WO2012072200A1 - 3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren - Google Patents

3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
WO2012072200A1
WO2012072200A1 PCT/EP2011/005805 EP2011005805W WO2012072200A1 WO 2012072200 A1 WO2012072200 A1 WO 2012072200A1 EP 2011005805 W EP2011005805 W EP 2011005805W WO 2012072200 A1 WO2012072200 A1 WO 2012072200A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
atoms
het
methyl
pyrrolo
stereoisomers
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/005805
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Peter Buchstaller
Margarita Wucherer-Plietker
Timo Heinrich
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to JP2013541236A priority Critical patent/JP2013544264A/ja
Priority to US13/990,691 priority patent/US20130245355A1/en
Priority to CN2011800582030A priority patent/CN103228657A/zh
Priority to EP11788372.8A priority patent/EP2646438A1/de
Priority to AU2011335450A priority patent/AU2011335450A1/en
Priority to CA2819518A priority patent/CA2819518A1/en
Publication of WO2012072200A1 publication Critical patent/WO2012072200A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • PDK1 inhibitors The invention relates to compounds of the formula I.
  • R 2 , R 3 are each independently H, Hai, A, Ar, [C (R 5 ) 2 ] n OH,
  • R 4 is H, Ar or Het 2 ,
  • R 5 is H or A '
  • Het 1 pyrazolyl which is easily replaced by A, CH 2 OH, (CH 2 ) 2 OH, COOH,
  • NR 5 COA NR 5 SO 2 A, SO 2 N (R 5 ) 2 , COR 5 , (CH 2 ) n CN and / or S (O) mA substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
  • Het 2 is an unsubstituted one or two times by Hai, A, OR 5 ,
  • Carbonyl oxygen substituted mononuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, and / or the O and / or S atoms
  • Het 3 is an unsubstituted monocyclic saturated heterocycle having 1 to 4 N, and / or O and / or S atoms,
  • a ' is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms
  • n 0, 1, 2, 3 or 4
  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments. It has been found that the compounds of the formula I and their salts, tautomers and stereoisomers possess very valuable pharmacological properties while being well tolerated.
  • Compounds can therefore be used to control and / or treat tumors, tumor growth and / or tumor metastases.
  • the antiproliferative effect can be tested in a proliferation assay / vitality assay.
  • the compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered for the treatment of cancer including solid carcinomas such as carcinomas (eg, the lungs, pancreas, thyroid, bladder, or colon), myeloid diseases (eg myeloid leukemia) or
  • Adenomas eg villous colon adenoma
  • the tumors further include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma, pancreatic and / or breast carcinoma.
  • the compounds are also useful in the treatment of HIV-1 (human immunodeficiency virus type 1) induced immunodeficiency.
  • Cancerous hyperproliferative disorders include brain, lung, squamous, bladder, stomach, pancreatic, liver, kidney, colorectal, breast, head, neck, esophageal, gynecological, thyroid, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia.
  • cancerous cell growth is a disease that is an object of the present invention.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases as well as a method of treatment said
  • the compounds according to the invention have an antiproliferative action.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • a hyperproliferative disorder e.g. to inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing conditions Prevention of proliferation / vitality is achieved by administration of the compounds of the invention prior to the development of the apparent disease, e.g. Prevention of tumor growth. Alternatively, the compounds for treatment become more persistent
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is incubated with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or to inhibit cell proliferation, cell vitality or migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The amount of cells remaining after treatment are then determined. The dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesirable cell population in the target tissue while increasing the viability of the patient
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. At least about 50%
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • the compounds of the formula I also act as regulators, modulators or inhibitors of protein kinases, in particular of the serine / threonine kinase type, which include, among others, phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK 1). Some effect of the compounds of the invention in the inhibition of serine / threonine kinase PDK1.
  • PDK phosphoinositide-dependent kinase 1
  • PDK1 phosphorylates and activates a subset of the AGC protein kinase family, including PKB, SGK, S6K and PKC isoforms. These kinases are involved in the PI3K signaling pathway and control basic cellular functions such as survival, growth, and differentiation. PDK1 is thus an important regulator of diverse metabolic, proliferative and life-sustaining effects.
  • Protein kinase-mediated diseases are characterized by abnormal activity or hyperactivity of such protein kinases.
  • Abnormal activity involves either: (1) expression in cells that usually do not express these protein kinases; (2) increased kinase expression leading to unwanted cell proliferation such as cancer; (3) increased kinase activity resulting in undesired cell proliferation, such as cancer, and / or hyperactivity of the corresponding protein kinases.
  • Hyperactivity refers to either amplification of the gene encoding a particular protein kinase or the generation of an activity level associated with a cell proliferation activity.
  • the bioavailability of a protein kinase may also be affected by the presence or absence of a set of binding proteins of that kinase.
  • the major cancers that can be treated using a compound of the invention include colorectal cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, multiple myeloma, and renal cell carcinoma and endometrial carcinoma, but especially cancers in which PTEN is mutated, and the like.
  • colorectal cancer small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, multiple myeloma, and renal cell carcinoma and endometrial carcinoma, but especially cancers in which PTEN is mutated, and the like.
  • a. Breast cancer, prostate cancer and glioblastoma.
  • the compounds of the invention may be used to achieve additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies and radiation and / or to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation.
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), salts, the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • solvates of the compounds are additions of inert solvent molecules to the
  • Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions of the invention are understood, for example, as the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • the invention also encompasses the solvates of the salts of the compounds according to the invention.
  • prodrug derivatives is understood with z.
  • sugars or oligopeptides modified compounds of formula I which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Q have the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-,
  • A further preferably denotes unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms.
  • a ' is preferably alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms
  • Cyclic alkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • R 1 is preferably Het.
  • R 2 , R 3 are preferably each independently H, Hai, A, Ar, OH or OA.
  • R 2 particularly preferably denotes H, A or Ar.
  • R 3 particularly preferably denotes H, Hal, OH or OA.
  • R 5 is preferably H or methyl.
  • Het 1 is preferably pyrazolyl, which may be monosubstituted by A, CH 2 COHet 3 or COOA.
  • Het 1 particularly preferably means pyrazolyl which is monosubstituted by A.
  • Ar is, for example, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-amino-phenyl, o-, m- or p- (N-methylamino ) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-e
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can thus z. Also represent 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl,
  • Het preferably denotes an unsubstituted or mono- or disubstituted by A and / or [C (R 5 ) 2 ] n OR 5 mononuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, and / of O and / or S. -atoms.
  • Het is very particularly preferably thiazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridinyl or pyrimidinyl,
  • heterocycles are also one or two times by A and / or
  • Het 2 means, notwithstanding further substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2- , 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, more preferably 1 ( 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-TriazoM -, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het 2 can thus z. Also represent 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl,
  • substituted mononuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, and / or O and / or S atoms.
  • Het 2 very particularly preferably denotes thiazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl,
  • Het 3 is preferably piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl,
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned
  • aromatic heterocycle having 1 to 4 N, and / or O and / or S atoms
  • heterocycles may also be monosubstituted or disubstituted by A and / or [C (R 5 ) 2 ] n OR 5 ; in If A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F,
  • R Het 1 each independently of one another represents H, Hal, A, Ar, [C (R 5 ) 2 ] n OH, [C (R 5 ) 2 ] n OA or [C (R 5 ) 2 ] n N (R 5 ) 2 ,
  • Pyrazolyl which may be substituted by A, CH 2 COHet 3 or COOA,
  • aromatic heterocycle having 1 to 4 N, and / or O and / or S atoms
  • Compounds of formula I may preferably be obtained by reacting compounds of formula II and with a guanidine salt, e.g.
  • the compounds of formula II are known in the rule. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the reaction takes place in an inert solvent and is generally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium, may also be beneficial.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -15 ° C and 150 ° C, normally between 40 ° C and 130 ° C, more preferably between 60 ° C and 110 ° C.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ke
  • glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether, THF, dichloromethane and / or DMF.
  • a standard method for ether cleavage e.g. a methyl ether, is the use of boron tribromide.
  • Hydrogenolytically removable groups e.g. the cleavage of a benzyl ether, z.
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • amides such as DMF.
  • Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° C and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° C and 1- 10 bar.
  • esters can be saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 00 ° C. Alkylations on the nitrogen are carried out under standard conditions, as known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula I can be further obtained by solubilizing them from their functional derivatives, in particular
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups corresponding protected amino and / or hydroxy groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom is to carry an amino protecting group, for.
  • those corresponding to formula I but containing an NHR 'group (where R' represents an amino-protecting group, e.g., BOC or CBZ) instead of an NH 2 group.
  • Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, for.
  • Those corresponding to formula I, but instead of a hydroxyphenyl group contain an R "O-phenyl group (wherein R" represents a hydroxy-protecting group).
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites of the molecule
  • alkoxycarbonyl in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially
  • Aralkoxycarbonyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are capable of protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites of the invention
  • hydroxy-protecting groups are not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms.
  • hydroxy protecting groups include i.a. tert-butoxycarbonyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg, Asp (OBut)).
  • Solvents are preferably organic, for example
  • Carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 ° C, preferably between 15 and 30 ° C (room temperature).
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 ° C, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° C and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° C and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds z. B.
  • compositions of formula I which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by art-known procedures.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including
  • potassium hydroxide sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable
  • organic and inorganic acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluene sulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide
  • other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like
  • alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluene sulfonate and benzenesul
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, Aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate,
  • Cyclopentane propionate digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate,
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g.
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, Histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) - methylamine (tromethamine), which is not
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be prepared with agents such as (C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; di (C 1 -C 4 ) Alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (C 10 -C 8 ) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide, and also AryKC C 1-4 alkyl halides, eg Benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternization With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
  • agents such as (C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, eth
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but no
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by reacting the free acid form with a
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the active ingredient in the Comparison to the free form of the active substance or any other
  • acceptable salt form of the active ingredient may provide this drug with a desired pharmacokinetic property that it has not previously possessed, and may even positively affect the pharmacodynamics of that drug in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous)
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal including buccal or sublingual
  • nasal including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous
  • Such formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, such as by including the active ingredient with the carrier (s) or
  • compositions adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like combine.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier e.g. Ethanol, glycerin, water and the like combine.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate,
  • the explosives include, without to be limited to starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, a
  • Powder mixture prepared, granulated or pressed dry, a
  • Lubricant and a disintegrant are added and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or
  • Polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present.
  • Coatings can be added to dyes to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared, by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, such as, for example, peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, or the like. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers can polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamidphenol, or Polyhydroxyethylaspartamidphenol
  • Polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl radicals Furthermore, the compounds can be attached to a class of biodegradable
  • Polymers used to achieve a controlled release of a For example, polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels may be coupled.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise solutions of active substance in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which may be supplied by various types of pressurized dosing dispensers
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes by which the
  • Formulation is made isotonic with the blood of the recipient to be treated included; as well as aqueous and non-aqueous sterile
  • Suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, presented and in
  • Prescribed Injection solutions and suspensions may be sterile powders
  • Granules and tablets are produced.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, its severity, the nature of the formulation, and
  • compound of the invention for the treatment of neoplastic growth e.g. Colon or breast carcinoma
  • neoplastic growth e.g. Colon or breast carcinoma
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount being given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages for the
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable salts thereof, Tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and at least one other drug.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
  • the instant compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment and control of cancers.
  • the invention thus relates to the compounds of the formula I and / or their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for use in the treatment of tumors, tumor growth, tumor metastases and / or AIDS.
  • the present invention comprises the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts, tautomers and stereoisomers for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment are from the brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma colorectal cancer.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention is administered.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of squamous cell tumors, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain, prostate, Urogenital tract, lymphatic system, stomach, larynx and / or lungs.
  • the solid tumor is furthermore preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma. Further preferred is the use for the treatment of a tumor of the blood and immune system, preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, the
  • chronic myeloid leukemia acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, the bone pathology originating from the group osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.
  • the compounds of formula I may also be coadministered with other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated.
  • the present compounds are also useful for combination with known anticancer agents.
  • known anticancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors, and other angiogenesis inhibitors.
  • the present compounds are particularly useful for co-administration with radiotherapy.
  • Estrogen Receptor Modulators refers to compounds which inhibit the binding of estrogen to the
  • estrogen receptor modulators include
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor regardless of how this happens.
  • the androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5a-reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis Retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and ⁇ -4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that cause cell death or interfere with cell myosis, primarily through direct action on cell function, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors, and topoisomerase inhibitors.
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, Sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrosylamine.
  • MEN10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin see WO 00/50032, but this is not intended to be limiting.
  • the microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, 3 ⁇ 4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl -L-valyl-L-prolyl-L-proline t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
  • Topoisomerase inhibitors are for example topotecan, hycaptamine,
  • Irinotecan, Rubitecan, 6-ethoxypropionyl-L3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4,5-kl] acridine-2- (6H) -propanamine , 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo [de] -pyrano [3 ', 4': b, 7] indolizino [1, 2b] quinoline-10,13 (9H, 15H) -dione, lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposide-phosphate, Teniposide, Sobuzoxan, 2'
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
  • Doxifluridine trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabic sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine, 2'-fluoromethylene-2 '-deoxycytidine, N- [5- (2,3-dihydrobenzofluoryl) sulfonyl] -N' - (3,4-dichlorophenyl) urea, N6- [4-deoxy-4- [N 2 - [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoyl] glycylamino] -L-glycero-BL-manno-heptopyranosyl]
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies against growth factors than those already mentioned among the “angiogenesis inhibitors”, such as Trastuzu-mab, and tumor suppressor genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, eg, US Pat 6,069,134).
  • the cells are seeded in suitable cell density in microtiter plates (96-well format) and the test substances are added in the form of a concentration series. After four more days of culture in serum-containing medium, tumor cell proliferation / tumor cell vitality can be determined by means of an Alamarblue test system.
  • colon carcinoma cell lines For example, commercially available colon carcinoma cell lines, cell lines of the ovary, cell lines of the prostate, or breast cell lines.
  • the cells are cultured in medium. At intervals of several days, the cells are detached from the culture dishes with the aid of trypsin solution and seeded in fresh medium at a suitable dilution. The cells are cultured at 37 ° C and 10% CO 2 . 2.2. Sowing the cells
  • a defined number of cells are incubated per culture / well in a volume of 180 ⁇ M culture medium in microtiter plates (96 well
  • test substances are dissolved, for example, in DMSO and then used in the cell culture medium in appropriate concentration (if appropriate a dilution series). The dilution levels may vary depending on
  • test substances are in corresponding
  • Concentrations with cell culture medium The addition of the test substances to the cells can take place on the same day as the sowing out of the cells. In each case, 20 ⁇ substance solution is added to the cultures / wells from the predilution plate. The cells are cultured for a further 4 days at 37 ° C and 10% CO 2 .
  • microtiter plates are incubated for a further seven hours in a CO 2 incubator (at 37 ° C. and 10% CO 2 ).
  • the plates are measured on a reader with a fluorescence filter at a wavelength of 540 nm.
  • the plates can be easily shaken just before the measurement.
  • IC 50 values 50% inhibition
  • RS1 statistical programs
  • the radioactivity (decays per minute) of the blank (no use of test substance in the presence of staurosporine) is different from all others
  • the controls (kinase activity without Test substance) are set equal to 100 percent and all others
  • Radioactivity values are expressed in relation to them (expressed as% of control, for example).
  • IC 50 values 50% inhibition
  • RS1 statistical programs
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + .
  • the cellular assay for determining PDK1 kinase activity is performed as a 96-well Luminex assay.
  • PC3 cells are seeded at 20,000 cells per well in 100 ⁇ M medium (45% RPMI1460 / 45% Ham's F12 / 10% FCS) and serum-free the following day for 30 min with a serial dilution of the test substance (7 concentrations)
  • the cells are then treated with 90 ⁇ l lysis buffer (20 mM Tris / HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% NP40, 10% glycerol, 1%
  • Phosphatase inhibitor I 1% phosphatase inhibitor II, 0.1% protease inhibitor cocktail III, 0.01% benzonase
  • the lysates are centrifuged through a 96-well filter plate (0.65 ⁇ m). separated from insoluble cell components.
  • the lysates are incubated overnight at 4 ° C with Luminex beads, to which an anti-total PKB antibody is coupled, with shaking.
  • the detection is carried out by adding a phospho-T308-PKB antibody and a species-specific peroxidase-labeled secondary antibody.
  • Phospho - T308 - PKB is detected by measurement in the Luminex100 device by determination of 100 events per cavity in 60 sec measurement time.
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • the compounds are accessible via various synthetic routes, of which are shown here by way of example:
  • the mixture is stirred for 5 min at 80 ° C.
  • the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, mounted on silica gel and on the Combiflash
  • the crude product still contains MOM-protected product.
  • the crude product is dissolved in 10 ml of methanol, treated with 100 .mu.l of 25% HCl and stirred for 30 min at 55.degree.
  • reaction mixture is cooled in ice-bar and it is carefully hydrolyzed with methanol. Subsequently, the solvents are removed. The residue is adjusted to pH 7 with NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried, filtered and the
  • the mother liquor (2-phase mixture) is transferred again into the separating funnel, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted a further 3 times with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed once with saturated NaCl solution, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is triturated with diethyl ether, the diethyl ether is removed and the product is dried.
  • reaction 1 The product from reaction 1 is used with 1 ml of diethylene glycol dimethyl ether and stirred at 130 ° C. for 15 min. You work up as usual. The residue is purified over a preparative silica gel column RP18e
  • the isolated fractions are combined and concentrated on a rotary evaporator to the aqueous residue.
  • the aqueous residue is basified with saturated NaHCO 3 solution and extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed 1x with saturated NaCl solution and dried with sodium sulfate. Filter and remove the solvent.
  • the residue is dried for a further 14 hours at 45.degree.
  • the intermediate is transferred to a microwave vessel, with 1 ml
  • [1, 3,2] dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole are added 3 ml of DMF and placed under argon atmosphere. Then a solution of 30 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) and 80 mg of sodium carbonate in 200 .mu.l of water is added. Argon is passed through the solution for 5 minutes, heated to 120 ° C. and stirred for a further 2.5 hours. Cool and work as usual.
  • Residue is concentrated. The residue is taken up in 10 ml of water and chromatographed for purification over a 540 g RP18 silica gel column.
  • Burgess reagent methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxides, inner salt.
  • Phosphoryl chloride under a protective gas atmosphere at 90 ° is obtained after conventional workup 3- ⁇ 5- [1- (3,6-dichloro-pyridazin-4-yl) -1-methyl-ethyl] - [1, 3,4] oxadiazol-2 yl ⁇ -5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
  • the product from 13.3 is hydrogenated in ethanol, THF, triethylamine, palladium-aluminum powder (5% Pd) with hydrogen under pressure.
  • Example A Injection jars
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l bidistilled water with 2 N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of bidistilled water is prepared. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • Example E Tablets A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

