟苯基酯和51 mg 2-(2-氟苯基)-N-羟基乙脒中，加热到 70℃并搅拌14 h。将该混合物加热到100℃并搅拌另外4 h。将其在室温下冷却并如常规般进行后处理。为纯化，将该粗混合物用制备型-HPLC装置纯化。
得到14 mg 3-[3-(2-氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A32")
Figure 348465DEST_PATH_IMAGE065
；
HPLC/SFC-条件：N；室温/min. 2.43；
Figure 980096DEST_PATH_IMAGE067
。
类似地，得到下列化合物
Figure 375305DEST_PATH_IMAGE068
Figure 924098DEST_PATH_IMAGE069
Figure 949823DEST_PATH_IMAGE070
Figure 216857DEST_PATH_IMAGE071
实施例 7
制备1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}-1-苯基乙醇 ("A42")
7.1 将0.91 ml三乙胺和60.48 mg 4-(二甲氨基)­吡啶加入到1.16 g 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈在10 ml二氯甲烷中的悬浮液中，随后加入0.63 ml苯磺酰氯。将该混合物在室温下搅拌30 min并如常规般进行后处理。得到673 mg 1-苯­磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
Figure 415757DEST_PATH_IMAGE072
。
7.2 在0℃下，将HCl 气体通入673 mg 1-苯磺酰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈在15 ml甲醇和20 ml二氯甲烷中的溶液中持续30 min。然后在室温下搅拌该悬浮液60 h。除去溶剂，并如惯常般进行后处理。得到471 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲亚氨酸甲酯
Figure 960002DEST_PATH_IMAGE073
。
7.3 将1.5 ml 乙醇加入到50.0 mg mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲亚氨酸甲酯和33.67 mg 2-羟基-2-苯基丙酰肼, 并在搅拌下加热该混合物直到85℃(浴温)。在该温度将混合物搅拌18 h。将该混合物冷却并除去溶剂。将残余物溶于1.5 ml 乙腈中，并且为纯化, 用制备型RP18 硅胶柱进行色谱分离。后处理之后得到24.9 mg 1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}-1-苯基­乙醇 ("A42")
Figure 218945DEST_PATH_IMAGE074
；
HPLC/SFC-条件：P；室温/min. 2.77；M+H+ 386。
类似地，得到下列化合物
实施例 8
制备(4-氟苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 ("A57")
8.1 将7.87 ml水合肼加入到2.0 g 2,2,2-三氯-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­乙酮在40 ml 甲醇中的溶液中，并在室温下搅拌30 min。分离析出的沉淀，用2-丙醇和***洗涤并干燥。得到1.26 g 灰色物质(Ns.)。浓缩母液直至干燥。将残余物溶于10 ml 水中，并且为纯化，用 540 g RP18硅胶柱进行色谱分离。后处理后得到140 mg与Ns.相同的物质。由此得到1.4 g 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼
Figure 444707DEST_PATH_IMAGE076
。
8.2 在90℃下，将100 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼和 113.9 mg 2-(4-氟苯基)-2-羟基乙亚氨酸乙酯盐酸盐在1.5 ml乙醇中的悬浮液搅拌14 h。将其在室温下冷却并如常规般进行后处理。为纯化，将残余物用12 g Si50 硅胶柱色谱分离。后处理后得到61 mg (4-氟苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 ("A57")
Figure 905775DEST_PATH_IMAGE077
；
HPLC/SFC-条件：N；室温/min. 2.12；M+H+ 391；
Figure 311666DEST_PATH_IMAGE079
。
类似地，得到下列化合物
Figure 790051DEST_PATH_IMAGE080
Figure 433522DEST_PATH_IMAGE081
Figure 768689DEST_PATH_IMAGE082
实施例 9
制备1-(3-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­乙醇 ("A37")
9.1 将60 µl三乙胺和26.2 µl水合肼加入115 mg 3-[4-(3-氟苯基)-4-甲氧基甲氧基-戊-2-炔酰基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)­-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯 [类似于实施例1制备]
Figure 435293DEST_PATH_IMAGE083
在 2.5 ml乙醇中的溶液中，并在室温下搅拌50 h。将该混合物如常规般进行后处理，并得到98 mg 3-{5-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-1H-吡唑-3-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 514108DEST_PATH_IMAGE084
。
9.2 在室温下，将97 mg 3-{5-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-1H-吡唑-3-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和 3.0 ml HCl在二噁烷 (4M)中搅拌14 h。除去溶剂并通过制备型 HPLC纯化。得到38 mg 1-(3-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­乙醇 ("A37")
Figure 949768DEST_PATH_IMAGE085
；
HPLC/SFC-条件：W；室温/min. 3.89；M+H+ 403；
Figure 455836DEST_PATH_IMAGE086
Figure 672054DEST_PATH_IMAGE087
。
实施例 10
制备5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{5-[1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A85")
10.1 在氮气下，将5.31 ml三甲基铝 (2M 在甲苯中)和 454.4 mg四(三苯基膦)钯(0)加入到 (2-氯-吡啶-4-基)­乙腈在30 ml 1,4-二噁烷中的溶液中，并在100℃搅拌2 h。将该混合物冷却，除去溶剂，如常规般进行后处理并得到2.17 g (2-甲基-吡啶-4-基)­乙腈。
10.2 将5.0 ml 50%的氢氧化钠水溶液加入到 670 mg (2-甲基吡啶-4-基)­乙腈，23.1 mg 苄基三乙基氯化铵和 0.88 ml 1-溴-2-氯乙烷的混合物中，并在45℃搅拌3 h。将该混合物冷却，用HCl 溶液调节为中性并如常规般进行后处理。残余物在Companion上色谱分离。得到600 mg 1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙烷甲腈
Figure 489313DEST_PATH_IMAGE088
。
10.3 在100℃下，将300 mg 1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙烷-甲腈，0.95 ml 乙二醇和5.0 ml 50%的氢氧化钠水溶液的混合物搅拌14 h。将该混合物冷却，用HCl调节为弱酸性并如常规般进行后处理。产物在水相中。除去水，且在Companion上色谱分离残余物。得到300 mg 1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙烷甲酸。
