CN103221047B - 化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式化合物，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、Y、A、Z、L和n如本文所定义，以及涉及制备和使用该化合物的方法.

Description

化合物和方法
发明背景
发明领域
本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的化合物、制备这些化合物、这些化合物在治疗通过抑制HDAC活性改善的疾病或病症中的用途以及包括这些化合物的药物组合物。
发明背景
染色质组织参与形成核小体的组蛋白八聚体周围的DNA创伤。具有从小型核小体核心颗粒延伸的N-末端尾部的核组蛋白可以在ε赖氨酸残基被乙酰化或被去乙酰化，影响组蛋白-DNA和组蛋白-非组蛋白蛋白质的相互作用。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)催化组蛋白和非组蛋白蛋白质的去乙酰化，并在表观遗传调节中起重要作用。目前已知18种HDAC，分为三类：I型HDAC(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8和HDAC11)主要集中于细胞核中；II型HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)，其穿梭于细胞核与细胞质之间；以及III型HDAC(SIRT1-7)，其的细胞定位包括多种细胞器。
II型HDAC进一步分为IIa型HDAC和IIb型HDAC。
HDAC9为在人Treg中高度表达的IIa型组蛋白脱乙酰基酶。HDAC9缺乏：1)增加Foxp3表达(以及其它Treg标记)，2)增加Foxp3和组蛋白3乙酰化，3)增加Foxp3 DNA结合，4)增加Treg数量，5)在体外和体内增加抑制活性，以及6)改善鼠类结肠炎。Treg(在HDAC9中缺乏诱导对完全错配的心脏异体移植物的持久耐受。另外，HDAC9抑制剂可以用于治疗与异常细胞增殖、分化和存活有关的疾病和障碍，例如乳腺癌和***癌。
初步数据显示靶向HDAC7(IIa型组蛋白脱乙酰基酶)在体外和体内增强Treg抑制。HDAC7增强FOXP3+Treg功能并诱导长期异体移植物的存活。
抑制HDAC6(IIb型HDAC)已经显示出在体外增加Treg抑制功能，以及增加FOXP3蛋白和Treg有关基因(包括CTLA、IL-10、TNR18)的表达。在葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate)-诱导的结肠炎模型和结肠炎的CD4+CD62L高过继转移模型中，HDAC6在体内抑制结肠炎的严重性降低。另外，用亚治疗剂量的雷帕霉素抑制HDAC6产生延长的心脏异体移植物存活。
基于上述证据，预期II型HDAC活性(更具体地HDAC9或HDAC7或HDAC6)的口服可利用的小分子选择性抑制剂能够经过增大或增强Treg活性调节自身免疫性疾病。
抑制其它II型HDAC(例如HDAC4和5)通过调节HDAC-MEF2复合物的稳定性和活性损害肌生成，而且可以潜在地用于治疗肌肉和心脏病，包括心脏肥大和心力衰竭。而且，抑制II型HDAC活性，代表了干扰和介入细胞周期调节的新方法。
II型HDAC抑制剂在研究和/或治疗通过调节HDAC活性(尤其是，细胞增殖性疾病(例如癌症)、糖尿病(I型和/或II型糖尿病)、炎症、心脏疾病、肥胖症、中风、癫痫、抑郁症、免疫性疾病或病毒或真菌感染)改善的疾病或病症中具有治疗潜力。
然而，许多HDAC抑制剂抑制所有HDAC亚型。鉴定抑制一种或多种而非所有HDAC亚型的HDAC抑制剂是有利的。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
其中：
R1为卤代(C1-C4)烷基，其中所述卤代(C1-C4)烷基含有至少2个卤代基团；
Y为键且X1为O、N或NH，X2为N或CH且X3为N或NH，
或Y为-C(O)-且X1和X2为CH或N，X3为O或S，
或Y为-C(O)-且X1为O，X2为CH或N，且X3为CH或N；
A为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、萘基、4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，
其中任一任选取代的环烷基、苯基、萘基、杂环烷基或杂芳基被1-3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA；
Z为-C(=O)NRX-、-NRXC(=O)NRX、-NRXC(=O)-、-SO2-、-SO2NRX-、-NRXSO2-、-NHCH(CF3)-、-CH(CF3)NH-、-CH(CF3)-、-(C1-C4)烷基-、-NRX-或-(C1-C3)烷基-NRX-；
n为0-4；
当n为0时，R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-,
当n为1-4时，R2和R3独立地选自H、氟，和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-，其中，当n为1，R2为F和R3为H时，则Z为-C(=O)NRX-、-NRXC(=O)NRX、-SO2NRX-、-NHCH(CF3)-、-CH(CF3)NH-、-CH(CF3)-、-(C1-C4)烷基-、-NRX-或-(C1-C3)烷基-NRX-，且
当n为1-4时，R2选自-NRARB、-(C1-C4)烷基-NRARB、-CONRARB、-(C1-C4)烷基-CONRARB、-CO2H、-(C1-C4)烷基-CO2H、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-，且R3选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-，
其中任一R2和R3的任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-中的芳基、环烷基和各个(C1-C4)烷基部分被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA、-((C1-C4)烷基)NRARA和羟基；
或R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5、6或7元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被1、2或3个独立地选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、氰基、芳基(C1-C4)烷基-、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-、-ORY、-NRYRY、-C(=O)ORY、-C(=O)NRYRY、-NRYC(=O)RY、-SO2NRYRY、-NRYSO2RY、-OC(=O)NRYRY、-NRYC(=O)ORY和-NRYC(=O)NRYRY；且
L为5-6元杂芳基或苯基，其被R4取代且任选地被进一步取代，
其中当L被进一步取代时，L被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基和(C1-C4)烷基；
R4为H、(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N(C1-C4)烷基-、(C1-C4)卤代烷氧基-、(C1-C4)烷基氨基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基，
其中所述任选取代的环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、-NRARC和-((C1-C4)烷基)NRARC；
或L-R4一起形成1,3-苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxinyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并呋喃基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基，其中所述苯并呋喃基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、-NRARC和-((C1-C4)烷基)NRARC；
其中各RA独立地选自H和(C1-C4)烷基；
RB为H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-C(=O)(C1-C4)烷基、-C(=O)O(C1-C4)烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4)烷基、-C(=O)N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基，或RA和RB与它们连接的原子一起形成4-6元杂环，任选地含有一个其它选自N、O和S的杂原子且被(C1-C4)烷基任选地取代；
RC为H、(C1-C4)烷基、苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，或RA和RC与它们连接的原子一起形成4-8元杂环，任选地含有一个其它选自N、O和S的杂原子且被(C1-C4)烷基任选地取代；
各RX独立地选自H、(C1-C6)烷基和任选取代的(C2-C6)烷基，其中所述任选取代的(C2-C6)烷基被羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任选地取代；且
各RY独立地选自H、(C1-C4)烷基、苯基和-(C1-C4)烷基苯基；
或其盐，或盐，尤其药学上可接受的盐，本发明还涉及包括所述式I化合物或其盐的药物组合物，通过将HDAC与所述式I化合物或其盐接触抑制HDAC的方法，以及治疗患有通过抑制HDAC介导的疾病或障碍的患者的方法，包括向所述患者给药所述式I化合物或其盐，或包括所述式I化合物或其盐的药物组合物。
在一个实施方案中，式I化合物不包括以下化合物：
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[5-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-噻吩基]-苯甲酰胺，
N-[(4-氟苯基)甲基]-3-[5-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-噻吩基]-苯甲酰胺，
4-甲氧基-N-[2-[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-***-5-基]-3-噻吩基]-苯乙酰胺，
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-[5-(三氯甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-胺，
4-(三氟甲基)-N-[3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]苯基]-苯丙酰胺，
3-[4-(三氟甲基)苯基]-N-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]苯基}丙酰胺，
3-{7-甲基-2-[4-(3-甲基-5-异唑基)丁基]-1-苯并呋喃-5-基}-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑，
1-[3-(3-甲基-5-异唑基)丙基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[4-(3-甲基-5-异唑基)丁基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[5-(3-甲基-5-异唑基)戊基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[3-(3-甲基-5-异唑基)丙基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚，或
N-(苯基甲基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-胺；
或其盐。
本发明还涉及包括本发明化合物的药物组合物。本发明还涉及抑制HDAC酶的方法，以及使用本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物治疗与此有关的病症的方法。
发明详述
贯穿说明书提供的式I的各个基团和取代基的可选定义既定具体描述本文逐一公开的各化合物物质，以及一个或多个化合物物质的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任意组合。
在本发明的一个实施方案中，R1为含有至少2个氟基团(原子)的氟-烷基。在另一个实施方案中，R1为含有至少2个氟基团的(C1-C2)烷基。在一个具体的实施方案中，R1为CHF2或CF3；更特别地，R1为CF3。
在选择的实施方案中，当Y为键时，X1、X2和X3与它们连接的原子一起形成二唑基(X1为O，X2和X3为N)，唑基(X1为O，X2为CH，X3为N)，咪唑基(X1为N或NH，X2为CH，X3为N或NH)；或***基(X1为N或NH，X2为N，X3为N或NH)环部分。在具体的实施方案中，当Y为键时，X1、X2和X3与它们连接的原子一起形成二唑基环部分。
在选择的实施方案中，当Y为-C(O)-时，X1、X2和X3与它们连接的原子一起形成噻唑基(X3为S，X1为CH且X2为N或X3为S，X1为N且X2为CH)、唑基(X3为O，X1为CH且X2为N或X3为O，X1为N且X2为CH)、噻吩基(X1和X2为CH，X3为S)或呋喃基(X1和X2为CH，X3为O)环部分。在具体的实施方案中，当Y为-C(O)-时，X1、X2和X3与它们连接的原子一起形成噻吩基、噻唑基或唑基环部分，更具体地噻吩基部分。
在选择的实施方案中，当Y为-C(O)-时，X1、X2和X3与它们连接的原子一起形成呋喃基或呋喃基(X1为O，X2和X3为CH)、唑基(X1为O，X2为CH，和X3为N)、异唑基(X1为O，X2为N，和X3为CH)或二唑基(X1为O，X2和X3为N)环部分。在具体的实施方案中，当Y为-C(O)-时，X1、X2和X3与它们连接的原子一起形成呋喃基(呋喃基)环部分。
本发明还涉及式(I-a)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、A、Z、n和L如本文所定义。
本发明还涉及式(I-b)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、A、Z、n和L如本文所定义.
本发明还涉及式(I-c)、(I-d)或(I-e)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、A、Z、n和L如本文所定义。
本发明还涉及式(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)或(I-j)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、A、Z、n和L如本文所定义。
本发明还涉及式(I-k)、(I-l)、(I-m)或(I-n)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、A、n和L如本文所定义。
在另一个实施方案中，A为苯基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA。在另一个实施方案中，A为苯基，其被1个选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，其中各RA独立地为H或甲基。在具体的实施方案中，A为未被取代的苯基或被乙基、氟、氰基或甲氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，A为环丙基、环戊基或环己基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA。在另一个实施方案中，A为环丙基、环戊基或环己基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，其中各RA独立地为H或甲基。在本发明的选择的实施方案中，A为环丙基、环戊基或环己基。
在本发明的另一个实施方案中，A为萘基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA。
在本发明的另一个实施方案中，A为4-7元杂环烷基，其被1-3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、氧代、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA。
在本发明的另一个实施方案中，A为9-10元杂芳基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、氧代、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA。在选择的实施方案中，A为异喹啉基、吲唑基、四氢异喹啉酮基(isoquinolinonyl)、异吲哚酮基(isoindolinonyl)和二氢吲哚基。
在另一个实施方案中，A为5-6元杂芳基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA。在另一个实施方案中，A为5-6元杂芳基，其被1个选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、氟、三氟甲基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，其中各RA独立地为H或甲基且所述5-6元杂芳基含有1个选自N、O和S的环杂原子，且任选含有1个其它环氮原子。在选择的实施方案中，A为被甲基任选地取代的唑基、吡唑基或噻吩基。在其它选择的实施方案中，A为被甲基任选地取代的吡唑基或噻吩基。在具体的实施方案中，A为噻吩基。在其它具体的实施方案中，A为唑基。
在其它的实施方案中，A为吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA。在另一个实施方案中，A为吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团，其被1个选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，其中各RA独立地为H或甲基。在选择的实施方案中，A为吡啶基或吡啶基-N-氧化物。在具体的实施方案中，A为吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，Z为-C(=O)NRX-、-NRXC(=O)NRX或-NRXC(=O)-；尤其为-C(=O)NRX-或-NRXC(=O)-。在本发明的另一个实施方案中，Z为-SO2NRX-或-NRXSO2-。在本发明的另一个实施方案中，Z为-NHCH(CF3)-或-CH(CF3)NH-。在本发明的另一个实施方案中，Z为-CH(CF3)-或-(C1-C4)烷基-。在本发明的另一个实施方案中，Z为-NRX-或-(C1-C3)烷基-NRX-。
对于Z、RX或-NRXC(=O)NRX的各个上述实施方案，各RX可以独立地选自H、(C1-C4)烷基和任选取代的(C2-C4)烷基，其中所述任选取代的(C2-C4)烷基被羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任选地取代。对于Z、RX或-NRXC(=O)NRX的各个上述实施方案，各RX可以独立地选自H、甲基、乙基、叔丁基、羟基乙基-、甲氧基甲基-、氰基乙基-、N-甲基氨基乙基-和二甲基氨基乙基-。在具体的实施方案中，各RX独立地为H、甲基或氰基乙基，更特别地，RX为H或甲基。
在具体实施方案中，Z为-C(=O)NRX-、-SO2-、-SO2NRX-、-CH(CF3)NH-、甲基(甲烯基)、乙基(乙烯基)、-NRX-或-(C1-C3)烷基-NRX-，其中各RX独立地为H、甲基或乙基。在具体的实施方案中，各RX为H。在选择的实施方案中，Z为-C(=O)NH-、-SO2NH-、-CH(CF3)NH-、乙基(乙烯基)、-CH2NH-、-CH2N(CH2CH3)-、-CH(CH3)N(CH2CH3)-或-CH(CH3)NH-。在具体的实施方案中，Z为-C(=O)NH-或-CH2NH-。
在本发明的另一个实施方案中，n为0-4；尤其0-3。在具体的实施方案中，n为1或n为0。
在另一个实施方案中，R2和R3之一不为氢。在另一个实施方案中，R2和R3二者均为C1-4烷基(例如，甲基)。在另一个实施方案中，R2和R3之一为H且R2和R3的另一个为C1-4烷基(例如，甲基)。在另一个实施方案中，R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1个选自N、O和S的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、氰基、芳基(C1-C2)烷基-、(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-、-ORYa、-NRYaRYb、-C(=O)ORYa、-C(=O)NRYaRYb、-NRYbC(=O)RYa、-SO2NRYaRYb和-NRYbSO2RYa、其中RYa选自H、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，且各RYb独立地选自H和(C1-C4)烷基，尤其H和甲基。
在本发明的另一个实施方案中，当n为0时，R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-。
在另一个实施方案中，当n为1时，R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-。
在另一个实施方案中，当n为1、R2为F和R3为H时，则Z为-C(=O)NH-、-NHC(=O)NH、-SO2NH-、-NHCH(CF3)-、-CH(CF3)NH-、-CH(CF3)-、-(C1-C4)烷基-、-NH-或-CH2NH-；更特别地，Z为-C(=O)NH-或-CH2NH-。
在另一个实施方案中，当n为2-4时，R2和R3独立地选自H、氟和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-。
在本发明的另一个实施方案中，当n为1-4时，R2选自氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C4)烷基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基(C1-C4)烷基、(取代的(C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基(C1-C4)烷基(其中所述(取代的(C1-C3)烷基部分被-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C4)烷基或1-8个氟基团取代)、氨基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氨基羰基(C1-C4)烷基、((C1-C3)烷基)((C1-C3)烷基)氨基羰基(C1-C4)烷基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，和R3选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-。
在本发明的另一个实施方案中，当n为1-4时，R2选自氨基、羟基和(C1-C4)烷氧基，且R3选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-。在另一个实施方案中，n为1-3、R2为羟基且R3为H或甲基；更特别地，n为1、R2为羟基且R3为H或甲基。在本发明的另一个实施方案中(对于n的任意值)，R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-。
在本发明的另一个实施方案中(对于n的任意值)，R2选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-且R3选自H和甲基。
在本发明的具体实施方案中(对于n的任意值)，R2和R3独立地选自H和甲基。在更具体的实施方案中，R2和R3二者均为H或R2和R3二者均为甲基。
在本发明的另一个实施方案中，任一R2和R3的任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-、苯基(C1-C4)烷基-、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-中的芳基、苯基、环烷基和各(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷基部分被1、2或3个卤素(尤其氟)基团和/或1或2个独立地选自以下的基团任选地取代：氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA、-((C1-C4)烷基)NRARA和羟基。
在本发明的另一个实施方案中，R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1个选自N、O和S的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、氰基、芳基(C1-C2)烷基-、(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-、-ORYa、-NRYaRYb、-C(=O)ORYa、-C(=O)NRYaRYb、-NRYbC(=O)RYa、-SO2NRYaRYb和-NRYbSO2RYa，其中RYa选自H、(C1-C4)烷基苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，且各RYb独立地选自H和(C1-C4)烷基，尤其H和甲基。
在本发明的具体实施方案中，R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-。
在本发明的选择的实施方案中，R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2,2-二甲基-四氢吡喃基、环戊基、1-甲基-哌啶基、环丙基、环己基、1-乙基-哌啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1-甲基-吡咯烷基、1-苄基-吡咯烷基、1-环丙基甲基-吡咯烷基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基-氮杂环丁烷基、1-苄基-氮杂环丁烷基或1-环丙基甲基-氮杂环丁烷基。
在本发明的具体实施方案中，R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2,2-二甲基-四氢吡喃基、环戊基、1-甲基-哌啶基。
在本发明的另一个实施方案中，L为5-6元杂芳基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基和甲基。
在本发明的另一个实施方案中，L为5-元杂芳基，吡啶基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被1个选自以下的取代基取代：氯、氟、氰基和甲基。
在选择的实施方案中，L为吡唑基、二唑基、1-甲基-咪唑基、噻唑基、噻吩基、***基、吡啶基、苯基、唑基或异唑基，其中任一被甲基取代。
在具体的实施方案中，L为噻唑基、噻吩基、***基、吡啶基、苯基或唑基，其中任一被甲基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R4为H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、((C1-C2)烷基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷氧基-、((C1-C2)烷基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷基-、(C1-C2)卤代烷基、(C1-C3)烷基氨基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基被1或2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷氧基、羟基、-NRARC和-((C1-C4)烷基)NRARC。
在选择的实施方案中，R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-，和任选取代的吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2个独立地选自以下的取代基任选地取代：甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
在选择的实施方案中，R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、环己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在本发明的其它实施方案中，L-R4一起形成1,3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩并嘧啶基、苯并-异噻唑基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazolonyl)、四氢异喹啉基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基，其被1或2个独立地选自以下的基团任选地取代：甲基、三氟甲基、氯、氟、氰基、甲氧基、苯基和吗啉基丙基-。
在本发明的选择的实施方案中，L-R4一起形成1,3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基。
在本发明的另一个实施方案中，各RA和RC独立地选自H和(C1-C4)烷基；具体地，各RA和RC独立地选自H、甲基和乙基。
在本发明的另一个实施方案中，各RY独立地选自H、(C1-C4)烷基、苯基和-(C1-C4)烷基苯基；具体地，各RY独立地选自H、甲基、乙基、苯基、苄基和-乙基苯基。
本文所用术语″烷基"表示饱和的、直链或支链碳氢化合物部分，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基(3-甲基-丁基)、新戊基(2,2-二甲基丙基)等。术语"(C1-C4)烷基"是指含有1至4个碳原子的烷基。
当术语"烷基"与其它取代基基团组合使用时，例如"卤代烷基"或"环烷基-烷基"或"芳烷基"，所述术语"烷基"既定包括二价的直链或支链碳氢化合物基团。例如，"芳烷基"既定是指基团：-烷基芳基，其中其烷基部分为二价的直链或支链碳基团，且其芳基部分如本文定义，并且表示为苄基(-CH2-苯基)中的键合排列。
另外，术语"烷基"可以用于定义二价取代基，例如结合至两个其它基团的基团。在此情况下，术语"烷基"既定包括二价的直链或支链碳氢化合物基团。例如，"戊基"既定表示亚戊基二价基团，其中所述戊基部分为二价的直链(-CH2CH2CH2CH2CH2-)或支链(-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-、-CH2CH2C(CH3)2-)的5-碳基团中任一个。
本文所用术语“环烷基”是指非芳香的、饱和的、环状碳氢化合物环。术语“(C3-C8)环烷基”是指具有三至八个环碳原子的非芳香环状碳氢化合物环。用于本发明的示例性“(C3-C8)环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“烷氧基”是指含有经氧连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷氧基”是指经氧连接原子连接的具有至少1个最多4个碳原子的直链-或支链碳氢化合物基团。用于本发明的示例性“(C1-C4)烷氧基”基团包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
"芳基"表示包括含有6至10个碳环原子的芳香的、一价单环或双环碳氢化合物基团的基团或部分，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代，并且可以稠合一个或多个环烷基环至其上，所述环烷基环可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。
通常，在本发明化合物中，芳基为苯基。
杂环基团可为杂芳基或杂环烷基基团。
"杂环烷基"表示包括稳定的、非芳香的、一价的单环或双环基团的基团或部分，其为饱和的或部分不饱和的，含有3至10个环原子，其包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。所述杂环烷基可通过单环或双环基团的任一原子连接，其产生稳定的结构。该术语包括双环杂环烷基部分，其中所述环在每个环上的两个原子处结合，例如以下基团的键合排列：2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,6-二氮杂三环[3.3.1.13,7]癸基、2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸基、2,4,9-三氮杂三环[3.3.1.13,7]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基。该术语具体排除其中所述环在每个环上的单个原子处结合(螺)的双环杂环烷基部分，例如以下基团的键合排列：1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基。杂环烷基的例示性实例包括但不限于，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基、1,3-氧杂硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和1,5,9-三氮杂环十二烷基。
通常，在本发明化合物中，杂环烷基基团为5-元和/或6-元杂环烷基基团，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基或吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧杂环己烷基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己基和1,3-二噻烷基。
"杂芳基"表示包括芳香的一价的单环或双环基团的基团或部分，其含有5至10个环原子，包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。该术语还包括含有芳基环部分稠合至杂环烷基环部分的双环杂环-芳基化合物，其含有5至10个环原子，包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其可为未被取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。该术语还既定包括含有氮和/或硫的杂环基团，其中所述氮或硫杂原子任选被氧化。杂芳基的示例性实例包括但不限于，噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、***基、四唑基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、色烯基(chromenyl)、色满基(chromanyl)、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthridinyl)、喹唑啉基(quinzolinyl)、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、噌啉基、蝶啶基、异噻唑基。
本发明化合物中的一些杂芳基基团为5-6元单环杂芳基基团。选择的5-元杂芳基基团含有一个氮、氧或硫环杂原子，和任选含有1、2或3个其它氮环原子。选择的6-元杂芳基基团含有1、2、3或4个氮环杂原子。选择的5-或6-元杂芳基基团包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、唑基、二唑基、噻唑基、***基、和四唑基或吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和噻二唑基。
本发明化合物中的一些杂芳基基团为9-10元双环杂芳基基团。选择的9-元杂芳基基团含有一个氮、氧或硫环杂原子，和任选含有1、2或3个其它氮环原子。选择的10-元杂芳基基团含有一个氮、氧或硫环杂原子，和任选含有1、2、3或4个其它氮环原子。选择的9-10元杂芳基基团包括苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、色烯基、色满基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基。
术语"卤素"和"卤"表示氯、氟、溴或碘取代基。"羟基"或“羟基”既定是指基团：-OH。术语“氧代”既定是指酮二价基团(=O)，例如存在于吡咯烷-2-酮环中。
本发明化合物仅包括认为是“化学上稳定的”那些化合物，如本领域技术人员所理解。
具体地，本发明涉及式(I-a)化合物：
其中：
R1为-CF3；
A为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、萘基、4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，
其中任一任选取代的环烷基、苯基、萘基、杂环烷基或杂芳基被1-3独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA；
Z为-C(=O)NRX-、-NRXC(=O)NRX、-NRXC(=O)-、-SO2-、-SO2NRX-、-NRXSO2-、-NHCH(CF3)-、-CH(CF3)NH-、-CH(CF3)-、-(C1-C4)烷基-、-NRX-，或-(C1-C3)烷基-NRX-；
n为0-4；
当n为0时，R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-，
当n为1-4时，R2和R3独立地选自H、氟，和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-，其中，当n为1、R2为F且R3为H时，则Z为-C(=O)NRX-、-NRXC(=O)NRX、-SO2NRX-、-NHCH(CF3)-、-CH(CF3)NH-、-CH(CF3)-、-(C1-C4)烷基-、-NRX-或-(C1-C3)烷基-NRX-，且
当n为1-4时，R2选自氨基、羟基和(C1-C4)烷氧基，且R3选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-，
其中任一R2和R3的所述任选取代的(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基-，和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-中的芳基、环烷基和各(C1-C4)烷基部分被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤素、-NRARA、-((C1-C4)烷基)NRARA、(C1-C4)烷氧基、羟基、氰基、卤代(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷氧基；
或R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5、6或7元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被1、2或3个独立地选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、氰基、芳基(C1-C4)烷基-、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-、-ORY、-NRYRY、-C(=O)ORY、-C(=O)NRYRY、-NRYC(=O)RY、-SO2NRYRY、-NRYSO2RY、-OC(=O)NRYRY、-NRYC(=O)ORY和-NRYC(=O)NRYRY；且
L为5-6元杂芳基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，
其中当L被进一步取代时，L被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基和(C1-C4)烷基；
R4为H、(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N(C1-C4)烷基-、(C1-C4)卤代烷氧基-、(C1-C4)烷基氨基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基，
其中所述任选取代的环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、-NRARC和-((C1-C4)烷基)NRARC；
或L-R4一起形成1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、苯并呋喃基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基，其中所述苯并呋喃基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、-NRARC和-((C1-C4)烷基)NRARC；
其中各RA独立地选自H和(C1-C4)烷基；
RC为H、(C1-C4)烷基、苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，或RA和RC与他们连接的原子一起形成任选取代的4-8元杂环，其任选地含有一个其它选自N、O和S的杂原子；
各RX独立地选自H、(C1-C6)烷基和任选取代的(C2-C6)烷基，其中所述任选取代的(C2-C6)烷基被以下基团任选地取代：羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-；且
各RY独立地选自H、(C1-C4)烷基、苯基和-(C1-C4)烷基苯基；
条件是所述化合物为不为：
3-[4-(三氟甲基)苯基]-N-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]苯基}丙酰胺，
3-{7-甲基-2-[4-(3-甲基-5-异唑基)丁基]-1-苯并呋喃-5-基}-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑，
1-[3-(3-甲基-5-异唑基)丙基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[4-(3-甲基-5-异唑基)丁基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[5-(3-甲基-5-异唑基)戊基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[3-(3-甲基-5-异唑基)丙基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚，或
N-(苯基甲基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-胺；
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
因此，本发明还涉及式I化合物，其中：
R1为CHF2或CF3；
Y为键，X1为O，且X2和X3为N，或
Y为-C(O)-，X1和X2为CH，且X3为S，或
Y为-C(O)-，X1为O，且X2和X3为CH；
A为苯基，其被一个选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，或
A为环丙基、环戊基或环己基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，或
A为5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，其被一个选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、氟、三氟甲基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，其中所述5-6元杂芳基或9-10元杂芳基含有1个选自N、O和S的环杂原子，且任选含有1个其它环氮原子，
其中各RA独立地为H或甲基；
Z  为-C(=O)NRX-、-NRXC(=O)NRX、-NRXC(=O)-、-NHCH(CF3)-、-CH(CF3)NH-、-CH(CF3)-、-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基NRX-，其中RX为H、(C1-C4)烷基或任选取代的(C2-C4)烷基，其中所述任选取代的(C2-C4)烷基被以下基团任选地取代：羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-；
n为0-3且R2和R3独立地选自H，和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，或
n为1-3，R2为羟基且R3为H或甲基，或
n为0-3且R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1个选自N、O和S的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、氰基、芳基(C1-C2)烷基-、(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-、-ORYa、-NRYaRYb、-C(=O)ORYa、-C(=O)NRYaRYb、-NRYbC(=O)RYa、-SO2NRYaRYb和-NRYbSO2RYa，其中RYa选自H、(C1-C4)烷基苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，且各RYb独立地选自H和(C1-C4)烷基；
L为5-6元杂芳基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基和甲基；且
R4为H、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、((C1-C2)烷基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷氧基-、((C1-C2)烷基)((C1-C2)烷基)N(C1-C3)烷基-、(C1-C2)卤代烷基、(C1-C3)烷基氨基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基，其中所述任选取代的环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基被1或2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷氧基、羟基、-NRARC和-((C1-C4)烷基)NRARC；
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
本发明还涉及本文对于的化合物，其中：
n为0-3且R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、苯基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-，或
n为1-3，R2为羟基且R3为H或甲基，或
n为0-3请R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-；
RX为H、甲基或氰基乙基；
L为5-元杂芳基、吡啶基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被一个选自以下的取代基取代：氯、氟、氰基和甲基；且
R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-，和任选取代的吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2个独立地选自以下的取代基任选地取代：甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基；
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
本发明具体涉及式I化合物，其中：
R1为CHF2或CF3；
Y为键，X1为O，且X2和X3为N，或
Y为-C(O)-，X1和X2为CH，且X3为S，或
Y为-C(O)-，X1为O，且X2和X3为CH；
A为未被取代的苯基或被乙基、氟、氰基或甲氧基取代的苯基，或噻吩基、吡啶基、环丙基、环戊基或环己基；
Z为-C(=O)NH-或-CH2NH-；
n为0或1且R2和R3二者均为H或R2和R3二者均为甲基，或
n为1，R2为羟基且R3为H或甲基，或
n为0或1且R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2,2-二甲基-四氢吡喃基、环戊基、1-甲基-哌啶基；
L为噻唑基、噻吩基、***基、吡啶基、苯基或唑基，其中任一被甲基任选地取代；
R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、环己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；或
L-R4一起形成1,3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基；
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
本发明更具体涉及式I化合物，其中：
R1为CHF2或CF3；
Y为键，X1为O，且X2和X3为N；
A为未被取代的苯基或吡啶基；
Z为-C(=O)NH-或-CH2NH-；
n为1；
R2和R3二者均为甲基，或
R2为羟基且R3为甲基，或
R2和R3二者均为氢，或
R2为甲基且R3为氢，或
R2为羟基且R3为氢，或
R2为二甲基氨基且R3为H，或
R2为N,N-二甲基氨基乙基且R3为H，或
R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2,2-二甲基-四氢吡喃基或1-甲基-哌啶基；
L为噻唑基、噻吩基、***基、吡啶基、苯基或唑基，其中任一被甲基任选地取代；
R4为苯基，其被以下基团任选地取代：卤素(氯或氟)、氰基、卤代(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基；
或其盐，尤其药学上可接受的盐。
本文所用术语"本发明化合物"是指以任何形式的式(I)化合物(如上所定义)，即任意盐或非盐形式(例如，作为游离酸或游离碱形式，或作为其药学上可接受的盐)及其任意物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶型、具体的同质多晶体形式、溶剂合物，包括水合物(例如，单-，二-和半-水合物))，和多种形式的混合物。
本文所用术语“任选取代的”是指未被取代的基团或环(例如，环烷基、杂环和杂芳基环)以及被一个或多个指定的取代基取代的基团或环。
式I化合物可以包含一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此，可以存在为分别的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构的形式，或作为其混合物。手性中心，例如手性碳原子，也可以存在于取代基(例如烷基)中。当式I或本文例示的任一化学结构存在的手性中心的立体化学未指定时，所述结构既定包括所有分别的立体异构体及其所有混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式I化合物可以作为外消旋混合物、非消旋混合物，或作为非对映异构体或对映异构体纯的原料使用。
式I化合物的分别的立体异构体(其含有一个或多个不对称中心)可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，该分离可以如下进行：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体-特异性试剂的选择性反应，例如通过酶氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气相-液相或液相色谱，例如，在手性支持相(例如二氧化硅)上用键合的手性配体或在手性溶剂的存在下进行。本领域技术人员将理解，当所需立体异构体通过所述分离操作之一转化为另一化学实体时，需要其它步骤释放该所需形式。或者，具体立体异构体可以通过不对称合成使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为其它对映异构体。
当公开的化合物或其盐被命名或通过结构描述时，需要理解所述化合物或盐，包括其溶剂合物(具体地，水合物)，可以以晶型、非晶型或其混合物存在。所述化合物或盐，或其溶剂合物(具体地，水合物)，还可以展示同质多晶型(即以不同晶型存在的能力)。这些不同的晶型通常已知为“同质多晶体”。需要理解当被命名或通过结构描述时，公开的化合物，或其溶剂合物(具体地，水合物)，还包括其所有同质多晶体。同质多晶体具有相同的化学组成但装填(packing)、几何排列，和结晶固态的其它描述性性质不同。因此，同质多晶体可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变性、稳定性和溶解性质。同质多晶体通常展示不同的熔点、IR光谱和X-射线粉晶衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将理解，不同的同质多晶体可以例如通过改变或调整用于结晶/重结晶所述化合物的条件来制备。
由于其在医疗中的可能用途，式I化合物的盐优选药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括Berge、Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci(1977)66，pp 1-19中所述的那些。术语"药学上可接受的盐"中包括的盐是指本发明化合物的无毒性盐。
通常，盐可以通过使用合适的所需酸或碱容易地制备。所述盐可以从溶液中沉淀，以及通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。
当本发明化合物为碱(含有碱性部分)时，所需的盐形式可以通过本领域已知的合适方法制备，包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸等，或用吡喃糖基酸(pyranosidyl)，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，或用α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸，或用氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或用芳香酸，例如苯甲酸或肉桂酸，或用磺酸，例如p-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。
合适的其它盐可以由形成无毒性盐的酸形成，其实例包括乙酸盐、p-氨基苯甲酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、双亚甲基水杨酸、重硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐，乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺盐(hydrabamine)，氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、富马酸盐、磷酸氢盐、碘酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、羟基萘酸盐、羟乙基磺酸盐、衣康酸、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、草乙酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、软脂酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、丙酮酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、蔗糖糖质酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三氟乙酸盐和戊酸盐。
其它示例性酸加成盐包括焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐(phenylbutrate)、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐，例如二甲苯磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
如果本发明的碱性化合物以盐分离，则该化合物的相应的游离碱形式可以通过任何合适的本领域已知的方法制备，包括用无机碱或有机碱处理所述盐，合适地，无机碱或有机碱具有比所述化合物的游离碱形式更高的pKa。
当本发明化合物为酸(含有酸性部分)时，所需盐可以通过任何合适的本领域已知的方法制备，包括用无机碱或有机碱处理游离酸，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的示例性实例包括衍生自以下的有机盐：氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨水、伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺，例如N-甲基-D-葡萄糖胺、二乙胺、异丙胺、三甲胺、乙二胺、二环己基胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂无机盐。
一些本发明化合物可以与一或多当量的酸(如果所述化合物含有碱性部分)或碱(如果所述化合物含有酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非-化学计量的盐形式。
同时具有碱性和酸性部分的本发明化合物可以以两性离子的形式、碱性部分的酸-加成盐或酸性部分的碱盐。
本发明还提供将本发明化合物的一种药学上可接受的盐(例如盐酸盐)转化为本发明化合物的另一种药学上可接受的盐(例如钠盐)。
对于以晶型存在的式I化合物的溶剂合物或其盐，本领域技术人员将理解，可以形成药学可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶过程中掺入至晶格中。溶剂合物可以包括非水性溶剂(例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯)，或它们可以包括水作为掺入晶格的溶剂。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为"水合物"。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有该溶剂合物。
本发明还包括同位素-标记的化合物，其与式(I)的结构相同，但是一个或多个原子被具有原子量或质量数不同于天然最常见的原子量或质量数的原子替换。可以包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
包括上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如已经掺入放射性同位素(例如3H或14C)的那些化合物有用于药物和/或底物组织分布测试(assay)。氚代的(即3H)和碳-14(即14C)同位素尤其优选，因为易于之辈和检测。11C和18F同位素尤其有用于PET(正电子成象术)。
由于式(I)化合物既定用于药物组合物中，其将容易理解它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯，更合适地至少75%纯和优选至少85%，尤其至少98%纯(%基于重量-重量比)。所述化合物的不纯制品可以用于制备用于药物组合物的更纯的形式。
式I化合物可以通过使用下面的方案例示的合成操作或依赖熟练的有机化学家的知识获得。在这些方案中提供的合成适用于应用合适的前体生成具有多种不同的R1和R2基团的本发明化合物，其在需要时适当保护，以获得与本文所列反应的相容性。然后脱保护(需要时)，得到本来普通公开的化合物。虽然方案仅显示式I化合物，但是它们为可以用于制备本发明化合物的方法的例示。
中间体(用于制备本发明化合物的化合物)也可以以盐存在。因此，在提及中间体时，短语“式(编号)化合物”是指具有结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
具体的本发明化合物包括实施例1-141的化合物。
代表性本发明化合物包括：
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-氰基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺,
1-(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)甲胺,
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-((4-(4-苯基噻吩-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((1-(4-苯基噻唑-2-基)环戊基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(2-苯基噻唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-环己基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-甲酰氨,
