CN103211827B - 一种复方阿莫西林油混悬液组方及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及兽药制剂技术领域，具体是兽药组方与生产工艺的新技术。本发明解决了阿莫西林容易降解、半衰期短、抗菌谱窄等诸多不足之处。本发明的新组方和制备工艺具有药物不降解，半衰期长，长效缓释，抗菌谱广，协同增效等诸多优点。适用于部分耐药菌株感染、混合感染疾病的需要。

Description

一种复方阿莫西林油混悬液组方及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药制剂技术领域，具体是兽药组方与生产工艺的新技术。

背景技术：

随着抗生素长期大剂量的广泛使用，细菌耐药性、药物残留等问题被普遍关注，并且多年来动物疾病愈发复杂，混合感染情况多，抗生素的合理的联合应用显得愈发重要。

复方制剂是由两种或两种以上药物组成，如果配伍得当，可降低药物毒性、改善活性、扩大抗菌谱、减少用量，减少和延缓耐药菌株的产生等，对于单药无法治疗的混合感染也有很好的疗效。它的研究开发所需投入少，具有广阔的应用前景，对我国的兽药企业而言不失为一种研究新兽药的好方法。

国外企业和研发机构依托其强大的研发能力和先进技术，开发出了较多的复方制剂。有资料表明，1998-2003年全球上市的新兽用复方制剂22种，新化学药物有24种，数量相当。与国外相比，国内的复方制剂研发要落后的多，虽然国内地方批准的复方制剂数量不少，但大多数未进行***的试验研究，部分品种组方不合理。农业部批准的兽用复方制剂很少。中西复方兽药的品种在国内数量很多，但是使用却较混乱，需规范和遴选。

说明书附图

图1生产工艺流程图

发明内容

本发明解决了阿莫西林容易降解、半衰期短、抗菌谱窄等诸多不足之处。本发明的新组方和制备工艺具有药物不降解，半衰期长，长效缓释，抗菌谱广，协同增效等诸多优点。适用于部分耐药菌株感染、混合感染疾病的需要。

一、本发明组方：阿莫西林三水物67g(以阿莫西林计)，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E3g，硬脂酸铝15g注射用大豆油约889g。

二、本发明的生产工艺：(1)取100％注射大豆油过滤密封后移置干热灭菌器中加热至160～170℃，灭菌2小时，取出放冷至60～80℃，备用。

(2)往配液灌中加入95％注射用大豆油，加入维生素E搅拌溶解；加入硬脂酸铝搅拌30分钟，混匀。

(3)将上述溶液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全；

(4)将油冷却至40度左右成胶体油备用；

(5)取容器加入阿莫西林、硫酸庆大-小诺霉素，加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀；

(6)调节胶体磨研磨粒径5-10um，将上述溶液过胶体磨。

(7)将药液投入配液灌，加入剩余胶体液，定容，搅拌。

(8)过高压均质机混匀。

(9)质检

(10)灌装，包装，入库。

本发明创新点如下：

1、组方：阿莫西林三水物67g(以阿莫西林计)，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E3g，硬脂酸铝15g注射用大豆油约889g。

2、工艺温度控制：将药液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全。

3、工艺粒径控制：取容器加入阿莫西林、硫酸庆大-小诺霉素，加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀；调节胶体磨研磨粒径5-10um，将上述溶液过胶体磨。

4、工艺均匀度控制：将药液定容后，过高压均质机混匀。

具体实施方式

实施例一：复方阿莫西林油混悬液的制备

1、取阿莫西林三水物67g(以阿莫西林计)，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E3g，硬脂酸铝15g，注射用大豆油约889g，备用。