Verbindungen der Formel I worin Q, R1, R2, R3 und R4 die Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind PDK1 - Inhibitoren und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als
PDK1 - Inhibitoren ie Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
Q Het-diyl,
R1 Br, Het1 oder einfach durch CH2OH substituiertes Phenyl,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, Ar, [C(R5)2]nOH,
[C(R5)2]nOA oder [C(R5)2]nN(R5)2>
R2, R3 zusammen auch =0, =CH2 oder eine Alkylenkette mit 2-5 C-
Atomen,
R4 H, Ar oder Het2,
R5 H oder A',
Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2OH, (CH2)2OH, COOH,
COOA, CH2COHet3 oder CONH2 substituiert sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
(CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2, SR5, N02, COOR5, CON(R5)2,
NR5COA, NR5S02A, SO2N(R5)2, COR5, (CH2)nCN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai, A,
[C(R5)2]nOR5, [C(R5)2]nN(R5)2) NO2> CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR5, S(0)mA, =S, =NH, =NA und oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N- und/der O- und/oder S-Atomen,
Het2 einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OR5,
N(R5)2, N02> CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, SO2NR5, S(0)mA, =S, =NH, =NA und oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
Het3 einen unsubstituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch NR5, O, S, SO, SO2, C=c und/oder CH=CH- Gruppen ersetzt sein können,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1 , 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, Tautomere und Stereoisomere bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine inhibierende Wirkung der Zellproliferation/ Zellvitalität als Antagonisten oder Agonisten. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können daher zur Bekämpfung und/oder Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Die antiproliferative Wirkung kann in einem Proliferationsassay/ Vitalitätsassay getestet werden.
Pyrimidinyl-2-amin-derivate sind in WO 2008/155000 beschrieben.
Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate sind auch von P.M. Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363 beschrieben.
Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate beschreibt auch A. Karpov in seiner Dissertation, Universität Heidelberg, April 2005.
Andere Amino-pyridinderivate, die einen 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4-yl- Rest tragen, sind zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen in WO 2004/089913 beschrieben.
Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krebs verabreicht, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder
Adenome (z. B. villöses Kolonadenom).
Zu den Tumoren zählen weiterhin die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungen- adenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen- und/oder Brustkarzinom. Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierten Immunschwäche.
Als krebsartige hyperproliferative Erkrankungen sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophagus- krebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie anzusehen. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten
Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer
erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff„Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation/ Vitalität wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit erreicht, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder
Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge nach der Behandlung zurückbleibenden Zellen werden dann bestimmt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des
Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 %
Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I, wirken auch als Regulatoren, Modulatoren oder Inhibitoren von Proteinkinasen, insbesondere des Typs Serin/Threonin- Kinase, zu denen unter anderem die Phosphoinositid-abhängige Kinase 1 (PDK 1) gehören. Eine gewisse Wirkung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Inhibierung der Serin/Threonin-Kinase PDK1.
PDK1 phosphoryliert und aktiviert eine Untergruppe der AGC Proteinkinasen- Familie, umfassend PKB, SGK, S6K und PKC Isoformen. Diese Kinasen sind an dem PI3K Signalübertragungsweg beteiligt und kontrollieren grundlegende zelluläre Funktionen wie Überleben, Wachstum und Differenzierung. PDK1 ist somit ein bedeutender Regulator diverser metabolischer, proliferativer und Lebenserhaltungs-Effekte.
Durch Proteinkinasen hervorgerufene Erkrankungen sind durch eine anomale Aktivität oder Hyperaktivität solcher Proteinkinasen gekennzeichnet. Anomale Aktivität betrifft entweder: (1) die Expression in Zellen, die gewöhnlich diese Proteinkinasen nicht exprimieren; (2) erhöhte Kinasen-Expression, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, führt; (3) erhöhte Kinasen-Aktivität, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, und/oder zu Hyperaktivität der entsprechenden Proteinkinasen führt. Hyperaktivität bezieht sich entweder auf eine Amplifikation des Gens, das eine bestimmte Proteinkinase codiert, oder die Erzeugung eines Aktivitäts-Spiegels, der mit einer Zellproliferations- erkrankung korreliert werden kann (d.h. mit steigendem Kinase-Spiegel steigt die Schwere eines oder mehrerer Symptome der Zellproliferationserkrankung) die biologische Verfügbarkeit einer Proteinkinase kann auch durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Satzes von Bindungsproteinen dieser Kinase beeinflusst werden.
Die wichtigsten Krebsarten, die unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können, umfassen Kolorektalkrebs, kleinzelligen Lungenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, das multiple Myelom sowie das Nierenzellkarzinom und das Endometriumkarzinom, bersonders auch Krebsarten, in denen PTEN mutiert ist, u. a. Brustkrebs, Prostata-Krebs und Glioblastom.
Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen additive oder synergistische Effekte zu erzielen und/oder, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebs-Chemo -therapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Salze, die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die
Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Die Erfindung umfasst selbstverständlich auch die Solvate der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der
Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im
Verhältnis 1 :1, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1:5, 1 :10, 1:100 oder 1 :1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 und Q die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1 ,1 -Trifluorethyl, worin vorzugsweise auch eine oder zwei CH und/oder CH2-Gruppen durch O und/oder NR3 ersetzt sein können. A bedeutet daher z.B. auch CH2OCH3 oder CH2OCH2CH2NH2.
A bedeutet weiterhin vorzugsweise unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen.
A' bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl, ferner Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Cyclisches Alkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclhexyl oder Cycloheptyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
R1 bedeutet vorzugsweise Het .
R2, R3 bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, Ar, OH oder OA.
R2 bedeutet besonders bevorzugt H, A oder Ar.
R3 bedeutet besonders bevorzugt H, Hai, OH oder OA. R5 bedeutet vorzugsweise H oder Methyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann.
Het1 bedeutet besonders bevorzugt Pyrazolyl, das einfach durch A substituiert ist.
Ar bedeutet z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p- Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o- , m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Amino- phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino- carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxy- phenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino- carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N- Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o- , m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2- Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy- 3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3- Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl. In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Ar vorzugsweise unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, COOR5 und/oder CON(R5)2 substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrro!yl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-l- , -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadi- azol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidaz- olyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl,
3- , 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3- Benzodioxol-5-yl, ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3- Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl,
Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl,
2.3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetra hydro- -, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl,
1.4- Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pipehdinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- , -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-iso- chinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H- chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3- Dihydro-benzimidazolyl, 1,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2- Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
wobei die Heterocyclen auch ein- oder zweifach durch durch A und/oder
[C(R5)2]nOR5 substituiert sein können.
Het2 bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 (2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM- , -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadi- azol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidaz- olyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl,
3- , 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6 , 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3- Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het2 also z. B. auch bedeuten 2,3- Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl,
Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4- pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4- Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro- -, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-l -,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, - 7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]- oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxy- phenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluor- methylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo- methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, femer bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo- furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2- Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydro- indol, 2-Oxo-l ,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het2 vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OR5 und/oder =O
substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen.
Het2 bedeutet ganz besonders bevorzugt Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Piperidinyl,
Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder
Tetrahydropyranyl, wobei die Heterocyclen auch ein- oder zweifach durch A, OR5 und/oder =O substituiert sein können.
Het3 bedeutet vorzugsweise Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl,
Piperazinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl oder Tetrahydropyranyl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R1 Het1 bedeutet; in Ib Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann,
bedeutet; in lc Ar unsubstituiertes oder ein-, zwe- oder dreifach durch Hai,
COOR5 und/oder CON(R5)2 substituiertes Phenyl
bedeutet; in Id Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A
und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen
aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
bedeutet; in le Het Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl oder
Pyrimidinyl,
wobei die Heterocyclen auch ein- oder zweifach durch durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituiert sein können, bedeutet; in If A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1- 5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen
bedeutet; in Ig Q Het-diyl,
R Het1, jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, Ar, [C(R5)2]nOH, [C(R5)2]nOA oder [C(R5)2]nN(R5)2,