N-((4-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
3-氟-N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
3-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
3-甲氧基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯磺酰胺,
3-乙基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(3-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺,
N-(2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)环丙烷甲酰氨,
N-((1-甲基-4-(2-苯基噻唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)异烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)吡啶酰胺,
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((1-(4-苯基噻唑-2-基)环丙基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)丙酰胺,
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-苯基噻唑-2-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-((4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-甲基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
2,2,2-三氟-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙胺,
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-6-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(3-(4-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(3-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-甲基-2-(5-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-([1,1'-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-([1,1'-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-((2-(4-氟苯基)唑-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺,
3-(3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑,
N-(2-甲基-2-(5-苯基唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-苯基噻唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-甲基-2-(2-苯基噻唑-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酰胺,
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺,
2-氟-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)唑-4-甲酰氨,
N-(2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
5-(5-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)烟酰胺,
N-(2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐,
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-((4-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-甲氧基苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
2-氯-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-3-羟基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氰基苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(2-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
3-(5-(2,2-二氟乙酰基)噻吩-2-基)-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺,
N-(2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲氧基乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-([1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-苯基唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-苯基唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-((4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)呋喃-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-3-基)苯甲酰胺,
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
及其盐，尤其药学上可接受的盐。
具体本发明化合物包括：
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酰胺,
N-(4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺,
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺,
(3-(5-(4-氟苯基)唑-2-基)哌啶-1-基)(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)甲酮,
及其盐，尤其药学上可接受的盐。
化合物名称一般使用软件程序ChemDraw 11.0命名，其获自CambridgeSoft Corporation.，100 CambridgePark Drive，Cambridge，MA 02140，USA(http://www.cambridgesoft.com)。
式I化合物可以根据下列方法制备。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
本发明还包括多种氘代形式的式I化合物。各个可用的连接至碳原子上的氢原子可以独立地被氘原子替换。本领域技术人员将知晓如何合成氘代形式的式I化合物。例如，氘代的烷基基团(例如，N-(氘代-甲基)胺)可以通过常规技术制备(见例如：甲基-d3-胺，获自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，目录号489,689-2)。应用该化合物将允许制备其中N-甲基基团的多个氢原子被氘原子替换的式I化合物。
本发明涉及抑制HDAC的方法，其包括将乙酰基酶与式I化合物或其盐，尤其药学上可接受的盐接触。本发明还涉及治疗HDAC-介导的疾病或障碍的方法，其包括向需要其的患者(尤其人)给药治疗有效量的式I化合物或其盐，尤其药学上可接受的盐。本文所用的"患者"是指哺乳动物，特别为人。治疗"有效量"既定是指当给予需要该治疗的患者时，化合物的量足以有效治疗，如本文所述。因此，例如，治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，为本发明药物的量，当其给予需要其的人时，足以抑制HDAC的活性，使得通过该活性介导的疾病减轻、缓解或预防。对应于该量的所给化合物的量将取决于以下因素变化：例如具体化合物(例如，具体化合物的效力(pXC50)、有效性(EC50)和生物半衰期)、疾病及其严重性、需要治疗的患者的特征(例如，年龄、体型和重量)，然而可以由本领域技术人员常规确定。同样，所述化合物的治疗的持续时间和给药的时间期限(剂量之间的时间期限和剂量的时机，例如餐前/随餐/餐后)将根据需要治疗的哺乳动物的特征(例如，重量)、具体化合物及其性质(例如，药学特性)、疾病或病症及其严重性，以及待用的具体组合物和方法，然而可以由本领域技术人员确定。
"治疗"或既定是指至少在患者中缓解疾病，其中所述疾病由HDAC导致或介导。缓解疾病的治疗方法包括以常规可接受的方式使用本发明的化合物，例如用于预防、延迟、预防、治疗或治愈疾病。
在一个实施方案中，本发明涉及在患者(尤其人)中治疗、改善或预防以下疾病的方法：自身免疫性障碍、免疫性疾病、炎性障碍、移植/移植物排斥(例如，同种异体移植物)、淋巴细胞减少或移植物-抗-宿主病(GvHD)，其包括以足以增加患者中Treg细胞或Treg细胞群的水平和/或活性的量给予所述患者本发明化合物，因此治疗、改善或预防患者中的自身免疫性障碍、免疫性障碍、移植/移植物排斥、淋巴细胞减少或GvHD。
可以通过本发明化合物治疗的疾病和病症的其它实例包括但不限于II型糖尿病、冠状动脉疾病、过敏和***反应，以及脓毒症/中毒性休克。
示例性自身免疫性障碍包括但不限于，多发性硬化、青少年特发性关节炎、牛皮癣关节炎、丙肝病毒-有关的混合性冷沉球蛋白血症、多肌炎、皮肌炎、II型多腺体综合征、自身免疫性肝病、川崎病、重症肌无力、免疫失调多内分泌腺病肠病X-结合的(immunodysregulation polyendocrinopathyenteropathy X-linked)综合征(IPEX(综合征))、I型糖尿病、牛皮癣、甲状腺功能减退症、溶血性贫血、自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、血小板减少症、脊柱关节炎、Sjogren综合征、类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD)、Crohn疾病、溃疡性结肠炎、湿疹、胃炎或甲状腺炎。作为非限制性列表的一部分，所述炎性障碍可为接触过敏、特应性皮炎或Still病。
自身免疫性疾病的其它实例包括但不限于，自身免疫性疾病，包括骨关节炎、***性硬化症、结节病、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，I型糖尿病)、反应性关节炎、硬皮病、血管炎、Wegener肉芽肿病、Hashimoto病、硬皮病、***、狼疮(SLE)、Grave病、哮喘、冷球蛋白血症、主胆管纤维硬化、寻常天疱疮、溶血性贫血和恶性贫血。
移植/移植物排斥(例如，同种异体移植物)、淋巴细胞减少或移植物-抗-宿主病(GvHD)的实例为来自细胞、组织和器官移植手术的那些疾病，例如治疗性细胞移植，例如干细胞、肌肉细胞例如心脏细胞、胰岛细胞、肝细胞、骨髓移植、皮肤移植、骨移植、肺移植、肾移植、肝移植和心脏移植。
可以通过本发明化合物治疗的疾病和病症的其它实例包括但不限于囊性纤维化病、骨质疏松症、肥胖症、癫痫、抑郁症、地中海贫血、镰状细胞性贫血、肌萎缩侧索硬化(ALS)和痛觉过敏、心脏病(例如，中风、高血压、动脉粥样化血栓形成性疾病、动脉粥样硬化或急性冠状动脉综合症中动脉粥样硬化的限制)、涉及肌萎缩的疾病或障碍、庆大霉素-诱导的失聪、药物耐药(例如，在骨肉瘤和结肠癌细胞中的药物耐药)、感染性疾病和免疫缺陷/免疫抑制患者。感染性疾病的实例涉及多种病原体感染，例如病毒、真菌、细菌、支原体(mycoplasm)，以及单细胞和多细胞真核生物的感染。普通人病原体包括但不限于HIV、HSV、HPV、甲肝、乙肝和丙肝病毒、流行性感冒、登革热(denge)、zostrella、风疹、RSV、轮状病毒、革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、链球菌、破伤风、葡萄球菌、肺结核、利斯特菌和疟疾。
在另一个实施方案中，本发明涉及HDAC的抑制剂机器在终止或降低赘生性细胞生长的用途，例如，癌症细胞和肿瘤细胞。
可以出现于以下癌症类型中的癌症细胞和/或肿瘤细胞的生长可以通过本发明化合物的治疗降低：癌(例如，腺癌)、肝细胞癌(heptaocellularcarcinoma)、肉瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、在多发性骨髓瘤中治疗骨疾病、白血病、儿童期急性成淋巴细胞性白血病和淋巴瘤(例如，皮肤细胞淋巴瘤)，和癌症的混合类型，例如腺鳞状癌、混合的中胚层肿瘤、癌肉瘤和畸胎癌。
本发明的一方面，使用本发明的HDAC抑制剂治疗乳腺癌或***癌或肿瘤。
可以通过使用本发明化合物治疗的其它癌症包括但不限于，膀胱癌、乳腺癌、***癌、胃癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、子***、卵巢癌；头颈癌和黑素瘤。
本发明的抑制剂可以单独施用或与赘生性细胞(例如肿瘤和癌症)治疗的标准抗-癌用药法组合施用，
本发明化合物可以通过任何合适的给药途径给药，包括同时***给药和局部给药。***给药包括口服给药、肠胃外给药、经皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药是指肠内、经皮或吸入之外的给药途径，并且通常通过注射或输注。肠胃外给药包括静脉注射、肌内和皮下注射或输注。吸入是指给药至患者的肺，不论经口或经鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。
本发明化合物可以给药一次或根据给药用药法，其中在给定时间期限内以可变的周期给药多剂。例如，可以每天给药一次、两次、三次或四次天。可以给药直至达到所需治疗效果，或不确定地给药以维持所需治疗效果。本发明化合物的合适的用药法取决于该化合物的药代动力学性质，例如稀释、分布和半衰期，其可以由本领域技术人员确定。另外，本发明化合物的合适的用药法(包括该用药法给药的持续时间)取决于待治疗的病症、待病症的严重性、待治疗患者的年龄和身体条件、待患者的医疗史、伴随治疗的性质、所需治疗效果，以及本领域技术人员的知识和专业技术内的因素。本领域技术人员将进一步理解，合适的用药法可能需要根据个体患者对所述用药法的响应或随时间做出调整，当个体患者需要改变时。
治疗HDAC-介导的疾病可以使用本发明化合物以单一治疗达成，或以双重或多重组合治疗达成，例如以与其它药物的组合，例如，与一种或多种以下药物的组合：DNA甲基转移酶抑制剂、乙酰基转移酶增强剂、蛋白酶体或HSP90抑制剂，以及一种或多种不激活T抑制细胞的免疫抑制剂，其包括但不限于皮质类固醇、雷帕霉素、硫唑嘌呤、麦考酚酯、环孢霉素A、巯基嘌呤(6-MP)、巴利昔单抗、达克珠单抗、西罗莫司、他克莫司、莫罗单抗-CD3、环磷酰胺和甲氨蝶呤，其以本领域已知的有效量给药。
本发明化合物将通常(而非必须)配方为药物组合物，然后给予患者。因此，在本发明的另一方面，涉及包括本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中可以取出有效量的本发明化合物然后给予患者，例如粉剂、糖浆剂和注射用溶液。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型制备和包装。对于口服应用，例如可以给药一个或多个片剂或胶囊。一剂药物组合物至少含有治疗有效量的本发明化合物(即，式I化合物或其盐，尤其药学上可接受的盐)。当以单位剂型制备时，药物组合物可以含有1mg至1000mg本发明化合物。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明化合物。然而，在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有超过一种本发明化合物。另外，本发明的药物组合物还可以任选包括一种或多种其它药物活性化合物。
本文所用的"药学上可接受的赋形剂"是指包括在给药形式中或与所述组合物一致的原料、组合物或载体。各赋形剂在搀和时必须与药物组合物的其它成分相容，使得将实质性降低本发明化合物在给予患者时的有效性的相互作用以及将产生药学上不可接受的药物组合物的相互作用得以避免。另外，各赋形剂当然必须足够高纯度，使之为药学上可接受的。
本发明化合物和所述药学上可接受的赋形剂或赋形剂通常将配方为适合通过所需给药途径给予患者的剂型。常规剂型包括适合以下途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、含片、粉剂、糖浆剂、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁胶囊；(2)肠胃外给药，例如无菌溶液、悬浮液和重构用粉剂；(3)经皮给药，例如经皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入给药，例如气雾剂和溶液；以及(6)局部给药，例如霜剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶。
合适的药学上可接受的赋形剂将取决于具体所选剂型变化。另外，合适的药学上可接受的赋形剂可以选择它们在组合物中所起作用的具体功能。例如，一些药学上可接受的赋形剂可以选择它们促进产生均一剂型的能力。一些药学上可接受的赋形剂可以选择它们促进产生稳定的剂型的能力。一些药学上可接受的赋形剂可以选择它们在给予患者后，促进携带或运输所述化合物或本发明化合物从一个器官或身体的一部分至另一个器官或身体的另一部分的能力。一些药学上可接受的赋形剂可以选择它们增强患者顺应性的能力。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、味道掩盖剂、着色剂、抗结剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、粘度增加剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，一些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能使用和可以使用其它功能，取决于所述赋形剂在所述制剂中存在的量以及存在于所述制剂中的其它成分的类型。
本领域技术人员具有本领域的知识和技巧，使得他们能够选择以合适的量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。另外，存在许多本领域技术人员可以获取的资源，其公开了药学上可接受的赋形剂且可以有用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，以及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。一些通常用于本领域的方法公开在Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊，其包括有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢二钙。所述口服固体剂型还可以包括粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉)、明胶、***胶、藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮，以及纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。所述口服固体剂型还可以包括崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素(croscarmelose)、海藻酸和羧甲基纤维素钠。所述口服固体剂型还可以包括润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
实施例
以下实施例例示本发明。这些实施例不既定限制本发明的范围，而是对本领域技术人员提供如何制备和使用本发明化合物、组合物和方法的指导。虽然公开了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将理解可以在不违背本发明的精神和范围的情况下做出各种改变和修饰。
在以下的实施例说明中，可以使用以下缩写：
 缩写  含义
 AcOH  乙酸
 aq  水性
 brine  饱和NaCl水溶液
 CH2Cl2  二氯甲烷
 CH3CN或MeCN  乙腈
 CH3NH2  甲胺
 d  天
 DMF  N，N-二甲基甲酰胺
 DMSO  二甲基亚砜
 equiv  当量
 Et  乙基
 Et3N  三乙胺
 Et2O  ***
 EtOAc  乙酸乙酯
 h，hr  小时
 HCl  盐酸
 i-Pr2NEt  N’，N’-二异丙基乙胺
 KOt-Bu  叔丁醇钾
 LCMS  液相色谱-质谱
 Me  甲基
 MeOH或CH3OH  甲醇
 MgSO4   硫酸镁
 min   分钟
 MS   质谱
 μw   微波
 NaBH4   硼氢化钠
 Na2CO3   碳酸钠
 NaHCO3   碳酸氢钠
 NaOH   氢氧化钠
 Na2SO4   硫酸钠
 NH4Cl   氯化铵
 NiCl2·6H2O   氯化镍(II)六水合物
 NMP   N-甲基-2-吡咯烷酮
 Ph   苯基
 rt   室温
 satd   饱和
 SCX   强阳离子交换
 SPE   固相萃取
 TFA   三氟乙酸
 THF   四氢呋喃
 tR   保留时间
实施例1
步骤1：2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈
将2-溴乙酰苯(2g，10mmol)和2-氰基硫代乙酰胺(1g，10mmol)在EtOH(25mL)中的混合物加热至80°C维持4小时。将反应混合物冷却至室温并倒入氨水溶液(最终pH为>7)。然后将混合物用EtOAc萃取，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过快速柱色谱(硅胶230-400目，洗脱剂8%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈(1.5g，产率75%)，其为黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.91(m，2H)，7.49(s，1H)，7.27-7.48(m，3H)，4.19(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H8N2S：200.04；实测值：201.2(M+H)+。
步骤2：4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
将2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈(0.84g，4.19mmol)在THF(25mL)中的溶液冷却至0°C。经10分钟分次加入NaH(0.5g，60%油中分散剂)。允许所得混合物温热至室温并搅拌20分钟。滴加2-溴乙基***(1.58mL，12.5mmol)。将反应混合物再在室温搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂4-8%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(0.97g，产率85%)，其为黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.94(m，2H)，7.51(s，1H)，7.37-7.48(m，3H)，4.07-4.14(m，2H)，3.87-3.96(m，2H)，2.32-2.43(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H14N2OS：270.08；实测值：271.2(M+H)+。
步骤3：(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
在0°C向LiAlH4(220mg，5.9mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液中加入4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(400mg，1.47mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后小心地用水淬灭，并用EtOAc稀释。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(中性氧化铝，洗脱剂5%MeOH的CHCl3溶液)纯化，得到(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(150mg，产率37%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.91(m，2H)，7.48(s，1H)，7.33-7.46(m，3H)，3.89-3.93(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，3.03(s，2H)，2.30-2.33(m，2H)，1.90-1.97(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H18N2OS：274.11；实测值：275.2(M+H)+。
步骤4：3-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸
将8-羟基喹啉(5mg，0.03mmol)加入至3-氰基苯甲酸(1g，6.8mmol)在50mL乙醇中的溶液中。向该反应混合物中首先加入羟胺盐酸(950mg，13.6mmol)在水(8mL)中的溶液，然后加入碳酸钠(1.2g，10.9mmol)在水(12mL)中的溶液。将混合物加热回流4小时。在减压下除去乙醇后，将残余物用水稀释，并将水溶液用10%HCl酸化至pH~3。过滤白色沉淀，用水和丙酮洗涤，然后在减压下干燥，得到化合物3-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸(1g，产率82%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.03(宽s，1H)，9.76(s，1H)，8.27-8.26(m，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.53(t，J=7.8Hz，1H)，5.94(宽s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H8N2O3：180.05；实测值：180.9(M+H)+。
步骤5：3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
将化合物3-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸(1g，5.6mmol)在无水吡啶(15mL)中的溶液冷却至0°C并滴加三氟乙酸酐(2.3mL，16.7mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，并再加入至50°C维持3小时。将反应混合物倒入冰-水中，通过加入1.5N HCl调节至pH~4。将产物用EtOAc萃取并将溶剂在减压下除去。将粗品通过柱色谱[硅胶60-120目，洗脱剂：10%EtOAc的石油醚溶液]纯化，得到3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸(400mg，产率28%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.44(宽s，1H)，8.56(s，1H)，8.30(d，J=7.9Hz，1H)，8.21(d，J=7.9Hz，1H)，7.78(t，J=7.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H5F3N2O3：258.03；实测值：257(M-H)-。
步骤6：N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
将3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸(52mg，0.202mmole)、(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(50mg，0.184mmole)和EDCI(38.5mg，0.202mmole)在CH2Cl2(2ml)中的混合物在室温搅拌8小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(5ml)洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过ISCO(硅胶，洗脱剂：2%甲醇的CH2Cl2溶液)纯化，得到N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，其为白色固体产物(59mg，62%产率)：1HNMR(CDCl3，500MHz)：8.49(s，1H)，8.22(d，J=7.5Hz，1H)，7.98(d，J=8.5Hz，1H)，7.88(d，J=8Hz，2H)，7.56-7.53(m，2H)，7.52(s，1H)，7.369-7.31(m，3H)，3.97-3.93(m，2H)，3.91(d，J=5.5Hz，2H)，3.77-3.74(m，2H)，2.36-2.28(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H21F3N4O3S：514.13；实测值：515.1(M+H)+。
实施例2-6由3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸和容易获得的胺，以相似方式合成，作为筛选采集的一部分并通过LCMS和1H NMR表征。
实施例7
(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)甲醇
在0°C将硼烷二甲硫醚复合物(0.3mL，2.9mmol)加入至3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸(0.5g，1.9mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物缓慢温热至室温并再在50°C加热4小时。然后小心地用无水MeOH淬灭反应混合物，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到纯的醇化合物(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)甲醇(190mg，产率41%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(m，1H)，8.06(d，J=7.5Hz，1H)，7.61-7.51(m，2H)，4.81(s，2H)。
3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲醛
将化合物3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)甲醇(150mg，0.6mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液用氩气扫气10分钟，并在0°C向溶液中加入Dess-Martin氧化剂(0.39g，0.9mmol)。允许反应混合物升温至室温并搅拌5小时。然后将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，得到3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲醛(140mg，粗品)，其不经进一步纯化完成(carry through)。1WH NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，8.64(s，1H)，8.41-8.39(dt，J=7.8Hz，1.5Hz，1H)，8.13-8.11(dt，J=7.8Hz，1.5Hz，1H)，7.76(t，J=7.7Hz，1H)。
1-(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)甲胺
在0°C在氮气气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.9mmol)加入至3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲醛(140mg，0.6mmol)和(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(170mg，0.6mmol)在无水二氯乙烷(20mL)中的溶液中，并在室温搅拌8小时。将反应混合物小心地用10%NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂20-25%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到1-(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)甲胺(65mg，产率22%)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.89(d，J=7.6Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.46-7.27(m，5H)，3.86-3.81(m，4H)，3.69-3.64(m，2H)，2.91(s，2H)，2.36(m，2H)，2.03-1.97(ddd，J=13.7Hz，9.7Hz，4Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H23F3N4O2S：500.15；实测值：501.0(M-H)-。
实施例8
5-溴烟酸甲酯
将5-溴烟酸(10g，49.5mmol)在MeOH(200mL)中的溶液冷却至0°C，并滴加浓H2SO4(5mL)。将反应混合物加热回流12小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并将水层用EtOAc洗涤。将所得混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中调节至pH 7-8，然后将其用EtOAc萃取，并将有机层用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸除，得到固体产物5-溴烟酸甲酯，其为米色固体(7g，产率66%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(s，1H)，3.98(s，3H)。
5-氰基烟酸甲酯
将CuCN(5.22g，58.3mmol)加入至5-溴烟酸甲酯(6g，27.8mmol)在无水DMF(150mL)中的溶液中。将溶液用氩气扫气，并在氩气气氛中加热至160°C维持12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。再加入EtOAc，并将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物经硅藻土(Celite)塞滤过，分离有机层，用水和饱和食盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸除，得到5-氰基-烟酸甲酯，其为绿-白色固体(2.7g，产率60%)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29-9.27(m，2H)，8.77(s，1H)，3.91(s，3H)。
3-氰基烟酸
在0°C将LiOH(150mg，6.2mmol)加入至5-氰基烟酸甲酯(1g，6.17mmol)在THF-H2O(7:3v/v，50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将THF在减压下除去，并将反应混合物用水稀释，并用EtOAc洗涤。将所得反应混合物用1.5N HCl酸化至pH 3-4。将混合物用EtOAc萃取，并将有机层用无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸除，得到3-氰基烟酸，其为米色固体(0.7g，产率78%)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.9(宽s，1H)，9.27(s，1H)，9.23(s，2H)，8.71(s，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H4N2O2：148.03；实测值：147.0(M-H)-。
5-(N′-羟基甲脒基)烟酸
该化合物由5-氰基烟酸根据实施例1步骤4合成(330mg，产率54%)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.54(宽s，1H)，9.98(s，1H)，9.16(m，2H)，8.49(s，1H)，6.11(宽s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H7N3O3：181.05；实测值：182.2(M+H)+。
5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸
该化合物由5-(N′-羟基甲脒基)烟酸根据实施例1步骤5合成(260mg，产率63%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.93(宽s，1H)，9.43(d，J=2.1Hz，1H)，9.31(d，J=2.1Hz，1H)，8.77(t，J=2.1Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H4F3N3O3：259.02；实测值：258.0(M-H)-。
步骤6：N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
在0°C向搅拌的化合物5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸(100mg，0.4mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(180mg，0.46mmol)，然后加入(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(120mg，0.4mmol)的盐酸盐和NMM(0.12mL，1.1mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并再搅拌10小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂50-60%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到纯的产物N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺(70mg，产率37%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(d，J=2Hz，1H)，9.21(宽s，1H)，8.76(宽s，1H)，7.87(d，J=7Hz，2H)，7.75(宽s，1H)，7.53(s，1H)，7.41-7.32(m，3H)，3.99-3.95(m，2H)，3.79-3.74(m，2H)，2.35-2.32(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H20F3N5O3S：515.12；实测值：516.0(M+H)+。
实施例9
5-((4-苯基噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
将4-苯基噻吩-2-甲醛(1g，5.3mmol)和罗丹宁(Rhodanine)(700mg，5.3mmol)在10mL冰乙酸中的溶液与无水乙酸钠(1.22g，14.8mmol)一起加热2小时。然后将反应混合物倒入冷水。将沉淀过滤，用水洗涤并在减压下干燥，得到5-((4-苯基噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(1.4g，产率87%)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H9NOS3：302.98；实测值：302.0(M-H)-。粗品不经进一步纯化直接完成。
3-(4-苯基噻吩-2-基)-2-硫代丙酸
将产物5-((4-苯基噻吩-2-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(1.4g，4.6mmol)在12mL的10%NaOH水溶液中的悬浮液加热至95°C维持1小时。将溶液冷却至室温并用水稀释。将水相用EtOAc洗涤，并用10%HCl酸化。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并在减压下干燥，得到产物3-(4-苯基噻吩-2-基)-2-硫代丙酸(0.9g，产率74%)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H10O2S2：262.01；实测值：261.0(M-H)-。粗品不经进一步纯化直接完成。
2-(羟基亚胺基)-3-(4-苯基噻吩-2-基)丙酸
将3-(4-苯基噻吩-2-基)-2-硫代丙酸(0.9g，3.4mmol)、盐酸羟胺(740mg，10.6mmol)和乙醇钠乙醇溶液[由0.4g钠和30mL绝对乙醇制备]回流1.5小时。将溶剂在减压下除去，并将残余物用水稀释，并用1.5N HCl酸化调节至溶液的pH为~3。将固体产物用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后将溶剂在减压下除去，得到2-(羟基亚胺基)-3-(4-苯基噻吩-2-基)丙酸(0.8g，产率89%)，其为米色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.59-7.57(m，2H)，7.37-7.33(m，3H)，7.24-7.23(m，2H)，3.31(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H11NO3S：262.05；实测值：262.0(M+H)+。
2-(4-苯基噻吩-2-基)乙腈
将2-(羟基亚胺基)-3-(4-苯基噻吩-2-基)丙酸(0.8g，3.1mmol)在乙酸酐(5mL)加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温并用水处理。将产物用EtOAc萃取并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(4-苯基噻吩-2-基)乙腈(0.45g，产率73%)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.53(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.37-7.36(m，2H)，7.34-7.30(m，1H)，3.96(s，2H)。
4-(4-苯基噻吩-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-苯基噻吩-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(0.32g，产率68%)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.57(dd，J=8.2Hz，1.1Hz，2H)，7.45-7.40(m，4H)，7.35-7.31(m，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.93-3.86(td，J=12Hz，2.4Hz，2H)，2.29-2.15(m，4H)。
(4-(4-苯基噻吩-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-苯基噻吩-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(210mg，产率65%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61-7.59(d，J=7.3Hz，2H)，7.43-7.30(m，4H)，7.19-7.18(d，J=1Hz，1H)，3.86-3.82(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，2.69(宽s，2H)，2.11-1.96(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H19NOS：273.12；实测值：274.2(M+H)+。
N-((4-(4-苯基噻吩-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-苯基噻吩-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(80mg，产率20%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(m，1H)，8.25(d，J=7.8Hz，1H)，7.96(d，J=7.8Hz，1H)，7.62-7.58(m，3H)，7.45(d，J=1.2Hz，1H)，7.40(t，J=7.7Hz，2H)，7.31(m，1H)，7.23(d，J=1.5Hz，1H)，6.15(t，J=6.5Hz，1H)，3.96-3.91(dt，J=11.9Hz，4.2Hz，2H)，3.74(d，J=6.4Hz，2H)，3.71-3.66(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，2.08-2.03(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H22F3N3O3S：513.13；实测值：514.2(M+H)+。
实施例10
1-(4-苯基噻唑-2-基)环戊烷甲腈
该化合物由2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2使用1,4-二溴丁烷合成(580mg，产率91%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93-7.92(m，2H)，7.90-7.33(m，4H)，2.58-2.49(m，4H)，2.06-2.00(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H14N2S：254.09；实测值：255.2(M+H)+。
(1-(4-苯基噻唑-2-基)环戊基)甲胺
该化合物由1-(4-苯基噻唑-2-基)环戊烷甲腈根据实施例1步骤3合成(250mg，产率42%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96-7.93(m，3H)，7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，2.85(s，2H)，2.06-3.01(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.73-1.66(m，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H18N2S：258.12；实测值：259.2(M+H)+。
N-((1-(4-苯基噻唑-2-基)环戊基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(1-(4-苯基噻唑-2-基)环戊基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(65mg，产率34%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(m，1H)，8.44(s，1H)，8.19(d，J=7.6Hz，1H)，8.06(d，J=7.9Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，J=7.3Hz，2H)，7.71(t，J=7.9Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.30(m，1H)，3.69(d，J=6.2Hz，2H)，2.19(m，2H)，2.07(m，2H)，1.76(m，2H)，1.64(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H21F3N4O2S：498.13；实测值：499.2(M+H)+。
实施例11
4-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由(5-苯基-2H-[1,2,4]***-3-基)-乙腈根据实施例1步骤2合成(0.22g，产率16%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96-7.92(dd，J=6.6Hz，3.1Hz，2H)，7.54-7.49(m，3H)，4.09-4.03(dt，J=12.1Hz，3.7Hz，2H)，3.95-3.87(m，2H)，2.44-2.38(m，2H)，2.29-2.25(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H14N4O：254.12；实测值：255.2(M+H)+。
(4-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(170mg，粗品)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05-8.02(dd，J=8.0Hz，1.4Hz，2H)，7.51-7.40(m，3H)，3.76-3.72(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，2.97(宽s，2H)，2.23-2.18(d，J=11.8Hz，2H)，1.76-1.68(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H18N4O：258.15；实测值：259.2(M+H)+。
N-((4-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(80mg，产率24%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.25(d，J=7.8Hz，1H)，8.11(d，J=7.8Hz，1H)，8.02(dd，J=7.3Hz，1.8Hz，2H)，7.89(宽s，1H)，7.62(t，J=7.8Hz，1H)，7.46(m，3H)，3.97-3.92(dt，J=11.9Hz，4.5Hz，2H)，3.83(d，J=5.8Hz，2H)，3.71-3.66(m，2H)，2.44-2.42(d，J=13.6Hz，2H)，1.96-1.89(ddd，J=13.4Hz，9.2Hz，3.5Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H21F3N6O3：498.16；实测值：499.2(M+H)+。
实施例12
4-(2-苯基噻唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由(2-苯基-噻唑-4-基)-乙腈根据实施例1步骤2合成(0.53g，产率79%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.94(dd，J=6.5Hz，3.2Hz，2H)，7.47-7.43(m，3H)，7.33(s，1H)，4.12-4.08(ddd，J=12.3Hz，3.9Hz，1.5Hz，2H)，3.93-3.85(td，J=12.3Hz，2.1Hz，2H)，2.49-2.38(ddd，J=13.7Hz，12.3Hz，4.5Hz，2H)，2.18-2.13(dd，J=13.6Hz，2.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H14N2OS：270.08；实测值：271.2(M+H)+。
(4-(2-苯基噻唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(2-苯基噻唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(380mg，产率72%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.94(dd，J=7.5Hz，2.0Hz，2H)，7.47-7.41(m，3H)，6.99(s，1H)，3.89-3.84(dt，J=11.7Hz，4.0Hz，2H)，3.58-3.52(m，2H)，2.91(s，2H)，2.31-2.28(d，J=13.8Hz，2H)，1.87-1.80(ddd，J=13.9Hz，10.2Hz，4.3Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H18N2OS：274.11；实测值：275.2(M+H)+。
N-((4-(2-苯基噻唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(2-苯基噻唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(85mg，产率45%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(t，J=6.2Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.18(d，J=7.8Hz，1H)，8.05(d，J=7.6Hz，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.69-7.65(t，J=7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.46-7.43(dd，J=4.8Hz，1.9Hz，3H)，3.79-3.76(m，2H)，3.54-3.52(d，J=6.2Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.26-2.22(d，J=13.8Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H21F3N4O3S：514.13；实测值：515.0(M+H)+。
实施例13
2-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(1.5g，产率75%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J=8.9Hz，2H)，7.35(s，1H)，6.98(d，J=8.9Hz，2H)，4.17(s，2H)，3.86(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H10N2OS：230.05；实测值：231.2(M+H)+。
4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(1.6g，产率82%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J=8.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.97(d，J=8.8Hz，2H)，4.11-4.07(m，2H)，3.96-3.87(dd，J=11.3Hz，2.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.41-2.31(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H16N2O2S：300.09；实测值：301.2(M+H)+。
(4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(200mg，产率40%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J=8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，6.97(d，J=8.8Hz，2H)，3.93-3.88(m，5H)，3.68-3.59(m，2H)，2.97(s，2H)，2.33(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H20N2O2S：304.12；实测值：305.2(M+H)+。
N-((4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(80mg，产率38%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(t，J=6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.20(d，J=7.9Hz，1H)，8.07(d，J=7.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，J=8.9Hz，2H)，7.71(t，J=7.8Hz，1H)，6.95(d，J=8.5Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.77(s，3H)，3.58(d，J=6.4Hz，2H)，3.43(t，J=10.5Hz，2H)，3.33(s，2H)，2.25(d，J=14Hz，2H)，2.02(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H23F3N4O4S：544.14；实测值：545.2(M+H)+。
实施例14
2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(1.51g，产率75%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(d，J=8.8Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.43(d，J=8.8Hz，2H)，4.18(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7ClN2S：234.00；实测值：235.0(M+H)+。
4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(1.15g，产率86%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J=8.6Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.43(d，J=8.6Hz，2H)，4.14-4.07(dt，J=12.3Hz，3.4Hz，2H)，3.95-3.86(m，2H)，2.45-2.30(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H13ClN2OS：304.04；实测值：305.0(M+H)+。
(4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(250mg，产率50%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.99(d，J=8.5Hz，2H)，7.52(d，J=8.5Hz，2H)，3.79-3.75(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.81(s，2H)，2.13(d，J=13.7Hz，2H)，1.91-1.83(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H17ClN2OS：308.08；实测值：309.2(M+H)+。
N-((4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(75mg，产率42%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.26(d，J=7.8Hz，1H)，7.99(d，J=9Hz，1H)，7。83(m，2H)，7.59(t，J=7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.42(t，J=5.4Hz，1H)，7.35(d，J=8.5Hz，2H)，3.99-3.94(m，2H)，3.58(d，J=5.8Hz，2H)，3.77-3.71(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.08-2.05(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H20ClF3N4O3S：548.09；实测值：549.0(M+H)+。
实施例15
2-甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)丙腈
该化合物由2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成使用碘甲烷(250mg，粗品)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.91(m，2H)，7.47(s，1H)，7.46-7.36(m，3H)，1.93(s，6H)。
