CN110028447B - 一种2-一氟甲基喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2‑一氟甲基喹啉衍生物的制备方法。该方法是通过以下步骤实现的：在DMF溶液中，2‑甲基喹啉及其衍生物和Selectfluor反应，通过柱层析后得到一氟代2‑甲基喹啉衍生物。本发明提供的方法在DMF溶液中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。本发明提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。

Description

一种2-一氟甲基喹啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-一氟甲基喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
含有卤代官能团的有机分子是一种广泛应用于药物化学、农业化学和功能材料科学的有机骨架材料。此外，有机卤素化合物也被用作有机合成的前驱体。鉴于这些优点，近年来碳卤键的形成受到了广泛的关注，并取得了巨大的进展。特别是含氟有机分子由于其独特的空间尺寸效应、强键能、亲脂性的变化、氢键受体、生物化学活性和高电负性等特点，在许多领域中成为明星产物。
因此，在过去的几十年里，人们一直致力于氟化反应的研究，小分子构建碳氟键的一般策略有三种:亲核，亲电，自由基氟化。最近，这一领域的成功归功于各种高效过渡金属催化剂的开发，如钯、铜、银、金在C-F键合成工艺中得到了广泛的应用。近年来，随着人们对自由基氟化反应的研究，C(sp2)-F键的形成已经比较成熟，而C(sp3)-F键却比较少见，尤其是构建2-烷基喹啉中C(sp3)-F键的策略更是有限。因此，在2-烷基喹啉类化合物的C(sp3)-F键的快速构建方法的发展是非常理想和有用的。Pang 等人采用2-烷基喹啉中C-H 键先碘代，然后再用AgF2 取代的方法获得了2-一氟甲基喹啉衍生物(RSC Adv., 2016, 6,111713–111717)。由于反应过程中使用了价格昂贵的AgF2，严重限制了工业应用。因此，发展条件温和，经济实用的2-一氟甲基喹啉衍生物合成方法的研发成为当务之急。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种2-一氟甲基喹啉衍生物的制备方法，该方法操作简便，底物适用范围广，产率高，应用性强。
本发明为了达到上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种2-一氟甲基喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将2-甲基喹啉或其衍生物、Selectfluor加入到反应溶剂中，进行反应，反应结束后采用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；
（2）将浓缩后的产物采用柱层析得产物单氟代2-甲基喹啉衍生物；
所述单氟代2-甲基喹啉衍生物的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
式中，所述R为烷基、卤素、烷氧基或氢。
进一步的，步骤（1）中，所述2-甲基喹啉或其衍生物与Selectfluor的摩尔比为1：3-5；最优化的，所述2-甲基喹啉或其衍生物与Selectfluor的摩尔比为1：4。
进一步的，步骤（1）中，所述的反应溶剂为DMF。
本发明提供的反应为在30℃下反应18-28小时。
进一步的，步骤（2）中，所述柱层析中洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷按照体积比1：15组成。
本发明的有益效果为：
（1）本发明提供的方法在DMF溶液中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。
（2）本发明提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-一氟甲基喹啉139mg，产率为86%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78-7.72 (m, 1 H), 7.64-7.57 (m, 2 H),5.69(d, J = 48.0 Hz, 2 H).; 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 156.8 (d, J = 20.0 Hz),147.5, 137.1, 129.9, 129.1, 127.7, 127.6, 126.7, 118.2 (d, J = 5.0 Hz), 85.0(d, J = 170.0 Hz)。
实施例2
2-甲基-8-氯喹啉（1mmol,177mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-一氟甲基-8-氯喹啉 131mg，产率为67%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5,1.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H),7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 46.9 Hz, 2H).; 13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ 157.9 (d, J = 22.7 Hz), 143.6 (d, J = 2.2 Hz), 137.5, 133.2, 130.0 , 128.9,126.9, 126.5, 118.9 (d, J = 5.6 Hz), 84.9 (d, J = 170.5 Hz)。
实施例3
2-甲基-8-硝基喹啉（1mmol,188mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基-8-硝基喹啉 142mg，产率为69%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9Hz, 1H), 5.67 (d, J = 46.9 Hz, 2H).13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 159.9 (d, J =23.3 Hz), 148.1, 138.6 (d, J = 2.7 Hz), 137.1, 131.7, 128.4, 125.3, 123.8,119.7 (d, J = 5.9 Hz), 84.6 (d, J = 171.2 Hz)。
实施例4
2 -甲基-7-氯喹啉（1mmol,177mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-一氟甲基-7-氯喹啉127mg，产率为65%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz,1H), 5.64 (d, J = 46.9 Hz, 2H)。
实施例5
2-甲基-5，7-二氟喹啉（1mmol,179mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml,）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-一氟甲基-5，7-二氟喹啉127mg，产率为64%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 46.8 Hz, 2H)。
实施例6
2-甲基-6硝基喹啉（1mmol,188mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-一氟甲基-8-甲基喹啉166mg，产率为80%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2,2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J =8.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 46.8 Hz, 2H)。
对比例1
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（2mmol,0.35g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基喹啉 61mg，产率为38%。
对比例2
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（6mmol,2.1g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基喹啉 97mg，产率为60%。
对比例3
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g加入到DMF溶液（5ml）并在10℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基喹啉 76mg，产率为47%。
对比例4
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml）并在50℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基喹啉 90mg，产率为56%。
对比例5
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应15h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基喹啉 84mg，产率为52%。
对比例6
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到DMF溶液（5ml）并在30℃反应36h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基喹啉 116mg，产率为72%。
对比例7
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到乙腈溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基喹啉 40mg，产率为25%。
对比例8
2-甲基喹啉（1mmol,143mg）、Selectfluor（4mmol,1.4g）加入到丙酮溶液（5ml）并在30℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：15）得产物2-氟甲基喹啉 98mg，产率为61%。

Claims (2)

1.一种2-一氟甲基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2-甲基喹啉或其衍生物、Selectfluor加入到反应溶剂中，进行反应，反应结束后采用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；
（2）将浓缩后的产物采用柱层析得产物单氟代2-甲基喹啉衍生物；
所述单氟代2-甲基喹啉衍生物的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
式中，所述R为烷基、卤素、烷氧基或氢；
所述2-甲基喹啉或其衍生物与Selectfluor的摩尔比为1：4；
所述的反应溶剂为DMF；
所述反应为在30℃下反应18-28小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析中洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷按照体积比1：15组成。
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