zusammen auch =O, =CH2 oder eine Alkylenkette mit 2-5
C-Atomen,
H, Ar oder Het2,
H oder A\
Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, COOR5 und/oder CON(R5)2 substituiertes Phenyl, einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen
aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OR5 und/oder =O substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
einen unsubstituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
F, Cl, Br oder I,
0, 1 oder 2,
0, 1 , 2, 3 oder 4, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II und mit einem Guanidinsalz, wie z.B.
Guanidiniumcarbonat, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder - bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkalioder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15 °C und 150 °C, normalerweise zwischen 40 °C und 130 °C, besonders bevorzugt zwischen 60 °C und 110 °C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,TetrachlorkohIenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt sind Glykolether, wie Ethylenglycolmonomethylether, THF, Dichlormethan und/oder DMF.
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die Verwendung von Bortribromid.
Hydrogenolytisch entfernbare Gruppen, z.B. die Spaltung eines Benzylethers, können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere
z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die
Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 °C und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30 °C und 1- 10 bar durchgeführt.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 00 °C verseift werden. Alkylierungen am Stickstoff erfolgen unter Standardbedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere
Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer
Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R"O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls
durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder
Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C- Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem
vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie
insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem
Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder
Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.- Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte
Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise
Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50 °C, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30 °C (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30 °C abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von
Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30 °C.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100 °C und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30 °C und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30 °C. Die Umwandlung eines Restes R6 = H in einen Rest R6 = F kann durch Umsetzung mit Selectfluor® in einem Lösungsmittel wie z.B THF erfolgen.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer
pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter
Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen
organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluol- sulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat,
Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Meta- phosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat,
Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und
Kalium.sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (( C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci- C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C 8)Alkyl- halogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryKC C^Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer
ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen
Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte
pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch
unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer
erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder
intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder
Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.ä. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat,
Natriumacetat, Natriumchlorid u.ä. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthan- gummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein
Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein
Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneterweise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder
Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropyl- methacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder
Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren
Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel. An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einläuten dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur
Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder
Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die
Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in
gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern,
Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem
Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer
erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die
Behandlung der anderen, oben erwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung und Bekämpfung von Krebserkrankungen.
Gegenstand der Erfindung sind somit die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum, Tumormetastasen und/oder AIDS. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom Darmkrebs. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung einer durch Tumore bedingten Krankheit bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom. Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der
chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie.„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den
Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel
Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1- pipehdinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethyl- propanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und
SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5a-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid und Ν-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibros- pidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Iro- fulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu- [diamin-platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-sulfat, 3\4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4- methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L- valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin,
Irinotecan, Rubitecan, 6-EthoxypropionyL3',4'-0-exo-benzyliden-chartreusin( 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1- Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H,12H-benzo[de]- pyrano[3',4':b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9H , 15H)-dion, Lurtotecan, 7-[2- (N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'- desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl- 6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxy- phenyl]-5,5a,6,8>8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropyl- amino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-οη, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxan- then-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den„antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,
Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzo- furyl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)- tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H- pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 1 -Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4- formyl-6-methoxy-1 -oxa-1 ,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien- 9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'- cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1 -B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Amino- pyridin-2-carboxaldehyd-thiosemicarbazon. Die„antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den„Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzu- mab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Wirkungsnachweis von pharmakologischen Inhibitoren auf die
Proliferation/Vitalität von Tumorzellen in vitro
1. Hintergrund
In der vorliegenden Versuchsbeschreibung wird die Hemmung der
Tumorzellproliferation/ Tumorzellvitalität durch Wirkstoffe beschrieben.
Die Zellen werden in geeigneter Zelldichte in Mikrotiterplatten (96-well Format) ausgesät und die Testsubstanzen werden in Form einer Konzentrationreihe zugegeben. Nach vier weiteren Tagen der Kultivierung in serumhaltigem Medium kann die Tumorzellproliferation/ Tumorzellvitalität mittels eines Alamarblue-Testsystem bestimmt werden.
2. Versuchsdurchführung 2.1 Zellkultur
Beispielsweise käuflich erhältliche Colon-Carcinom-Zelllinien, Zelllinien des Eierstocks, Zellinien der Prostata oder Zelllinien der Brust etc.
Die Zellen werden in Medium kultiviert. In Abständen von mehreren Tagen werden die Zellen mit Hilfe von Trypsin-Lösung von den Kulturschalen abgelöst und in geeigneten Verdünnung in frischem Medium ausgesät. Die Zellen werden bei 37 °C und 10% CO2 kultiviert. 2.2. Aussaat der Zellen
Eine definierte Zellzahl (z.B. 2000 Zellen) werden pro Kultur/ well in einem Volumen von 180 μΙ Kulturmedium in Mikrotiterplatten (96 well
Zellkulturplatten) mit einer Mehrkanalpipette ausgesät. Die Zellen werden anschließend in einem C02-Brutschrank (37 °C und 10% C02) kultiviert.
2.3. Zugabe der Testsubstanzen Die Testsubstanzen werden beispielsweise in DMSO gelöst und anschließend in entsprechender Konzentration (gegebenenfalls einer Verdünnungsreihe) im Zellkulturmedium eingesetzt. Die Verdünnungs-stufen können je nach
Effizienz der Wirkstoffe und gewünschter Spreizung der Konzentrationen angepasst werden. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden
Konzentrationen mit Zellkulturmedium versetzt. Die Zugabe der Testsubstanzen zu den Zellen kann am selben Tag wie die Aussat der Zellen erfolgen. Dazu wird aus der Vorverdünnungsplatte jeweils 20μΙ Substanzlösung in die Kulturen/wells gegeben. Die Zellen werden für weitere 4 Tage bei 37 °C und 10% CO2 kultiviert.
2.4. Messung der Farbreaktion
Pro well werden jeweils 20μΙ AlamarBlue Reagenz gegeben und die
Microtiterplatten werden beispielsweise für weitere sieben Stunden in einem CO2-Brutschrank (bei 37 °C und 10% CO2) inkubiert. Die Platten werden an einem Reader mit einem Fluoreszenzfilter bei einer Wellenlänge von 540nm gemessen. Die Platten können direkt vor der Messung leicht geschüttelt werden.
3. Auswertung Der Extinktionswert der Mediumkontrolle (keine Verwendung von Zellen und Testsubstanzen) wird von allen anderen Extinktionswerten subtrahiert. Die Kontrollen (Zellen ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Extinktionswerte hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt:
Rechnung:
00 * (Wert mit Zellen und Testsubstanz - Wert der Mediumkontrolle)
(Wert mit Zellen - Wert der Mediumkontrolle)
Die Bestimmung von IC50 Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von Statistikprogrammen wie z.B. RS1.
ICso-Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
4. Test zur Inhibierunq von PDK1
Die Versuchsansätze werden in einem Flashplate-System mit 384
wells/Mikrotitrierplatte durchgeführt.
Pro well werden jeweils die PDK1 -Probe His6-PDK1(A1-50)( 3.4 nM), das PDK1 -Substrat Biotin-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREP- RILSEEEQEMFRDFDYIADWC (400 nM), 4 μΜ ATP (mit 0.2 pCi 33P- ATP/well) und die Testsubstanz in 50 μΙ gebräuchlicher Versuchslösung für 60 Min bei 30 °C inkubiert. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden Konzentrationen (gegebenenfalls in einer Verdünnungsreihe) eingesetzt. Die Kontrolle wird ohne Testsubstanz durchgeführt. Die Reaktion wird mit gängigen Methoden gestoppt und gewaschen. Die Aktivität der Kinase wird über die eingebaute Radioaktivität im Topcount gemessen. Zur Bestimmung der unspezifischen Kinasereaktion (Leerwert) werden die Versuchsansätze in Gegenwart von 100 nM Staurosporin durchgeführt.
5. Auswertung
Die Radioaktivität (Zerfälle pro Minute) des Leerwerts (keine Verwendung von Testsubstanz in Gegenwart von Staurosporin) wird von allen anderen
Radioaktivitätswerten substrahiert. Die Kontrollen (Kinaseaktivität ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen
Radioaktivitätswerte (nach Abzug des Leerwerts) hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt.
Rechnung:
100* (Wert der Kinaseaktivität mit Testsubstanz - Leerwert)
( Wert der Kontrolle - Leerwert)
= % der Kontrolle
Die Bestimmung von IC50 Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von Statistikprogrammen wie z.B. RS1. IC50-Daten erfindungsgemäßer
Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Figure imgf000042_0001
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Methode zur zellulären Testung von PDK1 -Kinase-Inhibitoren in PC3 Zellen
Der zelluläre Assay zur Bestimmung der PDK1 Kinase Aktivität wird als Luminex-Assay im 96-well Format durchgeführt. PC3 Zellen werden mit 20.000 Zellen pro well in 100 μΙ Medium (45% RPMI1460 / 45% Ham's F12 / 10% FCS) ausgesät und am folgenden Tag für 30 min mit einer seriellen Verdünnung der Prüfsubstanz (7 Konzentrationen) unter serumfreien
Bedingungen inkubiert. Im Anschluss werden die Zellen mit 90 μΙ Lysepuffer (20mM Tris/HCI pH 8,0, 150mM NaCI, 1% NP40, 10% Glycerol, 1%
Phosphatase-Inhibitor I, 1% Phosphatase-Inhibitor II, 0,1% Protease-Inhibitor Cocktail III, 0,01 % Benzonase) pro well lysiert, und die Lysate werden mittels Zentrifugation durch eine 96-well Filterplatte (0,65 pm) von unlöslichen Zellbestandteilen abgetrennt. Die Lysate werden über Nacht bei 4 °C mit Luminex-Beads, an die ein anti-total PKB Antikörper gekoppelt ist, unter Schütteln inkubiert. Am folgenden Tag erfolgt die Detektion durch Zugabe eines phospho-T308-PKB Antikörpers sowie eines speziesspezifischen Peroxidase-markierten Sekundärantikörpers. Der Nachweis von phospho - T308-PKB erfolgt durch Messung im LuminexlOO Gerät durch Bestimmung von 100 Ereignissen pro Kavität in 60 sec Messzeit. Als pharmakologischer Blank werden die erhaltenen Signale von Zellen, die mit 10 μΜ Staurosporin behandelt wurden, von allen anderen Ansätzen abgezogen. Als Kontrollwert der maximalen Phosphorylierung von PKB an T308 werden die Signale von Zellen, die nur mit dem Lösungsmittel (0,3% DMSO) behandelt wurden, verwendet. Die Werte der mit Prüfsubstanz behandelten Ansätze werden hiervon als Prozent von Kontrolle berechnet und IC50 Werte werden mittels RS1 ermittelt. Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
HPLC/SFC-Bedingungen:
N: Gradient: 5.5 min; Fluß.: 2.75ml/min von 90:10 nach - 0:100 H20/ACN
Wasser + TFA(0.01%Vol.); Acetonitril + TFA(0.01%Vol.)
Säule: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
Wellenlänge: 220nm
Merck Hitachi La Chrome Anlage
P: HPLC-Methode:
Gradient: 5.5 min; Fluß.: 2.75ml/min von 99:1 nach - 0:100 H20/ACN
Wasser + TFA(0.01 %Vol.); Acetonitril +
TFA(0.01%Vol.)
Säule: Chromolith SpeedROD
RP 18e 50-4.6
Wellenlänge: 220nm
Merck Hitachi La Chrome Anlage
O: HPLC-Methode:
Gradient: 5.5 min; Fluß.: 2.75ml/min von 99:1 nach - 0:100 H2O/ACN
Wasser + TFA(0.01%Vol.); Acetonitril + TFA(0.01%Vol.)
Säule: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6 Wellenlänge: 220nm
Agilent Anlage
Q: HPLC-Methode (polar):
Gradient: 0 min: 4 % B, 2.8 min: 100 % B; 3.3 min 100% B; 3.4 min 4% B
Wasser + HCOOH(0.05%Vol.); Acetonitril + HCOOH(0.04%Vol.)
Säule: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6 Wellenlänge: 220nm
Agilent Anlage
W: HPLC-Methode:
Gradient: 10 min; Fluß.: 3ml/min von 99:1 nach - 1 :99 H2O/ACN
Wasser + TFA(0.1%Vol.); Acetonitril + TFA(0.1 %Vol.)
Säule: Chromolith SpeedROD RP
18e 100^4.6
Wellenlänge: 230nm
Merck Hitachi La Chrom Anlage
M: HPLC-Methode: Gradient: 10 min; Fluß.: 3ml/min von 99:1
nach - 1 :99 H20/ACN
Wasser + TFA(0.1%Vol.); Acetonitril +
TFA(0.1%Vol.)
Säule: Chromolith SpeedROD
RP 18e 100-4.6
Wellenlänge: 220nm
Merck Hitachi La Chrom Anlage
Die Verbindungen sind über verschiedene Synthesewege zugänglich, davon sind hier exemplarisch gezeigt:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Beispiel 1
Herstellung von 1-{3-[5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-isoxazol-5-yl}-1 -phenyi-ethanol ("A1 ") 1.1 Zu einer Lösung von 10,0 g 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (5-Brom- 7-azaindol) und 18,0 g 1-Methyl-4-(4,4,5,5,-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2- yl)-1 H-pyrazol
Figure imgf000049_0001
in 150 ml DMF gibt man, unter Stickstoffschutz, 2,96 g Tetrakis(triphenyl- phosphin)-palladium(O) und 76 ml Natnumcarbonatlösung. Es wird 2 h bei 100 °C und 1 ,5 h bei 120 °C gerührt. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 8,87 g 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000049_0002
1.2 Zu einer Lösung von 8,87 g 5-(1 -Methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin in 75 ml DMF gibt man 6,08 g KOH. Anschließend wird eine Lösung aus 75 ml DMF und 11 ,01 g lod getropft. Man rührt 1 ,5 h bei Raumtemperatur (RT) nach. Man gießt dann die Reaktionslösung auf eine Mischung aus 600 g Eis und 500 mg Natriumsulfit. Der entstehende
Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 14.0 g 3-lod-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin.
1.3 Zu einer Suspension von 14,0 g 3-lod-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin in 200 ml Dichlormethan gibt man 11 ,31 ml
Triethylamin und 333 mg 4-(Dimethylamino)pyridin. Dann wird eine Lösung von 6,40 ml Di-tert.-butyldicarbonat in 100 ml Dichlormethan zugetropft und 4° h bei RT nachgerührt. Man verdünnt mit Dichlormethan und wäscht 3x mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 14,5 g 3-lod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4- yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Figure imgf000050_0001
1.4 4,02 g Natriumhydrid (in Paraffin) wird unter Stickstoff mit 200 ml THF versetzt und auf 0 °C gekühlt. Dann werden 9,8 g 2-Phenyl-3-butin-2-ol zugegeben und das Eisbad wird entfernt. Man rührt 1 h nach. Anschließend wird wieder auf 0 °C gekühlt und unter Stickstoff 8,61 ml Chlormethyl- methylether zugegeben. Man rührt 14 h bei RT nach. Man versetzt vorsichtig mit Wasser und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird einer Flashsäulenchromatographie unterworfen.
Bedingungen:
Anlage: TELEDYNE-ISCO Combi Flash RF
Säule: Silica Sep RF 120 g
Eluent: Gradient Petrolether: Essigester
Fluss: 85 ml/min
Detektion: UV 254 nm
Man erhält 11 (1-Methoxymethoxy-1-methyl-prop-2-inyl)-benzol
Figure imgf000050_0002
1.5 Die Edukte werden wie folgt zusammen gegeben:
3,45 g Cäsiumcarbonat, 67 mg Kupfer(l)-iodid, 80 mg Palladium(ll)-acetat, 1 ,58 g Molybdänhexacarbonyl, 1 ,5 g 3-lod-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester gelöst in 10 ml Acetonitril, 1 ,21 g (1-Methoxymethoxy-1-methyl-prop-2-inyl)-benzol gelöst in 10 ml Toluol und zuletzt 0,45 ml Tri-tert.-butylphosphin.
Das Gemisch wird 5 min bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotavapor eingeengt, auf Kieselgel aufgezogen und am Combiflash
chormatographiert. Man erhält 1,59 g 3-(4-Methoxymethoxy-4-phenyl-pent-2- inoyl)-5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -carbonsäure- tert.-but lester
Figure imgf000051_0001
1.6 Zu einer Lösung von 360 mg 3-(4-Methoxymethoxy-4-phenyl-pent-2- inoyl)-5-(1-methyl- H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure- tert.-butylester in 7,5 ml Ethanol gibt man 194 μΙ Triethylamin und 122 mg
Hydroxylammoniumchlorid. Man rührt 5 Tage bei 80 °C.
Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Im Rohprodukt liegt noch MOM- geschütztes Produkt vor. Man löst das Rohprodukt in 10 ml Methanol versetzt mit 100 μΙ 25 %iger HCl und rührt 30 min bei 55 °C.
Man kühlt auf RT ab und arbeitet wie üblich auf. Der ölige Rückstand wird mit MTB-Ether versetzt und das Lösungsmittel wird darauf entfernt. Man erhält 176 mg 1 -{3-[5-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrroIo[2,3-b]pyridin-3-yl]- isoxazol-5-yl}-1 -phenyl-ethanol "A1 ")
Figure imgf000051_0002
HPLC/SFC-Bedingung: W; RT/min. 4.65;
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.30 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.18 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
Analog erhält man
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
5805
-60-
Figure imgf000061_0001
Beispiel 2
Herstellung von 3-(2-Benzyl-thiazol-4-yl)-5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A2") 2.1 Zu 324,8 mg Aluminiumchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Argon gibt man 100 mg 5-Brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (7-Brom-7-azaindol). Nach 30 Minuten Rühren tropft man 0,31 ml Brom-acetylchlorid zu und rührt 2 h nach.
Das Reaktionsgemisch wird im Eisbald gekühlt und es wird vorsichtig mit Methanol hydrolisiert. Anschließend werden die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit NaHC03-Lösung auf pH 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und das
Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 138 mg 2-Brom-1-(5-brom-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethanon.
2.2 Zu einer Lösung von 59,5 mg 2-Phenyl-thioacetamid in 1 ,2 ml 2- Propanol gibt man 138 mg 2-Brom-1-(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- ethanon. Das Gemisch wird 3 Minuten gekocht.
Man kühlt ab, stellt mit wässriger Ammoniaklösung auf pH 8 und verdünnt mit Wasser. Die ausfallenden Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 134 mg 3-(2-benzyl-thiazol-4-yl)-5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000062_0001
2.3 Zu einer Lösung von 134 mg 3-(2-benzyl-thiazol-4-yl)-5-brom-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin und 121 mg 1-Methyl-4-(4,4,5,5,-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazol in 1 mol DMF gibt man, unter Argon, 19,77 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 511 ,6 μΙ
Natriumcarbonatlösung. Das Gemisch wird 1 h bei 100 °CC gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 84 mg 3-(2-Benzyl-thiazol-4-yl)-5-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A2")
Figure imgf000063_0001
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min. 2.14;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.83 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.20 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1 H), 7.50 - 7.21 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Beispiel 3
Herstellung von 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-5-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A8")
3.1 Unter Rühren und unter Argonatmosphäre werden 4,11 g 3-lod-5-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin in 20 ml Pyridin suspendiert und dann 1 ,81 ml Ethylchlorformiat langsam zugetropft. Während des
Zutropfens wird die Temperatur bei 20 - 25 °C gehalten. Man gibt noch 15 ml Dichlormethan zu und rührt noch 1 ,5 h bei RT. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 4,8 g 3-lod-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1- carbonsäure-ethylester
Figure imgf000066_0001
3.2 In einen mit Aceton gespülten und anschließend ausgeheizten 50 ml
Rundkolben werden zusammen eingewogen:
2,0 g 3-lod-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1- carbonsäure-ethylester, 355,67 mg Zinkcyanid, 209,01 mg [Pd2(dba)3]*CHCl3,
231 ,65 mg 1 ,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und 82,5 mg Zink (grob gepulvert).
Unter Argon versetzt man mit 15 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid, erwärmt unter Rühren auf 70 °C und rührt 1 h nach. Man kühlt auf RT ab, saugt über Kieselgur ab und wäscht mit Aceton nach. Das Filtrat wird auf ca. 3 ml aufkonzentriert und anschließend über eine 540 g RP18 Kieselgelsäule eines CombiFlash Companion chromatographiert. Man isoliert zwei Fraktionsgruppen (mit 2 unterschiedlichen Produkten). Die isolierten Fraktionen mit Produkt werden jeweils vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zum wässrigen Rückstand eingeengt. Dieser wird mit gesättigter NaHC03-Lösung basisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser und Diethylether nachgewaschen.
Man erhält 2 Produkte:
962 mg 3-Cyan-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1- carbonsäure-ethylester,
Figure imgf000067_0001
und 157 mg 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000067_0002
3.3 500 mg 3-Cyan-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 1-carbonsäure-ethylester, 3,023 g Hydroxylammoniumchlorid und 2,37 g KOH werden zusammen gegeben, dann mit 40 ml absolutem Methanol und 8 ml DMF versetzt. Die entstehende Suspension wird 60 h bei RT gerührt. Es wird noch mal mit 2 ml DMF versetzt und noch 24 bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, dann wird Ethylacetat zugegeben und geschüttelt. Zwischen den Phasen fällt ein Niederschlag aus. Dieser wird abgetrennt und mit Wasser und Ethylacetat nachgewaschen, anschließend bei 45 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 222 mg hellbraune, pulvrige