2、取100％注射大豆油过滤密封后移置干热灭菌器中加热至160～170℃，灭菌2小时，取出放冷至60～80℃，备用。

3、往配液灌中加入95％注射用大豆油，加入维生素E搅拌溶解；加入硬脂酸铝搅拌30分钟，混匀。

4、将上述溶液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全；

5、将油冷却至40度左右成胶体油备用；

6、取容器加入阿莫西林、硫酸庆大-小诺霉素，加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀；

7、调节胶体磨研磨粒径5-10um，将上述溶液过胶体磨。

8、将药液投入配液灌，加入剩余胶体液，定容，搅拌。

9、过高压均质机混匀。

10、质检

11、灌装，包装，入库。

实施例二、对本发明所述工艺制备的复方阿莫西林混悬液的检测

1、性状：白色油状混悬液，久置分层。

2、鉴别1：试验取本品与庆大小诺霉素标准品、阿莫西林标准品适量，各加水制成每1ml中含10mg的溶液，样品和阿莫西林标准品溶液分别超声15分钟，照薄层色谱法(附录23页)试验，吸取上述溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板(临用前于105℃活化2小时)上。另取氯仿-甲醇-氨水(1∶1∶1)混合振摇后放置，分取下层混合液为展开剂，展开后，于20-25℃晾干，置碘蒸气中显色，供试品溶液所显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液的主斑点相同。

鉴别2；阿莫西林含量测定项下记录的色谱图中供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。

3、水分：取样品2支，挤出内容物，混匀，精密称取适量，加无水甲醇-氯仿(30∶70)使溶解，照水分测定法(附录58，第一法)测定，含水分不得过2.5％。

4、无菌检验：取样品6支，挤出内容物，混匀，取混合样品1.0g(大约1.0ml)，置薄膜滤器内，加入100ml含0.1％聚乙二醇或1％吐温-80的0.1％中性胰蛋白灭菌溶液(取酪蛋白胨1g，加水1000ml，加热融解，调节pH值至7.6，过滤，分装灭菌)，抽干，用上述灭菌溶液冲洗滤膜3次，每次100ml，抽干。照薄膜过滤法(附录140页)检查，应符合规定。

5、阿莫西林有关物质检验：取混悬剂适量(相当于AMO30mg)，精密称定，置200mL容量瓶中，加甲醇10mL振摇使溶解，再加10mL流动相，超声提取15min，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，用0.22um的滤器过滤，精密量取滤液20uL进行HPLC测定。另取AMO对照品30mg，精密称定，置200mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取滤液20uL进行HPLC测定。相关物质应不超过2％

色谱柱：Symmetry.MS C18(5um，4.6X150mm)，流动相A：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L的氢氧化钾调节pH至5.0)一乙睛(体积比为99∶1，流动相B：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(pH5.0)一乙睛(体积比为80∶20。检测波长230nm，柱温30℃，流速为1mL/min，进样量20uL。线性梯度洗脱程序见表2-2。

6、装量检验取样品10支，照最低装量检查法(附录67，重量法)检查，平均装量与标示装量的偏差应小于10％。

7、阿莫西林含量检验：取混悬剂适量(相当于AMO30mg)，精密称定，置200mL容量瓶中，加甲醇10mL振摇使溶解，再加10mL流动相，超声提取15min，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，用0.22um的滤器过滤，精密量取滤液20uL进行HPLC测定。另取AMO对照品30mg，精密称定，置200mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取滤液20uL进行HPLC测定。

色谱柱：MS C18(5um，4.6X250mm)，流动相为磷酸盐缓冲液(将15.60g无水磷酸二氢钠溶解到1000ml水中，用磷酸调节PH至4.0)-甲醇(95∶10)，紫外检测波长为216nm。流速为1ml/min，进样量20uL。

8、硫酸庆大小诺霉素含量检验：硫酸庆大小诺霉素取本品适量，精密称定，加青霉素酶(按青霉素酶∶样品中阿莫西林＝1∶4)，振摇30分钟，加灭菌水制成每1ml中含1000单位的溶液，过滤，照抗生素微生物检定法(附录122页，二剂量法)测定，即得。