2-甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)丙-1-胺
该化合物由2-甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)丙腈根据实施例1步骤3合成(100mg，产率45%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.93(m，3H)，7.44-7.40(t，J=7.3Hz，2H)，7.33-7.31(m，1H)，2.81(s，2H)，1.35(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H16N2S：232.10；实测值：233.2(M+H)+。
N-(2-甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(75mg，产率38%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.52(t，J=1.8Hz，1H)，8.27(d，J=7.8Hz，1H)，8.03(d，J=8.0Hz，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.69(s，1H)，7.67-7.63(t，J=7.8Hz，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，3.79(d，J=6.3Hz，2H)，1.58(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19F3N4O2S：472.12；
实测值：473.0(M+H)+。
实施例16
1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-甲腈
该化合物由2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成，使用2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐并在60°C加热反应混合物过夜(200mg，40%产率)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H17N3S：283.11；实测值：284.1(M+H)+。
步骤1b：1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-甲腈的备选合成
氨基钠(878mg，22.4mmol)悬浮在甲苯(15mL)中并冷却至0°C。向该悬浮液中滴加(4-苯基-噻唑-2-基)-乙腈(1.5g，7.4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液同时维持温度在0°C。将反应混合物搅拌20分钟。分别地，将双-(2-氯乙基)甲胺盐酸盐(1.45g，7.4mmol)溶于水(8mL)，冷却至0°C，并用氨水溶液碱化(调节至溶液的pH为~8)。将油层从水层分离，并将有机产物用甲苯萃取。将甲苯层用氢氧化钠片干燥。在0°C将双-(2-氯乙基)甲胺的无水甲苯溶液加入至反应混合物中。允许反应混合物温热至室温并再加热至110°C维持3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂5%MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-甲腈(350mg，产率17%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，2.92-2.90(m，2H)，2.40-2.37(m，2H)，2.31-2.16(m，7H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H17N3S：283.11；实测值：284.2(M+H)+。
(1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺
该化合物由1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(200mg，粗品)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H21N3S：287.15；实测值：288.1(M+H)+。
N-((1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(9mg，23%产率)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.21(d，J=7.5Hz，1H)，7.98(d，J=7.5Hz，1H)，7.86(d，J=6.3Hz、1H)，7.78(m，1H)，7.54(t，J=6.2Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.34-7.25(m，2H)，3.86(s，2H)，2.69(m，2H)，2.57(m，4H)，2.34(s，3H)，2.13(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H24F3N5O2S：527.16；实测值：528.1(M+H)+。
实施例17
2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(3.2g，产率72%)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7FN2S：218.03；实测值：219.0(M+H)+。
4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(3.0g，产率66%)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H13FN2OS：288.07；实测值：289.0(M+H)+。
(4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(600mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C15H17FN2OS：292.10；实测值：293.1(M+H)+。
N-((4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(11mg，27%产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.23(d，J=6.4Hz，1H)，7.98(d，J=6.4Hz，1H)，7.85(t，J=5.1Hz，2H)，7.55(t，J=7.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.04(t，J=7.7Hz，2H)3.94(m，2H)，3.87(m，2H)，3.21(m，2H)，2.28(m，2H)，2.04(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H20F4N4O3S：532.12；实测值：533.2(M+H)+。
实施例18
2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-苯基丙-1-酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(1.7g，56%产率%)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H10N2S：214.06；实测值：215.0(M+H)+。
4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(3.0g，产率66%)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H16N2OS：284.10；实测值：258.1(M+H)+。
(4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(600mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C16H20N2OS：288.13；实测值：289.1(M+H)+。
N-((4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(55mg，89%产率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(t，J=1.1Hz，1H)，8.23(dt，J=6.2Hz，1.1，1H)，7.98(dt，J=7.9Hz，1.1Hz，1H)，7.74(bs，1H)，7.64(m，2H)，7.49(t，J=7.7Hz，1H)，7.39-7.29(m，2H)，3.92(m，2H)，3.85(d，J=5.7Hz，2H)，3.74(m，2H)，2.59(s，3H)，2.24(m，2H)，1.95(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H23F3N4O3S：528.14；实测值：529.1(M+H)+。
实施例19
2-(4-环己基噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-环己基乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(0.4g，产率80%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)，4.11(s，2H)，2.74(m，1H)，2.06-2.04(m，2H)，1.84-1.72(m，4H)，1.44-1.31(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H14N2S：206.09；实测值：207.2(M+H)+。
4-(4-环己基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-环己基噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(0.3g，产率60%)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，4.07-4.03(dt，J=12.2Hz，3.3Hz，2H)，3.90-3.83(m，2H)，2.77(m，1H)，2.35-2.25(m，4H)，2.08-2.06(d，J=6.0Hz，2H)，1.83-1.72(m，4H)，1.43-1.33(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H20N2OS：276.13；实测值：277.2(M+H)+。
(4-(4-环己基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-环己基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(120mg，产率40%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14(s，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.39-3.34(m，4H)，2.69(m，1H)，2.03(m，4H)，1.83-1.67(m，6H)，1.43(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H24N2OS：280.16；实测值：281.2(M+H)+。
N-((4-(4-环己基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-环己基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(70mg，产率32%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50(t，J=1.5Hz，1H)，8.29(dt，J=7.8Hz，1.4Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.67(t，J=7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，3.90-3.86(dt，J=11.8Hz，3.9Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.55-3.49(m，2H)，2.69(m，1H)，2.35(d，J=13.8Hz，2H)，2.04-1.96(m，4H)，1.76-1.73(m，2H)，1.39(m，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H27F3N4O3S：520.18；实测值：521.2(M+H)+。
实施例20
2-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(0.37g，产率73%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J=5.5Hz，1H)，8.15(m，2H)，7.84(t，J=8.4Hz，1H)，7.30(m，1H)，4.21(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7N3S：201.04；实测值：202.2(M+H)+。
4-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(0.37g，产率74%)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d，J=3.9Hz，1H)，8.18(m，2H)，7.83(td，J=7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.29(m，1H)，4.14-4.08(m，2H)，3.96-3.87(m，2H)，2.46-2.32(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H13N3OS：271.08；实测值：272.2(M+H)+。
(4-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(150mg，粗品)，并且其不经任何进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C14H17N3OS：275.11；实测值：276.2(M+H)+。
N-((4-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(35mg，产率13%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.54(d，J=5.5Hz，1H)，8.44(m，1H)，8.25(d，J=8.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.11(d，J=8.0Hz，1H)，7.97(d，J=7.8Hz，1H)，7.79(td，J=7.7Hz，1.6Hz，1H)，7.62(t，J=7.8Hz，1H)，7.32(m，1H)，3.97-3.93(dt，J=11.8Hz，3.8Hz，2H)，3.75(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，2.47-2.44(m，2H)，2.12-2.08(ddd，J=14.1Hz，10.5Hz，4.3Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H20F3N5O3S：515.12；实测值：516.0(M+H)+。
实施例21
2-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(吡啶-4-基)乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(0.23g，产率46%)：1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.59(m，2H)，8.24(s，1H)，7.98(m，2H)，4.44(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7N3OS：201.01；实测值：202.2(M+H)+。
4-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(0.18g，产率58%)：1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.60(m，2H)，8.29(s，1H)，7.99(m，2H)，4.10-4.04(dt，J=12.2Hz，3.1Hz，2H)，3.88-3.79(m，2H)，2.37-2.33(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H13N3OS：271.08；实测值：272.2(M+H)+。
(4-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(90mg，粗品)，并且其不经任何进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(m，2H)，8.42(s，1H)，7.90(m，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.51-3.42(m，2H)，2.79(s，2H)，2.14-2.10(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H17N3OS：275.11；实测值：276.2(M+H)+。
N-((4-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(60mg，产率38%)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(t，J=6.3Hz，1H)，8.57(d，J=5.8Hz，2H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(d，J=7.9Hz，1H)，8.05(d，J=7.9Hz，1H)，7.87(d，J=5.8Hz，2H)，7.70(t，J=7.8Hz，1H)，3.87-3.84(dt，J=12.1Hz，3.4Hz，2H)，3.59-3.58(d，J=6.1Hz，2H)，3.42(m，2H)，2.28-2.24(d，J=13.4Hz，2H)，2.04-1.96(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H20F3N5O3S：515.12；实测值：516.0(M+H)+。
实施例22
5-((羟基亚胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯
将盐酸羟胺(420mg，6.1mmol)和吡啶(0.5mL)加入至5-甲酰基噻吩-2-甲酸甲酯(690mg，4.1mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中。将反应混合物回流3小时，冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶于***，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去，得到产物5-((羟基亚胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(440mg，产率60%)，其不经任何进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.5(s，1H)，7.98(s，1H)，7.78(d，J=4.1Hz，1H)，7.51(d，J=4.1Hz，1H)，3.82(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H7NO3S：185.01；实测值：186.0(M+H)+。
5-氰基噻吩-2-甲酸甲酯
将5-((羟基亚胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(440mg，2.4mmol)在乙酸酐(10mL)中的溶液回流16小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩并将残余物溶于***。将有机层用10%NaOH水溶液、水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去，得到5-氰基噻吩-2-甲酸甲酯(5-氰基-噻吩-2-甲酸甲酯)(400mg，产率90%)，其不经任何进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J=4.2Hz，1H)，7.60(d，J=4.1Hz，1H)，3.95(s，3H)。
5-(N’-羟基甲脒基)噻吩-2-甲酸甲酯和乙酯
该化合物的混合物由5-氰基噻吩-2-甲酸甲酯根据实施例1步骤4合成，并将其分离，其为甲酯和乙酯的混合物(2:3比例)，并且其不经任何进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C7H8N2O3S：200.03；实测值：201.2(M+H)+。(甲酯)；计算值：C8H10N2O3S：214.04；实测值：215.0(M+H)+。(乙酯)
5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和乙酯
该化合物的混合物由5-(N’-羟基甲脒基)噻吩-2-甲酸甲酯和乙酯的混合物根据实施例1步骤5合成，并将其分离，其为甲酯和乙酯的混合物(2:3比例)，并且其不经任何进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C9H5F3N2O3S：278.00；实测值：278.0(M)-。(甲酯)；计算值：C10H7F3N2O3S：292.01；实测值：292.0(M)-。(乙酯)
5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-甲酸
将LiOH(37mg)加入至of s 5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和乙酯的化合物的混合物(300mg)在THF:H2O(10mL，7:3v/v)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2天。然后将反应混合物用水稀释，并将水层用EtOAc洗涤。将水层酸化至pH~4，用EtOAc萃取。将合并的萃取液在减压下浓缩，得到5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-甲酸(60mg)，其不经任何进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.78(宽s，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.84-7.79(dd，J=18.2Hz，3.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H3F3N2O3S：263.98；实测值：263.0(M-H)-。
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-甲酰氨
该化合物由(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-甲酸根据实施例8步骤6合成(25mg，产率22%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J=7.3Hz，2H)，7.78(m，J=4.0Hz，1H)，7.62(宽s，1H)，7.53-7.48(m，4H)，7.42-7.38(m，1H)，3.97-3.91(m，2H)，3.86(d，J=5.5Hz，2H)，3.78-3.73(ddd，J=11.6Hz，7.5Hz，3.5Hz，2H)，2.33-2.27(ddd，J=13.6Hz，7.0Hz，3.5Hz，2H)，2.06-1.99(ddd，J=13.8Hz，7.3Hz，3.3Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19F3N4O3S2：520.09；实测值：521.0(M+H)+。
实施例23
2-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(0.25g，产率49%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J=3.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(d，J=5.1Hz，1H)，7.09(t，J=4.2Hz，1H)，4.17(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H6N2S2：206.00；实测值：207.0(M+H)+。
4-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(0.2g，产率60%)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.47(dd，J=3.6Hz，1.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.32(dd，J=5.2Hz，1.2Hz，1H)，7.09-7.07(dd，J=5.0Hz，3.5Hz，1H)，4.13-4.07(m，2H)，3.94-3.85(td，J=11.8Hz，2.5Hz，2H)，2.46-2.33(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H12N2OS2：276.04；实测值：277.0(M+H)+。
(4-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(80mg，产率40%)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.10-7.08(m，1H)，3.76-3.72(m，2H)，3.49-3.39(m，2H)，2.79(s，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H6N2S2：280.07；实测值：281.2(M+H)+。
N-((4-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(70mg，产率46%)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.47(t，J=1.5Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.00(dt，J=7.8Hz，1.4Hz，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.46(dd，J=3.8Hz，1.0Hz，1H)，7.29(dd，J=5.0Hz，1.0Hz，1H)，7.01(dd，J=5.0Hz，3.8Hz，1H)，3.95-3.92(dt，J=11.9Hz，4.0Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.62-3.56(m，2H)，2.42-2.38(d，J=13.8Hz，2H)，2.08-2.02(ddd，J=14.3Hz，10.4Hz，4.4Hz，2H)、MS(ESI)m/z：计算值：C23H19F3N4O3S2：520.09；实测值：521.0(M+H)+。
实施例24
2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成，并且在不经任何纯化直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)δ7.88(2H，m)，7.39(1H，s)，7.10(2H，m)，1.90(6H，s)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H11FN2S：246.06；实测值：247.0(M+H)+。
2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(29mg，6%产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.98-7.94(2H,m)，7.92(1h，s)，7.26-7.22(2H，m)，2.77(2H，s)，1.33(6H，s)；MS(ESI)m/z：计算值：C13H15FN2S：250.09；实测值：251.1(M+H)+。
步骤6：N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
在室温将2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺(140mg，0.56mmol)、3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸(144.37mg，0.56mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(214.42mg，1.12mmol)和1-羟基苯并***(HOBt)(120.91mg，0.89mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。然后在室温加入二异丙基乙基胺(DIEA)(0.39mL，2.24mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(60mL)稀释，并用水(1X20mL)和饱和食盐水(1X20mL)洗涤。然后将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗品。然后将粗品在Combiflash ISCO(0-30%乙酸乙酯：己烷)上纯化，得到所需产物(164mg，60%产率)。1H NMR(CDCl3).8.52(1H，t)，8.22(1H，dt)，8.12(1H，t)，8.03(1H，dt)，7.85-7.81(2H，m)，7.57(1H，d)，7.35(1H，s)，7.05-7.00(2H，m)，3.80(2H，d，J=4Hz)，1.55(6H，s)；MS(ESI)m/z：计算值：C23H18F4N4O2S：490.11；实测值：491.1(M+H)+。
实施例25
2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(470mg，产率94%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.85(d，J=8.5Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.41-7.39(d，J=8.5Hz，2H)，1.92(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H11ClN2S：262.03；实测值：263.0(M+H)+。
2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(120mg，产率47%)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J=1.2Hz，1H)，7.98(dd，J=8.4Hz，J=1.7Hz，2H)，7.51-7.48(dd，J=8.5Hz，J=1.5Hz，2H)，2.81(s，2H)，1.37(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H15ClN2S：266.06；实测值：267.2(M+H)+。
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(80mg，产率35%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(m，1H)，8.27(d，J=7.8Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.82-7.80(d，J=8.5Hz，2H)，-7.62-7.58(t，J=7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.33(d，J=8.5Hz，2H)，3.82(d，J=5.8Hz，2H)，1.58(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H18ClF3N4O2S：506.08；实测值：507.0(M+H)+。
实施例26
3-氟-5-(N’-羟基甲脒基)苯甲酸
该化合物由3-氰基-5-氟苯甲酸根据实施例1步骤4合成(442mg，产率37%)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C8H7FN2O3：198.04；实测值：199.1(M+H)+。
3-氟-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
该化合物由3-氟-5-(N’-羟基甲脒基)苯甲酸根据实施例1步骤5合成(351mg，产率51%)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C10H4F4N2O2：276.02；实测值：277.1(M+H)+。
3-氟-N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺和3-氟-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(23mg，产率32%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(宽s，1H)，8.23(宽t，J=5Hz，1H)，7.94(宽d，J=8Hz，1H)，7.86-7.75(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，3.78(d，J=4Hz，2H)，1.55，(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H17F5N4O2S：508.10；实测值：509.1(M+H)+。
实施例27
3,5-二氰基苯甲酸甲酯
将3,5-二溴苯甲酸甲酯(1g，3.4mmol)溶于无水DMF(35mL)中并加入氰化铜(1.2g，13.6mmol)。在氩气气氛中将反应混合物加热至160°C维持26小时，允许冷却至室温，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释，并经硅藻土塞过滤。将滤液用EtOAc稀释，并将有机层用水和饱和食盐水洗涤。将溶剂在减压下蒸除，得到粗品3,5-二氰基苯甲酸甲酯(400mg，粗品，GC-MS确证)，其不经进一步纯化直接完成。
3,5-二氰基苯甲酸
将3,5-二氰基苯甲酸甲酯(400mg，2.1mmol)溶于THF-H2O(7:3v/v，30mL)，将溶液冷却至0°C，并加入LiOH(51mg，2.1mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将THF在减压下除去，并将水层用EtOAc洗涤，使用1.5N HCl酸化至pH~2-3，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂20%MeOH的CHCl3溶液)纯化，得到纯的产物3,5-二氰基苯甲酸(100mg，产率28%)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.50(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H4N2O2：172.03；实测值：171.2(M-H)-。
3-氰基-5-(N’-羟基甲脒基)苯甲酸
该化合物由3,5-二氰基苯甲酸根据实施例1步骤4合成(120g，粗品)，并且其不经任何进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C9H7N3O3：205.05；实测值：204.0(M-H)-。
3-氰基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
该化合物由3-氰基-5-(N’-羟基甲脒基)苯甲酸根据实施例1步骤5合成(45mg，产率27%)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.39(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H4N2O2：283.02；实测值：282.0(M-H)-。
3-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-氰基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(25mg，产率30%)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.63(t，J=1.6Hz，1H)，8.52(t，J=1.5Hz，1H)，8.25(t，J=1.6Hz，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.81(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，3.97-3.92(m，2H)，3.71(s，2H)，3.62-3.58(td，J=11.4Hz，2.1Hz，2H)，2.48-2.44(d，J=13.3Hz，2H)，2.11-2.04(ddd，J=14.3Hz，10.5Hz，4.3Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H20F3N5O3S：539.12；实测值：540.0(M+H)+。
实施例28
3-(N’-羟基甲脒基)-5-甲氧基苯甲酸
该化合物由3-氰基-5-甲氧基苯甲酸根据实施例1步骤4合成(500mg，产率84%)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(宽s，1H)，9.07(宽s，2H)，7.83(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(m，1H)，3.89(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H10N2O4：210.06；实测值：211.2(M+H)+。
3-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
该化合物由3-(N’-羟基甲脒基)-5-甲氧基苯甲酸根据实施例1步骤5合成(170mg，产率40%)，并且其不经任何进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(t，J=1.3Hz，1H)，7.74(dd，J=2.6Hz，1.5Hz，1H)，7.69(dd，J=2.6Hz，1.5Hz，1H)，3.91(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7F3N2O4：288.04；实测值：287.0(M-H)-。3-甲氧基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(70mg，产率46%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(t，J=6.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J=7.0Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.57(m，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(m，2H)，3.56(d，J=6.5Hz，2H)，3.41-3.36(m，2H)，2.23(d，J=13.5Hz，2H)，2.01-1.94(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H23F3N4O4S：544.14；实测值：545.2(M+H)+。
实施例29
2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙胺
在室温将2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙腈(400mg，1.83mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(1M的四氢呋喃溶液，9.16mL，9.16mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0°C并用甲醇(5eq.，0.4mL)淬灭。允许反应温热至室温并加入2N HCl，直至通过pH试纸确定反应混合物为酸性。然后将反应混合物在65°C回流30分钟。然后允许反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将获得的固体用***(2X20mL)和二氯甲烷(2X20mL)研磨。将剩余固体溶于水(50mL)，并用NaOH片碱化至pH~11。然后将水性混合物用***(2X100mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗品，其不经任何纯化直接用于下一步(100mg，25%产率)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11FN2S：222.06；实测值：223.1(M+H)+。
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例26步骤6合成(180mg，86%产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，t)，8.22(1H，dt)，8.04(1H，dt)，7.85-7.81(2H，m)，7.64(1H，m)，7.59(1H，t)，7.31(1H，s)，7.06-7.02(2H，m)，3.97(2H，q)，3.35(2H，t)；MS(ESI)m/z：计算值：C21H14F4N4O2S：462.08；实测值：463.1(M+H)+。
实施例30
2-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(2.4g，48%产率)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7BrN2S：277.95；实测值：279.0(M+H)+。
4-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(1.9g，产率80%)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H13BrN2OS：347.99；实测值：349.0(M+H)+。
(4-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(1.7g)，并且其不经任何进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C15H17BrN2OS：352.02；实测值：353.0(M+H)+。
4-(2-(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)苯甲腈
将(4-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(200mg，0.56mmol)、氰化锌(53mg，0.45mmol)和DMF(2mL)放入微波管中并脱气。加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(41mg，0.05mmol)。将反应在200°C微波反应10分钟周期直至完成。将反应用氢氧化铵/水(1:4)淬灭，并用乙酸乙酯洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。将粗品使用二氧化硅色谱，使用乙酸乙酯洗脱然后用含有1%三乙胺的10%甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到4-(2-(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)苯甲腈(20mg，10%产率)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H17N3OS：299.11；实测值：300.1(M+H)+。
N-((4-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由4-(2-(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-4-基)苯甲腈和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(3mg，7%产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.40(d，J=1.8Hz，1H)，8.23(d，J=7.2Hz，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.94(m，1H)，7.81(m，1H)，7.69-7.53(m，3H))3.94(m，2H)，3.87(s，2H)，3.55(m，2H)，2.45(m，2H)，2.08(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H20F3N5O3S：539.12；实测值：540.1(M+H)。
实施例31
4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈
将2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙腈(325mg，1.5mmol)、碳酸钾(617mg，4.47mmol)和1-氯-2-(2-氯乙氧基)-2-甲基丙烷(254mg，1.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液在160°C微波反应5分钟，然后再20分钟。再次加入碳酸钾和1-氯-2-(2-氯乙氧基)-2-甲基丙烷，然后将反应再微波反应两次，每次30分钟。将反应用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在二氧化硅上纯化，使用0-30%乙酸乙酯/己烷的梯度，得到4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈(228mg，48%产率)。MS(ESI)m/z：计算值：C17H17FN2OS：316.10；实测值：317.1(M+H)+。
(4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(100mg)，并且其不经任何进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C17H21FN2OS：320.14；实测值：321.1(M+H)+。
N-((4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(7mg，产率17%)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.41(t，J=1Hz,1H)，8.23(d，J=4Hz，1H)，7.96-7.90(m，3H)，7.76(s，1H)，7.61(t，J=7.7Hz，1H)，7.69-7.04(t，J=8.8Hz，2H)，3.88(m，2H)，3.60(s，2H)，2.52(m，2H)，1.95(m，2H)，1.29(s，3H)，0.81(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C27H24F4N4O3S：560.15；实测值：561.1(M+H)+。
实施例32
3-氰基苯-1-磺酰氯
将3-氨基苯甲腈(2.5g，21mmol)溶于浓HCl(20mL)和水(20mL)中，冷却至0°C并滴加亚硝酸钠(1.5g，22mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌10分钟至完成重氮盐形成。在分别的烧瓶中加入氯化亚铜(I)(0.2g)至二氧化硫的AcOH(25mL)的饱和溶液上，并在0°C搅拌10分钟。将所得溶液滴加至重氮盐中，并在0°C搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，并将产物用叔丁基甲基***萃取。将合并的有机层用水和饱和食盐水洗涤。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，使用5%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到纯的3-氰基苯-1-磺酰基氯化物(1.9g，产率45%)，其为米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(t，J=1.5Hz，1H)，8.31-8.27(m，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.82(t，J=7.9Hz，1H)。
3-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯磺酰胺
将Et3N(0.15mL，1.43mmol)滴加至(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(130mg，0.48mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的冰冷的溶液。将所得反应混合物在0°C搅拌5分钟，然后滴加3-氰基苯-1-磺酰氯(105mg，0.52mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液。将反应混合物再在室温搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂35%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到化合物3-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯磺酰胺(0.13g，产率61%)，其为米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-7.98(m，2H)，7.85-7.76(m，3H)，7.59-7.54(m，1H)，7.50-7.38(m，4H)，3.87-3.79(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.36(s，2H)，2.27-2.19(ddd，J=13.5Hz，6.7Hz，3.5Hz，2H)，2.01-1.93(ddd，J=13.8Hz，7.5Hz，3.7Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H21N3O3S2：439.10；实测值：440.0(M+H)+。
N’-羟基-3-(N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基磺酰基)苯甲脒
该化合物由3-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯磺酰胺根据实施例1步骤4合成(125mg，产率89%)，而且其不经进一步纯化直接完成、1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.08(m，2H)，7.95(d，J=7.0Hz，2H)，7.86(d，J=7.9Hz，1H)，7.79(t，J=6.7Hz，1H)，7.74(d，J=7.9Hz，1H)，7.55(m,1H)，7.44(m，2H)，7.34(m,1H)，5.96(s，2H)，3.78(m，2H)，3.41(t，J=10.2Hz，2H)，3.01(d，J=6.7Hz，2H)，2.15-2.12(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H24N4O2S2：472.12；实测值：473.2(M+H)+。
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯磺酰胺
该化合物由N’-羟基-3-(N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基磺酰基)苯甲脒根据实施例1步骤5合成(80mg，产率57%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.22(d，J=7.6Hz，1H)，8.05(t，J=6.9Hz，1H)，7.999(m，2H)，7.89(d，J=7.3Hz，2H)，7.76(t，J=7.8Hz,1H)，7.40(m，2H)，7.30(m,1H)，3.79-3.76(m，2H)，3.39(t，J=10.8Hz，2H)，3.11(d，J=6.7Hz，2H)，2.16-2.13(m，2H)，1.93-1.86(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H21F3N4O2S2：550.10；实测值：551.0(M+H)+。
实施例33
3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸
将5-溴异邻苯二甲酸二甲酯(3g，11.0mmol)溶于丙酮-H2O(2:1v/v，60mL)，并加入NaOH(0.40g，11.0mmol)。允许反应混合物搅拌4小时。将丙酮在减压下除去，并将水层用EtOAc洗涤，使用1.5N HCl酸化至pH~2-3，并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去，得到3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.55g，产率89%)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.75(宽s，1H)，8.40(d，J=1.0Hz，1H)，8.26(d，J=1.4Hz，1H)，8.23(d，J=1.0Hz，1H)，3.89(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H7BrO4：257.95；实测值：258.0(M+H)+。
3-溴-5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.15g，11.8mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中，并加入Et3N(4.8mL，34.4mmol)。将溶液搅拌30分钟。将所得的溶液冷却至0°C，加入化合物3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(2.55g，9.84mmol)然后加入EDC.HCl(3.77g，19.6mmol)和HOBt(0.26g，1.96mmol)。允许反应混合物升温至室温并搅拌另外4小时。完成后，将反应混合物用CH2Cl2稀释。将有机层用水和饱和食盐水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂20%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-溴-5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(2.3g，产率77%)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(m，1H)，8.27(t，J=1.8Hz，1H)，8.02(t，J=1.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H)，3.39(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H12BrNO4：300.99；实测值：302.0(M+H)+。
3-乙酰基-5-溴苯甲酸甲酯
将化合物3-溴-5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(2.3g，7.6mmol)溶于无水THF(50mL)，溶液冷却至0°C，并滴加甲基氯化镁(3M的THF溶液，2.5mL，7.6mmol)。允许反应混合物缓慢升温至室温，并再搅拌6小时。将反应混合物冷却至0°C并用饱和NH4Cl溶液淬灭。将产物用EtOAc萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂5%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-乙酰基-5-溴苯甲酸甲酯(0.95g，产率49%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(t，J=1.3Hz，1H)，8.37(t，J=1.7Hz，1H)，8.28(t，J=1.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.65(s，3H)。
3-溴-5-乙基苯甲酸
将化合物3-乙酰基-5-溴苯甲酸甲酯(1.2g，4.8mmol)溶于乙二醇(10mL)，并加入KOH(0.41g，7.3mmol)然后加入水合肼(0.44mL，7.3mmol)。将反应混合物加热至200°C维持1小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将水层的pH使用1.5N HCl调节至2-3。将产物用EtOAc萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂50%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-溴-5-乙基苯甲酸(0.95g，产率89%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.88(m，1H)，7.59(m，1H)，2.73(q，J=7.6Hz，2H)，1.28(t，J=7.6Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H9BrO2：227.98；实测值：229.0(M+H)+。
3-溴-5-乙基苯甲酸甲酯
将化合物3-溴-5-乙基苯甲酸(0.95g，4.14mmol)溶于MeOH(50mL)，将反应混合物冷却至0°C，并加入SOCl2(0.5mL)。允许反应混合物在室温搅拌10小时。将反应混合物在减压下浓缩，并用CH2Cl2稀释。将有机层用10%NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去。3-溴-5-乙基苯甲酸甲酯(0.92g，产率92%)分离为无色液体，并且不经进一步纯化直接完成。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.99(t，J=1.6Hz，1H)，7.81(d，J=1.4Hz，1H)，7.54(t，J=1.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.69(q，J=7.6Hz，2H)，1.26(t，J=7.6Hz，3H)。
3-氰基-5-乙基苯甲酸甲酯
将产物3-溴-5-乙基苯甲酸甲酯(0.9g，3.7mmol)溶于无水DMF(50mL)，并加入氰化铜(0.84g，9.43mmol)。将反应混合物在氩气气氛中加热至150°C维持12稀释(通过TLC监测；石油醚/EtOAc 9:1)。允许反应混合物温热至室温，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释，并经硅藻土床过滤。将滤液用EtOAc稀释，并将有机层用水和饱和食盐水洗涤。将溶剂在减压下蒸除。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂5%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-氰基-5-乙基苯甲酸甲酯(0.27g，产率39%)，其为无色液体，其不经进一步纯化直接完成。
3-氰基-5-乙基苯甲酸
将化合物3-氰基-5-乙基苯甲酸甲酯(270mg，1.42mmol)溶于THF-H2O(7:3v/v，10mL)，溶液冷却至0°C，并加入LiOH(59mg，1.42mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌3稀释(通过TLC监测；石油醚/EtOAc 1:1)。将溶剂THF在减压下除去，并将水层用EtOAc洗涤以除去非-极性杂质。使用1.5N HCl将水层的pH调节至2-3。将产物用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去，得到3-氰基-5-乙基苯甲酸(200mg，产率80%)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(m，1H)，8.17(m，1H)，7.74(m，1H)，2.81(q，J=7.6Hz，2H)，1.32(t，J=7.6Hz，3H)。
3-乙基-5-(N’-羟基甲脒基)苯甲酸
该化合物由3-氰基-5-乙基苯甲酸根据实施例1步骤4合成(200mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成.