10.4 在室温下，将350 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼、300 mg 1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙烷甲酸、306 μl 4-甲基吗啉、529 mg N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI) 和190.2 mg 1-羟基苯并*** (HOBt) 在5 ml DMF中的悬浮液搅拌5 h。该混合物倾倒在 50 ml 水中并用1-丁醇萃取。除去合并的有机相中的溶剂。将残余物溶于甲醇中并分离出沉淀。除去母液中的溶剂，且残余物在Companion上用乙酸乙酯/甲醇色谱分离。一并得到250 mg N'-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙烷碳酰肼
Figure 841797DEST_PATH_IMAGE089
。
10.5 将120 mg N'-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙烷­碳酰肼、165.2 mg N-(三乙基铵­磺酰基)­氨基甲酸甲酯 [Burgess-试剂]在4 ml 四氢呋喃中的混合物在微波炉中在100℃加热 35 min。除去溶剂并在制备型 HPLC上色谱分离。得到45.7 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{5-[1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A85")
；
HPLC/SFC-条件：G；室温/min. 1.49；M+H+ 398；
类似地，得到下列化合物
实施例 11
制备(2-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­甲醇 ("A87")
11.1 由其HCl-盐释放2-(2-氯苯基)-2-羟基甲亚氨酸乙酯
在搅拌下，将1 ml 饱和NaHCO3 溶液加入到280 mg 2-(2-氯苯基)-2-羟基乙亚氨酸乙酯盐酸盐在 5 ml乙酸乙酯中的悬浮液中。搅拌2分钟后除去水相，用硫酸钠干燥有机相。随后除去溶剂并得到
Figure 580580DEST_PATH_IMAGE092
。
11.2 将 279.1 mg 2-(2-氯苯基)-2-羟基乙亚氨酸乙酯和 260 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼在 5 ml 乙醇中的混合物在搅拌下加热至沸腾，并在回流下加热16 h。将该混合物冷却并除去溶剂。加入10 ml ***，并在超声波浴中处理该混合物。分离出固体并干燥。得到410 mg N'-[2-(2-氯苯基)-2-羟基-1-亚氨基乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼
Figure 194095DEST_PATH_IMAGE093
。
11.3 将 297 mg N'-[2-(2-氯苯基)-2-羟基-1-亚氨基­乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼在 3.5 g 吡啶中的悬浮液在110℃加热28 h。将该混合物冷却，并除去溶剂。
将残余物溶于 2.5 ml DMSO中并用制备型 HPLC (Chromolith prepRod 100-25)纯化。得到27.1 mg (2-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­甲醇 ("A87")
Figure 41965DEST_PATH_IMAGE094
；
HPLC/SFC-条件：P；室温/min. 2.92；M+H+ 406；
实施例 11a
制备1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}-1-哒嗪-4-基乙醇 ("A98")
Figure 701616DEST_PATH_IMAGE095
类似于实施例 1 (阶段1-4) 进行；
HPLC/SFC-条件：M；RT/min (HPLC 或 SFC): 3.29；[M+H]+ 388；
。
制备6-(1-羟基-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮 ("A99")
Figure 475034DEST_PATH_IMAGE098
类似于实施例 1 (阶段1-4) 进行；[M+H]+ 418；
HPLC/SFC-条件：W；RT/min (HPLC 或 SFC): 3.36；
Figure 887561DEST_PATH_IMAGE099
Figure 587664DEST_PATH_IMAGE100
。
制备2,2-二甲基-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}-1-哒嗪-4-基丙-1-醇 ("A100")
Figure 769247DEST_PATH_IMAGE101
类似于实施例 1 (阶段1-4) 进行；
HPLC/SFC-条件：W；RT/min (HPLC 或 SFC): 4.16；[M+H]+ 430；
Figure 224499DEST_PATH_IMAGE102
。
制备{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­苯基(四氢吡喃-4-基)­甲醇 ("A101")
Figure 628115DEST_PATH_IMAGE104
类似于实施例 1 (阶段1-4) 进行； 用肼进行环化；
HPLC/SFC-条件：M；RT/min (HPLC 或 SFC): 3.59；[M+H]+ 455；
Figure 601887DEST_PATH_IMAGE105
。
类似地，得到下列化合物
Figure 549913DEST_PATH_IMAGE107
Figure 654135DEST_PATH_IMAGE108
实施例 12
制备C-((S)-C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-C-苯基)­甲胺 ("A109")
Figure 810310DEST_PATH_IMAGE109
a) 在氩气气氛下，将200 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼、296.1 mg Boc-D-苯基甘氨酸、175.1 μl 4-甲基吗啉、302.2 mg N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基­碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)、108.7 mg 1-羟基苯并***水合物 (HOBt) 在5 ml DMF中的悬浮液搅拌14小时。
将该混合物倾倒在 50 ml 水上，分离沉淀，干燥并得到382 mg (2-{N'-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]­肼基}-2-氧代-1-苯基乙基)­氨基甲酸叔丁酯
Figure 545048DEST_PATH_IMAGE110
。
b) 将228 mg 在上述a)下得到的酯和 445.3 mg Burgess-试剂在 5 ml THF中的混合物在微波炉中在100℃加热15 min。冷却后将该混合物在制备型 HPLC上纯化。
Burgess-试剂 = 甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐。
Figure 153884DEST_PATH_IMAGE111
得到20.3 mg "A109"；
HPLC/SFC-条件：Q；RT/min (HPLC 或 SFC): 1.36；[M+H]+ 372。
类似得到 C-((R)-C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-C-苯基)­甲胺 ("A108")
；
HPLC/SFC-条件：Q；RT/min (HPLC 或 SFC): 1.33；[M+H]+ 372；
Figure 479003DEST_PATH_IMAGE113
Figure 446959DEST_PATH_IMAGE114
。
类似于实施例 10得到下列化合物
类似地于"A109"得到下列化合物
Figure 723537DEST_PATH_IMAGE116
类似于实施例 10得到下列化合物
Figure 514272DEST_PATH_IMAGE119
实施例 13
制备5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-甲基-1-哒嗪-4-基乙基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A121")
13.1 将2-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-2-甲基丙酸与亚硫酰氯一起回流加热10 min。
将该混合物冷却，加入甲苯并浓缩至残余物。