实施例三复方阿莫西林油混悬液防治干奶期***炎

临床试验一：在黑龙江某大型奶牛合作社，对2333头奶牛进行普查，选择了54头患有***炎的干奶期奶牛随机分为3组，1组用复方阿莫西林***注入剂(批号20111203，辉瑞动物药业有限公司，规格3g/支，有效成分阿莫西林三水物0.2g(以阿莫西林计)+克拉维酸钾50mg(以克拉维酸计)+***龙10mg)治疗，每乳室3g，一天三次，用药3-5天；2组用复方阿莫西林油混悬液(批号20120101，黑龙江省汇丰动物保健品有限公司生产，规格10ml：阿莫西林0.67g、硫酸庆大-小诺霉素20万，10ml/支)治疗，每乳室10ml，一天一次，用药3-5天；3组用注射用水稀释注射用阿莫西林钠(批号20120302，四川乾兴动物药业有限公司，规格0.5g(以阿莫西林计)，0.5g/支)，每乳室用阿莫西林0.67g+硫酸庆大小诺霉素注射液(批号20120701哈尔滨天丰动物保健品有限公司，规格5ml：20万单位，5ml/支)每乳室5ml联合***注入治疗，连用3-5天。试验结果如下：

结论：复方阿莫西林油混悬液为长效制剂，治愈率高，用药次数少，方便使用；辉瑞的复方阿莫西林***注入剂使用次数频繁，治愈率差，使用不方便；注射阿莫西林钠与硫酸庆大小诺霉素注射液的联合应用治疗效果较好，但治愈时间较长，操作繁杂，使用不方便。本试验中的复方阿莫西林油混悬液无论从疗效，还是方便性都优于复方阿莫西林***注入剂，都优于注射阿莫西林钠与硫酸庆大小诺霉素注射液的联合应用，因此复方阿莫西林油混悬液具有很大的开发价值。

临床试验二：治疗奶牛***炎的效果观察

1.材料与方法

1.1试验药物 复方阿莫西林油混悬液，批号20120101，黑龙江省汇丰动物药业有限公司生产，规格10ml：阿莫西林0.67g、硫酸庆大-小诺霉素20万，10ml/支；复方阿莫西林***注入剂，批号20111203，辉瑞动物药业有限公司，规格3g，阿莫西林三水物0.2g(以阿莫西林计)+克拉维酸钾50mg(以克拉维酸计)+***龙10mg，3g/支；

1.2动物试验及试验方法

本试验在黑龙江大庆的3个大型奶牛合作社进行。试验前采集病牛干奶初期奶样，进行理化检验和微生物培养，将病原为葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌发病奶牛，编入试验组和对照组。

1.2.1、试验

依据发病奶牛***炎的临床表现不同，分成隐性***炎和临床型***炎两个组，采集干奶初期患区奶样进行细菌的分离培养，将病原菌为葡萄球菌、链球菌或大肠杆菌的发病奶牛，编入试验组。按照产品说明书，分别对这两个组患牛使用合适的用药剂量进行治疗，并在这两个组下再分别设试验组和对照组。隐性***炎试验组采用复方阿莫西林油混悬液按10ml/乳区剂量、复方阿莫西林***注入剂3g/乳区剂量进行治疗；临床型***炎试验组采用复方阿莫西林油混悬液按10ml/乳区剂量、复方阿莫西林***注入剂3g/乳区剂量进行治疗。

1.2.2、数据统计：

详细记录每个病例的患病乳区、临床症状(***肿胀情况、乳汁肉眼变化等)、微生物培养结果及治疗效果。凡治疗3次症状不减轻者，改换药物或辅以其他治疗。对各组奶牛的有效率和治愈率采用SAS8.0软件进行卡方(χ2)独立性检验。

1.3、结果与分析

1.3.1、***炎发病及细菌检测情况

对牛场每月泌乳奶牛的隐性***炎检测结果表明，隐性***炎的发病率约为5％～25％，夏季发病率高于冬季。在试验期内(2012年3月～2012年10月)共检测到临床型***炎奶样170个，有130个奶样分离到病原菌，共分离出细菌(真菌)162株，其中葡萄球菌60株，占细菌分离总数的37.04％(60/162)；链球菌34株，占细菌分离总数的20.99％(34/162)；大肠杆菌32株，占细菌分离总数的19.75％(32/162)。真菌性***炎约占临床型***炎的8％。单一细菌(真菌)感染牛102头，混合感染牛28头。结果表明，春、夏季奶牛临床型***炎，以葡萄球菌、链球菌和大肠杆菌引起的***炎为主。