Substanz (Ns).
Die Mutterlauge (2-Phasengemisch) wird wieder in den Scheidetrichter überführt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird noch 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, der Diethylether wird entfernt und das Produkt wird getrocknet.
Man erhält 94 mg gelbbraune, pulvrige Substanz (Extr. Ns). Ns. und Extr. Ns. sind identisch, wobei es sich um N-Hydroxy-5-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboxamidin handelt.
3.4
Reaktion 1 :
31 ,1 mg (3-Fluorphenyl)essigsäure, 45,7 mg N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 28,6 mg Benzotriazol-1-ol Hydrat werden zusammen eingewogen, mit 0,7 ml DMF versetzt und 5 min bei RT gerührt. Dann werden 50 mg N-Hydroxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carboxamidin und 0,3 ml DMF zugegeben. Das Gemisch wird 20 min bei RT gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 59,3 mg grünliches Öl, das beim Stehen kristallisiert.
Reaktion 2:
Das Produkt aus Reaktion 1 wird mit 1 ml Diethylenglycoldimethylether vesetzt und 15 min bei 130 °C gerührt. Man arbeitet wie üblich auf. Der Rückstand wird zur Aufreinigung über eine präparative RP18e Kieselgelsäule
chromatographiert.
Die isolierten Fraktionen werden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zum wässrigen Rückstand eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit gesättigter NaHC03-Lösung basisch gestellt und 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird nochmals 14 h bei 45 °C getrocknet.
Man erhält 26 mg 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl]-5-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A8")
Figure imgf000069_0001
HPLC/SFC-Bedingung: O; RT/min. 2.94;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.41 (s, 1 H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.45 (td, J = 7.9, 6.3 Hz, 1 H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0002
Beispiel 4
Herstellung von 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-5-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A14")
4.1 Zu einer Lösung von 10,0 g 5-Brom-7-azaindol gibt man unter Argon
33,1 g Aluminiumchlorid und rührt die Suspension 10 min bei RT. Man gibt 8,3 ml Trichloracetylchlorid zu und rührt 14 h. Man giesst auf Eis, rührt bis das Eis geschmolzen ist und trennt den ausgefallenen Feststoff ab. Man wäscht mit
Dichlormethan und Wasser und trocknet bei 50 °C.
Man erhält 16,36 g 1-(5-Brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-2,2,2-trichlor- ethanon
Figure imgf000073_0001
4.2 Zu einer Lösung von 2,21 g 1-(5-Brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)- 2,2,2-trichlor-ethanon in 40 ml Methanol gibt man bei RT 9,16 ml
Hydraziniumhydroxid. Das Gemisch wird 10 min gerührt. Man entfernt die Lösungsmittel bis zum Rückstand und arbeitet wie üblich auf.
Man erhält 1 ,25 g 5-Brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäurehydrazid
Figure imgf000074_0001
4.3 In eine Lösung von 4,0 ml 3-Fluorphenylacetonitril in 2,5 ml Ethanol und 25 ml Toluol leitet man bei 0-5 °C 30 min lang HCI-Gas ein. Danach wird die Reaktionslösung auf RT erwärmt, man rührt noch 30 min nach. Die Lösung wird in 50 ml Diethylether gegossen und 14 h gekühlt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgetrennt und getrocknet.
Man erhält 6, -(3-Fluorphenyl)-acetimidinsäure-ethylester Hydrochlorid
Figure imgf000074_0002
4.4
Reaktion 1 :
93,86 mg 2-(3-Fluorphenyl)-acetimidinsäure-ethylester Hydrochlorid werden mit 2 ml gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und 3x mit je 3 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel entfernt.
Zum Rückstand gibt man 100 mg 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbonsäurehydrazid, 2 ml absoluten Ethanol und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Man kocht 2 h unter Rückfluß. Das Gemisch wird auf RT abgekühlt und mit 5 ml Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Diethylether nachgewaschen und bei 45 °C getrocknet.
Man erhält 96 mg "Zwischenprodukt".
Reaktion 2:
Das Zwischenprodukt wird in ein Mikrowellengefäß überführt, mit 1 ml
Diethylenglycoldimethylether versetzt und in der Mikrowelle in 5 min bis auf 200 °C erwärmt. Das Gemisch wird zur Aufreinigung über eine präparative RP18e Kieselgelsäule einer präparativen HPLC chromatographiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 48 mg 5-Brom-3-[5-(3-fluor-benzyl)-1H- [1 ,2,4]triazol-3-yl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000075_0001
4.5 Zu 48 mg 5-Brom-3-[5-(3-fluor-benzyl)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin, 45,6 mg 1-Methyl-4-(4,4,5,5,-tetramethyl- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol und 14,9 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) gibt man 1 ml DMF und 194 μΙ Natriumcarbonatlösung (2,0 mol/l). Anschließend wird für 5 min Argon durch das Gemisch geleitet. Die
Suspension wird auf 120 °C erwärmt und 30 min bei 90 °C gerührt. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Das Gemisch wird zur Aufreinigung über eine präparative RP18e Kieselgelsäule einer präparativen HPLC
chromatographiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 24,6 mg 3-[5-(3- Fluor-benzyl)-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A14")
Figure imgf000076_0001
HPLC/SFC-Bedingung: O; RT/min.2.54;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.43 (s, breit, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.24- 7.14 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0002
Beispiel 5
Herstellung von 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A19")
5.1 100 mg 5-Brom-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäurehydrazid und 116,6 mg 2-(3-Fluorphenyl)-acetimidinsäure-ethylester Hydrochlorid werden in 1 ml Ethanol suspendiert, auf 85 °C erwärmt und für 15 h gerührt.
Man kühlt ab, trennt den Feststoff ab, wäscht mit Ethanol und Wasser und trocknet. Man erhält 99 mg 5-Brom-3-[5-(3-fluor-benzyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]- 1 H-pyrrolo[2, -b]pyridin
Figure imgf000078_0001
5.2 Zu 99 mg 5-Brom-3-[5-(3-fluor-benzyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin und 80 mg 1-Methyl-4-(4,4,5,5,-tetramethyl-
[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol gibt man 3 ml DMF und setzt unter Argonatmosphäre. Dann wird eine Lösung von 30 mg Tetrakis(triphenyl- phosphin)-palladium(O) und 80 mg Natriumcarbonat in 200 μΙ Wasser zugegeben. Man leitet 5 min lang Argon durch die Lösung, erwärmt auf 120 °C und rührt 2,5 h nach. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 35 mg 3-[5-(3-Fluor-benzyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("ΑΙΘ")
Figure imgf000079_0001
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min. 2.20;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.51 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.08 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Beispiel 6
Herstellung von 3-[3-(2-Fluor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-5-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A32")
6.1 Zu einer Lösung von 684 mg 2,2,2-Trichlor-1 -[5-(1 -methyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethanon
Figure imgf000086_0001
in 4 ml Wasser und 10 ml THF gibt man 1,27 ml Triethylamin und rührt 65 h bei RT. Man entfernt die Lösungsmittel und extrahiert den wässrigen
Rückstand einmal mit Ethylacetat (die organische Phase wird verworfen). Die wässrige Phase wird mit 10 %iger Citronensäure versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Es verbleibt ein weisses Kristallisat. In der wässrigen Phase ist noch Produkt enthalten. Deshalb wird diese mit NaCI gesättigt und nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ebenfalls ein weisses Kristallisat.
Man erhält zusammen 748 mg 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000086_0002
6.2 748 mg 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbonsäure, 620 mg Pentafluorphenol und 694 mg N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid werden unter Argon mit 10 ml DMF versetzt. Die Suspension wird 16 h gerührt. Dann werden 0,54 g 1 ,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben und 45 h gerührt. Man gibt 10 ml Dichlormethan hinzu und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 470 mg 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)- H-pyrrolo[2,3-b]py din-3- carbonsäure-pentafluorphenylester
Figure imgf000087_0001
6.3 Zu einer Suspension von 1,05 g Hydroxylammoniumchlorid in 16 ml Ethanol gibt man 1 ml 2-Fluorphenylacetonitril und 3,3 ml Triethylamin. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird eingeengt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1 ,26 g 2-(2-Fluor-phenyl)-N-hydroxy- acetamidin
Figure imgf000087_0002
6.4 Zu 150 mg 5-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbonsäure-pentafluorphenylester und 51 mg 2-(2-Fluor-phenyl)-N-hydroxy- acetamidin gibt man unter Argon 1,5 ml DMF, erwärmt auf 70 °C und rührt 14 h. Man erhitzt auf 100 °C und rührt weitere 4 h. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Das Rohgemisch wird zur Aufreinigung über eine Prep-HPLC- Anlage aufgereinigt.
Man erhält 14 mg 3-[3-(2-Fluor-benzyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl]-5-(1 -methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A32")
Figure imgf000087_0003
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min. 2.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.76 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.16 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0002
Beispiel 7
Herstellung von 1-{5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-2H-[1 ,2,4]triazol-3-yl}-1-phenyl-ethanol ("A42M)
7.1 Zu einer Suspension von 1,16 g 5-(1 -Methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonitril in 10 ml Dichlormethan gibt man 0,91 ml Triethylamin und 60,48 mg 4-(dimethylamino)-pyridin, anschließend 0,63 ml Benzolsulfonylchlorid. Man rührt 30 min bei RT und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 673 mg 1-Benzolsulfonyl-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonitril
Figure imgf000092_0001
7.2 In eine Lösung von 673 mg 1-Benzolsulfonyl-5-(1-methyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonitril in 15 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan wird bei 0 °C 30 min lang HCI-Gas eingeleitet. Die Suspension wird danach 60 h bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden entfernt und es wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 471 mg 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carboximinsäure-methylester
Figure imgf000093_0001
7.3 Zu 50,0 mg mg 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-carboximinsäure-methylester und 33,67 mg 2-Hydroxy-2-phenyl- propionsäure-hydrazid gibt man 1 ,5 ml Ethanol und erwärmt unter Rühren bis 85 °C (Badtemperatur). Die Mischung wird 18 h bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt ab und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 1 ,5 ml Acetonitril aufgenommen und zur Aufreinigung über eine präparative RP18 Kieselgelsäule chromatographiert. Nach Aufarbeitung erhält man 24,9 mg 1- {5-[5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1 ,2I4]triazol- 3-yl}-1-phenyl-ethanol ("A42")
Figure imgf000093_0002
HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min. 2.77; M+H+ 386.
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000093_0003
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0002
Beispiel 8
Herstellung von (4-Fluor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylH1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ("A57")
8.1 Zu einer Lösung von 2,0 g 2,2,2-Trichlor-1-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4- y|)-i H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-ethanon in 40 ml Methanol gibt man 7,87 ml Hydraziniumhydroxid und rührt 30 min bei RT. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt, mit 2-Propanol und Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 ,26 g graue Substanz (Ns.). Die Mutterlauge wird bis zum
Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser aufgenommen und zur Aufreinigung über eine 540 g RP18 Kieselgelsäule chromatographiert.
Nach Aufarbeitung erhält man 140 mg Substanz, die identisch mit Ns. ist. Man erhält so 1 ,4 g 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbonsäure-hydrazid
Figure imgf000095_0001