13.2 将得自13.1的产物在 2.5 ml THF中的溶液滴加至5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼、N-乙基二异丙胺在 2.5 ml THF中的悬浮液中，并继续搅拌一小时。
将该混合物如常规般进行后处理，并得到6-氯-4-(1-甲基-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­哒嗪-3-醇
Figure 701671DEST_PATH_IMAGE120
。
13.3 通过在保护气气氛下在 90℃下在乙腈中的得自反应13.2 的产物与三氯氧化磷的反应，在常规后处理之后得到3-{5-[1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-1-甲基乙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 686945DEST_PATH_IMAGE121
。
13.4 将得自13.3的产物在乙醇、THF、三乙胺、钯-铝粉(5% Pd) 中在压力下用氢气氢化。
在常规后处理之后得到5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-甲基-1-哒嗪-4-基乙基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A121")
；
HPLC/SFC-条件：P；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.85；[M+H]+ 387；
Figure 5111DEST_PATH_IMAGE123
Figure 58517DEST_PATH_IMAGE124
。
实施例 14
制备3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)­环丙基]-1H-[1,2,4]***-3-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A122")
Figure 835980DEST_PATH_IMAGE125
和3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)­环丙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A123")
Figure 316640DEST_PATH_IMAGE126
将194 mg 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰肼和 253 mg 1-(6-氯吡啶-3-基)­环丙烷甲亚氨酸乙酯在 5 ml 乙醇中的混合物在90℃搅拌3天。
除去溶剂，加入5 ml 吡啶，在150℃搅拌2天。冷却后，除去溶剂。为纯化，将残余物用CombiFlash Com­panion的40 g Si50 硅胶柱色谱分离。
由级分得到所述两种产物；
"A122":
HPLC/SFC-条件：P；RT/min (HPLC 或 SFC): 3.03；[M+H]+ 417；
Figure 609081DEST_PATH_IMAGE127
"A123":
HPLC/SFC-条件：P；RT/min (HPLC 或 SFC): 3.14；[M+H]+ 418；
Figure 400932DEST_PATH_IMAGE128
Figure 95219DEST_PATH_IMAGE129
。
由 "A123" 通过氢化得到化合物 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-吡啶-3-基环丙基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A124")
Figure 684463DEST_PATH_IMAGE130
HPLC/SFC-条件：N；RT/min (HPLC 或 SFC): 1.7；[M+H]+ 384；
Figure 729780DEST_PATH_IMAGE131
Figure 124989DEST_PATH_IMAGE132
。
由 "A122" 通过氢化得到化合物 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-吡啶-3-基环丙基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A125")
Figure 814727DEST_PATH_IMAGE133
HPLC/SFC-条件：P；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.63；[M+H]+ 383；
Figure 902769DEST_PATH_IMAGE134
Figure 904223DEST_PATH_IMAGE135
。
由"A122" 通过在水和浓HCl中加热 (浴温 120℃；3天) 并用制备型 HPLC纯化得到化合物 5-(1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­环丙基)-1H-吡啶-2-酮 ("A126")
Figure 837544DEST_PATH_IMAGE136
HPLC/SFC-条件：P；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.73；[M+H]+ 399；
Figure 506423DEST_PATH_IMAGE137
Figure 703049DEST_PATH_IMAGE138
。
类似于"A42" 的制备得到化合物3-{5-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)­环丙基]-1H-[1,2,4]***-3-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 ("A127")
HPLC/SFC-条件：P；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.97；[M+H]+ 413；
Figure 132073DEST_PATH_IMAGE140
。
类似于"A57"的制备得到化合物3-氯-4-(羟基-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲基)­苯甲酸甲酯 ("A128")
HPLC/SFC-条件：N；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.26；[M+H]+ 465。
在标准条件下，由"A128" 得到化合物 3-氯-N-环己基-4-(羟基-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲基)­苯甲酰胺 ("A129")
Figure 999032DEST_PATH_IMAGE143
HPLC/SFC-条件：N；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.41；[M+H]+ 532；
Figure 539735DEST_PATH_IMAGE144
Figure 855310DEST_PATH_IMAGE145
。
实施例 15
由外消旋体 "A58"制备
(R)-(2-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 ("A131") 和 (S)-(2-氯­苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 ("A130")：
将15 ml DMF加入520 mg "A58" 和 281.9 mg 咪唑中。将526.7 μl叔丁基二苯基氯硅烷加入该悬浮液中并将该混合物在室温下搅拌16 h。再次加入甲硅烷基试剂并且再搅拌16。该混合物如常规般进行后处理并用Combi­flash Companion的 205 g RP18ec 硅胶柱纯化。在后处理之后得到3-{5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-(2-氯苯基)­甲基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure 456055DEST_PATH_IMAGE146
。
在Chiralpak AD-H上用CO2 + 20%甲醇进行分析性分离。
为进行制备型分离，将每50 mg 所得到的化合物溶于10 ml 沸腾的甲醇中并用80 ml CO2和20 ml甲醇经由3x25 cm Chiralpak AD-H柱分离。
收集到2个级分。
级分 1: 对映异构体比例 95:5；
级分 2: 对映异构体比例 2:98。
两种产物的绝对构型没有归类。
为解离甲硅烷基，在THF中用四丁基氟化铵处理得自两个级分的产物。常规后处理之后得到"A131"：
HPLC/SFC-条件：N；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.17；[M+H]+ 407；
和"A130":