1.3.2、治疗效果

(1)隐性***炎试验组：使用复方阿莫西林油混悬液按10ml/乳区剂量共治疗12头奶牛，其中治愈12头，总有效率100％，治愈率100％，平均用药1次。对照组：使用复方阿莫西林***注入剂按3g/乳区剂量共治疗10头奶牛，其中治愈7头，1头好转，2头无效，总有效率80％，治愈率70％，平均用4.6次。两组奶牛治愈率显著差异。治疗效果见表1。

表1隐性***炎治疗效果

注：n为试验奶牛头数；+为隐性***炎阳性。

(2)临床型***炎***肿胀严重、伴有体温升高的病牛，治疗周期相应延长。

试验组：使用复方阿莫西林油混悬液按10ml/乳区剂量组治疗发病奶牛14头，13头治愈，1头好转，总有效率100％，治愈率92.85％，平均用药2次。对照组使用复方阿莫西林***注入剂3g/乳区剂量共治疗10头奶牛，其中6头治愈，2头好转，2头无效，总有效率80％，治愈率60％，平均用药6次。

经卡方检验，试验组和对照组之间，治愈率和有效率均无有显著差异。治疗效果见表2。

表2临床型***炎治疗效果

注：n为试验奶牛头数。

1.4讨论与结论

1.4.1从***炎的总体发病情况来看，葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌引起的传染性***炎是临床型***炎中发病率最高的类型，且隐性***炎中葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌的检出率也很高。复方阿莫西林油混悬液对葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌引起的隐性***炎和临床型***炎，均有良好的治疗效果。

1.4.2本试验试验组：复方阿莫西林油混悬液主要成份为阿莫西林和硫酸庆大小诺霉素，为广谱制剂，对阳性菌、阴性菌都有很强的杀灭作用，对耐青霉素葡萄球菌、大肠杆菌都有很好的杀灭作用。对照组为阿莫西林与克拉维酸钾等的复方制剂，对耐药的金葡菌效果较好，但对大肠杆菌敏感性需要大剂量，抗菌谱没有试验组广，抗耐药菌方面没有试验组好。

1.4.3复方阿莫西林油混悬液主要用于奶牛干奶初期***炎，没有弃奶的损失；该药为长效制剂，用药次数少，最多用药两次，方便使用者；复方阿莫西林***注入剂使用次数频繁，使用不方便。因此，本试验中的复方阿莫西林油混悬液不论从疗效，还是方便性都优于复方阿莫西林***注入剂，它具有广阔的应用前景，经济潜力巨大，很具有开发价值。

Claims (2)

1.一种复方阿莫西林油混悬液制剂，其特征在于，其组方为：以阿莫西林计，阿莫西林三水物67g，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E 3g，硬脂酸铝15g，注射用大豆油889g；

所述制剂按照如下生产工艺制备：

(1)取100％注射用大豆油过滤密封后移置干热灭菌器中加热至160～170℃，灭菌2小时，取出放冷至60～80℃，备用；

(2)往配液灌中加入95％注射用大豆油，加入维生素E搅拌溶解；加入硬脂酸铝搅拌30分钟，混匀；

(3)将上述溶液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全；

(4)将油冷却至40度成胶体油备用；

(5)取容器加入阿莫西林三水物、硫酸庆大-小诺霉素，加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀；

(6)调节胶体磨研磨粒径5-10μm，将上述溶液过胶体磨；

(8)将药液投入配液灌，加入剩余胶体油，定容，搅拌；

(9)过高压均质机混匀；

(10)质检；

(11)灌装，包装，入库。

2.权利要求1所述复方阿莫西林油混悬液制剂的生产方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)取100％注射用大豆油过滤密封后移置干热灭菌器中加热至160～170℃，灭菌2小时，取出放冷至60～80℃，备用；

(2)往配液灌中加入95％注射用大豆油，加入维生素E搅拌溶解；加入硬脂酸铝搅拌30分钟，混匀；

(3)将上述溶液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全；

(4)将油冷却至40度成胶体油备用；

(5)取容器加入阿莫西林三水物、硫酸庆大-小诺霉素，加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀；

(6)调节胶体磨研磨粒径5-10μm，将上述溶液过胶体磨；

(8)将药液投入配液灌，加入剩余胶体油，定容，搅拌；

(9)过高压均质机混匀；

(10)质检；

(11)灌装，包装，入库。