3-乙基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
该化合物由3-乙基-5-(N’-羟基甲脒基)苯甲酸根据实施例1步骤5合成(130mg，产率52%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(m，1H)，8.21(m，1H)，8.17(m，1H)，2.85(q，J=7.6Hz，2H)，1.33(t，J=7.6Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H9F3N2O3：286.06；实测值：285.0(M-H)-。
3-乙基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-乙基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(85mg，产率45%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.05(s，1H)，7.89(m，2H)，7.80(s，1H)，7.52(m，2H)，7.37-7.29(m，3H)，4.00-3.94(m，2H)，3.89(d，J=5.5Hz，2H)，3.78-3.72(ddd，J=11.7Hz，7.8Hz，3.3Hz，2H)，2.69(q，J=7.7Hz，2H)，2.36-2.30(ddd，J=13.6Hz，6.5Hz，3.3Hz，2H)，2.08-2.02(ddd，J=13.6Hz，7.7Hz，3.3Hz，2H)，1.23(t，J=7.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C27H25F3N4O3S：542.16；实测值：543.2(M+H)+。
实施例34
4-(3-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(3-溴苯基)乙腈根据实施例1步骤2合成(1.3g，65%产率)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H12BrNO：265.01；实测值：266.0(M+H)+。
(4-(3-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(3-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(1.3g，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H16BrNO：269.04；实测值：270.0(M+H)+。
N-((4-(3-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(3-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(40mg，34%产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30-8.22(m，2H)7.86(d，J=3.7Hz，1H)，7.60(t，J=3.7Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，3.90(m，2H)，3.71(d，J=3.3Hz，2H)，3.64(m，2H)，2.13(m，2H)，2.02(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H19BrF3N3O3：509.06；实测值：509.9(M+H)+。
实施例35
2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮和2-氰基硫代乙酰胺根据实施例1步骤1合成(2.4g，48%产率)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H7F3N2S：268.03；实测值：269.0(M+H)+。
4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(690mg，产率98%)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C16H13F3N2OS：338.07；实测值：339.1(M+H)+。
(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成。该原料不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C16H17F3N2OS：342.10；实测值：343.1(M+H)+。
3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(9mg，19%产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.24(d，J=7.7Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.65-7.58(m,4H)，7.36(s，1H)，4.02-3.78(m，4H)，3.74(m，2H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H20F6N4O3S：582.12；实测值：583.1(M+H)+
实施例36
2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙腈
该化合物由2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(620mg，产率73%)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C14H11F3N2S：296.06；实测值：297.0(M+H)+。
2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-胺
该化合物由2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙腈根据实施例1步骤3合成。该原料不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C14H15F3N2S：300.09；实测值：301.1(M+H)+。
N-(2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(10mg，24%产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.25(d，J=7.4Hz，1H)，8.09-7.96(m，4H)，7.64-7.53(m，3H)，3.82(bs，2H)，1.56(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H18F6N4O2S：540.11；实测值：541.1(M+H)+。
实施例37
1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)四氢-1H-噻吩溴化物
将四氢噻吩(10g，113mmol)和溴乙酸乙酯(13mL，113mmol)溶于丙酮(50mL)，并在室温搅拌3天。将沉淀过滤，用丙酮洗涤并风干，得到1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)四氢-1H-噻吩溴化物(23g，产率82%)，其不经进一步纯化直接完成.
2-氰基环丙烷甲酸乙酯
将50%KOH溶液(16mL)和饱和K2CO3溶液(60mL)加入冷却的化合物1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)四氢-1H-噻吩溴化物(23g，90mmol)在CHCl3(70mL)中的溶液中。将混合物在0°C搅拌1小时。分离有机层并将水层进一步用CHCl3萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去，得到两性离子中间体(11g，产率76%)。将该粗品中间体溶于CHCl3(100mL)并冷却至0°C。将丙烯腈(4mL，68.3mmol)加入至反应混合物中，并将混合物再在室温搅拌48小时。将溶剂在减压下蒸除，并将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂30%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-氰基环丙烷甲酸乙酯(5g，产率53%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.19(q，J=7.0Hz，2H)，2.29-2.23(ddd，J=8.8Hz，6.0Hz，4.3Hz，1H)，1.96-1.91(ddd，J=9.1Hz，6.4Hz，4.3Hz，1H)，1.56-1.45(m，2H)，1.30(t，J=7.0Hz，3H)
2-氰基环丙烷甲酸
将2-氰基环丙烷甲酸乙酯(5g，35.9mmol)溶于MeOH(20mL)，并加入1N NaOH(35mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，将MeOH在减压下蒸除。使用1.5N HCl将水层的pH调节至2-3。将白色沉淀过滤收集，并在减压下干燥，得到2-氰基环丙烷甲酸(3.3g，产率85%)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(宽s，1H)，2.26-2.21(ddd，J=8.8Hz，6.0Hz，4.3Hz，1H)，2.14-2.09(ddd，J=9.4Hz，6.2Hz，4.4Hz，1H)，1.53-1.48(m，1H)，1.36-1.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C5H5NO2：111.03；实测值：110.2(M-H)-。
2-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)环丙烷甲酰氨
该化合物由(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和2-氰基环丙烷甲酸根据实施例8步骤6合成(90mg，产率29%)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.41-7.37(m，1H)，6.72(t，J=5.3Hz，1H)，3.92-3.86(m，2H)，3.75-3.68(m，4H)，2.30-2.22(dddd，J=13.2Hz，9.8Hz，6.5Hz，3.4Hz，2H)，1.99-1.89(m，4H)，1.52-1.47(ddd，J=9.1Hz，5.8Hz，4.6Hz，1H)，1.38-1.33(ddd，J=8.6Hz，6.1Hz，4.9Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H21N3O2S：367.14；实测值：368.2(M+H)+。
2-(N’-羟基甲脒基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)环丙烷甲酰氨
该化合物由2-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)环丙烷甲酰氨根据实施例1步骤4合成(90mg，粗品)，并且其不经进一步纯化之间完成。MS(ESI)m/z：计算值：C20H24N4O3S：400.16；实测值：401.2(M+H)+。
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)环丙烷甲酰氨
该化合物由2-(N’-羟基甲脒基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)环丙烷甲酰氨根据实施例1步骤5合成(45mg，产率45%)：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.94(m，2H)，7.77(s，1H)，7.38(m，2H)，7.30(m，1H)，3.92-3.88(dt，J=12.0Hz，3.8Hz，2H)，3.61-3.50(m，4H)，2.55-2.48(ddd，J=9.2Hz，5.6Hz，4.0Hz，1H)，2.35(d，J=13.8Hz，2H)，2.31-2.27(ddd，J=8.7Hz，5.7Hz，4.1Hz，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.51-1.47(m，1H)，1.39-1.34(m,1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H21F3N4O3S：478.13；实测值：479.2(M+H)+。
实施例38
2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐
将1,5-二氯氮杂戊烷盐酸盐(1.0g，5.6mmol)溶于甲酸(0.43mL，11.2mmol)。加入甲醛溶液(1.2mL，37%的水溶于)，并将反应混合物加热至100°C维持4小时，然后至120°C维持0.5小时。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下除去。将粗品混合物用己烷洗涤，得到2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐(1.0g，产率92%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.21(宽s，1H)，4.04-4.00(t，J=6.8Hz，4H)，3.54-3.48(m，4H)，2.82(s，3H)。
1-甲基-4-(2-苯基噻唑-4-基)哌啶-4-甲腈
该化合物由(2-苯基-噻唑-4-基)-乙腈和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐根据实施例16步骤1b合成(135mg，产率25%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97-7.94(m，2H)，7.45-7.43(m，3H)，7.30(s，1H)，3.00-2.96(m，2H)，2.53-2.40(m，7H)，2.25-2.20(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H17N3S：283.11；实测值：284.2(M+H)+。
(1-甲基-4-(2-苯基噻唑-4-基)哌啶-4-基)甲胺
该化合物由1-甲基-4-(2-苯基噻唑-4-基)哌啶-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(110mg)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C16H21N3S：287.15；实测值：288.2(M+H)+。
N-((1-甲基-4-(2-苯基噻唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由(1-甲基-4-(2-苯基噻唑-4-基)哌啶-4-基)甲胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(15mg，产率8%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(d，J=1.5Hz，1H)，9.22(d，J=1.8Hz，1H)，8.76(m，1H)，7.92-7.90(m，3H)，7.42-7.41(m，3H)，7.19(s，1H)，3.92-3.87(m，2H)，3.00(m，2H)，2.84(m，2H)，2.57(m，5H)，2.25(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H23F3N6O2S：528.55；实测值：529.2(M+H)+。
实施例39
4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)噻唑
将4-氯硫代苯甲酰胺(0.5g，2.9mmol)和1,3-二氯丙酮(0.4g，3.18mmol)在EtOH-THF(20mL-10mL)中的混合物加热至85°C维持10小时。将反应混合物冷却至室温，并用10%NaHCO3溶液淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂3-5%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)噻唑(0.55g，产率77%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.88(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.33(s，1H)，4.75(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7Cl2NS：242.97；实测值：244.0(M+H)+。
2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙腈
将催化量的18-冠-6-醚(20mg)加入至4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)噻唑(0.55g，2.25mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，然后加入***(0.22g，3.37mmol)，并将反应混合物回流10小时。然后将反应混合物用水淬灭，并将有机产物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙腈(0.43g，产率82%)，其为米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.86(d，J=8.6Hz，2H)，7.45-7.42(d，J=8.6Hz，2H)，7.32(m，1H)，3.96(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7ClN2S：234.00；实测值：235.0(M+H)+。
2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(0.15g，产率70%)，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.88(d，J=8.6Hz，2H)，7.44-7.41(d，J=8.6Hz，2H)，7.29(s，1H)，1.82(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H11ClN2S：262.03；实测值：263.0(M+H)+。
2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(60mg，产率40%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.88(d，J=8.6Hz，2H)，7.42-7.40(d，J=8.6Hz，2H)，6.99(s，1H)，2.98(s，2H)，1.39(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H15ClN2S：266.06；实测值：267.0(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(50mg，产率51%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(d，J=1.5Hz，1H)，9.24(d，J=1.8Hz，1H)，8.79(m，1H)，8.22(t，J=4.5Hz，1H)，7.85-7.83(d，J=8.5Hz，2H)，7.38-7.36(d，J=8.5Hz，2H)，7.09(s，1H)，3.72(d，J=5.5Hz，2H)，1.50(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H17ClF3N5O2S：507.07；实测值：508.0(M+H)+。
实施例40
4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-甲腈
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙腈和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐根据实施例16步骤1b合成(350mg，产率32%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.88(d，J=8.6Hz，2H)，7.43-7.40(d，J=8.6Hz，2H)，7.32(s，1H)，3.03-2.98(m，2H)，2.57-2.38(m，7H)，2.26-2.21(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H16ClN3S：317.08；实测值：318.2(M+H)+。
(4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺
该化合物由4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(130mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C16H20ClN3S：321.11；实测值：322.2(M+H)+。
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由(4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(17mg，产率11%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.36(d，J=2.0Hz，1H)，9.09(d，J=2.0Hz，1H)，8.72(t，J=2.0Hz，1H)，7.95-7.93(d，J=8.5Hz，2H)，7.59(宽s，1H)，7.44-7.42(d，J=8.6Hz，2H)，3.73(m，2H)，3.50-3.49(m，2H)，2.87-2.83(m，7H)，2.21-2.16(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H22ClF3N6O2S：562.12；实测值：563.2(M+H)+。
实施例41
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(75mg，产率25%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(m，1H)，8.27-8.25(m，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.86-7.84(d，J=8.5Hz，2H)，7.62-7.59(t，J=7.8Hz，1H)，7.33-7.31(d，J=8.5Hz，2H)，7.08(s，1H)，3.71-3.69(d，J=5.3Hz，2H)，1.49(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H18ClF3N4O2S：506.08；实测值：507.0(M+H)+。
实施例42
2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙胺
在室温将硼烷二甲硫醚复合物(0.24mL，2.5mmol)加入至2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙腈(150mg，0.63mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中。将反应混合物回流0.5小时，然后用甲醇小心地淬灭。将反应混合物在减压下浓缩，并用EtOAc稀释。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙胺(150mg，粗品)，其以原样用于下一步。
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(13mg，产率23%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(m，1H)，9.25(m，1H)，8.81-8.80(t，J=2Hz，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.08(s，1H)，3.93-3.89(m，2H)，3.16-3.13(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13ClF3N5O2S：479.04；实测值：480.0(M+H)+。
实施例43
2-氰基异烟酸甲酯
在室温将三甲基氰基硅烷(3.8g，0.0386mol)和二甲基氨基甲酰氯(5.0g，0.0483mol)加入至异烟酸甲酯N-氧化物(5.0g，0.0322mol)在无水CH2Cl2(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后用10%K2CO3溶液淬灭。将有机产物用CH2Cl2萃取，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过快速柱色谱(二氧化硅230-400目，洗脱剂1-2%MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到2-氰基异烟酸甲酯(1.75g，产率33%)，其为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97-8.95(d，J=5.0Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.15-8.13(dd，J=4.8Hz，1.6Hz，1H)，3.92(s，3H)。
2-氰基异烟酸
在0°C将氢氧化锂(96mg，4.0mmol)加入至2-氰基异烟酸甲酯(0.6g，3.7mmol)在THF-H2O(20mL，7:3v/v)中的溶液中。允许反应混合物温热至室温并再搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水稀释。将水层用EtOAc洗涤。使用1.5N HCl将水层的pH调节至~3，并将有机产物用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到2-氰基异烟酸(490mg，产率89%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.11(宽s，1H)，8.93-8.91(dd，J=4.9Hz，0.8Hz，1H)，8.34(d，J=0.9Hz，1H)，8.11-8.10(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H4N2O2：148.03；实测值：147.2(M-H)-。
2-(N’-羟基甲脒基)异烟酸
该化合物由2-氰基异烟酸根据实施例1步骤4合成(500mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(宽s，1H)，10.36(宽s，2H)，10.13(宽s，1H)，8.87-8.86(d，J=4.9Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.99-7.98(d，J=4.9Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H7N3O3：181.05；实测值：182.2(M+H)+。
2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)异烟酸
该化合物由2-(N’-羟基甲脒基)异烟酸根据实施例1步骤5合成(200mg，产率23%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(宽s，1H)，9.02-9.00(dd，J=4.8Hz，0.7Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.09-8.07(dd，J=5.0Hz，1.5Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H4F3N3O3：259.02；实测值：260.0(M+H)+。
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)异烟酰胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺和2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)异烟酸根据实施例8步骤6合成(65mg，产率33%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94-8.92(dd，J=5.0Hz，0.8Hz，1H)，8.50(m，1H)，8.39-8.36(t，J=5.6Hz，1H)，7。88-7.86(dd，J=5.0Hz，1.5Hz，1H)，7.79-7.77(d，J=8.5Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.35-7.33(d，J=8.5Hz，2H)，3.83-3.82(d，J=5.8Hz，2H)，1.57(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H17ClF3N5O2S：507.07；实测值：508.0(M+H)+。
实施例44
4-(氯甲基)-2-(4-氟苯基)噻唑
该化合物由4-氟硫代苯甲酰胺和1,3-二氯丙酮根据实施例39步骤1合成(0.65g，产率89%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.93(m，2H)，7.30(s，1H)，7.16-7.12(t，J=8.7Hz，2H)，4.75(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7ClFNS：227.00；实测值：228.0(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙腈
该化合物由4-(氯甲基)-2-(4-氟苯基)噻唑根据实施例39步骤2合成(0.27g，产率80%)，其为米色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.91(m，2H)，7.30(s，1H)，7.17-7.13(t，J=8.7Hz，2H)，3.95(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7FN2S：218.03；实测值：219.0(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙腈和碘甲烷根据实施例1步骤2合成(250mg，产率75%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.94(m，2H)，7.41(s，1H)，7.17-7.12(t，J=8.7Hz，2H)，1.82(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H11FN2S：246.06；实测值：247.2(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(200mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H15FN2S：250.09；实测值：251.2(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(55mg，产率30%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(m，1H)，8.26-8.24(d，J=7.8Hz，1H)，8.13-8.11(m，1H)，8.07-8.05(d，J=7.5Hz，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.62-7.58(t，J=7.8Hz，1H)，7.06-7.02(m，3H)，3.71-3.69(d，J=5.3Hz，2H)，1.49(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H18F4N4O2S：490.11；实测值：491.0(M+H)+。
实施例45
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(50mg，产率26%)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.36(d，J=2.0Hz，1H)，9.11(d，J=2.3Hz，1H)，8.77-8.76(t，J=2.1Hz，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.30(s，1H)，7.18-7.14(t，J=8.8Hz，2H)，3.75(s，2H)，1.50(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H17F4N5O2S：491.10；实测值：492.0(M+H)+。
实施例46
6-((苄基氧基)羰基)邻吡啶甲酸
将2,6-吡啶二甲酸(10g，0.06mol)和苄醇(68mL，0.66mol)的混合物溶于水(25mL)，并加入浓H2SO4(3.5mL)。将反应混合物回流10小时并再在室温搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将有机产物用CHCl3萃取。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂5%MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到6-((苄基氧基)羰基)邻吡啶甲酸(4.6g，产率30%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.54(宽s，1H)，8.29-8.24(m，2H)，8.20-8.16(m，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.44-7.36(m，3H)，5.43(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H11NO4：257.07；实测值：258.2(M+H)+。
6-氨基甲酰基邻吡啶甲酸
将6-((苄基氧基)羰基)邻吡啶甲酸(3.0g，11.7mmol)在饱和NH4OH(100mL)中的溶液在密封管中在90°C加热6小时并通过TLC监测(CHCl3/MeOH8:2v/v)。将反应混合物蒸发至干，得到6-氨基甲酰基邻吡啶甲酸(1.8g，产率94%)，其为白色固体，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C7H6N2O3：166.04；实测值：167.0(M+H)+。
6-氰基邻吡啶甲酸
将6-氨基甲酰基邻吡啶甲酸(1.0g，6.0mmol)溶于三氯氧磷(20mL)，并加热回流4小时。将过量的POCl3在减压下除去，并将残余物用冰水淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将溶剂在减压下除去，得到6-氰基邻吡啶甲酸(500mg，产率56%)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.28(m，2H)，8.26-8.21(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H4N2O2：148.03；实测值：147.2(M-H)-。
6-(N’-羟基甲脒基)邻吡啶甲酸
该化合物由6-氰基邻吡啶甲酸根据实施例1步骤4合成(500mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.31-8.29(m，1H)，8.18-8.14(t，J=7.8Hz，1H)，8.07-8.05(m，1H)。
6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)邻吡啶甲酸
该化合物由6-(N’-羟基甲脒基)邻吡啶甲酸根据实施例1步骤5合成(110mg，产率20%)，其为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.64(宽s，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.27-8.25(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H4F3N3O3：259.02；实测值：260.0(M+H)+。
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)吡啶酰胺
该化合物由6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)邻吡啶甲酸和2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺根据实施例8步骤6合成(55mg，产率56%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87-8.85(m，1H)，8.43-8.41(dd，J=7.8Hz，1Hz，1H)，8.27-8.24(dd，J=7.8Hz，1.3Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.89-7.87(d，J=8.5Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.32-7.29(d，J=8.8Hz，2H)，3.91-3.89(d，J=6.5Hz，2H)，1.56(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H17ClF3N5O2S：507.07；实测值：508.0(M+H)+。
实施例47
(4-苯基噻唑-2-基)甲醇
将氢氧化钾(1.06g，18.84mmol)加入至冰冷的苯甲酸(4-苯基噻唑-2-基)甲酯(3.71g，12.56mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中。将反应混合物缓慢温热至室温，并允许搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水稀释。将有机产物用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到纯的(4-苯基噻唑-2-基)甲醇(2.1g，产率87%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.87(m，2H)，7.46-7.41(m，3H)，7.37-7.33(m，1H)，5.01(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H9NOS：191.04；实测值：192.2(M+H)+。
4-苯基噻唑-2-甲醛
将(4-苯基噻唑-2-基)甲醇(2.1g，10.98mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的溶液用氩气扫气10分钟，并在0°C加入戴斯-马丁氧化剂(7.0g，16.5mmol)至溶液中。将反应混合物温热至室温并再搅拌3小时(通过TLC监测，石油醚/EtOAc 8:2v/v)。然后将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将有机产物用CH2Cl2萃取，并将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到醛：4-苯基噻唑-2-甲醛(1.95g，产率94%)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.08(m，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.90(m，1H)，7.52-7.39(m，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7NOS：189.02；实测值：190.0(M+H)+。
2-(二甲基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈
将***(124mg，2.53mmol)加入至二甲胺盐酸盐(280mg，3.43mmol)在水(10mL)中的溶液中，然后加入4-苯基噻唑-2-甲醛(400mg，2.11mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，同时维持温度在~25°C。将反应混合物再在相同温度搅拌4小时，然后将其用水稀释，并将有机产物用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗品，将其通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(二甲基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈(160mg，产率31%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.94(m，2H)，7.57(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，5.12(s，1H)，2.50(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H13N3S：243.08；实测值：244.2(M+H)+。
N，N-二甲基-1-(4-苯基噻唑-2-基)乙烷-1,2-二胺
该化合物由2-(二甲基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤3合成(130mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H17N3S：247.11；实测值：248.2(M+H)+。
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由N，N-二甲基-1-(4-苯基噻唑-2-基)乙烷-1,2-二胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(16mg，产率17%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57-8.56(t，J=1.5Hz，1H)，8.26-8.23(dt，J=7.8Hz，1.4Hz，1H)，8.07-8.05(dt，J=7.8Hz，1.4Hz，1H)，7.91-7.87(m，3H)，7.63-7.59(t，J=7.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，4.35-4.29(ddd，J=13.2Hz，6.6Hz，5.5Hz，1H)，4.15-4.12(m，1H)，3.85-3.78(ddd，J=13.0Hz，8.3Hz，4.6Hz，1H)，2.51(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H20F3N5O2S：487.13；实测值：488.2(M+H)+。
实施例48
2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)乙胺
在室温将硼烷二甲硫醚复合物(0.2mL，2.16mmol)加入至化合物2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)乙腈(100mg，0.54mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物回流1小时，然后用甲醇小心地淬灭，并再次加热回流0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用EtOAc稀释。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)乙胺(130mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C10H12N4：188.11；实测值：189.2(M+H)+。
N-(2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(17mg，产率21%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.21-8.19(d，J=7.8Hz，1H)，8.06-8.04(t，J=7.8Hz，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.89(m，1H)，7.58-7.54(d，J=7.8Hz，1H)，7.40-7.39(m，3H)，4.00-3.95(q，J=5.9Hz，2H)，3.24-3.21(d，J=6.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H15F3N6O2：428.12；实测值：429.2(M+H)+。
实施例49
1-(4-苯基噻唑-2-基)环丙烷甲腈
将苄基三乙基氯化铵(34mg，0.15mmol)和50%NaOH水溶液(0.59g溶于1mL水)加入至2-(4-苯基噻唑-2-基)乙腈(0.3g，1.5mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0°C冷却，并滴加1,2-二溴乙烷(0.15mL，1.79mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌10小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂5%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到1-(4-苯基噻唑-2-基)环丙烷甲腈(0.14g，产率41%)，其为米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.83(m，2H)，7.45-7.34(m，4H)，2.02-1.95(m，2H)，1.93-1.86(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H10N2S：226.06；实测值：227.2(M+H)+。
(1-(4-苯基噻唑-2-基)环丙基)甲胺
该化合物由1-(4-苯基噻唑-2-基)环丙烷甲腈根据实施例1步骤3合成(59mg，产率42%)，其为淡黄色liquid。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.89(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.35-7.33(m，1H)，7.30(s，1H)，3.11(s，2H)，1.26-1.24(m，2H)，1.11-1.09(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H14N2S：230.09；实测值：231.2(M+H)+。
N-((1-(4-苯基噻唑-2-基)环丙基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(1-(4-苯基噻唑-2-基)环丙基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(47mg，产率49%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.25-8.23(m，2H)，8.09-8.07(m，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.63-7.59(t，J=7.9Hz，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.35-7.33(m，1H)，7.32(s，1H)，3.93(d，J=5.5Hz，2H)，1.42-1.39(m，2H)，1.23-1.20(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H17F3N4O2S：470.10；实测值：471.0(M+H)+。
实施例50
N’-羟基-3-硝基苯甲脒
该化合物由3-硝基苯甲腈根据实施例1步骤4合成(5.5g，粗品)，并且其不仅进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.50(d，J=1.3Hz，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.67(t，J=8.0Hz，1H)，6.09(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H7N3O3：181.05；实测值：182.2(M+H)+。
3-(3-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑
该化合物由N’-羟基-3-硝基苯甲脒根据实施例1步骤5合成(1.6g，产率56%)，而且其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(t，J=1.9Hz，1H)，8.53-8.48(m，2H)，7.93(t，J=8.0Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H4F3N3O3：259.02；实测值：260.0(M+H)+。
3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯胺
将连二亚硫酸钠(1.61g，9.2mmol)和催化量的四-正丁基溴化铵(20mg)加入至3-(3-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑(1.6g，6.1mmol)在THF-H2O(30mL，1:1v/v)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌2小时并通过TLC监测(石油醚/EtOAc 1:1)。将溶剂在减压下除去，并将产物用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂30-35%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯胺(0.8g，产率57%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52-7.49(dt，J=7.7Hz，1.2Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.30(t，J=8.0Hz，1H)，6.89-6.86(ddd，J=7.9Hz，2.4Hz，0.9Hz，1H)，3.87(宽s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H6F3N3O：229.05；实测值：230.0(M+H)+。
4-氨基-4-硫代丁酸甲酯
将琥珀酰胺酸甲酯(methyl succinamate)(2g，15.2mmol)溶于无水THF(50mL)，并加入P2S5(3.4g，15.2mmol)，并将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物经烧结漏斗过滤，并将澄清滤液在减压下浓缩，得到粗品，其通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂50%EtOAc的石油醚溶液)进一步纯化，得到4-氨基-4-硫代丁酸甲酯(1.25g，产率53%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(宽s，2H)，3.72(s，3H)，2.96-2.85(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C5H9NO2S：147.04；实测值：148.2(M+H)+。
3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙酸乙酯
将4-氨基-4-硫代丁酸甲酯(0.3g，2.03mmol)和2-溴-4-氟乙酰苯(0.440g，2.03mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下除去。将有机产物用EtOAc萃取，并将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂8-10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙酸乙酯(0.45g，粗品含有7%的甲酯产物)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.83(m，2H)，7.28(s，1H)，7.13-7.07(t，J=8.8Hz，2H)，4.22-4.15(q，J=7.0Hz，2H)，3.40-3.35(t，J=7.3Hz，2H)，2.93-2.88(t，J=7.3Hz，2H)，1.30-1.25(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H14FNO2S：279.07；实测值：280.2(M+H)+。
3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙酸
将1N NaOH(5mL)加入至冰-冷却的粗品3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙酸乙酯(450mg，1.61mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，并允许溶液在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水稀释。将水层用EtOAc洗涤，并使用1N HCl将水溶液的pH调节至~2。将有机产物用EtOAc萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙酸(320mg，产率79%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.29(宽s，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.93(s，1H)，7.28-7.22(t，J=9.0Hz，2H)，3.25-3.20(t，J=7.1Hz，2H)，2.78-2.74(t，J=7.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H10FNO2S：251.04；实测值：252.2(M+H)+。
3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)丙酰胺
该化合物由3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯胺和3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙酸根据实施例8步骤6合成(80mg，产率43%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(宽s，1H)，8.11(s，1H)，7.88-7.83(m，4H)，7.48-7.44(t，J=7.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.14-7.10(t，J=8.7Hz，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.04-3.01(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H14F4N4O2S：462.08；实测值：463.0(M+H)+。
实施例51
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(40mg，产率22%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(t，J=1.5Hz，1H)，8.27-8.25(dt，J=7.8Hz，1.3Hz，1H)，8.09-8.07(dt，J=7.8Hz，1.4Hz，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.68(m，1H)，7.62(t，J=7.8Hz，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.09(s，1H)，3.92-3.87(m，2H)，3.16(t，J=6.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H14ClF3N4O2S：478.05；实测值：479.0(M+H)+。
实施例52
N-((4-苯基噻唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
将N-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酰胺(300mg，1.54mmol)和2-溴乙酰苯(305mg，1.54mmol)在EtOH(10mL)中的混合物加热至80°C维持2小时。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下蒸除。将浓缩的反应混合物用EtOAc稀释，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，并在减压下浓缩，得到N-((4-苯基噻唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(0.4g，产率88%)，其为白色固体，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(宽s，1H)，8.04-8.01(dd，J=7.8Hz，1.5Hz，2H)，7.99-7.97(m，2H)，7.64(s，1H)，7.56-7.52(m，4H)，7.48-7.44(m，2H)，5.34(d，J=6Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C17H14N2OS：294.08；实测值：295.0(M+H)+。
(4-苯基噻唑-2-基)甲胺
将6N HCl(4.5mL)加入至N-((4-苯基噻唑-2-基)甲基)苯甲酰胺(150mg，0.51mmol)在二烷(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在100°C搅拌24小时(反应通过TLC监测，洗脱剂CHCl3/MeOH)。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于水。将水层用EtOAc洗涤两次。然后使用10%NaHCO3将水层的pH调节至pH~9，并将有机产物用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，并在减压下浓缩，得到(4-苯基噻唑-2-基)甲胺(75mg，产率77%)，其为橙色液体，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.88(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.36-7.31(m，1H)，4.25(宽s，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H10N2S：190.06；实测值：191.2(M+H)+。
N-((4-苯基噻唑-2-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-苯基噻唑-2-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(60mg，产率38%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(m，1H)，8.31-8.29(dd，J=7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.67(t，J=7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.44(t，J=7.5Hz，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.23(t，J=4.8Hz，1H)，5.04(d，J=5.5Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13F3N4O2S：430.07；实测值：431.0(M+H)+。
实施例53
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(50mg，产率29%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(d，J=1.3Hz，1H)，9.24(d，J=1.5Hz，1H)，8.80(t，J=2.1Hz，1H)，7.86-7.82(m，3H)，7.35(s，1H)，7.11-7.07(m，2H)，4.05-4.00(q，J=5.7Hz，2H)，3.41-3.38(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13F4N5O2S：463.07；实测值：464.0(M+H)+。
实施例54
2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(400mg，粗品)，并且其不仅进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11ClN2S：238.03；实测值：239.0(M+H)+。
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(30mg，产率16%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.26(d，J=7.8Hz，1H)，8.06(d，J=7.8Hz，1H)，7.81(d，J=8.6Hz，2H)，7.64-7.60(m，2H)，7.39(s，1H)，7.34(d，J=8.6Hz，2H)，4.02-3.97(q，J=5.8Hz，2H)，3.39-3.36(t，J=5.9Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H14ClF3N4O2S：478.05；实测值：479.0(M+H)+。
实施例55
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(65mg，产率35%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(d，J=1.8Hz，1H)，9.24(d，J=1.8Hz，1H)，8.80(t，J=2.1Hz，1H)，7.82-7.80(m，3H)，7.41(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，4.05-4.01(q，J=5.8Hz，2H)，3.43-3.40(t，J=5.9Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13ClF3N5O2S：479.04；实测值：480.0(M+H)+。
实施例56
4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
将3,4,5,6-四氢-4H-吡喃-4-酮(0.37g，3.75mmol)加入至1,2,3,4-四氢异喹啉(0.47mL，3.75mmol)在用冰水(1.5mL)稀释的浓HCl(0.4mL)中的溶液中，然后加入KCN(0.24g，3.75mmol)溶于水(2mL)的溶液，并将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物用水稀释，并将有机产物用EtOAc萃取。将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂6%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(300mg，产率33%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.11(m，3H)，7.07-7.05(m，1H)，4.10-4.04(dt，J=12.3Hz，3.5Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.76-3.68(m，2H)，2.97-2.91(m，4H)，2.28-2.23(dd，J=13.3Hz，1.4Hz，2H)，1.93-1.84(td，J=12.4Hz，4.2Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H18N2O：242.14；实测值：243.2(M+H)+。
(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(80mg，产率26%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.12(m，3H)，7.06-7.03(m，1H)，3.90(s，2H)，3.87-3.84(m，2H)，3.65-3.58(ddd，J=11.3Hz，8.1Hz，3.2Hz，2H)，2.94-2.85(m，6H)，1.99-1.91(m，2H)，1.65-1.62(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H22N2O：246.17；实测值：247.2(M+H)+。
N-((4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(40mg，产率30%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.22(d，J=7.8Hz，1H)，7.91-7.89(d，J=7.5Hz，1H)，7.59-7.55(t，J=7.8Hz，1H)，7.17-7.15(m，3H)，7.12-7.07(m，2H)，3.96-3.93(m，4H)，3.86-3.85(d，J=4.8Hz，2H)，3.74-3.68(m，2H)，2.95(m，4H)，2.15-2.07(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H25F3N4O3：486.19；实测值：487.2(M+H)+。
实施例57
N-甲基-1-(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
将(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(300mg，1.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)并冷却至0°C。加入甲醛(Formaline)溶液(~0.1mL，35%)至溶液中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.76mmol)。将反应混合物再搅拌45分钟并维持相同温度。然后将反应混合物用10%NaHCO3溶液淬灭并用CH2Cl2稀释。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10-20%MeOH的CHCl3溶液)纯化，得到N-甲基-1-(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(120mg，产率38%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.88(m，2H)，7.48(s，1H)，7.44-7.34(m，3H)，3.93-3.86(m，2H)，3.75-3.67(ddd，J=12.0Hz，8.9Hz，3.0Hz，2H)，3.01(s，2H)，2.49(s，3H)，2.36-2.39(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H20N2OS：288.13；实测值：289.2(M+H)+。
N-甲基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由N-甲基-1-(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(30mg，产率14%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.09(m，2H)，7.96-7.94(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，7.48-7.41(m，3H)，7.36-7.32(m，1H)，3.99-3.96(m，2H)，3.92(s，2H)，3.66-3.60(m，2H)，2.53(s，3H)，2.48-2.44(m，2H)，2.23-2.16(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H23F3N4O3S：528.14；实测值：529.2(M+H)+。
实施例58
2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(150mg，粗品)，并且其不仅进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11FN2S：222.06；实测值：223.0(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(30mg，产率17%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(宽s，1H)，9.26(宽s，1H)，8.82(t，J=2.0Hz，1H)，7.96-7.92(m，3H)，7.14-7.08(m，3H)，3.94-3.89(m，2H)，3.19-3.16(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13F4N5O2S：463.07；实测值：464.0(M+H)+。
实施例59
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(60mg，产率45%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(t，J=1.4Hz，1H)，8.27-8.24(dt，J=7.9Hz，1.3Hz，1H)，8.09-8.06(dt，J=7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.70(m，1H)，7.63-7.59(t，J=7.8Hz，1H)，7.09-7.05(m，3H)，3.91-3.86(m，2H)，3.16-3.13(t，J=6.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H14F4N4O2S：462.08；实测值：463.0(M+H)+。
实施例60
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(55mg，产率42%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，9.24(s，1H)，8.79(m，1H)，8.25(m，1H)，7.85-7.81(dd，J=8.6Hz，5.4Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.10-7.06(t，J=8.6Hz，2H)，3.84(d，J=5.6Hz，2H)，1.57(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H17F4N5O2S：491.10；实测值：492.0(M+H)+。
实施例61
3-(2,2,2-三氟-1-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)亚胺基)乙基)苯甲腈
在0°C将三乙胺(1.0mL，2.7mmol)加入至3-氰基-2,2,2-三氟乙酰苯(0.48g，2.4mmol)和(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.66g，2.4mmol)在无水CH2Cl2(25mL)中的溶液中，然后加入四氯化钛在CH2Cl2(1.2mL，1.2mmol，1M的CH2Cl2溶液)中的溶液，并将反应混合物温热至室温并再搅拌8小时。将反应在减压下浓缩，并将有机产物用EtOAc萃取。将有机层用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去，得到3-(2,2,2-三氟-1-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)亚胺基)乙基)苯甲腈(0.6g，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.85(m，2H)，7.70-7.67(m，1H)，7.50(s，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.39-7.36(m，.1H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J=8.0Hz，1H)，3.93-3.88(dt，J=11.9Hz，4.0Hz，2H)，3.66-3.62(m，4H)，2.43-2.40(m，2H)，2.15-2.00(ddd，J=14.1Hz，10.3Hz，4.3Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H20F3N3OS：455.13；实测值：456.2(M+H)+。
3-(2,2,2-三氟-1-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)苯甲腈
将3-(2,2,2-三氟-1-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)亚胺基)乙基)苯甲腈(600mg，1.3mmol)溶于MeOH-H2O(20mL，8:2v/v)并冷却至0°C。分批加入硼氢化钠(250mg，6.6mmol)至该溶液。允许反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后用水淬灭，并在减压下浓缩以除去MeOH。将水性混合物用EtOAc稀释，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂15-20%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-(2,2,2-三氟-1-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)苯甲腈(300mg，产率50%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.86(m，2H)，7.63-7.60(dt，J=7.6Hz，1.4Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.50(s，1H)，7.47-7.41(m，3H)，7.39-7.36(m，.1H)，4.16-4.03(m，1H)，3.84-3.74(m，2H)，3.71-3.61(m，2H)，2.95(d，J=11.4Hz，1H)，2.76(d，J=11.4Hz，1H)，2.36-2.24(m，2H)，2.01-1.92(ddd，J=13.5Hz，9.0Hz，4.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H22F3N3OS：457.14；实测值：458.2(M+H)+。
N’-羟基-3-(2,2,2-三氟-1-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)苯甲脒
该化合物由3-(2,2,2-三氟-1-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)苯甲腈根据实施例1步骤4合成(300mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C24H25F3N4O2S：490.17；实测值：491.2(M+H)+。
2,2,2-三氟-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙胺
该化合物由N’-羟基-3-(2,2,2-三氟-1-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)苯甲脒酸根据实施例1步骤5合成(70mg，产率20%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11-8.09(dt，J=7.2Hz，1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.47(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，4.15-4.10(q，J=7.2Hz，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.70-3.62(m，2H)，2.99-2.96(m，1H)，2.86-2.83(m，1H)，2.33-2.27(m，2H)，2.04-1.93(ddd，J=13.4Hz，9.0Hz，4.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H22F6N4O2S：568.14；实测值：569.2(M+H)+。
实施例62
4-氟苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐
将无水HCl(气体)鼓泡至4-氟苯甲腈(5.0g，0.041mol)在无水MeOH-CH2Cl2(20mL，1∶1v/v)的溶液中直至饱和。将澄清溶液在0°C保持2天，结晶4-氟苯甲亚胺酸甲酯，其为盐酸盐，将其过滤分离(2.8g，产率36%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.92(m，2H)，7.38(宽s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，3.06(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H8FNO：153.06；实测值：154.2(M+H)+。
2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙腈
将2-氰基乙酰肼(172mg，1.74mmol)和NaOH(66mg，1.66mmol)加入至4-氟苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(300mg，1.58mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液中，并将混合物加热回流1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物用EtOAc稀释。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂20-25%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙腈(150mg，产率47%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04-7.99(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，4.11(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7FN4：202.07；实测值：203.2(M+H)+。
2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙胺
该化合物由2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(40mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C10H11FN4：206.10；实测值：207.2(M+H)+。
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(11mg，产率13%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.26-8.24(d，J=7.8Hz，1H)，8.07-8.03(m，3H)，7.67-7.59(m，2H)，7.13-7.09(t，J=8.7Hz，2H)，4.01-3.96(q，J=5.9Hz，2H)，3.24-3.21(d，J=6.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H14F4N6O2：446.11；实测值：447.2(M+H)+。
实施例63
4-氯苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐
该化合物由4-氯苯甲腈根据实施例62步骤1合成(3.5g，47%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.92(m，2H)，7.38(宽s，1H)，7.29-7.25(m，2H)，3.06(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H8ClNO：169.02；实测值：170.0(M+H)+。
2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙腈
该化合物由4-氯苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐根据实施例62步骤2合成(200mg，产率38%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.84(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，3.96(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7ClN4：218.04；实测值：219.0(M+H)+。
2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙胺
该化合物由2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(90mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C10H11ClN4：222.07；实测值：223.2(M+H)+。
N-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(15mg，产率13%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.28-8.26(d，J=7.8Hz，1H)，8.09-8.06(m，1H)，8.02-8.00(d，J=8.5Hz，2H)，7.65-7.61(t，J=7.8Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.42-7.40(d，J=8.5Hz，2H)，4.03-3.96(q，J=6.0Hz，2H)，3.25-3.22(d，J=6.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H14ClF3N6O2：462.08；实测值：463.0(M+H)+。
实施例64
2-氰基-2-甲基丙酸甲酯
在0°C将NaH(15.5g，60%油中分散剂)经10分钟分批加入至氰基乙酸乙酯(20g，0.177mol)在无水DMF(300mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌30分钟，并再次冷却至0°C。滴加碘甲烷(28mL，0.44mol)在THF(50mL)中的溶液，比较反应混合物在室温搅拌12小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。然后将混合物用EtOAc稀释；将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗品，其通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂5%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-氰基-2-甲基丙酸甲酯(12g，产率48%)，其为淡黄色固体.