HPLC/SFC-条件：N；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.19；[M+H]+ 407；
Figure 919398DEST_PATH_IMAGE147
Figure 198545DEST_PATH_IMAGE148
。
类似于实施例 10得到化合物1-(2-氯­苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­乙醇 ("A132")
Figure 696522DEST_PATH_IMAGE149
HPLC/SFC-条件：N；RT/min (HPLC 或 SFC): 2.26；[M+H]+ 421；
Figure 140273DEST_PATH_IMAGE150
Figure 356491DEST_PATH_IMAGE151
。
PDK 1 抑制
根据本发明的化合物的IC50
Figure 379941DEST_PATH_IMAGE152
Figure 732425DEST_PATH_IMAGE153
IC50: 0.5 nM - 1μM = A 1 μM – 10 μM = B。
以下实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶
使用2N盐酸将100 g式I的活性成分和5 g磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，灌入注射小瓶中，在无菌条件下低压冻干，并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5 mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20 g式I的活性成分与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，并使其冷却。每粒栓剂含有20 mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1 g式I的活性成分、9.38 g NaH2PO4∙2 H2O、28.48 g Na2HPO4∙12 H2O和0.1 g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中制备溶液剂。将pH调节至6.8，将该溶液补足至1升，通过辐照灭菌。该溶液剂可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
将500 mg式I的活性成分与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式，将1 kg式I的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10 mg活性成分。
实施例F：糖衣丸
与实施例E类似地压制片剂，并随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2 kg式I的活性成分引入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20 mg活性成分。
实施例H：安瓿
将1 kg式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，灌入安瓿，在无菌条件下低压冻干，并在无菌条件下密封。每支安瓿含有10 mg活性成分。

Claims (16)

1.式I的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比例的混合物，
其中
Q 表示Het-二基，
R1 表示Br、Het1或被CH2OH单取代的苯基，
R2、R3 各自彼此独立地表示H、Hal、A、Ar、[C(R5)2]nOH、[C(R5)2]nOA 或 [C(R5)2]nN(R5)2，
R2、R3 一起也表示=O、=CH2 或具有2-5个C-原子的亚烷基链，
R4 表示H、Ar 或 Het2，
R5 表示H 或 A'，
Het1 表示吡唑基，其可被A、CH2OH、(CH2)2OH、COOH、CH2COHet3、COOA或 CONH2单取代，
Ar 表示苯基、萘基或联苯基，其未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、A、(CH2)nOR5、(CH2)nN(R5)2、SR5、NO2、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、SO2N(R5)2、COR5、(CH2)nCN 和/或 S(O)mA，
Het 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代：Hal、A、[C(R5)2]nOR5、[C(R5)2]nN(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2NR5、S(O)mA、=S、=NH、=NA 和或 =O (羰基氧)，
Het2 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的单环的饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代： Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NR5COA、NR5SO2A、COR5、SO2NR5、S(O)mA、=S、=NH、=NA 和或 =O (羰基氧)，
Het3 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的未被取代的单环饱和杂环，
A 表示具有1-10个C-原子的直链或支链烷基，
其中1-7个H-原子可被 F、Cl 和/或 Br替代，
和/或其中1或2个不相邻的 CH- 和/或 CH2-基团可以被NR5、O、S、SO、SO2、C≡C 和/或 CH=CH-基团替代
或
具有3-7个C-原子的环烷基，
A' 表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，
或
具有3-7个C-原子的环烷基，
Hal 表示F、Cl、Br 或 I，
m 表示0、1或2，
n 表示0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比例的混合物，
其中
R1 表示Het1。
3.根据权利要求1或2的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比例的混合物，
其中
Het1 表示吡唑基，其可被A、CH2COHet3 或 COOA单取代。
4.根据权利要求1-3的一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比率的混合物，
其中
Ar 表示未被取代的或被下述基团单、二或三取代的苯基：Hal、COOR5 和/或 CON(R5)2。
5.根据权利要求1-4的一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比率的混合物，
其中
Het 表示具有1-4个N-、和/或 O- 和/或 S-原子的单环芳族杂环，其未被取代或被A和/或 [C(R5)2]nOR5单-或二取代。
6.根据权利要求1-5的一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比率的混合物，
其中
A 表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，
其中1-5个H原子可以被F替代，
或
具有3-7个C-原子的环烷基。
7.根据权利要求1-6的一项或多项的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比率的混合物，
其中
Q 表示Het-二基，
R1 表示Het1，
R2、R3 各自彼此独立地表示H、Hal、A、Ar、[C(R5)2]nOH、[C(R5)2]nOA 或 [C(R5)2]nN(R5)2，
R2、R3 一起也表示=O、=CH2 或具有2-5个C-原子的亚烷基链,
R4 表示H、Ar 或 Het2,
R5 表示H 或 A',
Het1 表示吡唑基，其可以被A、CH2COHet3 或 COOA单取代，
Ar 表示苯基，其未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、COOR5 和/或 CON(R5)2,
Het 表示具有1-4个N-、和/或 O- 和/或 S-原子的单环芳香杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代： A 和/或 [C(R5)2]nOR5,
Het2 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的单环的饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被下述基团单-或二取代：A、OR5和/或 =O，