8.2 Eine Suspension von 100 mg 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid und 113,9 mg 2-(4-Fluorphenyl)- 2-hydroxy-acetimidinsäure-ethylester Hydrochlorid in 1 ,5 ml Ethanol wird 14 h bei 90 °C gerührt. Man kühlt ab und arbeitet wie üblich auf. Der Rückstand wird zur Aufreinigung über eine 12 g Si50 Kieselgelsäule chromatographiert. Nach Aufarbeitung erhält man 61 mg (4-Fluor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol (MA57")
Figure imgf000096_0001
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min.2.12; M+H+ 391;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.55 (s, breit, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Beispiel 9
Herstellung von 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{5-[5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-ethanol ("A37")
9.1 Zu einer Lösung von 115 mg 3-[4-(3-Fluor-phenyl)-4-methoxymethoxy- pent-2-inoyl]-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-carbonsäure- tert.-but lester [Herstellung anlog Beispiel 1]
Figure imgf000099_0001
in 2,5 ml Ethanol gibt man 60 μΙ Triethylamin und 26,2 μΙ Hydraziniumhydroxid und rührt 50 h bei RT. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 98 mg
3- 5-[1 -(3-Fluor-phenyl)-1 -methoxymethoxy-ethyl]-1 H-pyrazol-3-yl}-5-(1 - methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000099_0002
9.2 97 mg 3-{5-[1-(3-Fluor-phenyl)-1-methoxymethoxy-ethyl]-1H-pyrazol- 3-yl}-5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und 3,0 ml HCl in Dioxan (4M) werden 14 h bei RT gerührt. Man entfernt die Lösungsmittel und reinigt durch präparative HPLC. Man erhält 38 mg 1-(3-Fluor-phenyl)-1-{5-[5- (1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}- ethanol ("A37")
Figure imgf000100_0001
HPLC/SFC-Bedingung: W; RT/min. 3.89; M+H+ 403;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.88 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.41 - 7.25 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.5 (s, breit, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
Beispiel 10
Herstellung von 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-{5-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)- cyclopropyl]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A85")
10.1 Zu einer Lösung von (2-Chlor-pyridin-4-yl)-acetonitril in 30 ml 1 ,4- Dioxan gibt man unter Stickstoff 5,31 ml Trimethylaluminium (2M in Toluol) und 454,4 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und rührt 2 h bei 100°. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 2,17 g (2-Methyl-pyridin-4-yl)-acetonitril.
10.2 Zu einer Mischung von 670 mg (2-Methyl-pyridin-4-yl)-acetonitril, 23,1 mg Benzyltriethylammoniumchlorid und 0,88 ml 1-Brom-2-chlorethan gibt man 5,0 ml 50 %ige Natronlauge und rührt 3 h bei 45°. Man kühlt ab, stellt mit HCI- Lösung neutral und arbeitet wie üblich auf. Der Rückstand wird am
Companion chromatographiert. Man erhälz 600 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)- cyclopropan-carbonitril
Figure imgf000101_0001
10.3 Eine Mischung von 300 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan- carbonitril, 0,95 ml Ethylenglycol und 5,0 ml 50 %ige Natronlauge wird 14 h bei 100° gerührt. Man kühlt ab, stellt mit HCl leicht sauer und arbeitet wie üblich auf. Das Produkt befindet sich in der wässrigen Phase. Das Wasser wird entfernt und der Rückstand wird am Companion chromatographiert. Man erhält 300 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan-carbonsäure.
10.4 Eine Suspension von 350 mg 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid, 300 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4- yl)-cyclopropan-carbonsäure, 306 μΙ 4-Methylmorpholin, 529 mg N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (EDCI) und 90,2 mg 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) in 5 ml DMF wird 5 h bei RT gerührt. Man gießt auf 50 ml Wasser und extrahiert mit 1-Butanol. Von den vereinigten organischen Phasen wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und der Niederschlag wird abgetrennt. Von der Mutterlauge wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird am Companion mit Essigester/Methanol chromatographiert. Zusammen erhält man 250 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan- carbonsäure-N'-[5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbonyl-hydrazid
Figure imgf000101_0002
10.5 Eine Mischung von 120 mg 1-(2-Methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropan- carbonsäure-N'-[5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbonyl-hydrazid, 165,2 mg Methyl-N-(Triethylammoniumsulfonyl)- carbamat [Burgess-Reagenz] in 4 ml Tetrahydrofuran wird 35 min bei 100° in der Mikrowelle erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel und chromato- graphiert an der präparativen HPLC. Man erhält 45,7 mg 5-(1 -Methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-3-{5-[1-(2-methyl-pyridin-4-yl)-cyclopropyl]-[1 ,3,4]oxadiazol-2- yl}-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A85")
Figure imgf000102_0001
HPLC/SFC-Bedingung: G; RT/min. 1.49; M+H+ 398;
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000103_0001
Beispiel 11
Herstellung von (2-Chlor-phenyl)-{5-[5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H-[1,2,4]triazol-3-yl}-methanol ("A87")
11.1 Freisetzung von 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-acetiminsäure- ethylester aus seinem HCI-Salz
Zu einer Suspension von 280 mg 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy- acetiminsäure-ethylester Hydrochlorid in 5 ml Ethylacetat, wird, unter Rühren, 1 ml gesättigte NaHC03-Lösung gegeben. Nach 2 Minuten Rühren wird die wässrige Phase entfernt, die organische Phase wird mit Natrium- sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend entfernt und man erhält
Figure imgf000104_0001
1 .2 Eine Mischung von 279,1 mg 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy- acetiminsäure-ethylester und 260 mg 5-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid in 5 ml Ethanol wird unter Rühren zum Sieden erwärmt und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und entfernt das lösungsmittel. Man gibt 10 ml Diethylether zu und behandelt im Ultraschallbad. Der Feststoff wird abgetrennt und getrocknet, man erhält 410 mg 5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbonsäure-N'-[2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1-imino-ethyl]-hydrazid
Figure imgf000104_0002
11.3 Eine Suspension von 297 mg 5-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-N'-[2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-1- imino-ethyl]-hydrazid in 3,5 g Pyridin wird 28 h auf 110° erhitzt. Man kühlt ab und entfernt das Lösungsmittel.
Der Rückstand wird in 2,5 ml DMSO gelöst und über präparative HPLC (Chromolith prepRod 100-25) aufgereinigt. Man erhält 27,1 mg (2-Chlor- phenyl)-{5-[5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2H- [1 ,2,4]triazol-3-yl}-methanol ("A87")
Figure imgf000105_0001
HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min.2.92; M+H+ 406;
Beispiel 11a
Die Herstellung von 1-{3-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-1-pyridazin-4-yl-ethanol "A98")
Figure imgf000105_0002
erfolgt analog Beispiel 1 (Stufen 1-4);
HPLC/SFC-Bedingung: M; RT/min (HPLC oder SFC): 3.29; [M+H]+ 388; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.40 (m, 1H), 9.22 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, H), 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 5.4, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.93 (s,3H).
Die Herstellung von 6-(1-Hydroxy-1-{3-[5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H- pyrroIo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-ethyl)-2-methyl-2H-pyridazin-3-on
("A99")
Figure imgf000106_0001
erfolgt analog Beispiel 1 (Stufen 1-4); [M+H]+ 418;
HPLC/SFC-Bedingung: W; RT/min (HPLC oder SFC): 3.36;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
Die Herstellung von 2,2-Dimethyl-1-{3-[5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-isoxazol-5-yl}-1-pyridazin-4-yl-propan-1-ol
("A100")
Figure imgf000106_0002
erfolgt analog Beispiel 1 (Stufen 1-4);
HPLC/SFC-Bedingung: W; RT/min (HPLC oder SFC): 4.16; [M+Hf 430; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.16 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 9.46 (m, 1 H), 9.25 (dd, J = 5.5, 1.2 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 1.00 (s, 9H). Die Herstellung von {5-[5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-phenyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-methanol
("A101")
Figure imgf000107_0001
erfolgt analog Beispiel 1 (Stufen 1-4); die Cyclisierung erfolgt mit Hydrazin; HPLC/SFC-Bedingung: M; RT/min (HPLC oder SFC): 3.59; [M+H]+ 455;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6; H/D Austausch mit TFA-d1) δ [ppm] 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 3.98 (m, 5H), 3.45 (m, 1 H), 3.36 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.77 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.46 (m, 1H), 1.19 (m, 1H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0002
Beispiel 12 Herstellung von C-((S)-C-{5-[5-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-[1 ,3,4 oxadiazol-2-yl}-C-phenyl)-methylamin ("A109")
Figure imgf000109_0001
a) Eine Suspension von 200 mg 5-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid, 296,1 mg Boc-D- Phenylglycin, 175,1 μΙ 4-Methylmorpholin, 302,2 mg N-(3- Dimethylaminopropy -N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (EDCI), 108,7 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt) in 5 ml DMF wird unter
Argonatmosphäre 14 Stunden gerührt.
Man gießt auf 50 ml Wasser, trennt den Niederschlag, trocknet und erhält 382 mg (2-{N'-[5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- carbonyl]-hydrazino -2-oxo-1-phenyl-ethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
Figure imgf000110_0001
b) Eine Mischung von 228 mg des unter a) erhaltenen Esters und 445,3 mg Burgess-Reagenz in 5 ml THF wird bei 100°C 15 min in der Mikrowelle erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch an der präparativen HPLC aufgereinigt.
Burgess-Reagenz = Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide, inner salt.
Figure imgf000110_0002
Man erhält 20,3 mg "A109";
HPLC/SFC-Bedingung: Q; RT/min (HPLC oder SFC): 1.36; [M+H]+ 372.
Analog erhält man C-((R)-C-{5-[5-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo- [2,3-b]pyridin-3-yl]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-C-phenyl)-methylamin ("A108")
Figure imgf000111_0001
HPLC/SFC-Bedingung: Q; RT/min (HPLC oder SFC): 1.33; [M+H]+ 372; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H).
Analog Beispiel 10 werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000112_0001
Analog "Α109" werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Analog Beispiel 10 werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000115_0001
Beispiel 13
Herstellung von 5-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-[5-(1 -methyl-1 -pyridazin-4-yl- ethyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A121")
13.1 Man kocht 2-(3,6-Dichlor-pyridazin-4-yl)-2-methyl-propionsäure mit Thionylchlorid 10 min. unter Rückfluß.
Man kühlt ab, versetzt mit Toluol und engt bis zum Rückstand ein.
13.2 Zu einer Suspension von 5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2, 3- b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid, N-Ethyldiisopropylamin in 2,5 ml THF tropft man eine Lösung des Produkts aus 13.1 in 2,5 ml THF und rührt eine Stunde nach. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 6-Chlor-4-(1-methyl-1-{5-[5-(1-methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-pyridazin- 3-ol
Figure imgf000116_0001
13.3 Durch Umsetzung des Produkts aus 13.2 in Acetonitril mit
Phosphorylchlorid unter Schutzgasatmosphäre bei 90° erhält man nach üblicher Aufarbeitung 3-{5-[1-(3,6-Dichlor-pyridazin-4-yl)-1-methyl-ethyl]- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000116_0002
13.4 Das Produkt aus 13.3 wird in Ethanol, THF, Triethylamin, Palladium- Aluminiumpulver (5% Pd) mit Wasserstoff unter Druck hydriert.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-[5-(1- methyl-1-pyridazin-4-yl-ethyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A121")
Figure imgf000116_0003
HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min (HPLC oder SFC): 2.85; [M+H]+ 387; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.55 (s, 1H), 9.41 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 1 H), 9.23 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 1.89 (s, 6H).
Beispiel 14
Herstellung von 3-{5-[1-(6-Chlor-pyridin-3-yl)-cyclopropyl]-1 H-[1 ,2,4]triazol-3- yl}-5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (MA122M)