2-氰基-2-甲基丙酰肼
将水合肼(1.8mL，35mmol)加入至2-氰基-2-甲基丙酸甲酯(5.0g，35.0mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌1小时(通过TLC监测，洗脱剂石油醚:EtOAc 7:3v/v)。将反应混合物用***稀释，并将形成的沉淀过滤。将澄清滤液在减压下浓缩，得到2-氰基-2-甲基丙酰肼(1.75g，产率38%)，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C5H9N3O：127.07；实测值：128.2(M+H)+。
2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙腈
将2-氰基-2-甲基丙酰肼(100mg，0.78mmol)和Et3N(0.1mL，0.86mmol)加入至苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(100mg，0.58mmol)在无水MeOH(10mL)中的溶液中，并将混合物加热回流1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂15%EtOAc的石油醚溶液)，得到2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙腈(80mg，产率51%)。1HNMR(300MHz，MeOD)δ7.98-7.95(m，2H)，7.52-7.50(m，3H)，1.82(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H12N4：212.11；实测值：213.2(M+H)+。
2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙-1-胺
在0°C将DIBAL-H (0.75mL，0.75mmol，1M的THF溶液)加入至2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙腈(80mg，0.37mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。允许反应混合物温热至室温，并再搅拌2小时。然后将反应混合物用水小心地淬灭，并用EtOAc稀释。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙-1-胺(70mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H16N4：216.14；实测值：217.2(M+H)+。
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(35mg，产率25%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55(s，1H)，8.29-8.27(d，J=7.8Hz，1H)，8.06-7.97(m，3H)，7.71-7.67(t，J=8.7Hz，1H)，7.50-7.41(m，3H)，3.75(s，2H)，1.54-1.51(m，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H19F3N6O2：456.15；实测值：457.2(M+H)+。
实施例65
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(20mg，产率23%)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.37(m，1H)，9.16(m，1H)，8.84-8.13(m，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.48-7.42(m，3H)，3.77(s，2H)，1.54(m，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H18F3N7O2：457.15；实测值：458.2(M+H)+。
实施例66
2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-氰基-2-甲基丙酰肼和4-氟苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐根据实施例64步骤3合成(300mg，产率70%)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.03-7.98(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，1.81(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H11FN4：230.10；实测值：231.2(M+H)+。
2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙腈根据实施例64步骤4合成(200mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H15FN4：234.13；实测值：235.2(M+H)+。
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(12mg，产率7%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.54(s，1H)，8.29-8.27(d，J=7.8Hz，1H)，8.05-8.03(m，3H)，7.71-7.67(t，J=7.8Hz，1H)，7.27-7.13(m，2H)，3.74(s，2H)，1.53-1.50(m，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H18F4N6O2：474.14；实测值：475.2(M+H)+。
实施例67
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(20mg，产率11%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.38-9.37(d，J=1.5Hz，1H)，9.15(d，J=1.5Hz，1H)，8.82(m，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.21-7.17(t，J=8.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.53(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H17F4N7O2：475.14；实测值：476.2(M+H)+。
实施例68
2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-氰基-2-甲基丙酰肼和4-氯苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐根据实施例64步骤3合成(220mg，产率55%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.91(m，2H)，7.47-7.45(m，2H)，1.86(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H11ClN4：246.07；实测值：245.2(M-H)-。
2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙腈根据实施例64步骤4合成(140mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H15ClN4：250.10；实测值：251.2(M+H)+。
N-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(15mg，产率8%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.30-8.28(d，J=8.0Hz，1H)，8.14-8.12(m，1H)，8.06-8.04(d，J=8.3Hz，2H)，7.93(宽s，1H)，7.67-7.63(t，J=7.7Hz，1H)，7.43-7.41(d，J=8.5Hz，2H)，3.83-3.82(m，2H)，1.56(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H18ClF3N6O2：490.11；实测值：491.2(M+H)+。
实施例69
5-氰基-6-甲基烟酸乙酯
将氯化铵(3.58g，66.7mmol在10mL水中的溶液)加入至2-氯-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯(1.0g，4.4mmol)在二烷-THF-DMF(50mL，3:1:1)中的溶液中，然后在室温分批加入锌粉(2.3g，35.6mmol)。允许反应混合物在室温搅拌3小时，用EtOAc稀释，并经硅藻土垫过滤。将有机层的澄清滤液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到5-氰基-6-甲基烟酸乙酯(230mg，产率27%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(d，J=2.0Hz，1H)，8.49(d，J=2.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.47-4.42(q，J=7.2Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.45-1.41(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H10N2O2：190.07；实测值：191.2(M+H)+。
5-氰基-6-甲基烟酸
该化合物由5-氰基-6-甲基烟酸乙酯根据实施例43步骤2合成(150mg，产率76%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(宽s，1H)，9.13-9.12(d，J=2.0Hz，1H)，8.61-8.60(d，J=2.0Hz，1H)，2.74(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H6N2O2：162.04；实测值：161.2(M+H)+。
5-(N’-羟基甲脒基)-6-甲基烟酸
该化合物由5-氰基-6-甲基烟酸根据实施例1步骤4合成(130mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C8H9N3O3：195.06；实测值：196.2(M+H)+。
6-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸
该化合物由5-(N’-羟基甲脒基)-6-甲基烟酸根据实施例1步骤5合成(25mg，产率15%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.71(宽s，1H)，9.14-9.13(d，J=2.2Hz，1H)，8.69(d，J=2.2Hz，1H)，2.86(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H6F3N3O3：273.04；实测值：274.0(M+H)+。
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-6-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺和6-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(28mg，产率59%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(宽s，1H)，8.80(宽s，1H)，8.07(宽s，1H)，7.79-7.77(d，J=8.8Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.35-7.33(d，J=8.8Hz，2H)，3.86-3.84(d，J=5.5Hz，2H)，3.02(s，3H)，1.57(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19ClF3N5O2S：521.09；实测值：522.0(M+H)+。
实施例70
4-氨基-4-硫代丁酸甲酯
将琥珀酰胺酸甲酯(2.5g，0.019mol)在THF(60mL)中的溶液冷却至0°C，并加入P2S5(4.2g，0.019mol)。将反应混合物温热至室温并搅拌6小时。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂35-40%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到4-氨基-4-硫代丁酸甲酯(1.6g，产率57%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(宽s，2H)，3.72(s，3H)，2.95-2.86(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C5H9NO2S：147.04；实测值：248.2(M+H)+。
3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酸乙酯
将2-溴乙酰苯(2.1g，10.55mmol)和4-氨基-4-硫代丁酸甲酯(1.6g，10.86mmol)在EtOH(15mL)中的混合物加热至80°C维持3小时。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂在减压下蒸除。将产物用EtOAc萃取，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酸乙酯(1.1g，产率40%)，其为白色固体，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.87(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，4.22-4.15(q，J=7.2Hz，2H)，3.41-3.36(t，J=7.5Hz，2H)，2.94-2.89(t，J=7.3Hz，2H)，1.30-1.25(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H15NO2S：261.08；实测值：262.2(M+H)+。
3-(4-苯基噻唑-2-基)丙-1-醇
将3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酸乙酯(0.5g，1.91mmol)在MeOH-H2O(10mL，9:1v/v)中的溶液冷却至0°C，并加入硼氢化钠(0.29g，7.65mmol)。将反应混合物温热至室温并再搅拌8小时。将混合物用冰水淬灭，并将有机产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到3-(4-苯基噻唑-2-基)丙-1-醇(0.4g，产率95%)，其为无色液体，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.85(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，3.83-3.81(t，J=5.8Hz，2H)，3.24-3.21(m，3H)，2.14-2.08(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H13NOS：219.07；实测值：220.2(M+H)+。
甲磺酸3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酯
将3-(4-苯基噻唑-2-基)丙-1-醇(0.4g，1.82mmol)在无水吡啶(8mL)中的溶液冷却至0°C，并滴加甲磺酰氯(0.43mL，5.47mmol)。允许反应混合物温热至室温，搅拌1小时，并用冰水淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到甲磺酸3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酯(0.4g，产率74%)，其为淡黄色液体，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.87(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，4.42-4.38(t，J=6.1Hz，2H)，3.24-3.19(t，J=7.2Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.39-2.30(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H15NO3S2：297.05；实测值：298.0(M+H)+。
2-(3-叠氮基丙基)-4-苯基噻唑
将叠氮化钠(263mg，4.05mmol)加入至甲磺酸3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酯(0.4g，1.35mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中，并将反应混合物加热至100°C维持2小时。允许混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机产物用EtOAc萃取，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到2-(3-叠氮基丙基)-4-苯基噻唑(0.3g，产率91%)，其为淡橙色液体，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91-7.89(m，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，3.49-3.44(t，J=6.7Hz，2H)，3.20-3.15(t，J=7.5Hz，2H)，2.21-2.12(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H12N4S：244.08；实测值：245.2(M+H)+。
3-(4-苯基噻唑-2-基)丙-1-胺
在0°C将三苯基磷(485mg，1.85mmol)加入至2-(3-叠氮基丙基)-4-苯基噻唑(0.3g，1.23mmol)在THF-H2O(10mL，8:2v/v)中的溶液中。允许反应混合物温热至室温，搅拌8小时，然后在减压下浓缩。将残余物用1.5N HCl稀释，并将水层用CH2Cl2洗涤。使用10%NaOH溶液将水层的pH调节至~8-9，并将有机产物用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到3-(4-苯基噻唑-2-基)丙-1-胺(240mg，产率89%)，其为淡黄色液体，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H14N2S：218.09；实测值：219.2(M+H)+。
N-(3-(4-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由3-(4-苯基噻唑-2-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(100mg，产率70%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.34-7.29(m，4H)，3.70-3.66(q，J=6.3Hz，2H)，3.27-3.23(t，J=6.7Hz，2H)，2.29-2.23(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H17F3N4O2S：458.10；实测值：459.2(M+H)+。
实施例71
4-(氯甲基)-2-(4-氟苯基)唑
将4-氟苯甲酰胺(2.5g，17.9mmol)和1,3-二氯丙酮(2.7g，21.6mmol)在EtOH-THF(20mL-10mL)中的溶液加热至85°C维持24小时。将反应混合物冷却至室温，并用10%NaHCO3溶液淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂6-10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到4-(氯甲基)-2-(4-氟苯基)唑(1.2g，产率32%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.02(m，2H)，7.70(m，1H)，7.19-7.13(t，J=8.8Hz，2H)，4.58(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7FClNO：211.02；实测值：212.0(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈
在室温将KI(3.14g，18.9mmol)加入至4-(氯甲基)-2-(4-氟苯基)唑(1.0g，4.7mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，用EtOAc稀释，并用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗品2-(4-氟苯基)-4-(碘甲基)唑。将粗品溶于DMF(20mL)，并加入***(0.46g，9.4mmol)至该溶液。将反应混合物在室温搅拌6小时，并用水淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈(0.75g，产率78%)，其为米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-8.00(m，2H)，7.73(m，1H)，7.20-7.14(t，J=8.6Hz，2H)，3.73(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7FN2O：202.05；实测值：203.0(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈根据实施例64步骤4合成(120mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(55mg，产率46%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.39(d，J=2.0Hz，1H)，9.19(d，J=2.0Hz，1H)，8.89(t，J=2.0Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.81(s，1H)，7.26-7.22(m，2H)，3.78-3.75(t，J=6.9Hz，2H)，2.97-2.94(t，J=6.9Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13F4N5O3：447.10；实测值：448.2(M+H)+。
实施例72
2-氧代-2-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)乙酸乙酯
在0°C将三乙胺(36mL，262.1mmol)加入至2-氨基乙酰苯盐酸盐(15.0g，87.39mmol)在无水CH2Cl2(300mL)中的溶液中，然后加入氯氧代乙酸乙酯(10mL，87.39mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌16小时。然后将混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂20-30%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-氧代-2-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)乙酸乙酯(13.5g，产率66%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(宽s，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.68-7.64(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，4.85-4.84(d，J=4.9Hz，2H)，4.44-4.39(q，J=7.0Hz，2H)，1.44-1.41(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H13NO4：235.08；实测值：236.2(M+H)+。
5-苯基噻唑-2-甲酸乙酯
将P2S5(25.5g，114.7mmol)加入至2-氧代-2-((2-氧代-2-苯基乙基)氨基)乙酸乙酯(13.5g，57.39mmol)在无水CHCl3(150mL)中的溶液中，并将所得反应混合物加热回流5小时。将反应混合物用水淬灭，并将有机产物用CHCl3萃取。将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到5-苯基噻唑-2-甲酸乙酯(10g，产率75%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.48-7.39(m，3H)，4.53-4.47(q，J=7.0Hz，2H)，1.49-1.45(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H11NO2S：233.05；实测值：234.0(M+H)+。
(5-苯基噻唑-2-基)甲醇
该化合物由5-苯基噻唑-2-甲酸乙酯根据实施例64步骤4合成(3.5g，产率71%)，并且其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.44-7.35(m，3H)，4.97(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H9NOS：191.04；实测值：192.2(M+H)+。
2-(溴甲基)-5-苯基噻唑
在0°C将CBr4(8.65g，26.1mmol)和Ph3P(5.1g，19.6mmol)加入至(5-苯基噻唑-2-基)甲醇(2.5g，13.07mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物用***稀释和过滤。将澄清的滤液在减压下除去，并将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂5-10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(溴甲基)-5-苯基噻唑(2g，产率60%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.45-7.36(m，3H)，4.76(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H8BrNS：254.95；实测值：256.0(M+H)+。
2-(5-苯基噻唑-2-基)乙腈
将NaCN(0.46g，9.4mmol)加入至2-(溴甲基)-5-苯基噻唑(2.0g，7.87mmol)在无水EtOH(10mL)中的溶液中。将所得反应混合物在70°C搅拌2小时，然后在减压下浓缩，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(5-苯基噻唑-2-基)乙腈(350mg，产率22%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.46-7.40(m，3H)，4.15(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H8N2S：200.04；实测值：201.2(M+H)+。
2-(5-苯基噻唑-2-基)乙胺
该化合物由2-(5-苯基噻唑-2-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(100mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H12N2S：204.07；实测值：205.2(M+H)+。
N-(2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(5-苯基噻唑-2-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(7mg，产率5%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.60-8.59(t，J=1.4Hz，1H)，8.31-8.28(dt，J=7.8Hz，1.4Hz，1H)，8.08-8.05(dt，J=7.9Hz，1.3Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.72-7.68(t，J=7.9Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，3.85-3.82(t，J=6.9Hz，2H)，3.40-3.36(t，J=6.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H15F3N4O2S：444.09；实测值：445.0(M+H)+。
实施例73
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙腈
在0°C将NaH(360mg，60%油中分散剂)经5分钟分批加入至2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈(1.5g，7.42mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中。将所得反应混合物缓慢温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至0°C，并在0°C经30分钟滴加碘甲烷(0.5mL，7.4mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0°C搅拌1小时，然后在室温搅拌另外1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc稀释并再用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙腈(360mg，产率23%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-8.02(m，2H)，7.71-7.70(d，J=1.1Hz，1H)，7.19-7.14(t，J=8.7Hz，2H)，3.97-3.92(m，1H)，1.73-1.72(d，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H19FN2O：216.07；实测值：216.9(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙-1-胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙腈根据实施例1步骤3合成(320mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H13FN2O：220.10；实测值：220.8(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(95mg，产率36%)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59-8.58(t，J=1.5Hz，1H)，8.28-8.26(dt，J=7.8Hz，1.3Hz，1H)，8.17-8.14(dt，J=7.8Hz，1.4Hz，1H)，8.09-8.05(m，2H)，7.90(m，1H)，7.67-7.63(t，J=7.8Hz，1H)，7.53(d，J=0.8Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，3.99-3.93(ddd，J=13.2Hz，6.4Hz，4.3Hz，1H)，3.53-3.46(ddd，J=13.2Hz，8.8Hz，4.3Hz，1H)，3.19-3.12(m，1H)，1.41-1.39(d，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H16F4N4O3：460.12；实测值：461.1(M+H)+。
实施例74
4-(氯甲基)-2-(3-氟苯基)唑
将1,3-二氯丙酮(3.65g，28.75mmol)加入至3-氟苯甲酰胺(2g，14.37mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中。将所得反应混合物在100°C搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到4-(氯甲基)-2-(3-氟苯基)唑(1.2g，产率39%)，其为黄色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.83(m，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.48-7.41(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，4.58(d，J=0.9Hz，2H)。
2-(2-(3-氟苯基)唑-4-基)乙腈
该化合物由4-(氯甲基)-2-(3-氟苯基)唑根据实施例71步骤2合成(0.15g，产率35%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.81(m，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，3.74(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7FN2O：202.06；实测值：203.2(M+H)+。
2-(2-(3-氟苯基)唑-4-基)乙胺
该化合物由2-(2-(3-氟苯基)唑-4-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(120mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11FN2O：206.09；实测值：206.9(M+H)+。
N-(2-(2-(3-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(3-氟苯基)唑-4-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(15mg，产率9%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.39(d，J=2.0Hz，1H)，9.19(d，J=2.3Hz，1H)，8.90-8.88(t，J=2.1Hz，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，3.79-3.76(t，J=6.9Hz，2H)，2.98-2.95(t，J=6.9Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13F4N5O3：447.10；实测值：448.0(M+H)+。
实施例75
6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸甲酯
将5-氰基-6-羟基-2-甲基烟酸甲酯(2.0g，10.41mmol)、POCl3(40mL)和PCl5(1.08g，5.2mmol)的混合物加热至110°C维持24小时。将反应混合物在减压下浓缩，并用冰-水淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸甲酯(1.5g，产率68%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，3.96(s，3H)，2.90(s，3H)。
5-氰基-2-甲基烟酸甲酯
该化合物由6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸甲酯根据实施例69步骤1合成(230mg，产率23%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07-9.06(d，J=2.2Hz，1H)，8.62-8.61(d，J=2.2Hz，1H)，3.87(m，3H)，2.78(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H8N2O2：176.06；实测值：176.7(M+H)+。
5-氰基-2-甲基烟酸
该化合物由5-氰基-2-甲基烟酸甲酯根据实施例69步骤2合成(175mg，产率83%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(宽s，1H)，9.02-9.01(d，J=1.8Hz，1H)，8.56-8.55(d，J=1.5Hz，1H)，2.78(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H6N2O2：162.04；实测值：160.6(M-H)-。
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-氰基-2-甲基烟酰胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺和5-氰基-2-甲基烟酸根据实施例8步骤6合成(200mg，产率46%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(m，1H)，8.00-7.99(m，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.50-7.46(m，1H)，7.41-7.37(m，3H)，3.81-3.79(d，J=5.7Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.57(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H19ClN4OS：410.10；实测值：411.1(M+H)+。
5-((2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-6-甲基肼代烟酸(nicotinohydrazonic acid)
该化合物由5-氰基-2-甲基烟酸甲酯根据实施例1步骤4合成(200mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.71-8.70(d，J=2.3Hz，1H)，8.04-8.03(d，J=2.3Hz，1H)，7.93-7.91(d，J=8.5Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.40-7.38(d，J=8.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.50(宽s，3H)，1.58(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H22ClN5O2S：443.12；实测值：444.1(M+H)+。
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由5-((2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-6-甲基肼代烟酸根据实施例1步骤5合成(20mg，产率9%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.14-9.13(d，J=2.0Hz，1H)，8.34(d，J=2.0Hz，1H)，7.93-7.91(d，J=8.8Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.35-7.33(d，J=8.8Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.58(宽s，3H)，1.60(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19ClF3N5O2S：521.09；实测值：522.1(M+H)+。
实施例76
2-甲基-2-(5-苯基噻唑-2-基)丙腈
该化合物由2-(5-苯基噻唑-2-基)乙腈根据实施例1步骤2合成使用碘甲烷(200mg，产率58%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.45-7.37(m，3H)，1.90(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H12N2S：228.07.10；实测值：228.8(M+H)+。
2-甲基-2-(5-苯基噻唑-2-基)丙-1-胺
该化合物由2-甲基-2-(5-苯基噻唑-2-基)丙腈根据实施例1步骤3合成(70mg，产率34%)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H16N2S：232.10；实测值：233.2(M+H)+。
N-(2-甲基-2-(5-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-甲基-2-(5-苯基噻唑-2-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(20mg，产率17%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55(m，1H)，8.29-8.27(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.96(s，1H)，7.98(s，1H)，7.71-7.67(t，J=7.8Hz，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，3.75(s，2H)，1.56(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19F3N4O2S：472.12；实测值：473.1(M+H)+。
实施例77
2-([1,1'-联苯基]-3-基)乙腈
将NaCN(1.1g，22.26mmol)加入至3-苯基溴苄(5.0g，20.23mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂5%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-([1,1'-联苯基]-3-基)乙腈(3.8g，产率97%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.56(m，4H)，7.50-7.45(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，3.83(s，2H)。
4-([1,1'-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-([1,1'-联苯基]-3-基)乙腈根据实施例1步骤2合成使用2-溴***(0.5g，73%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.71(m，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.51-7.45(m，4H)，7.42-7.37(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.99-3.91(m，2H)，2.28-2.20(m，4H)。
(4-([1,1'-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-([1,1'-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(230mg，产率46%)，其为淡黄色油状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.63(m，2H)，7.53-7.41(m，5H)，7.37-7.31(m，2H)，3.70-3.65(m，2H)，3.43-3.37(m，2H)，2.68(s，2H)，2.11-2.05(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C18H21NO：267.16；实测值：267.9(M+H)+。
N-((4-([1,1'-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-([1,1'-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(110mg，产率56%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.23-8.21(d，J=7.7Hz，1H)，7.86-7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.58-7.55(m，6H)，7.45-7.37(m，4H)，5.85-5.82(t，J=6.1Hz，1H)，3.96-3.91(m，2H)，3.79-3.78(d，J=6.4Hz，2H)，3.74-3.69(m，2H)，2.27-2.22(m，2H)，2.10-2.04(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C28H24F3N3O3：507.18；实测值：508.1(M+H)+。
实施例78
N-((4-([1,1'-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由(4-([1,1’-联苯基]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(95mg，产率48%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(宽s，1H)，8.97(宽s，1H)，8.61-8.60(t，J=1.9Hz，1H)，7.58-7.55(m，5H)，7.46-7.43(t，J=7.5Hz，2H)，7.39-7.35(m，2H)，5.89-5.86(t，J=6.1Hz，1H)，3.96-3.92(m，2H)，3.82-3.81(d，J=6.1Hz，2H)，3.74-3.68(m，2H)，2.29-2.23(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C27H23F3N4O3：508.17；实测值：507.2(M-H)-。
实施例79
2-(4-氟苯基)-4-(碘甲基)唑
在室温将KI(3.14g，18.9mmol)加入至4-氯甲基-2-(4-氟苯基)-唑(1g，4.7mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中。将所得反应混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-(4-氟苯基)-4-(碘甲基)唑(1.2g，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-8.00(m，2H)，7.68(s，1H)，7.17-7.11(m，2H)，4.33(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7FINO：302.96；实测值：304.0(M+H)+。
4-(叠氮基甲基)-2-(4-氟苯基)唑
向2-(4-氟苯基)-4-(碘甲基)唑(1.2g，3.96mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入叠氮化钠(515mg，7.9mmol)，并将反应混合物加热至70°C维持8小时。允许反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用水和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到4-(叠氮基甲基)-2-(4-氟苯基)唑(0.73g，产率85%)，其为淡橙色液体，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.67(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，4.34(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7FN4O：218.06；实测值：219.2(M+H)+。
(2-(4-氟苯基)唑-4-基)甲胺
将4-(叠氮基甲基)-2-(4-氟苯基)唑(0.5g，2.3mmol)在THF-H2O(15mL，8:2v/v)中的溶液冷却至0°C，并加入三苯基磷(892mg，3.4mmol)。允许反应混合物温热至室温，然后搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用1.5N HCl稀释。将水层用CH2Cl2洗涤，然后使用10%NaOH溶液将水层的pH调节至~8-9。将有机产物用CH2Cl2萃取，并将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到(2-(4-氟苯基)唑-4-基)甲胺(330mg，产率75%)，其为淡黄色液体，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.98(m，2H)，7.94(s，1H)，7.38-7.34(m，2H)，3.65(d，J=1.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H9FN2O：192.07；实测值：193.2(M+H)+。
N-((2-(4-氟苯基)唑-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(2-(4-氟苯基)唑-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(65mg，产率26%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35-9.32(m，1H)，8.60(t，J=1.5Hz，1H)，8.25-8.19(m，2H)，8.12(m，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.77-7.73(t，J=7.8Hz，1H)，7.41-7.36(m，2H)，4.48-4.47(d，J=5.2Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H12F4N4O3：432.08；实测值：433.2(M+H)+。
实施例80
4-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-甲腈
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐根据实施例16步骤1b合成(430mg，产率30%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.41-7.35(m，2H)，2.83-2.79(m，2H)，2.26-2.18(m，7H)，2.04-1.94(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H16FN3O：285.13；实测值：286.2(M+H)+。
(4-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺
该化合物由4-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(170mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C16H20FN3O：289.16；实测值：290.2(M+H)+。
N-((4-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(50mg，产率24%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.29-8.27(m，1H)，8.13-8.05(m，3H)，7.67-7.62(m，2H)，7.17-7.13(t，J=8.7Hz，2H)，3.85-3.84(m，2H)，3.14-3.00(m，4H)，2.67(m，3H)，2.43-2.42(m，2H)，2.24-2.23(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H23F4N5O3：529.17；实测值：530.2(M+H)+。
实施例81
4-(氯甲基)-2-苯基唑
该化合物由1,3-二氯丙酮和苯甲酰胺根据实施例71步骤1合成(65g，产率68%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.04(m，2H)，7.72(m，1H)，7.49-7.46(m，3H)，4.59(d，J=1.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H8ClNO：193.03；实测值：194.2(M+H)+。
2-(2-苯基唑-4-基)乙腈
该化合物由4-(氯甲基)-2-苯基唑根据实施例71步骤2合成(24g，产率50%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.74(t，J=1.2Hz，1H)，7.49-7.46(m，3H)，3.74(d，J=1.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H8N2O：184.06；实测值：185.2(M+H)+。
2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙腈
该化合物由2-(2-苯基唑-4-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(18g，产率65%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.03(m，2H)，7.68(s，1H)，7.48-7.46(m，3H)，1.77(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H12N2O：212.09；实测值：213.2(M+H)+。
2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙-1-胺
该化合物由2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙腈根据实施例1步骤3合成(16.2g，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H16N2O：216.13；实测值：217.2(M+H)+。
N-(2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(15g，产率44%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(t，J=1.5Hz，1H)，8.29-8.26(m，2H)，8.20-8.17(dt，J=8.0Hz，1.2Hz，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.68-7.64(t，J=7.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.40(m，3H)，3.66(d，J=5.6Hz，2H)，1.43(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19F3N4O3：456.14；实测值：457.2(M+H)+。
实施例82
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(15g，产率66%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.02(dd，J=8.9Hz，5.4Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.19-7.13(t，J=8.7Hz，2H)，1.76(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H11FN2O：230.09；实测值：231.2(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(14g，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.07-8.03(dd，J=8.9Hz，5.4Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，2.85(s，2H)，1.31(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H15FN2O：234.12；实测值：235.2(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺
在0°C在氮气气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(197mg，0.9mmol)加入至3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲醛(150mg，0.62mmol)和2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺(150mg，0.64mmol)在无水DCE(2mL)中的溶液中，并在室温搅拌8小时(通过TLC监测，石油醚/EtOAc 6:4)。将反应混合物小心地用10%NaHCO3溶液淬灭，并将有机产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺(50mg，产率18%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.01(m，2H)，7.96-7.92(m，3H)，7.67(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，3.82(s，2H)，2.76(s，2H)，1.32(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H20F4N4O2：460.15；实测值：461.2(M+H)+。
实施例83
4-苯基噻唑-2(3H)-酮
将2-溴乙酰苯(5g，0.0251mol)、硫氰酸钾(8.6g，0.088mol)和碘化钾(0.25g，0.0015mol)在无水DMF(25mL)中的悬浮液加热至80°C维持2小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，并将残余物溶于冰乙酸(25mL)，并加入50%H2SO4水溶液至其中。将反应混合物加热至100°C维持10分钟。将反应混合物倒入冰水中，并将形成的沉淀过滤，并在减压下干燥，得到4-苯基噻唑-2(3H)-酮(3.3g，产率75%)，其为棕色固体，其不经进一步纯化直接完成。
2-溴-4-苯基噻唑
在密封管中，将4-苯基噻唑-2(3H)-酮(300mg，1.7mmol)和POBr3(4.85g，17.0mmol)的混合物加热至100°C维持10小时。将反应混合物倒入冰水中，并将有机产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂1%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-溴-4-苯基噻唑(300mg，产率73%)，其为浅棕色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.85(m，2H)，7.46-7.35(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H6BrNS：240.94；实测值：242.0(M+H)+。
3-(4,4-二溴丁-3-烯-1-基)苯甲腈
将四丁基氯化铵(6.0g，21.83mmol)和碳酸氢钠(4.5g，54.5mmol)溶于无水DMF(15mL)并冷却至0°C，加入3-碘苯甲腈(5.0g，21.83mmol)。加入丙烯醇(2.2mL，32.7mmol)至反应混合物中，然后加入催化量的Pd(OAc)2(146mg，0.65mmol)，并将混合物在0°C搅拌30分钟。将反应混合物缓慢温热至室温并再搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，并将有机产物用***萃取。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗品醛。在0°C将粗品醛(5.0g，31.4mmol)加入至冷的四溴化碳(20.8g，62.8mmol)和三苯基膦(32.8g，125mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中。将反应混合物再搅拌2小时，并维持相同温度。然后将混合物用己烷稀释，并将形成的沉淀过滤。将澄清滤液浓缩，得到粗品，其通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-(4,4-二溴丁-3-烯-1-基)苯甲腈(2.25g，总产率33%)，其为棕色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.63(dt，J=7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.44-7.42(m，1H)，6.42-6.37(t，J=7.2Hz，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.46-2.39(q，J=7.4Hz，2H)。
3-(丁-3-炔-1-基)苯甲腈
在-60°C将双(三甲基硅基)氨基钠(10.7mL，10.7mmol，1M的THF溶液)滴加至3-(4,4-二溴丁-3-烯-1-基)苯甲腈(2.25g，7.14mmol)在无水THF(45mL)中的溶液中。将反应混合物再搅拌0.5小时，维持相同温度。然后将混合物冷却至-70°C，并滴加n-BuLi(8.9mL，14.3mmol，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物搅拌0.5小时，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液在减压下浓缩，得到3-(丁-3-炔-1-基)苯甲腈(600mg，产率54%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.48-7.39(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.54-2.48(td，J=7.2Hz，2.6Hz，2H)，2.01-1.99(t，J=2.6Hz，1H)。
3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁-3-炔-1-基)苯甲腈
将3-(丁-3-炔-1-基)苯甲腈(462mg，2.98mmol)和2-溴-4-苯基噻唑(650mg，2.71mmol)溶于无水DMF(20mL)，并用氮气扫气15分钟。加入Et3N(1.9mL，13.5mmol)至反应混合物中，然后加入催化量的碘化亚铜(51mg，0.27mmol)和Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后用水淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂15-20%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁-3-炔-1-基)苯甲腈(430mg，产率50%)，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.90(m，2H)，7.59-7.52(m，3H)，7.47-7.33(m，5H)，3.04-2.99(m，2H)，2.83-2.78(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H14N2S：314.09；实测值：315.2(M+H)+。
3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁基)苯甲腈