Het3 表示具有1至4个N-、和/或O-和/或S-原子的未被取代的单环饱和杂环，
A 表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，
其中1-5个H原子可以被F替代，
或
具有3-7个C-原子的环烷基
A' 表示具有1-6个C-原子的直链或支链烷基，
或
具有3-7个C-原子的环烷基，
Hal 表示F、Cl、Br 或 I,
m 表示0、1 或 2,
n 表示0、1、2、3 或 4。
8.根据权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比例的混合物
编号 名称/结构 "A1" 1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}-1-苯基乙醇 "A2" 3-(2-苄基噻唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A3" 3-(2-苄基-5-甲基噻唑-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A4" 3-[2-(2-氟苄基)­噻唑-4-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A5" 3-[2-(2,3-二氟苄基)-5-甲基噻唑-4-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A6" 1-(2-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙醇 "A7" 3-[2-(3-氟苄基)­噻唑-4-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A8" 3-[5-(3-氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A9" 3-[2-(2,3-二氟苄基)­噻唑-4-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A10" 3-[5-(2,3-二氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A11" 1-(3-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­丙-1-醇 "A12" 2-[4-(3-{5-[1-(2-氟苯基)-1-羟基乙基]­异噁唑-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)­吡唑-1-基]-1-哌啶-1-基乙酮 "A13" 3-[5-(2-氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A14" 3-[5-(3-氟苄基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A15" 3-[5-(2-氟苄基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A16" 3-[5-(2,3-二氟苄基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A17" 3-(5-苄基-1H-[1,2,4]***-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A18" 1-(2-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­乙醇 "A19" 3-[5-(3-氟苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A20" 3-[5-(2,3-二氟苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A21" 3-(5-苄基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A22" 3-[5-(2-氟苄基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A23" {3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}­苯基甲醇 "A24" 1-(2-氟苯基)-1-(3-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}­异噁唑-5-基)­乙醇 "A25" 1-(2-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­丙-1-醇 "A26" 3-(5-苄基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A27" {3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}­苯基甲酮 "A28" 3-{5-[1-(2-氟苯基)­乙烯基]-1H-吡唑-3-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A29" {5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­苯基甲醇 "A30" {5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­苯基甲醇 "A31" 1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-1-苯基乙醇 "A32" 3-[3-(2-氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A33" 3-[3-(2,3-二氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A34" (S)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}-1-苯基乙醇 "A35" (R)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}-1-苯基乙醇 "A36" 1-(3-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙醇 "A37" 1-(3-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­乙醇 "A38" 3-(3-苄基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A39" {5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­苯基甲酮 "A40" 3-[3-(3-氟苄基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A41" {5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­苯基甲酮 "A42" 1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}-1-苯基乙醇 "A43" (2-氟苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A44" 1-(3-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­乙醇 "A45" 1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-1-苯基乙醇 "A46" (2,3-二氟苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A47" (3-氟苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A48" 1-(2-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­乙醇 "A49" 1-(2-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­乙醇 "A50" 1-(2-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}­乙醇 "A51" 1-(3-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}­乙醇 "A52" 1-(2,3-二氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}­乙醇 "A54" 1-(2,3-二氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­乙醇 "A55" (S)-1-(2-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙醇 "A56" (R)-1-(2-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙醇 "A57" (4-氟苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A58" (2-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A59" (3-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A60" (4-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A61" 1-(2,3-二氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙醇 "A62" (R)-1-(3-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙醇 "A63" (S)-1-(3-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙醇 "A64" 1-(2,3-二氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­乙醇 "A65" (2,3-二氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A67" 1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-1-苯基乙醇 "A68" 1-{2-(2-羟基乙基)-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-1-苯基乙醇 "A69" 2-[3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(1-苯基乙烯基)­吡唑-1-基]­乙醇 "A70" 3-{5-[1-(2-氟苯基)­环丙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A72" 1-(3-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}­乙醇 "A73" 3-[5-(1-甲氧基-1-苯基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A74" {5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­苯基甲醇 "A75" {3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­苯基甲醇 "A76" 1-{2-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}-1-苯基乙醇 "A77" 1-(2-氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}­乙醇 "A78" 1-(2,3-二氟苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}­乙醇 "A79" 1-(2-氯苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}­乙醇 "A80" 1-(3-氯苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}­乙醇 "A81" 3-[5-(甲氧基苯基甲基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A82" 3-{5-[氟-(3-氟苯基)­甲基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A83" 3-{5-[1-(2-氯苯基)­环丙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A84" {2-甲基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­苯基甲醇 "A85" 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-{5-[1-(2-甲基吡啶-4-基)­环丙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A86" {5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-(2-三氟甲基苯基)­甲醇 "A87" (2-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­甲醇 "A88" 1-(2-氯苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­乙醇 "A89" 1-(2-氯苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙醇 "A90" 3-[5-(乙氧基苯基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A91" 3-{5-[1-(2-氯吡啶-4-基)­环丙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A92" (R)-1-(2-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­丙-1-醇 "A93" (SR)-1-(2-氟苯基)-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­丙-1-醇 "A94" 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-吡啶-2-基环戊基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A95" 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-吡啶-2-基环己基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A96" (2-溴苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A97" 3-[5-(1-甲氧基-1-苯基乙基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A98" 1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}-1-哒嗪-4-基乙醇 "A99" 6-(1-羟基-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­乙基)-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮 "A100" 2,2-二甲基-1-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}-1-哒嗪-4-基丙-1-醇 "A101" {5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-吡唑-3-基}­苯基(四氢吡喃-4-基)­甲醇 "A102" {5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-3-基}­苯基(四氢吡喃-4-基)­甲醇 "A103" {3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­苯基(四氢吡喃-4-基)­甲醇 "A104" 二乙基-{3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基甲基}­胺 "A105" {3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­异噁唑-5-基}­甲醇 "A106" 2-{3-(羟基苯基甲基)-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­吡唑-1-基}­乙醇 "A107" 2-{3-(羟基苯基甲基)-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]­吡唑-1-基}­乙醇 "A108" C-((R)-C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-C-苯基)­甲胺 "A109" C-((S)-C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-C-苯基)­甲胺 "A110" 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-吡啶-3-基环戊基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A111" 4-(1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­环丙基)­吡啶-2-醇 "A112" C-((R)-C-(2-氯苯基)-C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基})-甲胺 "A113" C-((S)-C-(2-氯苯基)-C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基})-甲胺 "A114" 1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-1-苯基丙胺 "A115" C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-C-吡啶-3-基甲胺 "A116" 甲基-((S)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­苯基甲基)­胺 "A117" C-(3,5-二氟苯基)-C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶­-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲胺 "A118" C-(2-氯苯基)-C-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲胺 "A119" 3-{3-[1-(2-氯苯基)­环丙基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A120" 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-吡啶-2-基环丙基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A121" 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-甲基-1-哒嗪-4-基乙基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A122" 3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)­环丙基]-1H-[1,2,4]***-3-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A123" 3-{5-[1-(6-氯吡啶-3-基)­环丙基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A124" 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-吡啶-3-基环丙基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A125" 5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[5-(1-吡啶-3-基环丙基)-1H-[1,2,4]***-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A126" 5-(1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2H-[1,2,4]***-3-基}­环丙基)-1H-吡啶-2-酮 "A127" 3-{5-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)­环丙基]-1H-[1,2,4]***-3-基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 "A128" 3-氯-4-(羟基-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲基)­苯甲酸甲酯 "A129" 3-氯-N-环己基-4-(羟基-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲基)­苯甲酰胺 "A130" (S)-(2-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A131" (R)-(2-氯苯基)-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­甲醇 "A132" 1-(2-氯苯基)-1-{5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}­乙醇
。
9.药剂，其包含至少一种根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比率的混合物，以及任选赋形剂和/或辅助剂。
10.式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括它们所有比率的混合物，其用于***、肿瘤生长、肿瘤转移灶和/或AIDS。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述肿瘤源自：鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、***、泌尿生殖道、淋巴***、胃、喉和/或肺的肿瘤。
12.根据权利要求10的化合物，其中所述肿瘤源自：单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤和/或乳腺癌。
13.根据权利要求10的化合物，其中所述肿瘤是血液-和免疫***的肿瘤。
14.根据权利要求10的化合物，其中所述肿瘤源自：急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
15.根据权利要求1的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，其用于***，其中与选自下述的化合物联合施用治疗有效量的式I化合物：1) ***受体调节剂、2) 雄激素受体调节剂、3) 类视色素受体调节剂、4) 细胞毒性剂、5) 抗增殖剂、6) 异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA-还原酶抑制剂、8) HIV-蛋白酶抑制剂、9) 逆转录酶抑制剂和10) 另外的血管生成抑制剂。
16.根据权利要求1的化合物和/或其生理上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，其用于***，其中与放射疗法和选自下述的化合物联合施用治疗有效量的式I化合物：1) ***受体调节剂、2) 雄激素受体调节剂、3) 类视色素受体调节剂、4) 细胞毒性剂、5) 抗增殖剂、6) 异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA-还原酶抑制剂、8) HIV-蛋白酶抑制剂、9) 逆转录酶抑制剂和10) 另外的血管生成抑制剂。
CN2011800582030A 2010-12-03 2011-11-17 作为PDK1抑制剂的3-杂芳基-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 Pending CN103228657A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010053347.5 2010-12-03
DE102010053347A DE102010053347A1 (de) 2010-12-03 2010-12-03 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren
PCT/EP2011/005805 WO2012072200A1 (de) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103228657A true CN103228657A (zh) 2013-07-31

Family

ID=45047712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800582030A Pending CN103228657A (zh) 2010-12-03 2011-11-17 作为PDK1抑制剂的3-杂芳基-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20130245355A1 (zh)