Figure imgf000117_0001
und 3-{5-[1-(6-Chlor-pyridin-3-yl)-cyclopropyl]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-5-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A123")
Figure imgf000117_0002
Ein Gemisch von 194 mg 5-(1-Methyl- H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-carbonsäure-hydrazid und 253 mg 1-(6-Chlor-pyridin-3-yl)- cyclopropan-carboximinsäure-ethylester in 5 ml Ethanol wird 3 Tage bei 90°C gerührt.
Man entfernt das Lösungsmittel versetzt mit 5 ml Pyrdin rührt 2 Tage bei 150°. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird zur Aufreinigung über eine 40 g Si50 Kieselgelsäule eines CombiFlash
Companion chromatographiert.
Man erhält die beiden Produkte aus den Fraktionen; "A122":
HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min (HPLC oder SFC): 3.03; [M+H]+ 417; H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.62 and 13.44 (2s, 1H), 12.12 and 11.86 (2s, 1 H), 8.6-8.45 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.05-7.78 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 1.70 - 1.28 (m, 4H);
"A123":
HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min (HPLC oder SFC): 3.14; [M+H]+ 418; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.51 (s, 1 H), 8.60 (dd, J = 13.1 , 2.2 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.80 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
Aus "A123" erhält man durch Hydrierung die Verbindung 5-(1-Methyl-1H- pyrazol-4-yl)-3-[5-(1-pyridin-3-yl-cyclopropyl)-[1.3,4]oxadiazol-2-yl]-1 H- pyrrolo[2,3-b] ridin ("A124")
Figure imgf000118_0001
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min (HPLC oder SFC): 1.7; [M+H]+ 384; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1 H), 7.98 (ddd, J = 7.9, 2.3, .7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.50 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.7 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H).
Aus "A122" erhält man durch Hydrierung die Verbindung 5-(1-Methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-3-[5-(1-pyridin-3-yl-cyclopropyl)-1H-[1 ,2,4]triazol-3-yl]-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A125")
Figure imgf000119_0001
HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min (HPLC oder SFC): 2.63; [M+H]+ 383; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.60 (s, 1 H), 12.11 and 11.88 (2s, 1H), 8.67 (s, 1 H), 8.61 - 8.42 (m, 3H), 8.14 (s, 1 H), 8.07-7.78 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 1.68 - 1.25 (m, 4H).
Aus "A122" erhält man durch Erhitzen in Wasser und konz. HCl (120° Badtemperatur; 3 Tage) und Aufreinigung über präparative HPLC die Verbindung 5-(H5-[5-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3- yl]-2H-[1 ,2,4]triazol-3- l}-cyclopropyl)-1 H-pyridin-2-οη ("A126")
Figure imgf000119_0002
HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min (HPLC oder SFC): 2.73; [M+H]+ 399; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.57 and 13.34 (2s, 1 H), 12.12 and 11.86 (2s, 1 H), 11.50 (s, 1 H), 8.53 (s, 2H), 8.11 (s, 1 H), 8.06 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.24 (m, 2H), 6.35 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 1.56 - 1.11 (m, 4H).
Analog der Herstellung von "A42" erhält man die Verbindung 3-{5-[1-(6- Methoxy-pyridin-3-yl)-cyclopropyl]-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-yl}-5-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin ("A127")
Figure imgf000120_0001
HPLC/SFC-Bedingung: P; RT/min (HPLC oder SFC): 2.97; [M+H]+ 413;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.53 and 13.31 (2s, 1 H), 12.09 and 11.82 (2s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 - 7.68 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 83.7, 47.3 Hz, 4H).
Analog der Herstellung von "A57" erhält man die Verbindung 3-Chlor-4- (hyd roxy-{5-[5-( 1 -methy I- 1 H-py razol-4-y I)- 1 H-py rrolo[2 , 3-b]pyrid in-3-yl]- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-methyl)-benzoesäure-methylester ("A128")
Figure imgf000120_0002
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min (HPLC oder SFC): 2.26; [M+H]+ 465.
Aus "A128" erhält man unter Standardbedingungen die Verbindung 3-Chlor-N- cyclohexyl-4-(hydroxy-{5-[5-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-methyl)-benzamid ("A129")
Figure imgf000120_0003
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min (HPLC oder SFC): 2.41 ; [M+H 532; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.59 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1H), 8.0-7.9 (m, 4H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 4H), 1.66 - 0.77 (m, 6H).
Beispiel 15
Herstellung von
(R)-(2-Chlor-phenyl)-{5-[5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-yl]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ("A131") und (S)-(2-Chlor- phenyl)-{5-[5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]- [1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}-methanol ("A130") aus dem Racemat "A58": Zu 520 mg "A58" und 281 ,9 mg Imidazol gibt man 15 ml DMF. Zu der
Suspension gibt man 526,7 μΙ tert.-Butyldiphenylchlorsilan und rührt das Gemisch 16 h bei RT. Es wird nochmal mit Silylreagenz versetzt und nochmal 16 gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und reinigt über eine 205 g RP18ec Kieselgelsäule eines Combiflash-Companion.. Nach Aufarbeitung erhält man 3-{5-[(tert.-Butyl-diphenyl-silanyloxy)-(2-chlorphenyl)-methyl]- [1 , 3, 4]oxadiazol-2- l}-5-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Figure imgf000121_0001
Die analytische Trennung erfolgt auf Chiralpak AD-H mit CO2 + 20%
Methanol. Zur präparativen Trennung werden je 50 mg der erhaltenen Verbindung in 10 ml kochendem Methanol gelöst und über 3x25 cm Chiralpak AD-H Säule mit 80 ml CO2 und 20 ml Methanol getrennt.
Es werden 2 Fraktionen gesammelt.
Fraktion 1: Enantiomerenverhältnis 95:5;
Fraktion 2: Enantiomerenverhältnis 2:98.
Die absolute Konfiguration der beiden Produkte ist nicht zugeordnet.
Zur Abspaltung der Silylgruppe werden die aus den beiden Fraktionen erhaltenen Produkte mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man "A13 ":
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min (HPLC oder SFC): 2.17; [M+H]+ 407; und "A130":
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min (HPLC oder SFC): 2.19; [M+H]+ 407; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3H). Analog Beispiel 10 erhält man die Verbindung 1-(2-Chlor-phenyl)-1-{5-[5-(1- methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl}- ethanol ("A132")
Figure imgf000122_0001
HPLC/SFC-Bedingung: N; RT/min (HPLC oder SFC): 2.26; [M+H]+ 421 ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.52 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.57 - 7.49 (m, 1 H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Inhibierung PDK 1
IC50 von erfindungsgemäßen Verbindungen
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel: Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydro- genphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g Na2HP04 · 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000128_0001
worin
Q Het-diyl,
R1 Br, Het1 oder einfach durch CH2OH substituiertes Phenyl, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, Ar, [C(R5)2]nOH,
[C(R5)2]nOA oder [C(R5)2]nN(R5)2,
R2, R3 zusammen auch =0, =CH2 oder eine Alkylenkette mit 2-5 C-
Atomen,
R4 H, Ar oder Her2,
R5 H oder A',
Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2OH, (CH2)2OH, COOH,
CH2COHet3, COOA oder CONH2 substituiert sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
(CH2)nOR5, (CH2)nN(R5)2l SR5, N02, COOR5, CON(R5)2>
NR5COA, NR5SO2A, S02N(R5)2, COR5, (CH2)nCN und/oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai, A, [C(R5)2]nOR5, [C(R5)2]nN(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR5, S(0)„A =S, =NH, =NA und oder =O (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder
zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, Het2 einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OR5, N(R5)2, N02> CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S02A, COR5, SO2NR5, S(O)nA =S, =NH, =NA und oder =O
(Carbonylsauerstoff) substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
Het3 einen unsubstituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch NR5, O, S, SO, SO2, C=C und/oder CH=CH- Gruppen ersetzt sein können,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1 , 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
worin
R1 Het1 bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wonn
Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA substituiert sein kann,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3,
worin
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, COOR5 und/oder CON(R5)2 substituiertes Phenyl,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4,
worin
Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A und/oder [C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5,
worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6,
worin
Q Het-diyl,
R1 Het1,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, Ar, [C(R5)2]nOH,
[C(R5)2]nOA oder [C(R5)2]nN(R5)2,
R2, R3 zusammen auch =O, =CH2 oder eine Alkylenkette mit 2-5 C-
Atomen,
R4 H, Ar oder Het2,
R5 H oder A\
Het1 Pyrazolyl, das einfach durch A, CH2COHet3 oder COOA
substituiert sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, COOR5 und/oder CON(R5)2 substituiertes Phenyl,
Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A und/oder
[C(R5)2]nOR5 substituierten einkernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen, Her2 einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A, OR5 und/oder =0 substituierten einkernigen gesättigten,
ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
Het3 einen unsubstituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/der O- und/oder S-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen
A' unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l,
m 0, 1 oder 2,
n 0, 1 , 2, 3 oder 4,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereo isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, 9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. 10. Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum, Tumormetastasen und/oder AIDS. 11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei der Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs und/oder der Lunge stammt. 12. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei der Tumor aus der Grupp<
Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige
Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kolonkarzinom,
Glioblastome und/oder Brustkarzinom stammt.
13. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei es sich um einen Tumor des Blut- und Immunsystems handelt. 14. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt. 15. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer
Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgen- rezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG- CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse- Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird. 16. Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze, Tautomere und Stereoisomere zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4)
Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferase- hemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese- Hemmer verabreicht wird.
PCT/EP2011/005805 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren WO2012072200A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013541236A JP2013544264A (ja) 2010-12-03 2011-11-17 ＰＤＫ１阻害剤としての３−ヘタリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
US13/990,691 US20130245355A1 (en) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituted pyrrolo[2,3 b]pyridine derivatives as pdk1 inhibitors
CN2011800582030A CN103228657A (zh) 2010-12-03 2011-11-17 作为PDK1抑制剂的3-杂芳基-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
EP11788372.8A EP2646438A1 (de) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren
AU2011335450A AU2011335450A1 (en) 2010-12-03 2011-11-17 3-Hetaryl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as PDK1 inhibitors
CA2819518A CA2819518A1 (en) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as pdk1 inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010053347A DE102010053347A1 (de) 2010-12-03 2010-12-03 3-Hetaryl-substituierte Pyrrolo[2,3-b] pyridin-derivative als PDK1-Inhibitoren
DE102010053347.5 2010-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012072200A1 true WO2012072200A1 (de) 2012-06-07