将10%钯/碳(215mg)加入至3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁-3-炔-1-基)苯甲腈(430mg，1.37mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，将反应混合物放在~2kgH2-压力下48小时。将反应混合物经硅藻土床过滤并用EtOAc彻底洗涤。将溶剂在减压下浓缩，得到3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁基)苯甲腈(330mg，76%)，其为无色粘稠液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.87(m，2H)，7.50-7.33(m，8H)，3.13-3.08(t，J=7.5Hz，2H)，2.75-2.70(t，J=7.5Hz，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H18N2S：318.12；实测值：319.2(M+H)+。
N’-羟基-3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁基)苯甲脒
该化合物由3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁基)苯甲腈根据实施例1步骤4合成(290mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.51-7.39(m，5H)，7.33-7.18(m，3H)，5.74(宽s，2H)，3.07-3.02(t，J=6.9Hz，2H)，2.67-2.62(t，J=7.1Hz，2H)，1.80-1.67(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H21N3OS：351.14；实测值：352.2(M+H)+。
3-(3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑
该化合物由N’-羟基-3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁基)苯甲脒根据实施例1步骤5合成(70mg，产率20%)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.95(m，2H)，7.90-7.88(m，2H)，7.47-7.40(m，4H)，7.36-7.31(m，2H)，3.15-3.12(t，J=7.5Hz，2H)，2.81-2.77(t，J=7.5Hz，2H)，1.95-1.90(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H18F3N3OS：429.11；实测值：430.2(M+H)+。
实施例84
2-重氮基-1-苯基乙酮
在0°C将DBU(7.5mL，50.2mmol)滴加至2-溴-1-苯基乙酮(2.0g，10.05mmol)和N，N’-双(p-甲苯磺酰基)肼(6.8g，20.1mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在0°C搅拌30分钟，并用饱和NaHCO3溶液淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-重氮基-1-苯基乙酮(1.2g，产率82%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.76(m，2H)，7.56-7.53(m，1H)，7.48-7.43(m，2H)，5.91(s，1H)。
2-(5-苯基唑-2-基)乙腈
在0°C将BF3.Et2O(1.1mL，8.5mmol)滴加至丙二腈(2.26g，34.2mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中，然后加入2-重氮基-1-苯基乙酮(0.5g，3.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用10%NaOH溶液淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂5-10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(5-苯基唑-2-基)乙腈(200mg，产率32%)，其为棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.63(m，2H)，7.47-7.38(m，3H)，7.32(s，1H)，4.02(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H8N2O：184.06；实测值：185.2(M+H)+。
2-甲基-2-(5-苯基唑-2-基)丙腈
该化合物由2-(5-苯基唑-2-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(150mg，产率65%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.64(m，2H)，7.47-7.36(m，3H)，7.29(s，1H)，1.88(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H12N2O：212.10；实测值：213.2(M+H)+。
2-甲基-2-(5-苯基唑-2-基)丙-1-胺
该化合物由2-甲基-2-(5-苯基唑-2-基)丙腈根据实施例1步骤3合成(100mg，粗品)，并且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H16N2O：216.13；实测值：217.2(M+H)+。
N-(2-甲基-2-(5-苯基唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-甲基-2-(5-苯基唑-2-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(18mg，产率10%)，其为黄色粘稠液体。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50-8.49(t，J=1.8Hz，1H)，8.28-8.25(dt，J=7.8Hz，1.4Hz，1H)，8.00-7.98(dt，J=7.8Hz，1.5Hz，1H)，7.68-7.64(m，3H)，7.39-7.36(m，3H)，7.32-7.27(m，1H)，4.58(s，2H)，1.54(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19F3N4O3：456.14；实测值：457.2(M+H)+。
实施例85
2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯
将3-乙氧基丙烯酸乙酯(4.0g，27.7mmol)溶于二烷-H2O(30ml，1:1v/v)中并冷却至-10°C。加入N-溴琥珀酰亚胺(5.43g，30.5mmol)至该溶液中，并允许反应混合物温热至室温并再搅拌1小时。然后加入硫代苯甲酰胺(3.8g，27.7mmol)，并将反应混合物再加热至80°C维持1小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用氨水溶液淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂5-10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯(1.1g，产率17%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.48-7.48(m，3H)，4.44-4.37(q，J=7.2Hz，2H)，1.44-1.39(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H11NO2S：233.05；实测值：234.0(M+H)+。
(2-苯基噻唑-5-基)甲醇
该化合物由2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯根据实施例1步骤3合成(390mg，产率95%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.92(m，2H)，7.71(s，1H)，7.46-7.43(m，3H)，4.91(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H9NOS：191.04；实测值：192.2(M+H)+。
5-(溴甲基)-2-苯基噻唑
将(2-苯基噻唑-5-基)甲醇(390mg，2.03mmol)溶于无水CH2Cl2(10mL)并冷却至0°C。然后加入三苯基膦(800mg，3.05mmol)，然后加入四溴化碳(1.35g，4.07mmol)。允许反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂5%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到5-(溴甲基)-2-苯基噻唑(250mg，产率48%)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.92(m，2H)，7.80(s，1H)，7.46-7.45(m，3H)，4.77(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H8BrNS：254.95；实测值：256.0(M+H)+。
2-(2-苯基噻唑-5-基)乙腈
将KCN(154mg，2.36mmol)加入至5-(溴甲基)-2-苯基噻唑(400mg，1.57mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌10小时。然后将混合物用水淬灭，并将有机产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂20%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(2-苯基噻唑-5-基)乙腈(230mg，产率73%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.90(m，2H)，7.76(s，1H)，7.47-7.45(m，3H)，3.98(d，J=1.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H8N2S：200.05；实测值：201.2(M+H)+。
2-(2-苯基噻唑-5-基)乙胺
该化合物由2-(2-苯基噻唑-5-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(150mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H12N2S：204.08；实测值：205.2(M+H)+。
N-(2-(2-苯基噻唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-苯基噻唑-5-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(35mg，产率27%)，其为近白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.61(t，J=1.5Hz，1H)，8.32-8.29(dt，J=7.8Hz，1.3Hz，1H)，8.09-8.06(dt，J=7.8Hz，1.5Hz，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.73-7.69(t，J=7.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.47-7.45(m，3H)，3.75-3.71(t，J=6.8Hz，2H)，3.28-3.25(t，J=6.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H15F3N4O2S：444.09；实测值：445.0(M+H)+。
实施例86
2-甲基-2-(2-苯基噻唑-5-基)丙腈
该化合物由2-(2-苯基噻唑-5-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(210mg，产率80%)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.90(m，2H)，7.79(s，1H)，7.47-7.45(m，3H)，1.86(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H12N2S：228.07；实测值：229.2(M+H)+。
2-甲基-2-(2-苯基噻唑-5-基)丙-1-胺
该化合物由2-甲基-2-(2-苯基噻唑-5-基)丙腈根据实施例1步骤3合成(100mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H16N2S：232.10；实测值：233.2(M+H)+。
N-(2-甲基-2-(2-苯基噻唑-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-甲基-2-(2-苯基噻唑-5-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(70mg，产率51%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55(t，J=1.6Hz，1H)，8.29-8.26(dt，J=7.9Hz，1.3Hz，1H)，8.03-8.01(dt，J=7.8Hz，1.5Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.70-7.66(m，2H)，7.47-7.45(m，3H)，3.64(s，2H)，1.53(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19F3N4O2S：472.12；实测值：473.2(M+H)+。
实施例87
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(50mg，产率23%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.51(m，1H)，8.39(m，1H)，8.18-8.16(d，J=7.6Hz，1H)，8.04-8.02(d，J=7.6Hz，1H)，7.91-7.89(d，J=8.2Hz，2H)，7.69-7.65(t，J=7.8Hz，1H)，7.52-7.49(m，3H)，3.49-3.48(m，2H)，2.66-2.63(m，2H)，2.31-2.28(m，2H)，2.12-2.04(m，5H)，1.90-1.84(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H23ClF3N5O2S：561.12；实测值：562.0(M+H)+。
实施例88
1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
将CsF(400mg，2.6mmol)加入至5-溴噻吩-2-甲醛(5.0g，26.17mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的溶液中，然后在0°C滴加三氟甲基三甲基硅烷(4.6mL，31.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用1.5N HCl淬灭，并再搅拌30分钟。将粗品用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂5-10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(4g，产率59%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(m，1H)，6.95(m，1H)，5.23-5.18(q，J=5.9Hz，1H)，3.07(宽s，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C6H4BrF3OS：261.91；实测值：260.7(M-1)-。
1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
该化合物由1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙醇根据实施例47步骤2合成(0.8g，产率42%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.71(m，1H)，7.24-7.23(d，J=4.3Hz，1H)。
3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸
将1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(0.8g，3.09mmol)和3-羧基苯基硼酸(0.5g，3.01mmol)溶于DMF(10mL)，并将溶液用氩气扫气10分钟。加入2M Na2CO3水溶液(0.65g，6.17mmol)和催化的Pd(PPh3)4(178mg，0.15mmol)至反应混合物中并加热至90°C维持10小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用1.5N HCl酸化至pH~6。将粗品用EtOAc萃取。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品用***研磨，得到3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸(700mg，产率79%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.35(宽s，1H)，8.31-8.30(m，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.04-8.02(d，J=7.6Hz，1H)，7.93-7.92(d，J=4.3Hz，1H)，7.67-7.63(t，J=7.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H7F3O3S：300.01；实测值：299.0(M-1)-。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(8mg，产率5%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.50(t，J=6.2Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.17-8.16(m，1H)，8.03-7.98(m，4H)，7.93-7.91(m，1H)，7.88-7.87(d，J=4.3Hz，1H)，7.63-7.59(t，J=7.8Hz，1H)，7.34-7.30(t，J=8.8Hz，2H)，3.52-3.50(d，J=6.4Hz，2H)，1.29(s，6H)。
实施例89
5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酸
该化合物由1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮和5-硼酸基(borono)烟酸根据实施例88步骤3合成(470mg，产率82%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.74(宽s，1H)，9.30-9.29(s，1H)，9.11-9.10(m，1H)，8.59-8.58(t，J=2.0Hz，1H)，8.20-8.19(m，1H)，8.07-8.05(m，1H)。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(45mg，产率26%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(d，J=2.1Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.66-8.60(m，1H)，8.52-8.51(t，J=2.0Hz，1H)，8.21-8.20(m，1H)，8.02-7.98(m，4H)，7.36-7.30(m，2H)，3.53-3.52(d，J=6.1Hz，2H)，1.30(s，6H)。
实施例90
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺和3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(8.5mg，产率4%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(m，1H)，8.14-8.13(m，2H)，8.00-7.86(m，4H)，7.82-7.77(m，1H)，7.70(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.48-7.46(m，2H)，3.50(m，2H)，3.39-3.17(m，4H)，2.57(m，3H)，2.43(m，2H)，2.08(m，2H)。
实施例91
5-氰基-2-氟苯甲酸
将NaH2PO4(87mg，0.724mmol)在水(3.5mL)中的溶液加入至5-氰基-2-氟苯甲醛(500mg，3.35mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中，然后加入30%H2O2(0.31mL)。在0°C滴加亚氯酸钠(434mg，4.8mmol)在水(3.5mL)中的溶液至该反应混合物。将混合物在室温搅拌1小时，用亚硫酸钠溶液在0°C淬灭，然后用1.5N HCl溶液酸化。将水溶液用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到5-氰基-2-氟苯甲酸(500mg，产率90%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(宽s，1H)，8.30-8.27(dd，J=6.6Hz，2.2Hz，1H)，8.17-8.12(ddd，J=8.6Hz，4.4Hz，2.3Hz，1H)，7.60-7.53(dd，J=10.5Hz，8.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H4FNO2：165.02；实测值：163.6(M-H)-。
2-氟-5-(N’-羟基甲脒基)苯甲酸
该化合物由5-氰基-2-氟苯甲酸根据实施例1步骤4合成(400mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(宽s，1H)，11.43(宽s，1H)，10.39(宽s，2H)，8.24-8.22(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.61-7.56(t，J=9.6Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H7FN2O3：198.04；实测值：198.8(M+H)+。
2-氟-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
该化合物由2-氟-5-(N’-羟基甲脒基)苯甲酸根据实施例1步骤5合成(130mg，产率23%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.72(宽s，1H)，8.51-8.48(dd，J=6.9Hz，2.3Hz，1H)，8.33-8.29(m，1H)，7.62-7.55(dd，J=10.2Hz，8.9Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H4F4N2O3：276.02；实测值：274.8(M-H)-。
2-氟-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和2-氟-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(75mg，产率32%)，其为黄色viscous液体。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.46-8.43(dd，J=6.8Hz，2.3Hz，1H)，8.29-8.25(ddd，J=8.7Hz，4.8Hz，2.4Hz，1H)，8.09-8.05(dd，J=9.0Hz，5.3Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.47-7.42(dd，J=10.3Hz，8.8Hz，1H),7.25-7.20(t，J=8.9Hz，2H)，3.67(s，2H)，1.41(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H17F5N4O3：492.12；实测值：493.2(M+H)+。
实施例92
(E)-2-苯乙烯基唑-4-甲酸乙酯
在0°C将溴代丙酮酸乙酯(10mL，81.55mmol)滴加至3-苯基丙烯酰胺(5g，33.97mmol)和NaHCO3(11.42g，135.89mmol)在无水THF(120mL)中的溶液中。将反应混合物加热回流23小时。然后将混合物经硅藻土过滤，并将溶剂在减压下除去。将粗品溶于无水THF(80mL)，并在0°C滴加三氟乙酸酐(37mL)。将反应混合物在室温搅拌10小时，并用饱和NaHCO3溶液在0°C淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到(E)-2-苯乙烯基唑-4-甲酸乙酯(4.22g，产率51%)，其为近白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.66-7.61(d，J=16.4Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.44-7.36(m，3H)，7.00-6.94(d，J=16.4Hz，1H)，4.46-4.39(q，J=7.0Hz，2H)，1.44-1.39(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H13NO3：243.09；实测值：243.8(M+H)+。
2-甲酰基唑-4-甲酸乙酯
将OsO4[10mL，0.41mmol，4%的水溶液]滴加至(E)-2-苯乙烯基唑-4-甲酸乙酯(4g，16.44mmol)和三甲胺N-氧化物(1.84g，24.5mmol)在丙酮-H2O(88mL；10:1v/v)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂50%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到中间体(1.5g，5.41mmol)，将其溶于无水苯(30mL)。加入K2CO3(0.85g，6.17mmol)至反应混合物中，然后加入Pb(OAc)4(2.73g，6.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭。将有机产物用EtOAc萃取。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂30%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-甲酰基唑-4-甲酸乙酯(0.65g，overall产率24%)，其为近白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，8.43(s，1H)，4.49-4.44(q，J=7.0Hz，2H)，1.45-1.41(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H7NO4：169.04；实测值：169.8(M+H)+。
2-氰基唑-4-甲酸乙酯
将2-甲酰基唑-4-甲酸乙酯(650mg，3.84mmol)在甲醇(25mL)中的溶液冷却至0°C，并滴加50%羟胺水溶液(0.22mL，7.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将溶剂在减压下除去，并将获得的粗品(0.52g)溶于DMF(20mL)。加入T3P(3.4mL，5.65mmol；50%的EtOAc溶液)至反应混合物中并加热至100°C维持2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并将有机产物用EtOAc萃取。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-氰基唑-4-甲酸乙酯(0.34g，产率53%)，其为近白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，4.48-4.41(q，J=7.0Hz，2H)，1.44-1.39(t，J=7.0Hz，3H)。
2-(N’-羟基甲脒基)唑-4-甲酸乙酯
该化合物由2-氰基唑-4-甲酸乙酯根据实施例1步骤4合成(500mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C7H9N3O4：199.06；实测值：199.8(M+H)+。
2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)唑-4-甲酸乙酯
该化合物由2-(N’-羟基甲脒基)唑-4-甲酸乙酯根据实施例1步骤5合成(50mg，产率7%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，4.49-4.44(q，J=7.0Hz，2H)，1.45-1.41(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H6F3N3O4：277.03；实测值：277.9(M+H)+。
2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)唑-4-甲酸
该化合物由2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)唑-4-甲酸乙酯根据实施例43步骤2合成(25mg，56%)，其为近白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(宽s，1H)，9.18(s，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C7H2F3N3O4：249.00；实测值：248.0(M-H)-。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)唑-4-甲酰氨
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)唑-4-甲酸根据实施例8步骤6合成(6mg，产率13%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88-8.86(m，1H)，8.49(s，1H)，8.25-8.21(m，2H)，7.46(s，1H)，7.23-7.19(t，J=8.8Hz，2H)，3.62-3.60(d，J=6.0Hz，2H)，1.39(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H15F4N5O4：465.11；实测值：466.1(M+H)+。
实施例93
1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
将2-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1g，4.56mmol)和苯基硼酸(0.67g，5.48mmol)溶于甲苯-EtOH(80mL，5:3v/v)并将溶液用氩气扫气10分钟。加入K2CO3(10mL，2M溶液)和催化的PdCl2(dppf)(82mg，0.12mmol)，并将反应混合物加热至100°C维持1小时。然后将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水稀释并用EtOAc洗涤。将水层使用1.5N HCl酸化至pH~6，并将粗品用EtOAc萃取。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂35-45%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(800mg，产率81%)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.51-7.48(m，3H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H12N2O2：216.09；实测值：2168.8(M+H)+。
(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲醇
该化合物由1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸酯根据实施例1步骤3合成(600mg，产率86%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.60-7.57(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.00(s，1H)，4.64(s，2H)，3.72(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H12N2O：188.09；实测值：188.8(M+H)+。
5-(氯甲基)-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑盐酸盐
将(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.600g，3.19mmol)在无水SOCl2(11mL)中的溶液在80°C回流1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物与CH2Cl2共蒸发，然后用***研磨，过滤并抽干，得到5-(氯甲基)-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑盐酸盐(0.67g，产率86%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.79-7.79(m，6H)，4.98(s，2H)，3.93(s，3H)。
2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)乙腈
该化合物由5-(氯甲基)-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑盐酸盐根据实施例77步骤1合成(400mg，产率90%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.58(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.12(s，1H)，3.79(s，2H)，3.71(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H11N3：197.10；实测值：197.9(M+H)+。
2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)丙腈
该化合物由2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(170mg，产率53%)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61-7.58(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.10(m，1H)，4.00-3.95(q，J=7.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.83-1.81(d，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H13N3：211.11；实测值：211.9(M+H)+。
2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)丙-1-胺
该化合物由2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)丙腈根据实施例1步骤3合成(155mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H17N3：215.14；实测值：215.9(M+H)+。
N-(2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(35mg，产率28%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(d，J=2.1Hz，1H)，9.28-9.26(m，2H)，8.84-8.83(t，J=2.0Hz，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.50-7.42(m，4H)，6.92(s，1H)，3.70(s，3H)，3.66-3.61(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，1.33-1.32(d，J=6.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H19F3N6O2：456.15；实测值：457.2(M+H)+。
实施例94
2-(4-氟苯基)-4,5-二氢唑-4-甲酸甲酯
在0°C将N，N-二异丙基乙基胺(11mL，63.3mmol)滴加至4-氟苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(10g，52.74mmol)和DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(9.9g，63.63mmol)在无水CH2Cl2(200mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后在减压下浓缩。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并将有机层用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到2-(4-氟苯基)-4,5-二氢唑-4-甲酸甲酯(9.5g，产率81%)，其为橙色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.97(m，2H)，7.13-7.07(t，J=8.7Hz，2H)，4.98-4.92(m，1H)，4.73-4.57(m，2H)，3.83(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H10FNO3：223.06；实测值：223.8(M+H)+。
2-(4-氟苯基)唑-4-甲酸甲酯
将过氧苯甲酰(0.49g，2.0mmol)加入至2-(4-氟苯基)-4,5-二氢唑-4-甲酸甲酯(9.0g，40.3mmol)在无水苯(180mL)中的溶液中，并将混合物回流15分钟。然后加入N-溴琥珀酰亚胺(8.6g，48.3mmol)，并将反应混合物回流2小时。将反应混合物用冰-冷的水淬灭，并将粗品用EtOAc萃取。将合并的萃取液用10%NaHCO3水溶液、H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10-15%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(4-氟苯基)唑-4-甲酸甲酯(6g，产率67%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.19-7.15(t，J=8.5Hz，2H)，3.96(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H8FNO3：221.05；实测值：221.8(M+H)+。
(2-(4-氟苯基)唑-4-基)甲醇
该化合物由2-(4-氟苯基)唑-4-甲酸甲酯根据实施例64步骤4合成(4.5g，产率86%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.01(m，2H)，7.65(s，1H)，7.18-7.12(t，J=8.7Hz，2H)，4.68(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H8FNO2：193.05；实测值：193.8(M+H)+。
2-(4-氟苯基)唑-4-甲醛
该化合物由(2-(4-氟苯基)唑-4-基)甲醇根据实施例47步骤2合成(2.8g，产率63%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.32(s，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.23-7.17(t，J=8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H6FNO2：191.04；实测值：191.8(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙腈
将KH2PO4(712mg，5.23mmol)和NaCN(251mg，5.12mmol)加入至2-(4-氟苯基)唑-4-甲醛(500mg，2.62mmol)在DMF-H2O(10mL，4:6，v/v)中的溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌1小时，然后用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙腈(500mg，产率87%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-8.02(m，2H)，7.88(s，1H)，7.20-7.16(t，J=8.8Hz，2H)，5.62(s，1H)，4.38(宽s，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7FN2O2：218.05；实测值：218.8(M+H)+。
2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙醇
在0°C将三氟乙酸(0.35mL，4.60mmol)滴加至NaBH4(0174g，4.60mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液中，然后同样分批加入2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙腈(020g，0.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌8小时，然后在减压下浓缩，并用冰-水稀释。在0°C使用1.5N HCl将混合物酸化至pH~2，然后加热至50°C维持20分钟。将溶液用NH4OH溶液碱化，并将有机产物用CHCl3萃取。将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤，并在减压下浓缩，得到2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙醇(120mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11FN2O2：222.08；实测值：222.8(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙醇和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(70mg，产率39%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(m，1H)，8.28-8.26(m，1H)，8.08-8.01(m，3H)，7.73(s，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.17-7.08(m，3H)，5.05-5.03(m，1H)，4.12-4.06(ddd，J=14.1Hz，6.3Hz，3.8Hz，1H)，3.91-3.85(m，1H)，3.77(宽s，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H14F4N4O4：462.10；实测值：463.1(M+H)+。
实施例95
5-(5-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸
该化合物由5-(N’-羟基甲脒基)烟酸使用二氟乙酸乙酯根据实施例1步骤5合成(100mg，产率30%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(宽s，1H)，9.40(d，J=2.1Hz，1H)，9.28(d，J=2.1Hz，1H)，8.76-8.75(t，J=2.1Hz，1H)，7.73-7.47(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H5F2N3O3：241.03；实测值：241.8(M+H)+。
5-(5-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(45mg，产率24%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(d，J=2.1Hz，1H)，9.20(d，J=2.1Hz，1H)，8.82-8.78(m，1H)，8.75-8.74(t，J=2.1Hz，1H)，8.04-8.00(m，3H)，7.74-7.48(m，1H)，7.38-7.33(t，J=8.9Hz，2H)，3.55-3.53(d，J=6.1Hz，2H)，1.31(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H18F3N5O3：457.14；实测值：458.2(M+H)+。
实施例96
2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈
将2-(4-氟苯基)唑-4-甲醛(1.0g，5.23mmol)溶于THF-MeOH(20mL，1:1v/v)中。将该溶液加入至二甲胺盐酸盐(470mg，5.7mmol)和NaCN(640mg，13.0mmol)的水溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌2小时，然后用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈(1.0g，粗品)，其为棕色油状物，其不仅进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z：计算值：C13H12FN3O：245.10；实测值：245.9(M+H)+。
1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-Nl,Nl-二甲基乙烷-1,2-二胺
该化合物由2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈根据实施例1步骤3合成(0.6g)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H16FN3O：249.13；实测值：249.9(M+H)+。
N-(2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
N-(2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺由1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-Nl,Nl-二甲基乙烷-1,2-二胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成。然后在0°C至室温将游离碱与HCl的二烷溶液(4mL)搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩，并用***研磨，得到N-(2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(130mg，产率16%)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(宽s，1H)，9.18-9.15(t，J=5.6Hz，1H)，8.55-8.54(m，2H)，8.27-8.25(m，1H)，8.21-8.19(m，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.79-7.75(t，J=7.8Hz，1H)，7.45-7.41(t，J=8.9Hz，2H)，4.84-4.81(t，J=6.1Hz，1H)，4.20-4.13(m，1H)，3.87-3.82(m，1H)，2.87-2.84(dd，J=6.9Hz，5.0Hz，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H19F4N5O3：489.14；实测值：490.2(M+H)+。
实施例97
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酰胺
该化合物由2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(28mg，产率20%)，其为黄色粘稠液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，J=2.3Hz，1H)，9.01-8.98(m，1H)，8.80-8.77(m，1H)，8.51-8.48(m，1H)，8.21-8.19(m，1H)，8.01-7.96(m，4H)，7.24-7.19(m，2H)，3.59-3.57(d，J=6.2Hz，2H)，1.42(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H19F4N5O2S：517.12；实测值：516.4(M-H)-。
实施例98
5-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(2g，11.2mmol)在无水丙酮(50mL)中的溶液冷却至0°C，加入K2CO3(2.34g，16.9mmol)然后滴加MeI(1.1mL，16.9mmol)。允许反应混合物在65°C搅拌10小时，然后用EtOAc稀释。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到5-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(600mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J=2.2Hz，1H)，7.78-7.74(dd，J=8.8Hz，2.2Hz，1H)，7.08-7.05(d，J=8.8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H9NO3：191.06；实测值：191.8(M+H)+。
5-氰基-2-甲氧基苯甲酸
该化合物由5-氰基-2-甲氧基苯甲酸根据实施例43步骤2合成(300mg，产率72%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(宽s，1H)，8.02-8.01(d，J=2.1Hz，1H)，7.99-7.96(dd，J=8.8Hz，2.1Hz，1H)，7.32-7.30(d，J=8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C9H7NO3：177.04；实测值：175.6(M-H)-。
5-(N’-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯甲酸
该化合物由5-氰基-2-甲氧基苯甲酸根据实施例1步骤4合成(300mg)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C9H10N2O4：210.06；实测值：210.8(M+H)+。
2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
该化合物由5-(N’-羟基甲脒基)-2-甲氧基苯甲酸根据实施例1步骤5合成(40mg，产率35%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.05(宽s，1H)，8.30-8.29(d，J=2.2Hz，1H)，8.20-8.16(dd，J=8.8Hz，2.2Hz，1H)，7.38-7.35(d，J=8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7F3N2O4：288.04；实测值：286.7(M-H)-。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(40mg，产率36%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.64-8.63(d，J=2.3Hz，1H)，8.45-8.42(t，J=5.6Hz，1H)，8.24-8.21(dd，J=8.8Hz，2.4Hz，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.83(s，1H)，7.34-7.32(d，J=8.8Hz，1H)，7.27-7.23(t，J=8.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.72-3.71(m，2H)，1.41(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H20F4N4O4：504.14；实测值：505.2(M+H)+。
实施例99
2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(170mg，产率60%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.02(m，2H)，7.20-7.14(t，J=8.7Hz，2H)，7.06(s，1H)，1.81(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H11FN2O：230.09；实测值：230.9(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(100mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H15FN2O：234.12；实测值：235.2(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(30mg，产率15%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48-8.47(m，1H)，8.28-8.25(m，1H)，8.00-7.97(m，3H)，7.68-7.64(t，J=7.8Hz，1H)，7.21-7.16(t，J=8.8Hz，2H)，7.00(s，1H)，3.66(s，2H)，1.46(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H18F4N4O3：474.13；实测值：475.2(M+H)+。
实施例100
4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁腈
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙腈和2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐根据实施例16步骤1b合成(400mg，产率48%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.10-8.07(m，2H)，7.99(m，1H)，7.29-7.25(t，J=8.9Hz，2H)，4.24-4.20(t，J=7.3Hz，1H)，2.59-2.46(m，2H)，2.29(s，6H)，2.23-2.17(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H16FN3O：273.13；实测值：274.2(M+H)+。3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-Nl,N1-二甲基丁-1,4-二胺
在0°C将氯化钴(II)(380mg，2.9mmol)加入至4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁腈(400mg，1.46mmol)在无水甲醇(10mL)中的溶液中，然后分次加入硼氢化钠(550mg，14.6mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后小心地用冰水淬灭，并经硅藻土床过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗品3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-N1，N1-二甲基丁-1,4-二胺(180mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C15H20FN3O：277.16；实测值：278.2(M+H)+。
N-(4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-N1，N1-二甲基丁-1,4-二胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(17mg，产率10%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55-8.54(t，J=1.5Hz，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.08-8.02(m，3H)，7.82(s，1H)，7.71-7.67(t，J=7.8Hz，1H)，7.26-7.21(t，J=8.9Hz，2H)，3.76-3.65(m，2H)，3.16-3.10(m，1H)，2.53-2.40(m，2H)，2.30(m，6H)，2.04-1.98(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H22F4N6O3：518.17；实测值：519.2(M+H)+。
实施例101
N-(4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-Nl，N1-二甲基丁-1,4-二胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(16mg，产率10%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.39-9.38(d，J=2.0Hz，1H)，9.16(d，J=2.0Hz，1H)，8.85-8.84(t，J=2.1Hz，1H)，8.08-8.05(m，2H)，7.84(s，1H)，7.26-7.22(t，J=8.9Hz，2H)，3.79-3.66(m，2H)，3.18-3.11(m，1H)，2.63-2.46(m，2H)，2.37(m，6H)，2.06-2.00(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C24H22F4N6O3：518.17；实测值：519.2(M+H)+。
实施例102
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙醇和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(120mg，产率45%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J=1.8Hz，1H)，9.27(d，J=1.8Hz，1H)，9.13-9.10(t，J=5.6Hz，1H)，8.84-8.83(t，J=1.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.03-8.00(dd，J=8.5Hz，5.5Hz，2H)，7.39-7.35(t，J=8.9Hz，2H)，5.74-5.73(d，J=5.2Hz，1H)，4.85-4.81(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13F4N5O4：463.09；实测值：464.0(M+H)+。
实施例103
4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)唑
该化合物由4-氯苯甲酰胺和1,3-二氯丙酮根据实施例74步骤1合成(3.4g，产率46%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.98(d，J=8.8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.47-7.44(d，J=8.8Hz，2H)，4.59(d，J=0.9Hz，2H)。
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙腈
该化合物由4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)唑根据实施例71步骤2合成(1.7g，产率53%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.95(d，J=8.8Hz，2H)，7.75-7.74(d，J=1.3Hz，1H)，7.47-7.44(d，J=8.8Hz，2H)，3.73(d，J=1.3Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7ClN2O：218.02；实测值：219.0(M+H)+。
4-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-甲腈
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙腈根据实施例16步骤1b合成(140mg，产率20%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.97(m，2H)，7.74(s，1H)，7.47-7.45(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，2.99-2.95(m，2H)，2.89(s，3H)，2.49-2.46(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C16H16ClN3O：301.10；实测值：302.1(M+H)+。
(4-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺
该化合物由4-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(100mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C16H20ClN3O：305.13；实测值：306.2(M+H)+。
N-((4-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
该化合物由(4-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例96步骤3合成(12mg，产率5%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)[游离胺]δ8.56(s，1H)，8.28-8.26(d，J=7.7Hz，1H)，8.13-8.11(d，J=7.6Hz，1H)，8.02-8.00(d，J=8.5Hz，2H)，7.79-7.75(m，1H)，7.66-7.62(d，J=7.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.40(d，J=8.2Hz，2H)，3.77-3.76(d，J=4.7Hz，2H)，2.79-2.77(m，2H)，2.59(m，2H)，2.42(m，3H)，2.22-2.21(m，2H)，2.08-2.04(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H23ClF3N5O3：545.14；实测值：546.2(M+H)+。
实施例104