EP (1) EP2646438A1 (zh)
JP (1) JP2013544264A (zh)
CN (1) CN103228657A (zh)
AR (1) AR084083A1 (zh)
AU (1) AU2011335450A1 (zh)
CA (1) CA2819518A1 (zh)
DE (1) DE102010053347A1 (zh)
WO (1) WO2012072200A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104860898A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 沈阳药科大学 3-芳基噁二唑类化合物及其用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2017015152A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
WO2022213335A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Beigene (Beijing) Co., Ltd. Method for preparing intermediate of bcl-2 inhibitor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008095944A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Eisai R&D Management Co. Ltd. 7-azaindole derivatives and their use in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
WO2008095943A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Eisai R&D Management Co. Ltd. The use of 7-azaindoles in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
WO2008155000A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids
WO2010000364A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2010127754A1 (de) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
WO2011076316A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
JP2011500806A (ja) * 2007-10-25 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
DE102010050558A1 (de) * 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008095944A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Eisai R&D Management Co. Ltd. 7-azaindole derivatives and their use in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
WO2008095943A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Eisai R&D Management Co. Ltd. The use of 7-azaindoles in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
WO2008155000A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids
WO2010000364A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2010127754A1 (de) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
WO2011076316A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104860898A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 沈阳药科大学 3-芳基噁二唑类化合物及其用途
CN104860898B (zh) * 2014-02-25 2017-11-28 沈阳药科大学 3‑芳基噁二唑类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AR084083A1 (es) 2013-04-17
EP2646438A1 (de) 2013-10-09
JP2013544264A (ja) 2013-12-12
US20130245355A1 (en) 2013-09-19
DE102010053347A1 (de) 2012-06-06
CA2819518A1 (en) 2012-06-07
WO2012072200A1 (de) 2012-06-07
AU2011335450A1 (en) 2013-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102056926B (zh) 吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物
CN103502247B (zh) 7-氮杂吲哚衍生物
CN101679425B (zh) 6-(吡咯并吡啶基)嘧啶-2-基胺及其治疗癌症和艾滋病的用途
CN102414211B (zh) 3-([1,2,3]***-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN102471317B (zh) 用于***和炎性疾病的氨基吡啶衍生物
CN103180320B (zh) 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN103168042B (zh) 7-([1,2,3]-***-4-基)吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物
CN101326167B (zh) 用于***的哒嗪酮衍生物
CN101809001B (zh) 咪唑衍生物
CN101808988A (zh) 用于肿瘤治疗的哌啶和哌嗪衍生物
CN103403005B (zh) 5-([1,2,3]-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN104093722B (zh) 作为TBK1和IKK抑制剂的呋喃并[3,2-b]-和噻吩并[3,2-b]吡啶衍生物
CN102227426A (zh) 作为自分泌运动因子抑制剂的苯并萘啶化合物
CN102066378B (zh) 作为MET激酶抑制剂的3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪衍生物
CN103930416A (zh) 作为激酶抑制剂的苄腈衍生物
CN101815714A (zh) 治疗癌症的噻唑衍生物
CN101918404A (zh) 4-(吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-嘧啶-2-胺衍生物
CN102666538B (zh) 吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物
CN102666544B (zh) 吡咯并[2,3-d]吡嗪-7-基嘧啶化合物
CN103596938A (zh) 噻唑衍生物
CN103946223A (zh) 3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN103228657A (zh) 作为PDK1抑制剂的3-杂芳基-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN101341151A (zh) 二氮杂䓬酮类
CN116783180A (zh) 用于降解ikzf2或ikzf4的三环配体
CN104736543A (zh) 用于***的7-氮杂吲哚-2,7-二氮杂萘衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130731