Family

ID=45047712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/005805 WO2012072200A1 (de) 2010-12-03 2011-11-17 3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20130245355A1 (de)
EP (1) EP2646438A1 (de)
JP (1) JP2013544264A (de)
CN (1) CN103228657A (de)
AR (1) AR084083A1 (de)
AU (1) AU2011335450A1 (de)
CA (1) CA2819518A1 (de)
DE (1) DE102010053347A1 (de)
WO (1) WO2012072200A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9266887B2 (en) 2011-02-01 2016-02-23 Merck Patent Gmbh 7-azaindole derivatives
WO2017015152A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
WO2022213335A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Beigene (Beijing) Co., Ltd. Method for preparing intermediate of bcl-2 inhibitor

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104860898B (zh) * 2014-02-25 2017-11-28 沈阳药科大学 3‑芳基噁二唑类化合物及其用途
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069134A (en) 1991-03-06 2000-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
WO2000050032A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antitumour synergistic composition
WO2004089913A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novartis Ag Aminopyrimidine derivatives and their medical use
WO2008095944A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Eisai R&D Management Co. Ltd. 7-azaindole derivatives and their use in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
WO2008095943A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Eisai R&D Management Co. Ltd. The use of 7-azaindoles in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
WO2008155000A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids
WO2009054941A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
WO2010000364A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2010127754A1 (de) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
WO2011076316A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
DE102010050558A1 (de) * 2010-11-05 2012-05-10 Merck Patent Gmbh 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6069134A (en) 1991-03-06 2000-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
WO2000050032A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antitumour synergistic composition
WO2004089913A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novartis Ag Aminopyrimidine derivatives and their medical use
WO2008095944A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Eisai R&D Management Co. Ltd. 7-azaindole derivatives and their use in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
WO2008095943A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Eisai R&D Management Co. Ltd. The use of 7-azaindoles in the inhibition of c-jun n-terminal kinase
WO2008155000A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(pyrrolopyridinyl)- pyrimidin-2-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von krebs und aids
WO2009054941A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
WO2010000364A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2010127754A1 (de) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
WO2011076316A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INT. J. PHARM., vol. 115, 1995, pages 61 - 67
PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 3, no. 6, 1986, pages 318
VON P.M. FRESNEDA ET AL., TETRAHEDRON, vol. 57, 2001, pages 2355 - 2363

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9266887B2 (en) 2011-02-01 2016-02-23 Merck Patent Gmbh 7-azaindole derivatives
US9725446B2 (en) 2011-02-01 2017-08-08 Merck Patent Gmbh 7-azaindole derivatives
WO2017015152A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
US11696924B2 (en) 2015-07-17 2023-07-11 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using PDK1 and PI3K inhibitors
WO2022213335A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Beigene (Beijing) Co., Ltd. Method for preparing intermediate of bcl-2 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US20130245355A1 (en) 2013-09-19
AR084083A1 (es) 2013-04-17
DE102010053347A1 (de) 2012-06-06
CA2819518A1 (en) 2012-06-07
CN103228657A (zh) 2013-07-31
AU2011335450A1 (en) 2013-07-18
JP2013544264A (ja) 2013-12-12
EP2646438A1 (de) 2013-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2670748B1 (de) 7-azaindolderivate
EP2155745B1 (de) 6-(Pyrrolopyridinyl)- Pyrimidin-2-yl-Amin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Krebs und Aids
EP2427461B1 (de) 3-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivative
EP2635581B1 (de) 7-([1,2,3]triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyrazinderivate
EP2291375A1 (de) Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
EP1996586A1 (de) 4-(pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
EP2663566B1 (de) 5-([1,2,3]triazol-4-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate
WO2009092431A1 (de) 4-(pyrrolo[2,3-c]pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-amin-derivative
EP2516442B1 (de) Pyrrolo[2,3-d]pyrazin-7-yl-Pyrimidin-Verbindungen
WO2011076316A1 (de) Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2012072200A1 (de) 3-hetaryl-substituierte pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivative als pdk1 - inhibitoren
DE102008025751A1 (de) 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-ylamin-derivate
WO2008101587A1 (de) 4-(pyrrolopyridinyl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
EP2723736B1 (de) Zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignete 7-Azaindolderivate

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11788372

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011788372

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13990691

Country of ref document: US

Ref document number: 226652

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2819518

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013541236

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011335450

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20111117

Kind code of ref document: A