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(300mg，产率53%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.98(d，J=8.7Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.46-7.44(d，J=8.7Hz，2H)，1.76(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H11ClN2O：246.06；实测值：247.0(M+H)+。
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(155mg，产率59%)，并且其不仅进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z：计算值：C13H15ClN2O：250.09；实测值：251.1(M+H)+。
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺盐酸盐
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺由3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲醛和2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺根据实施例7步骤3合成。然后将游离胺用HCl的二烷(2M)溶液在0°C处理，并在室温搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品通过用无水己烷清洗而纯化，得到2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺盐酸盐(20mg，产率6%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(宽s，2H)，8.26(s，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.85-7.80(m，3H)，7.69-7.65(t，J=7.6Hz，1H)，7.55-7.52(d，J=8.5Hz，2H)，4.28(宽s，2H)，3.12(m，2H)，1.33(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H20ClF3N4O2：476.12；实测值：477.2(M+H)+。
实施例105
2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)乙胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(70mg)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11FN2O：206.09；实测值：206.8(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(28mg，产率20%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.56-8.55(m，1H)，8.30-8.28(dq，J=7.8Hz，0.9Hz，1H)，8.06-8.04(m，1H)，8.00-7.96(dd，J=9.0Hz，5.3Hz，2H)，7.71-7.69(t，J=7.8Hz，1H)，7.21-7.17(t，J=8.8Hz，2H)，7.03(s，1H)，3.78-3.75(t，J=6.7Hz，2H)，3.15-3.12(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H14F4N4O3：446.10；实测值：447.0(M+H)+。
实施例106
4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲腈
该化合物由2-([1,1'-联苯基]-3-基)乙腈根据实施例16步骤1b合成(500mg，产率35%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.75(m，1H)，7.64-7.60(m，3H)，7.53-7.51(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，3.08-3.05(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)，2.42(s，3H)，2.23-2.20(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：C19H20N2：276.16；实测值：277.0(M+H)+。
(4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺
该化合物由4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(250mg，产率50%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.63-7.58(m，3H)，7.52-7.42(m，4H)，7.39-7.32(m，2H)，2.77(s，2H)，2.69-2.66(m，2H)，2.37-2.27(m，4H)，2.22(s，3H)，1.91-1.86(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C19H24N2：280.19；实测值：281.0(M+H)+。
N-((4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(60mg，产率31%)，其为近白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.39(m，1H)，8.23-8.21(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.64-7.54(m，4H)，7.49-7.47(m，3H)，7.39-7.36(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，3.60(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.42-2.30(m，4H)，2.23(m，3H)，2.11-2.06(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C29H27F3N4O2：520.21；实测值：521.2(M+H)+。
实施例107
4-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯基)唑
该化合物由4-甲氧基苯甲酰胺和1,3-二氯丙酮根据实施例74步骤1合成(2.3g，产率78%)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.96(d，J=8.3Hz，2H)，7.65(s，1H)，6.97-6.95(d，J=8.3Hz，2H)，4.56(s，2H)，3.86(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H10ClNO2：223.04；实测值：223.8(M+H)+。
2-(2-(4-甲氧基苯基)唑-4-基)乙腈
该化合物由4-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯基)唑根据实施例71步骤2合成(0.65g，产率57%)，其为近白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97-7.94(d，J=8.6Hz，2H)，7.69(s，1H)，6.99-6.97(d，J=8.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.71(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H10N2O2：214.07；实测值：214.8(M+H)+。
2-(2-(4-甲氧基苯基)唑-4-基)乙胺
该化合物由2-(2-(4-甲氧基苯基)唑-4-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(130mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H14N2O2：218.11；实测值：218.8(M+H)+。
N-(2-(2-(4-甲氧基苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-甲氧基苯基)唑-4-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(35mg，产率19%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(m，1H)，9.34(m，1H)，8.90-8.89(t，J=2.0Hz，1H)，8.08-8.06(m，1H)，8.03-8.00(d，J=8.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，6.99-6.97(d，J=8.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.87-3.84(m，2H)，2.96-2.93(t，J=5.9Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H16F3N5O4：459.12；实测值：460.1(M+H)+。
实施例108
2-氯-5-氰基苯甲酸
在0°C将NaNO2(2.21g，32mmol)在水(10mL)中的溶液加入至5-氨基-2-氯苯甲酸(5.0g，29.14mmol)在水(40mL)中的溶液中，然后在-5°C加入浓HCl(10mL)。将反应混合物在-5°C搅拌另外1小时，然后在50°C经1小时滴加重氮盐溶液至四氰化铜钾(potassium cuprotetracyanide)[通过在70°C滴加KCN(10g，15.38mmol)在水(18mL)中的溶液至CuSO4(7g，43.8mmol)在水(12mL)中的溶液制备]的溶液中。将反应混合物用1.5N HCl溶液酸化，并将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂1-2%MeOH的CHCl3溶液)纯化，得到2-氯-5-氰基苯甲酸(1.8g，产率34%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.92(宽s，1H)，8.24(d，J=2.1Hz，1H)，8.02-7.99(d，J=8.4Hz，2.1Hz，1H)，7.80-7.78(d，J=8.2Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C8H4ClNO2：180.99；实测值：179.6(M-H)-。
2-氯-5-氰基-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和2-氯-5-氰基苯甲酸根据实施例8步骤6合成(300mg，产率44%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J=2.0Hz，1H)，7。98-7.95(m，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.56-7.54(d，J=8.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(m，1H)，7.17-7.13(t，J=8.8Hz，2H)，3.68-3.66(d，J=5.8Hz，2H)，1.41(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H17ClFN3O2：397.10；实测值：396.4(M-H)-。
4-氯-3-((2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)氨基甲酰基)肼代苯甲酸(benzohydrazonic acid)
该化合物由2-氯-5-氰基-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺根据实施例1步骤4合成(230mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.06-8.02(m，2H)，7。74-7.73(m，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.46-7.43(d，J=8.3Hz，1H)，7.24-7.18(t，J=8.8Hz，2H)，3.61(s，2H)，1.40(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H20ClFN4O3：430.12；实测值：429.4(M-H)-。
2-氯-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由4-氯-3-((2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)氨基甲酰基)肼代苯甲酸根据实施例1步骤5合成(100mg，产率37%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.15-8.12(m，2H)，8.07-8.04(m，2H)，7.76(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.23-7.18(m，2H)，3.67(s，2H)，1.43(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H17ClF4N4O3：508.09；实测值：509.1(M+H)+。
实施例109
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(18mg，产率12%)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55(s，1H)，8.29(d，J=7.8Hz，1H)，8.09-8.05(m，3H)，7.78(s，1H)，7.71-7.68(t，J=7.8Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，3.66(s，2H)，1.41(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H18F4N4O3：474.13；实测值：475.1(M+H)+。
实施例110
1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙酮
将2-(4-氟苯基)唑-4-甲醛(400mg，2.09mmol)在无水氯仿(5mL)中的溶液冷却至0°C，并加入新鲜配制的重氮甲烷的***溶液(20mL)。将反应混合物搅拌1小时，并用10%NaHCO3水溶液淬灭。将粗品用CH2Cl2萃取，并将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂5-8%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙酮(250mg，产率58%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.21-7.17(t，J=8.7Hz，2H)，2.60(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H8FNO2：205.05；实测值：205.9(M+H)+。
3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-3-羟基丙腈
将1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙酮(250mg，1.22mmol)在DMF-H2O(7mL；2:5v/v)中的溶液冷却至0°C，并加入KH2PO4(327mg，2.4mmol)，然后加入KCN(116mg，1.8mmol)。将反应混合物在80°C搅拌10小时，然后用水稀释。将有机产物用EtOAc萃取，并将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂8-12%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-3-羟基丙腈(60mg，产率21%)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J=0.7Hz，1H)，8.03-7.98(dd，J=8.9Hz，5.4Hz，2H)，7.40-7.34(t J=8.9Hz，2H)，6.13-6.12(d，J=5.3Hz，1H)，4.93-4.87(m，1H)，2.98-2.93(dd，J=8.9Hz，5.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H9FN2O2：232.06；实测值：233.0(M+H)+。
3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙-1-醇
该化合物由3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-3-羟基丙腈根据实施例94步骤6合成(110mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H13FN2O2：236.10；实测值：237.0(M+H)+。
N-(3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-3-羟基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙-1-醇和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(35mg，产率19%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80-8.77(t，J=5.3Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.20-8.18(d，J=7.6Hz，1H)，8.13-8.11(d，J=7.9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.99-7.96(dd，J=8.8Hz，5.5Hz，2H)，7.72-7.68(t，J=7.8Hz，1H)，7.37-7.32(t，J=8.8Hz，2H)，5.44-5.43(d，J=5.2Hz，1H)，4.69-4.65(m，1H)，3.47-3.42(m，2H)，2.17-2.08(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H16F4N4O4：476.11；实测值：477.1(M+H)+。
实施例111
2-(4-溴苯基)-4-(氯甲基)唑
该化合物由4-溴苯甲酰胺和1,3-二氯丙酮根据实施例74步骤1合成(1.5g，产率14%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.89(d，J=8.8Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.61-7.59(d，J=8.8Hz，2H)，4.57(s，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7BrClNO：272.94；实测值：273.8(M+H)+。
2-(2-(4-溴苯基)唑-4-基)乙腈
该化合物由2-(4-溴苯基)-4-(氯甲基)唑根据实施例71步骤2合成(1.4g，产率76%)，其为米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90-7.88(d，J=8.8Hz，2H)，7.75-7.74(t，J=1.3Hz，1H)，7.63-7.60(d，J=8.8Hz，2H)，3.73(d，J=1.3Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7BrN2O：261.97；实测值：262.9(M+H)+。
2-(2-(4-溴苯基)唑-4-基)乙胺
该化合物由2-(2-(4-溴苯基)唑-4-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(0.4g，产率56%)，其为黄色液体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(m，1H)，7.89-7.86(d，J=8.6Hz，2H)，7.73-7.71(d，J=8.6Hz，2H)，2.96-2.91(m，2H)，2.73-2.68(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11BrN2O：266.01；实测值：267.1(M+H)+。
N-(2-(2-(4-溴苯基)唑-4-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将三乙胺(0.31mL，2.24mmol)加入至2-(2-(4-溴苯基)唑-4-基)乙胺(0.4g，1.49mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液中，然后在0°C滴加三氟乙酸乙酯(0.27mL，2.25mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，并再搅拌2小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂1%MeOH的CHCl3溶液)纯化，得到N-(2-(2-(4-溴苯基)唑-4-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.26g，产率48%)，其为米色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.98-7.95(d，J=8.6Hz，2H)，7.68-7.65(d，J=8.6Hz，2H)，7.61(m，1H)，3.78-3.72(m，2H)，2.96-2.92(t，J=6.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H10BrF3N2O2：361.99；实测值：362.5(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氰基苯基)唑-4-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将N-(2-(2-(4-溴苯基)唑-4-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(200mg，0.55mmol)溶于无水DMF(10mL)，并将溶液用氩气扫气10分钟。加入Zn(CN)2(97mg，0.83mmol)和PdCl2(dppf)(302mg，0.04mmol)至反应混合物中，并加热至150°C维持48小时。将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物用水稀释和将产物用EtOAc萃取。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到N-(2-(2-(4-氰基苯基)唑-4-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(150mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z：计算值：C14H10F3N3O2：309.07；实测值：307.9(M-H)-。
4-(4-(2-氨基乙基)唑-2-基)苯甲腈
将K2CO3(0.20g，1.45mmol)分批加入至N-(2-(2-(4-氰基苯基)唑-4-基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.15g，0.49mmol)在无水甲醇:水(10mL，7:3v/v)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水稀释。将粗品用氯仿萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到4-(4-(2-氨基乙基)唑-2-基)苯甲腈(80mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z：计算值：C12H11N3O：213.09；实测值：214.0(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氰基苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由4-(4-(2-氨基乙基)唑-2-基)苯甲腈和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(30mg，产率23%)，其为近白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.69(m，1H)，9.47(m，1H)，9.18(m，1H)，8.18-8.16(d，J=8.3Hz，2H)，7.78-7.76(d，J=8.8Hz，2H)，7.71(s，1H)，3.92-3.91(m，2H)，3.05-3.02(t，J=6.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H13F3N6O3：454.10；实测值：453.2(M-H)-。
实施例112
4-(氯甲基)-2-(2-氟苯基)唑
在密封管中将2-氟苯甲酰胺(500mg，3.59mmol)和1,3-二氯丙酮(1.82g，14.36mmol)的混合物加热至130°C维持2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水和饱和食盐水洗涤。将溶剂在减压下除去，并将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂2-3%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到4-(氯甲基)-2-(2-氟苯基)唑(500mg，产率66%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08-8.02(td，J=7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.28-7.18(m，2H)，4.61(d，J=0.7Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C10H7ClFNO：211.02；实测值：211.9(M+H)+。
2-(2-(2-氟苯基)唑-4-基)乙腈
该化合物由4-(氯甲基)-2-(2-氟苯基)唑根据实施例71步骤2合成(0.2g，产率29%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05-8.00(td，J=7.6Hz，1.8Hz，1H)，7.82-7.81(t，J=1.3Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，3.77(d，J=1.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H7FN2O：202.05；实测值：202.9(M+H)+。
2-(2-(2-氟苯基)唑-4-基)乙胺
该化合物由2-(2-(2-氟苯基)唑-4-基)乙腈根据实施例42步骤1合成(100mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11FN2O：206.09；实测值：207.0(M+H)+。
N-(2-(2-(2-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(2-氟苯基)唑-4-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(10mg，产率6%)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.39(d，J=2.0Hz，1H)，9.20(d，J=2.0Hz，1H)，8.90-8.89(t，J=2.0Hz，1H)，8.03-7.99(td，J=7.7Hz，1.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.33-7.25(m，2H)，3.80-3.76(t，J=6.9Hz，2H)，3.00-2.97(t，J=6.9Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13F4N5O3：447.10；实测值：448.1(M+H)+。
实施例113
1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2-二氟乙酮
将2-溴噻吩(0.5g，3.00mmol)在无水THF(5mL)中的溶液冷却至-78°C，并滴加新鲜配制的二异丙基氨基锂(由二异丙基胺(0.5mL，3.60mmol)和nBuLi(2.3mL，3.60mmol)制备，1.6M的THF溶液)。将反应混合物在-78°C搅拌1小时。在-78°C滴加二氟乙酸乙酯(409mg，3.30mmol)，并将反应混合物搅拌1小时，然后小心地温热至室温，并用饱和NH4Cl溶液淬灭。将有机产物用EtOAc萃取，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，得到1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2-二氟乙酮(500mg，产率69%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.75(m，1H)，7.21-7.20(d，J=4.1Hz，1H)，6.27-6.00(m，1H)。
3-(5-(2,2-二氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸
该化合物由1-(5-溴噻吩-2-基)-2,2-二氟乙酮根据实施例88步骤3合成(300mg，产率51%)，其为棕色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.24(宽s，1H)，8.28(s，1H)，8.15-8.14(d，J=4.2Hz，1H)，8.09-8.06(m，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.88-7.87(d，J=4.2Hz，1H)，7.65-7.60(t，J=7.8Hz，1H)，7.20-6.85(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H8F2O3S：282.02；实测值：280.8(M-H)-。
3-(5-(2,2-二氟乙酰基)噻吩-2-基)-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(2,2-二氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(60mg，产率34%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51-8.48(t，J=6.2Hz，1H)，8.19-8.15(m，2H)，8.02-7.97(m，3H)，7.90-7.88(m，1H)，7.84-7.83(d，J=4.3Hz，1H)，7.61-7.57(t，J=7.8Hz，1H)，7.35-7.31(t，J=8.8Hz，2H)，7.16-6.90(m，1H)，3.52-3.50(d，J=6.4Hz，2H)，1.29(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H21F3N2O3S：498.12；实测值：499.1(M+H)+。
实施例114
1-(2-溴噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇
该化合物由2-溴噻唑-5-甲醛根据实施例88步骤1合成(0.6g，产率44%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，5.37-5.29(m，1H)，3.54(d，J=5.0Hz，1H)。
1-(2-溴噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙酮
该化合物由1-(2-溴噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇根据实施例47步骤2合成(0.35g，产率59%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(m，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C5HBrF3NOS：260.89；实测值：261.0(M+H)+。
3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)苯甲酸
该化合物由1-(2-溴噻唑-5-基)-2,2,2-三氟乙酮根据实施例88步骤3合成(120mg，粗品)和it was carried through without furher纯化。MS(ESI)m/z：计算值：C12H6F3NO3S：301.00；实测值：299.9(M-H)-。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(7mg，产率3%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.53(t，J=5.5Hz，1H)，8.35(m，1H)，8.28(m，2H)，8.10-8.08(m，1H)，8.02-8.00(m，2H)，7.94(m，1H)，7.61-7.57(t，J=7.8Hz，1H)，7.35-7.31(t，J=8.7Hz，2H)，3.51-3.50(d，J=5.8Hz，2H)，1.29(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H19F4N3O3S：517.11；实测值：516.1(M-H)-。
实施例115
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑
在0°C将tBuPh2SiCl(5.5g，19.9mmol)滴加至2-苯基-1H-咪唑-4-甲醇(2.9g，16.65mmol)和咪唑(1.7g，24.97mmol)在无水CH2Cl2(60mL)中的悬浮液中。允许反应混合物温热至室温并搅拌8小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并将有机层用10%NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑(5.7g，产率83%)，其不经进一步纯化直接完成。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.69(m，6H)，7.46-7.37(m，9H)，6.95(m，1H)，4.81(s，2H)，1.09(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H28N2OSi：412.20；实测值：413.3(M+H)+。
4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑
该化合物由4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-2-苯基-1H-咪唑根据实施例1步骤2合成(1.25g，产率21%)，其为黄色粘稠液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.75(m，3H)，7.69-7.67(m，4H)，7.61-7.60(m，2H)，7.46-7.41(m，6H)，6.95(s，1H)，5.14(d，J=1.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，1.13(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：C27H30N2OSi：426.21；实测值：427.3(M+H)+。
(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇
将4-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑(1.25g，2.93mmol)在无水THF(25mL)中的溶液冷却至0°C，并滴加氟化四丁铵(5.9mL，5.86mmol，1M的THF溶液)。允许反应混合物温热至室温，并再搅拌3小时。将反应混合物用饱和食盐水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂2-4%MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇(0.26mg，产率47%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.66(m，2H)，7.50-7.41(m，3H)，7.11(s，1H)，4.92(宽s，1H)，4.37(s，2H)，3.71(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H12N2O：188.09；实测值：188.9(M+H)+。
4-(氯甲基)-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑
该化合物由(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇根据实施例93步骤3合成(0.28g，粗品)，其为盐酸盐，其为棕色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.70-7.66(m，3H)，4.93(s，2H)，3.84(s，3H)。
2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)乙腈
该化合物由4-(氯甲基)-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑根据实施例77步骤1合成(120mg，产率44%)，其为棕色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61-7.58(m，2H)，7.49-7.43(m，3H)，7.02(s，1H)，3.75(d，J=0.9Hz，2H)，3.73(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H11N3：197.10；实测值：197.9(M+H)+。
2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)丙腈
该化合物由2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)乙腈根据实施例1步骤2合成(60mg，产率47%)，其为浅黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62-7.59(m，2H)，7.47-7.45(m，3H)，7.01(s，1H)，4.01-3.94(q，J=7.1Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.71-1.69(d，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H13N3：211.11；实测值：212.0(M+H)+。
2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)丙-1-胺
该化合物由2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)丙腈根据实施例1步骤3合成(60mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H17N3：215.14；实测值：216.0(M+H)+。
N-(2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(10mg，产率16%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(d，J=2.1Hz，1H)，9.31(d，J=2.1Hz，1H)，9.16-9.15(m，1H)，8.87-8.86(t，J=2.1Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.42-7.40(m，3H)，6.81(s，1H)，4.02-3.96(ddd，J=12.9Hz，6.2Hz，4.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.42-3.35(ddd，J=12.9Hz，9.4Hz，3.2Hz，1H)，3.15-3.10(m，1H)，1.40-1.38(d，J=6.7Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H19F3N6O2：456.15；实测值：457.3(M+H)+。
实施例116
1-(5-溴呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
该化合物由5-溴呋喃-2-甲醛根据实施例88步骤1合成(2.6g，产率62%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.52-6.51(d，J=3.5Hz，1H)，6.36-6.35(d，J=3.5Hz，1H)，5.07-4.98(m，1H)，2.91-2.89(d，J=7.2Hz，1H)。
1-(5-溴呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
该化合物由1-(5-溴呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙醇根据实施例47步骤2合成(1.2g，产率47%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.44(m，1H)，6.66-6.65(d，J=3.7Hz，1H)。
3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)呋喃-2-基)苯甲酸
该化合物由1-(5-溴呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮根据实施例88步骤3合成(500mg，粗品)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.26(宽s，1H)，8.41(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.98-7.97(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)呋喃-2-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)呋喃-2-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(20mg，产率6%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.49(t，J=6.2Hz，1H)，8.30-8.29(t，J=1.6Hz，1H)，8.09-8.06(dt，J=8.1Hz，1.2Hz，1H)，8.01-7.98(m，4H)，7.94-7.92(dt，J=8.1Hz，1.2Hz，1H)，7.66-7.62(t，J=7.8Hz，1H)，7.51-7.50(d，J=4.0Hz，1H)，7.35-7.31(t，J=9.0Hz，2H)，3.52-3.50(d，J=6.4Hz，2H)，1.29(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H20F4N2O4：500.14；实测值：499.4(M-H)-。
实施例117
4-(二甲氧基甲基)-2-(4-氟苯基)唑
在-78°C将甲氧基三甲基硅烷(545mg，5.23mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(30mg，0.13mmol)加入至2-(4-氟苯基)唑-4-甲醛(500mg，2.62mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中。允许反应混合物温热至室温并搅拌24小时，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并将粗品用EtOAc萃取。将有机层用10%NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(4-氟苯基)唑(400mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.05(m，2H)，7.71(d，J=1.2Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，5.50(d，J=0.9Hz，1H)，3.41(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H12FNO3：237.08；实测值：259.9(M+Na)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲氧基乙腈
在室温将三甲基氰基硅烷(4.13g，41.76mmol)加入至4-(二甲氧基甲基)-2-(4-氟苯基)唑(400mg，1.69mmol)的溶液中，然后加入三氟化硼***合物(37mg，0.26mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂8-10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲氧基乙腈(100mg，产率16%)，其为浅黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.06(m，2H)，7.90(d，J=0.9Hz，1H)，7.19-7.15(m，2H)，5.29(d，J=0.9Hz，1H)，3.62(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H9FN2O2：232.21；实测值：232.9(M+H)+。
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲氧基乙胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲氧基乙腈根据实施例94步骤6合成(100mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C12H13FN2O2：236.10；实测值：236.9(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲氧基乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲氧基乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(44mg，产率22%)，其为米色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56-8.55(t，J=1.6Hz，1H)，8.29-8.26(dt，J=7.9Hz，1.3Hz，1H)，8.11-8.06(m，3H)，7.73(s，1H)，7.67-7.63(t，J=7.7Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.17-7.13(t，J=8.7Hz，2H)，4.54-4.51(dd，J=5.9Hz，5.1Hz，1H)，4.12-4.06(ddd，J=13.9Hz，6.5Hz，4.9Hz，1H)，3.87-3.81(ddd，J=13.9Hz，6.1Hz，4.8Hz，1H)，3.45(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H16F4N4O4：476.11；实测值：475.6(M)-。
实施例118
2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙腈
在-78°C向搅拌的2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙腈(500mg，2.29mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液；2.06mL，2.06mmol)，并将反应混合物在-78°C搅拌10分钟。然后滴加碘甲烷(0.12mL，2.06mmol)在THF(2mL)中的溶液，并将反应混合物在-78°C搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩，得到粗品；将其在TeledyneISCO自动柱色谱***(0-30%EtOAc/己烷)上纯化，得到2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙腈(180mg，产率34%)。MS(ESI)m/z：计算值：C12H9FN2S：232.05；实测值：233.1(M+H)
2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-1-胺
在室温向搅拌的2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙腈(140mg，0.6mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入硼烷(1M的THF溶液；3.01mL，3.01mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在40°C加热1小时。然后将反应混合物冷却至0°C，并用MeOH(~5eq，~0.2mL)淬灭，并允许温热至室温，其中加入2N HCl溶液直至pH~2。将反应混合物在65°C回流15分钟，然后冷却至室温，并在减压下浓缩。将获得的固体用***研磨两次，并用二氯甲烷研磨两次。将剩余固体溶于水(~50mL)，并用NaOH片碱化至pH~11。然后将水性混合物用***萃取，并用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-1-胺(75mg，产率52%)，其不经进一步纯化直接完成；MS(ESI)m/z：计算值：C12H13FN2S：236.08；实测值：237.1(M+H)+。
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
在室温将2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-1-胺(50mg，0.21mmol)、3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸(54.62mg，0.21mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(81.12mg，0.42mmol)和1-羟基苯并***(HOBt)(45.74mg，0.39mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。然后在室温加入二异丙基乙基胺(DIEA)(0.147mL，0.85mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(1X20mL)和饱和食盐水(1X20mL)洗涤。然后将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗品，将其在Teledyne ISCO自动柱色谱***(0-30%EtOAc/己烷)上纯化，得到N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺(36mg，36%产率)。1H NMR(CDCl3)δ8.50(1h，s)，8.23(1H，d，J=8Hz)，8.03(1H，1H，d，J=8Hz)，7.85-7.81(3H，m)，7.58(1H，t)，7.35(1H，s)，7.03(2H，m)，4.05(1H，m)，3.65(1H，m)，1.54(3H，d，J=8Hz)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H16F4N4O2S：476.09；实测值：477.1(M+H)+。
实施例119
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸根据实施例118步骤3合成(0.022g，产率15%)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.650-8.681(t，1H)，δ8.132(s，2H)，δ8.071(s，1H)，δ7.973-7.991(d，1H)，δ7.897-7.915(d，1H)，7.826-7.846(d，1H)，7.786-7.797(d，1H)，7.532-7.571(t，1H)，7.320-7.357(t，2H)，7.254-7.272(d，1H)，3.814-3.843(d 2H)，3.553-3.568(d，2H)，3.282-3.409(d，2H)，2.22-2.26(d，2H)，1.936-2.006(m，2H)；MS(ESI+)m/z 555.1(M-H)。
实施例120
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(45mg，产率27%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，J=5.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.20(d，J=7.9Hz，1H)，8.12(d，J=8.2Hz，1H)，8.00-7.97(m，3H)，7.74-7.70(t，J=7.8Hz，1H)，7.37-7.32(t，J=8.8Hz，2H)，3.61-3.56(m，2H)，2.84-2.80(t，J=7.0Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H14F4N4O3：446.10；实测值：447.2(M+H)+。
实施例121
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-三氟甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-烟酸根据实施例8步骤6合成(19mg，产率13%)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ9.38(d，J=1.5Hz，1H)，9.17(d，J=1.8Hz，1H)，8.84(d，J=1.8Hz，1H)，8.09-8.05(m，2H)，7.78(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，3.68(s，2H)，1.42(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H17F4N5O3：475.13；实测值：476.2(M+H)+。
实施例122
2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(3-溴苯基)乙腈根据实施例1步骤2合成，使用碘甲烷(1.2g，使用粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C10H10BrN：223.00；实测值：224.0(M+H)+。
2-(3-溴苯基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(1.3g，使用粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C10H14BrN：227.03；实测值：228.0(M+H)+。
N-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(3-溴苯基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(90mg，产率83%)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H17BrF3N3O2：467.05；实测值：468.0(M+H)+。
N-(2-([1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
将N-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺(30mg，0.064mmol)和苯基硼酸(39mg，0.32mmol)在THF(1.2mL)中的溶液用氮气脱气。加入[1,1'双(二-叔丁基膦基)]二茂铁二氯化钯(II)(5mg，0.006mmol)和1M碳酸钾(1.2mL)。将反应在60°C加热过夜。将反应用乙酸乙酯萃取，并用硫酸钠干燥。将粗品通过制备型TLC使用30%EA/己烷纯化。得到N-(2-([1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺(6mg，产率18%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)8.18(d，J=7.2Hz，1H)，7.81(d，J=7.2Hz，1H)，7.64-7.30(m，10H)5.88(s，1H)，3.73(d，J=7.2Hz，2H)，1.48(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H22F3N3O2：465.17；实测值：466.2(M+H)+。
实施例123
N-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由N-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺和4-氟硼酸根据实施例122步骤4合成(8mg，25%产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)8.18(d，J=7.2Hz，1H)，7.82(d，J=7.2Hz，1H)，7.60-7.38(m，8H)7.11(m，1H)，5.71(s，1H)，3.73(d，J=7.2Hz，2H)，1.47(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H21F4N3O2：483.16；实测值：484.2(M+H)+。
实施例124
2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)乙腈
该化合物由2-溴-1-(3,5-二氟苯基)乙酮根据实施例1步骤1合成(3g，产率94%)。MS(ESI)m/z：计算值：C11H6F2N2S：236.02；实测值：237.1(M+H)+。
4-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈
该化合物由2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)乙腈使用2-溴***根据实施例1步骤2合成(1.0g，产率59%)。MS(ESI)m/z：计算值：C15H12F2N2OS：306.06；实测值：307.1(M+H)+。
(4-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺
该化合物由4-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈根据实施例1步骤3合成(1g，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C15H16F2N2OS：310.10；实测值：311.1(M+H)+。
N-((4-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(20mg，10%产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J=8.3Hz，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.35(d，J＝5.5Hz，1H)，6.73(m，2H)，3.95(m，2H)，3.85(d，J＝5.5Hz，2H)，3.70(m，2H)，2.28(m，2H)，2.05(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H19F5N4O3S：550.11；实测值：551.1(M+H)+。
实施例125
2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(1.0g，产率60%)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H10F2N2S：264.05；实测值：265.1(M+H)+。
2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(1g，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H14F2N2S：268.08；实测值：269.1(M+H)+。
N-(2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(85mg，产率24%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(m，1H)7.62(t，J=9.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，6.72(m，1H)，3.79(d，J＝2.8Hz，2H)，1.55(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H17F5N4O2S：508.10；实测值：509.1(M+H)+。
实施例126
2-(2-苯基唑-4-基)乙胺
该化合物由2-(2-苯基唑-4-基)乙腈根据实施例64步骤4合成(400mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H12N2O：188.09；实测值：189.1(M+H)+。
N-(2-(2-苯基唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-苯基唑-4-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(40mg，产率25%)。1H NMR(CDCl3)(s，1H)，8.26(d，J=7.8Hz，1H)，8.13(d，J=8.1Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.62-7.56(m，3H)，7.43(m，2H)，3.84(m，2H)，2.93(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H15F3N4O3：428.11；实测值：429.1(M+H)+。
实施例127
N-(2-(2-苯基唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-苯基唑-4-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(42mg，产率32%)。1H NMR(CDCl3)(d，J=2.1Hz，1H)，9.32(d，J=2.1Hz，1H)，8.87(t，J=2.7Hz，1H)，8.06-7.96(m，3H)，7.57-7.44(m，3H)，3.85(m，2H)，2.93(t，J=6.3Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H14F3N5O3：429.10；实测值：430.1(M+H)+。
实施例128
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙腈根据实施例64步骤4合成(466mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C11H11ClN2O：222.06；实测值：223.1(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(4mg，2%产率)。1H NMR(CDCl3)(s，1H)，8.25(d，J=7.8Hz，1H)，8.12(d，J=7.8Hz，1H)，7.98(d，J=7.8Hz，2H),7.68-7.54(m，2H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)、3.86(m，2H)，3.94(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H14ClF3N4O3：462.07；实测值：463.1(M+H)+。
实施例129
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(14mg，10%产率)。1H NMR(CDCl3)(s，1H)，9.29(s，1H)，8.84(s，1H)，7.97(d，J=8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.57(s，1H)，7.43(d，J=8.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，3.85(d，J=5.1Hz，2H)，2.93(t，J=5.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H13ClF3N5O3：463.07；实测值：464.1(M+H)+。
实施例130
N-(2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(19mg，13%产率)。1HNMR(CDCl3)(t，J=9.0Hz，1H)，9.35(s，1H)，8.42(s，1H)，8.03(s，2H)，7.51-7.40(m，4H)，3.62(bs，2H)，1.42(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H18F3N5O3：457.14；实测值：458.1(M+H)+。
实施例131
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(100mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成MS(ESI)m/z：计算值：C13H11ClN2O：246.06；实测值：247.1(M+H)+。
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙腈根据实施例1步骤3合成(100mg，粗品)，而且其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C13H15ClN2O：250.09；实测值：251.1(M+H)+。
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(8mg，产率14%)。1HNMR(CDCl3)(t，J=1.7Hz，1H)，8.25(d，J=7.9Hz，1H)，8.12(d，J=6.7Hz，1H)，7.99(d，J=6.6Hz，2H)，7.64(t，J=7.7Hz，2H)7.49(s，1H)，7.38(d，J=4.9Hz，1H)，2.03(s，2H)，1.40(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H18ClF3N4O3：490.10；实测值：491.1(M+H)+。
实施例132
3-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰基氨基)丙酸甲酯
该化合物由3-氨基丙酸甲酯和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(120mg，产率75%)。MS(ESI)m/z：计算值：C14H12F3N3O4：343.08；实测值：344.1(M+H)+。
3-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰基氨基)丙酸
将氢氧化钠溶液(0.2mL，5M)加入至3-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰基氨基)丙酸甲酯在THF/MeOH/水(4:1∶1，15mL)中的溶液中。将反应搅拌30分钟，并用2M HCl酸化。将反应用乙酸乙酯萃取几次，用硫酸钠干燥，并使用粗品。MS(ESI)m/z：计算值：C13H10F3N3O4：329.06；实测值：330.1(M+H)+。
N-(2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
将HOBt(47mg，0.35mmol)、EDCI(67mg，0.35mmol)和二异丙基乙基胺(0.7mL，1.0mmol)加入至3-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰基氨基)丙酸(115mg、0.35mmol)和N’-羟基苯甲脒(47mg，0.35mmol)在具有几滴DMF的二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中。将反应搅拌1小时，然后加入甲苯，并将反应加热至90°C维持1小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物在反相色谱上使用水/乙腈纯化，得到N-(2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺(10mg，产率7%)。1H NMR(CDCl3)(s，1H)，8.22(m，1H)，8.10(m，3H,)7.60(m，1H)，7.55-7.45(m，3H)，4.05(m，2H)，3.26(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H14F3N5O3：429.10；实测值：430.1(M+H)+。
实施例133
1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将溴苄(696mg，4.01mmol)加入至5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(880mg，4.1mmol)和碳酸钾(562mg，4.01)在DMF(8mL)中的溶液中。将反应搅拌几小时，然后用水稀释。将混合物用乙酸乙酯洗涤几次，并将合并的萃取液用硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去，并将残余物在ISCO上使用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.3g，定量)。MS(ESI)m/z：计算值：C19H18N2O2：306.14；实测值：307.1(M+H)+。
(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在0°C，将LAH(1.8mL，3.7mmol，2M的THF溶液)加入至1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(560mg，1.8mmol)在THF(18mL)中的溶液中。将反应搅拌10分钟，然后温热至室温维持1小时。将最少量的水缓慢加入至反应中，然后加入1mL的5M氢氧化钠。将反应搅拌30分钟，加入硫酸钠，并将固体通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩，得到粗品(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C17H16N2O：264.13；实测值：265.1(M+H)+。
1-苄基-3-(溴甲基)-5-苯基-1H-吡唑
在0°C将四溴化碳(2.5g，7.6mmol)然后将三苯基磷(2.0g，7.6mmol)加入至(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇(1.0g，3.8mmol)在二氯甲烷(38mL)的溶液中。一旦LCMS监测反应完成，即将反应经二氧化硅过滤，用二氯甲烷清洗，然后在ISCO上使用0-30%乙酸乙酯/己烷纯化，得到1-苄基-3-(溴甲基)-5-苯基-1H-吡唑(0.5g，产率43%)。MS(ESI)m/z：计算值：C17H15BrN2：326.04；实测值：327.0(M+H)+。
2-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)乙腈
将1-苄基-3-(溴甲基)-5-苯基-1H-吡唑(200mg，0.6mmol)和***(30mg，0.6mmol)在DMF(6mL)中搅拌。数小时后，加入更多***(60mg，1.2mmol)至反应中。加入25%氢氧化铵水溶液至反应中，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)乙腈(130mg，产率80%)MS(ESI)m/z：计算值：C18H15N3：273.13；实测值：274.1(M+H)+。
2-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈
该化合物由2-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)乙腈使用碘甲烷根据实施例1步骤2合成(500mg，产率91%)。MS(ESI)m/z：计算值：C20H19N3：301.16；实测值：302.2(M+H)+。
2-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-胺
将2-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(50mg，0.16mmol)溶于THF(1.6mL)。加入硼烷-四氢呋喃(0.8mL，1M溶液)，并将反应加热至60°C维持3小时。加入最少量的水淬灭反应。加入乙酸乙酯，然后加入硫酸钠，并将固体通过过滤除去。将滤液在减压下浓缩，得到2-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，粗品)，其不经进一步纯化直接完成。MS(ESI)m/z：计算值：C20H23N3：305.19；实测值：306.2(M+H)+。
2-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丙-1-胺
将2-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-胺(50mg，0.2mmol)在氢气气氛下在甲醇/浓硫酸(5:1，5mL)以及5%钯/碳(350mg)中搅拌。数小时后，加入更多钯/碳(350mg)。将反应在3天后终止，其含有起始原料剩余。将溶液脱气，并经硅藻土过滤。将甲醇在真空中除去，并加入1M碳酸钾直至反应为碱性。将浆液用30%异丙醇/氯仿萃取多次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到2-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丙-1-胺，其不经进一步纯化直接完成。
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)丙-1-胺和3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(10mg，产率11%)。1HNMR(CDCl3)(s，1H)8.20(d，J=7.4，1H)，8.05(d、J=7.4，1H)，7.64-7.52(m，3H)，7.46-7.32(m，3H)，6.47(s，1H)，3.70(d，J=4.5，2H)，1.44(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H20F3N5O2：455.16；实测值：456.2(M+H)+。
实施例134
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(75mg，产率28%)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47-9.46(d，J=2.0Hz，1H)，9.33(d，J=2.0Hz，1H)，8.88-8.87(t，J=2.1Hz，1H)，8.11-8.04(m，3H)，7.54(d，J=1.0Hz，1H)，7.18-7.14(t，J=8.8Hz，2H)，4.02-3.96(ddd，J=13.2Hz，6.5Hz，4.1Hz，1H)，3.53-3.46(ddd，J=13.1Hz，9.0Hz，4.3Hz，1H)，3.20-3.11(m，1H)，1.42-1.40(d，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H15F4N5O3：461.11；实测值：462.1(M+H)+。
实施例135
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙-1-胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(18mg，产率16%)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(d，J=2.0Hz，1H)，9.23(d，J=2.3Hz，1H)，8.80(t，J=2.1Hz，1H)，8.21(m，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.43(m，1H)，7.38-7.35(m，2H)，3.85(d，J=5.8Hz，2H)，1.56(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H17ClF3N5O2S：507.07；实测值：508.0(M+H)+。
实施例136
N-((4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺
该化合物由(4-([1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲胺和5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酸根据实施例8步骤6合成(60mg，产率30%)，其为近白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.32(d，J=2.0Hz，1H)，9.01(d，J=2.0Hz，1H)，8.68-8.67(t，J=2.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，7.40-7.36(t，J=7.4Hz，2H)，7.31-7.28(m，1H)，3.62(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.44-2.31(m，4H)，2.24(m，3H)，2.11-2.05(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C28H26F3N5O2：521.20；实测值：522.2(M+H)+。
实施例137
5-溴噻吩-3-甲醛
经2小时将无水氯化铝(5.9g，44.5mmol)分小批加入至噻吩-3-甲醛(2.0g，17.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中，维持温度在0°C。然后在0°C滴加溴(2.56g，16.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液至反应混合物中。将反应混合物在40°C回流1小时，用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(二氧化硅60-120目，洗脱剂10%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到5-溴噻吩-3-甲醛(3.0g，产率88%)。
1-(5-溴噻吩-3-基)-2,2,2-三氟乙醇
该化合物由5-溴噻吩-3-甲醛根据实施例88步骤1合成(3.0g，产率73%)，其为黄色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.15(s，1H)，5.05-5.03(m，1H)，3.28(宽s，1H)。
1-(5-溴噻吩-3-基)-2,2,2-三氟乙酮
该化合物由1-(5-溴噻吩-3-基)-2,2,2-三氟乙醇根据实施例47步骤2合成(1.85g，产率62%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(m，1H)，7.62(d，J=1.1Hz，1H)。
3-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸
该化合物由1-(5-溴噻吩-3-基)-2,2,2-三氟乙酮和3-羧基苯基硼酸根据实施例88步骤3合成(150mg，产率16%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.26(宽s，1H)，8.85(s，1H)，8.19(s，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.96-7.93(d，J=7.9Hz，1H)，7.62-7.57(t，J=7.7Hz，1H)。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(75mg，产率30%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21-8.16(m，1H)，8.11-8.10(m，1H)，8.02-7.96(m，3H)，7.91-7.90(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.67-7.48(m，2H)，7.31-7.25(m，2H)，3.56-3.54(m，2H)，1.33(d，J=2.1Hz，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H20F4N2O3S：516.11；实测值：515.7(M-H)-。
实施例138
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-氧代乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺根据实施例47步骤2合成(150mg，产率43%)，其为米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(t，J=1.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.32-8.29(dt，J=7.8Hz，1.2Hz，1H)，8.15-8.11(m，3H)，7.70-7.65(t，J=7.8Hz，1H)，7.25-7.19(t，J=8.7Hz，3H)，5.02-5.00(d，J=4.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C21H12F4N4O4：460.08；实测值：459.4(M-H)-。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
将N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-氧代乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺(150mg，0.33mmol)溶于无水THF(10mL)，并将反应混合物冷却至-50°C。然后加入将甲基氯化镁(0.32mL，0.98mmol，3M的THF溶液)，并将反应混合物在-50°C搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用水和饱和食盐水洗涤，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂25-30%EtOAc的石油醚溶液)纯化，然后通过制备型TLC(洗脱剂30%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺(15mg，产率10%)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(t，J=1.5Hz，1H)，8.28-8.25(dt，J=7.9Hz，1.3Hz，1H)，8.05-8.01(m，3H)，7.70(s，1H)，7.64-7.61(t，J=7.8Hz，1H)，7.16-7.11(t，J=8.7Hz，2H)，7.05-7.02(m，1H)，3.96-3.85(m，2H)，3.81(s，1H)，1.65(s，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C22H16F4N4O4：476.11；实测值：475.5(M-H)-。
实施例139
1-(4-溴呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
该化合物由4-溴呋喃-2-甲醛根据实施例88步骤1合成(1.0g，产率72%)，其为淡黄色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J=0.9Hz，1H)，7.10-7.08(d，J=6.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.29-5.22(m，1H)。
1-(4-溴呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
该化合物由1-(4-溴呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙醇根据实施例47步骤2合成(0.8g，产率81%)，其不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.52-7.51(m，1H)。
3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)呋喃-3-基)苯甲酸
该化合物由1-(4-溴呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮和3-羧基苯基硼酸根据实施例88步骤3合成(150mg，产率26%)，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.14(宽s，1H)，8.99(s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(m，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.60-7.55(t，J=7.7Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H7F3O4：284.03；实测值：282.9(M-H)-。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)呋喃-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)呋喃-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(30mg，产率14%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.40-8.35(m，2H)，8.16(m，1H)，8.02-7.94(m，4H)，7.82-7.80(m，1H)，7.57-7.53(t，J=7.8Hz，1H)，7.36-7.31(t，J=9.0Hz，2H)，3.53-3.51(d，J=6.1Hz，2H)，1.30(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H20F4N2O4：500.14；实测值：499.5(M-H)-。
实施例140
1-(4-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
该化合物由4-溴噻吩-2-甲醛根据实施例88步骤1合成(2.0g，产率74%)，其为淡黄色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J=1.3Hz，1H)，7.12(m，1H)，5.27-5.22(m，1H)，3.17(宽s，1H)。
1-(4-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
该化合物由1-(4-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙醇根据实施例47步骤2合成(1.5g，产率75%)，其为深棕色液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，1H)，7.80(d，J=0.9Hz，1H)。
3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-3-基)苯甲酸
该化合物由1-(4-溴噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮和3-羧基苯基硼酸根据实施例88步骤3合成(400mg，产率46%)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(宽s，1H)，8.85(d，J=1.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.29(m，1H)，8.10-8.08(d，J=7.6Hz，1H)，7.96-7.94(d，J=7.6Hz，1H)，7.62-7.59(t，J=7.8Hz，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：C13H7F3O3S：300.01；实测值：298.9(M-H)-。
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-3-基)苯甲酰胺
该化合物由2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙-1-胺和3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-3-基)苯甲酸根据实施例8步骤6合成(30mg，产率17%)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，J=1.2Hz，1H)，8.43(m，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.00-7.97(dd，J=9.0Hz，5.3Hz，2H)，7.92-7.90(m，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.57-7.53(t，J=7.8Hz，1H)，7.30-7.25(t，J=9.0Hz，2H)，3.56(d，J=6.4Hz，2H)，1.34(s，6H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H20F4N2O3S：516.11；实测值：515.5(M-H)-。
实施例141
3-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
该化合物由(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺和3-氰基苯甲酸根据实施例8步骤6合成(6.6g，产率89%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11-8.10(m，1H)，8.02-7.99(dt，J=7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.78-7.74(dt，J=7.7Hz，1.3Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.53-7.46(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.85-3.83(d，J=5.7Hz，2H)，3.77-3.69(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H21N3O2S：403.14；实测值：402.2(M-H)-。
(N’-羟基甲脒基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
该化合物由3-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺根据实施例1步骤4合成(6.8g，粗品)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.05-8.04(m，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.78-7.75(m，3H)，7.43-7.37(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，3.94-3.91(m，2H)，3.69(m，2H)，3.63-3.56(m，2H)，2.43-2.39(d，J=13.8Hz，2H)，2.10-2.06(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C23H24N4O3S：436.16；实测值：437.2(M+H)+。
3-(3-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯
将3-(N’-羟基甲脒基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺(6.8g，15.57mmol)溶于无水吡啶(68mL)，并将反应混合物冷却至0°C。滴加氯氧代乙酸乙酯(5.2mL，46.73mmol)，并将反应混合物在60°C加热1小时，用1.5N HCl溶液淬灭，并用EtOAc稀释。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂25-30%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-(3-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(6.8g，产率87%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，J=7.9Hz，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.44(s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.23-7.21(m，3H)，4.62-4.57(q，J=7.0Hz，2H)，3.97-3.94(m，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.56-3.50(m，2H)，2.41-2.37(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.53-1.50(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：C27H26N4O5S：518.16；实测值：517.1(M-H)-。
3-(5-(羟基甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
将3-(3-(((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,4-二唑-5-甲酸乙酯(1.0g，1.93mmol)溶于无水THF(20mL)，并将反应混合物冷却至0°C。加入硼氢化锂(1.15mL，2.3mmol，2M的THF溶液)，并将反应混合物搅拌30分钟，用冰淬灭，并用EtOAc稀释。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，并在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱(硅胶60-120目，洗脱剂：70-80%EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到3-(5-(羟基甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺(300mg，产率32%)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(m，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.96(m，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.62(m，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.36-7.34(m，3H)，4.89(s，2H)，3.99-3.92(m，2H)，3.90-3.88(d，J=5.7Hz，2H)，3.78-3.70(m，2H)，2.35-2.27(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H24N4O4S：476.15；实测值：475.7(M-H)-。
3-(5-甲酰基-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺
该化合物由3-(5-(羟基甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺根据实施例47步骤2合成(340mg，产率57%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.49(m，1H)，8.27-8.17(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.71-7.69(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)，3.91-3.89(d，J=5.7Hz，2H)，3.78-3.71(m，2H)，2.36-2.28(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C25H22N4O4S：474.14；实测值：473.4(M-H)-。
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由3-(5-甲酰基-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺根据实施例88步骤1合成(30mg，产率17%)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H23F3N4O4S：544.14；实测值：545.2(M+H)+。
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺
该化合物由N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺根据实施例47步骤2合成(5mg，产率17%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.79-7.77(m，1H)，7.54(s，1H)，7.44-7.36(m，4H)，4.00-3.94(m，2H)，3.90-3.89(d，J=5.3Hz，2H)，3.79-3.74(m，2H)，2.34-2.30(m，2H)，2.07-2.02(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：C26H21F3N4O4S：542.12；实测值：541.5(M-H)-。
药物组合物
实施例A
片剂使用常规方法制备，并如下配方：
实施例B
胶囊使用常规方法制备，并配方如下：
组蛋白脱乙酰基酶9(HDAC9)抑制测试：
新的组蛋白脱乙酰基酶9(HDAC9)抑制剂在体外生化功能性测试中表征。该测试测量由于荧光底物通过HDAC9的去乙酰基化增加的荧光信号。市售可获得的底物为IIa型HDAC-特异性底物，且含有乙酰基化的赖氨酸残基，并会在去乙酰基化后，紧接着清除胰蛋白酶而释放荧光信号。
具体地，将在100%DMSO中稀释为多种浓度的测试化合物手性分配在384-孔测试板中。然后使用Multidrop Combi(Thermo Scientific)将重组HDAC9亚型4(购自BPS Bioscience)在完全测试缓冲液(50mM tris-HCl，pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2、0.05%BSA和0.005%Tween20)中的溶液加至各孔(5uL/孔)中，然后加入5uL/孔底物(购自BPS Bioscience，4.5uM最终)。在室温培养45分钟后，加入10uL 2x显色剂溶液(含有40uM胰蛋白酶和20uM制滴菌素A的测试缓冲液)。然后将板在室温培养1小时，然后在450nm在Envision(Perkin Elmer)读板器中读出荧光强度。通过标准化至锦汉DMSO的对照孔的荧光信号计算各测试孔中化合物对HDAC9活性的百分抑制。由非线性曲线拟合计算测试化合物的pIC50值，使用ActivityBase5数据分析工具(IDBS)，由11点3x稀释系列开始于100uM最终化合物浓度进行。
对于剂量响应实验，使用以下等式通过ABASE/XC50拟合标准化的数据y=a+(b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)，其中a为最低%活性，b为最大%活性，c为pIC50，d为Hill斜率。
将pIC50平均得到平均值，最少取2次实验的平均值。如使用上述方法所测得，实施例1-141的化合物展示大于4.8的pIC50。例如，实施例21、32、78、110和132的化合物在上述方法中以平均pIC50>6抑制HDAC9。
参考文献：
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“Expression of HDAC9by T Regulatory Cells Prevents Colitis in Mice”E.F.de Zoeten,L.Wang,H.Sai,W.H.Dillmann,W.W.Hancock,Gastroenterology.2009Oct 28.
“Immunomodulatory effects of deacetylase inhibitors:therapeutic targetingof FOXP3+regulatory T cells”L.Wang,E.F.de Zoeten,M.I.Greene and W.W.Hancock,Nature Review Drug Discovery.8(12):969-81，2009and Referencestherein.
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“Selective class II HDAC inhibitors impair myogenesis by modulating thestability and activity of HDAC-MEF2 complexes”A.Nebbioso,F.Manzo,M.Miceli,M.Conte,L.Manente,A.Baldi,A.De Luca,D.Rotili,S.Valente,A.Mai,A.Usiello,H.Gronemeyer,L.Altucci,EMBO reports 10(7),776-782,2009 andReferences therein.
“Myocyte Enhancer Factor 2 and Class II Histone Deacetylases Control aGender-Specific Pathway of Cardioprotection Mediated by the EstrogenReceptor”E.van Rooij,J.Fielitz,L.B.Sutherland,V.L.Thijssen,H.J.Crijns,M.J.Dimaio,J.Shelton,L.J.De Windt,J.A.Hill,E.N.Olson,CirculationResearch,Jan 2010.

Claims (23)

1.式(I-a)或(I-b)的化合物或其盐：
其中：
R1为含有至少2个氟原子的(C1-C2)烷基；
A为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、萘基、4-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或9-10元杂芳基，
其中任一任选取代的环烷基、苯基、萘基、杂环烷基或杂芳基被1-3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA；
Z为-C(＝O)NRX-、-NRXC(＝O)NRX-、-NRXC(＝O)-、-SO2-、-SO2NRX-、-NRXSO2-、-NHCH(CF3)-、-CH(CF3)NH-、-CH(CF3)-、-(C1-C4)烷基-、-NRX-或-(C1-C3)烷基NRX-；
n为0-4；
当n为0时，R2和R3独立地选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-，
当n为1-4时，R2和R3独立地选自H、氟和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-，其中，当n为1时，R2为F和R3为H，则Z为-C(＝O)NRX-、-NRXC(＝O)NRX-、-SO2NRX-、-NHCH(CF3)-、-CH(CF3)NH-、-CH(CF3)-、-(C1-C4)烷基-、-NRX-或-(C1-C3)烷基-NRX-，且
当n为1-4时，R2选自-NRARB、-(C1-C4)烷基-NRARB、-CONRARB、-(C1-C4)烷基-CONRARB、-CO2H、-(C1-C4)烷基-CO2H、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-，且R3选自H和任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-，
其中任一R2和R3的任选取代的(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-中的芳基、环烷基和各(C1-C4)烷基部分被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA、-((C1-C4)烷基)NRARA和羟基；
或R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5、6或7元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被1、2或3个独立地选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、氰基、芳基(C1-C4)烷基-、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基-、-ORY、-NRYRY、-C(＝O)ORY、-C(＝O)NRYRY、-NRYC(＝O)RY、-SO2NRYRY、-NRYSO2RY、-OC(＝O)NRYRY、-NRYC(＝O)ORY和-NRYC(＝O)NRYRY；且
L为5-6元杂芳基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，
其中当L被进一步取代时，L被1或2个独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、氰基和(C1-C4)烷基；
R4为H、(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N(C1-C4)烷基-、(C1-C4)卤代烷氧基-、(C1-C4)烷基氨基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5-6元杂环烷基或任选取代的5-6元杂芳基，
其中所述任选取代的环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、NRARC和((C1-C4)烷基)NRARC；
或L-R4一起形成1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、苯并呋喃基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基，其中所述苯并呋喃基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基被1、2或3个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基-、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、-NRARC和-((C1-C4)烷基)NRARC；
其中各RA独立地选自H和(C1-C4)烷基；
RB为H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-C(＝O)(C1-C4)烷基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)N((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基或RA和RB与它们连接的原子一起形成4-6元杂环，任选地含有一个其它选自N、O和S的杂原子和被(C1-C4)烷基任选地取代；
RC为H、(C1-C4)烷基、苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，或RA和RC与它们连接的原子一起形成4-8元杂环，任选地含有一个其它选自N、O和S的杂原子且被(C1-C4)烷基任选地取代；
各RX独立地选自H、(C1-C6)烷基和任选取代的(C2-C6)烷基，其中所述任选取代的(C2-C6)烷基被羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基)NH-或((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-任选地取代；且
各RY独立地选自H、(C1-C4)烷基、苯基和(C1-C4)烷基苯基；
条件是所述化合物不为：
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[5-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-噻吩基]-苯甲酰胺，
N-[(4-氟苯基)甲基]-3-[5-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-噻吩基]-苯甲酰胺，
4-(三氟甲基)-N-[3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]苯基]-苯丙酰胺，
3-[4-(三氟甲基)苯基]-N-{3-(三氟甲基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]苯基}丙酰胺，
3-{7-甲基-2-[4-(3-甲基-5-异唑基)丁基]-1-苯并呋喃-5-基}-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑，
1-[3-(3-甲基-5-异唑基)丙基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[4-(3-甲基-5-异唑基)丁基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[5-(3-甲基-5-异唑基)戊基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1H-吲哚，
7-甲基-1-[3-(3-甲基-5-异唑基)丙基]-5-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-2,3-二氢-1H-吲哚，或
N-(苯基甲基)-4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]-1,2,5-二唑-3-胺。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物具有式(I-a)。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1为CHF2或CF3。
4.根据权利要求2的化合物或其盐，其中R1为CF3。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中A为苯基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中A为未被取代的苯基或被乙基、氟、氰基或甲氧基取代的苯基。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中A为环丙基、环戊基或环己基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，其中各RA独立地为H或甲基；或者
A为萘基，其被1-2个独立地选自以下的基团任选地取代：(C1-C4)烷基、卤素、氰基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA；或者
A为异喹啉基、吲唑基、四氢异喹啉酮基、异吲哚酮基和二氢吲哚基；或者
A为唑基、吡唑基或噻吩基，其任选被甲基取代；或者
A为吡啶基或吡啶基-N-氧化物基团，其被1个选自以下的基团任选地取代：甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基、-NRARA和-((C1-C4)烷基)NRARA，其中各RA独立地为H或甲基。
8.根据权利要求5的化合物或其盐，其中Z为-C(＝O)NH-或-CH2NH-。
9.根据权利要求8的化合物或其盐，其中n为0或1。
10.根据权利要求9的化合物或其盐，其中R2和R3二者均为(C1-C4)烷基。
11.根据权利要求9的化合物或其盐，其中R2和R3二者均为H或R2和R3二者均为甲基，或者n为1，R2为羟基且R3为H或甲基。
12.根据权利要求9的化合物或其盐，其中R2和R3与它们连接的原子一起形成任选取代的4、5或6元环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子，且所述任选取代的环烷基或杂环烷基被选自以下的取代基任选地取代：(C1-C4)烷基、芳基(C1-C2)烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-。
13.根据权利要求9的化合物或其盐，其中R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2,2-二甲基-四氢吡喃基、环戊基、1-甲基-哌啶基、环丙基、环己基、1-乙基-哌啶基、四氢呋喃基、哌啶基、1-甲基-吡咯烷基、1-苄基-吡咯烷基、1-环丙基甲基-吡咯烷基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基-氮杂环丁烷基、1-苄基-氮杂环丁烷基或1-环丙基甲基-氮杂环丁烷基。
14.根据权利要求9的化合物或其盐，其中L为5-元杂芳基、吡啶基或苯基，其被R4取代且任选被进一步取代，其中当L被进一步取代时，L被1个选自以下的取代基取代：氯、氟、氰基和甲基。
15.根据权利要求10的化合物或其盐，其中L为噻唑基、噻吩基、***基、吡啶基、苯基或唑基，其被甲基取代。
16.根据权利要求14的化合物或其盐，其中R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-，和任选取代的吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2个独立地选自以下的取代基任选地取代：甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
17.根据权利要求15的化合物或其盐，其中R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、二甲基氨基丙基-，和任选取代的吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基，其中所述吡啶基、环己基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻吩基或苯基被1-2个独立地选自以下的取代基任选地取代：甲基、氯、溴、氟、三氟甲基、甲氧基和氰基。
18.根据权利要求10的化合物或其盐，其中L-R4一起形成1,3-苯并二氧杂环戊烯基、噻吩并嘧啶基、苯并-异噻唑基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基或异二氢吲哚基，其被1或2个独立地选自以下的基团任选地取代：甲基、三氟甲基、氯、氟、氰基、甲氧基、苯基和吗啉基丙基-。
19.根据权利要求1的化合物或其盐，其中各RA和RB独立地选自H和(C1-C4)烷基。
20.根据权利要求4的式(I-a)化合物或其盐，其中：
A为未被取代的苯基或被乙基、氟、氰基或甲氧基取代的苯基，或噻吩基、吡啶基、环丙基、环戊基或环己基；
Z为-C(＝O)NH-或-CH2NH-；
n为0或1且R2和R3二者均为H或R2和R3二者均为甲基，或
n为1，R2为羟基且R3为H或甲基，或
n为0或1且R2和R3与他们连接的原子一起形成四氢吡喃基、2,2-二甲基-四氢吡喃基、环戊基、1-甲基-哌啶基；
L为噻唑基、噻吩基、***基、吡啶基、苯基或唑基，其中任一被甲基任选地取代；
R4为H、甲基、溴、三氟甲基、二甲基氨基乙氧基-、苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、环己基、咪唑基、噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；或
L-R4一起形成1,3-苯并二氧杂环戊烯基、四氢异喹啉基或异二氢吲哚基。
21.化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-氰基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺，
1-(4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)甲胺，
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-((4-(4-苯基噻吩-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((1-(4-苯基噻唑-2-基)环戊基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(2-苯基噻唑-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((1-甲基-4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-环己基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)噻吩-2-甲酰氨,
N-((4-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
3-氟-N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
3-氰基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
3-甲氧基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯磺酰胺，
3-乙基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(3-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-((4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲酰胺，
N-(2-甲基-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)环丙烷甲酰氨,
N-((1-甲基-4-(2-苯基噻唑-4-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)异烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-6-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)吡啶酰胺，
N-(2-(二甲基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((1-(4-苯基噻唑-2-基)环丙基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)丙酰胺，
N-(2-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-苯基噻唑-2-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-((4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-甲基-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
2,2,2-三氟-N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙胺，
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-1,2,4-***-5-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-6-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(3-(4-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(3-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-甲基-2-(5-苯基噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-([1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-([1,1'-联苯]-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-((2-(4-氟苯基)唑-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺，
3-(3-(4-(4-苯基噻唑-2-基)丁基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑,
N-(2-甲基-2-(5-苯基唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-苯基噻唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-甲基-2-(2-苯基噻唑-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酰胺，
N-((4-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)唑-4-甲酰氨,
N-(2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
5-(5-(二氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)烟酰胺，
N-(2-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐,
N-(2-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-***-5-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-2-甲氧基-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(4-(二甲基氨基)-2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丁基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-((4-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苄基)丙-1-胺盐酸盐，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-甲氧基苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
2-氯-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(3-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-3-羟基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氰基苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(2-氟苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
3-(5-(2,2-二氟乙酰基)噻吩-2-基)-N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺，
N-(2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲氧基乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-苯基噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻吩-2-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-([1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-((4-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(4-(3,5-二氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-苯基唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-苯基唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)乙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(2-(4-氯苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(3-苯基-1,2,4-二唑-5-基)乙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-甲基-2-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-(2-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基丙基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，
N-((4-([1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)烟酰胺，或
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-羟基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺。
22.化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
N-(2-甲基-2-(2-苯基唑-4-基)丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺，或
N-(2-(2-(4-氟苯基)唑-4-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺。
23.药物组合物，其包括权利要求1-4或22中任一项的化合物或其盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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