CN103193763B - 一种来那度胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备来那度胺(3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)的方法，包括分子内关环、脱保护、相转移催化反应、催化氢化、碱化等步骤，该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种来那度胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体是一种来那度胺的新制备方法。
背景技术
来那度胺(lenalidomide) （3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮），是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2006 年1月获美国 FDA批准上市，商品名 Revlimid，临床主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型及多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤(multiplemgeloma , MM )是一种难治愈的恶性 B细胞疾病,患者的骨髓恶性细胞不断增生导致正常细胞无法发挥作用。骨髓增生异常(myelodysplastic syndrome, MDS) 是克隆性造血肿瘤，当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生，骨髓中充满了这些不成熟细胞, 抑制了正常细胞的发展。
MM和MDS的化疗始于20世纪60年代，此后30年中，马法兰联合***一直是此类疾病的标准治疗方案， 1996年才有研究证实大剂量化疗加干细胞移植确实可为患者带来益处，但是此类疾病的复发率高，而且可使用的补救治疗很少。随着对疾病机制认识的深入和一些新药如沙利度胺(thalidomide)和来那度胺陆续被批准用于治疗 MM 和MDS，使得该类疾病的治疗发生了划时代的变化，患者的生存预后得到了显著改善。
来那度胺可通过激活T细胞，产生白介素-2 (IL-2)，增强NK 细胞的免疫活性，发挥免疫调节作用；可引起骨髓瘤细胞的凋亡，抑制由细胞因子和骨髓基质细胞介导的肿瘤细胞抗药性的产生，具有抗血管生成作用。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，相对于沙利度胺临床应用更安全，不良反应更小，目前该药物已经获得治疗MM 和MDS的罕见病药物地位。
来那度胺的结构式为：
    来那度胺的制备方法较多，其中方峰等（中国医药工业杂志2008，39，888）采用N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺经甲醇酯化，再经Pd/C催化脱保护得 L-谷氨酰胺甲酯，与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯缩合得中间体N-(4-硝基-1-氧代- 1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯，经Pd/C催化氢化得N-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代- 2H-异吲哚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯，最后分子内缩合得来那度胺，见以下反应式。该方法存在步骤长、总收率低的缺点。
发明内容
有鉴于此，为了解决现有来那度胺制备技术步骤长，总收率低，不易实现工业化的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该制备工艺简便，原料价廉易得，收率高，安全性高，适合工业化生产。
本发明的反应式为：
一种制备来那度胺的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）以N-Boc-L-谷氨酰胺为原料，进行分子内关环制得3-N-Boc-氨基哌啶-2,6-二酮；
2）在HCl饱和的有机溶剂中脱保护得到3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐；
3）在相转移催化条件下与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4）在酸性体系中经Pd/C催化氢化得到来那度胺的盐酸盐，经碱化后制得目标产物来那度胺。
所述的方法，其特征在于步骤1）中分子内关环反应的缩合试剂为二环己基碳二亚胺，溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、氯仿中的一种或其中几种的混合物。
所述的方法，其特征在于步骤2）中的有机溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的其中一种，或者上述溶剂中的其中一种与甲醇或乙醇的混合物。
所述的方法，其特征在于步骤3）中的溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或几种的混合物，催化反应的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，相转移催化剂为季铵盐类化合物，包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵等。
所述的方法，其特征在于步骤4）中的催化剂为5%-10% 的Pd/C，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、水中的一种或几种的混合物，加入的酸为浓盐酸、浓硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等中的一种，碱化试剂为碳酸氢盐和碳酸盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾。
所述的方法，其特征在于步骤1）至步骤4）中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，生成成本较低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
实施例1：
(1) 3-N-Boc-氨基哌啶-2,6-二酮的制备
N-Boc-L-谷氨酰胺41.6g溶于200mL 2-甲基四氢呋喃，0℃冰浴下，加入DCC 35.1g，室温反应10小时。回收溶剂，乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到28.9g白色固体，收率75%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (brs, 1H), 5.36 (brs, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
实施例2：
N-Boc-L-谷氨酰胺41.6g溶于200mL 2-甲基四氢呋喃中，0℃冰浴下，加入DCC 35.1g，40℃室温反应10小时。回收溶剂，乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到白色固体，收率78%。
实施例3：
(2) 3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的制备
3-N-Boc-氨基哌啶-2,6-二酮10g溶于30mL HCl饱和的乙酸乙酯，室温搅拌8小时，抽滤，得到6.47g白色固体，收率90%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 11.26 (s, 1H), 8.74 (s, 3H), 4.21 (dd, J 1 =13.0 Hz, J 2 = 5.0 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
实施例4
3-N-Boc-氨基哌啶-2,6-二酮10g溶于20mL HCl饱和的乙酸乙酯和10mL甲醇中，室温搅拌8小时，抽滤，得到白色固体，收率92%。
实施例5
3-N-Boc-氨基哌啶-2,6-二酮10g溶于20mL HCl饱和的乙酸乙酯和10mL乙醇中，室温搅拌8小时，抽滤，得到白色固体，收率91%。
实施例6
(3) 3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯21.2g，3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐12.7g，四丁基溴化铵25mg，10% NaOH溶液80mL和150mL二氯甲烷加入反应瓶中，加热回流反应2小时，减压除去二氯甲烷，残留物抽滤，用水洗涤多次，得紫色固体产物19.9g，收率89%。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.02 (s, 1H), 8.48 (dd, J 1= 8.5 Hz, J 2= 1.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J 1= 7.5 Hz, J 2= 1.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 4.93 (J = 19.0 Hz, 1H), 4.82 (J = 19.0 Hz, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H)。
实施例7
将四丁基溴化铵25mg改为十六烷基三甲基溴化铵30mg，其他同实施例6，获得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的收率为91%。
实施例8
 (4) 来那度胺3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮19.8g 溶于400mL甲醇中，加入0.2g 10%钯碳催化剂和8.0 mL浓盐酸，通入氢气，室温反应4小时。过滤除去钯碳，滤液用7%的碳酸氢钠溶液调pH 8，得到白色固体17g，收率96%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.0 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.12 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 4.20 (J = 19.0 Hz, 1H), 4.12 (J = 19.0 Hz, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H)。
实施例9
3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮19.8g 溶于400mL（甲醇:水=1:1）混合溶剂中，加入0.3g 5%钯碳催化剂和8.0 mL三氟乙酸，通入氢气，室温反应4小时。过滤除去钯碳，滤液用7%的碳酸氢钠溶液调pH 8，得到白色固体收率94%。
实施例10
3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮19.8g 溶于400mL（乙醇:水=1:1）的混合溶剂中，加入0.3g 5%钯碳催化剂和8.0 mL三氟甲磺酸，通入氢气，室温反应4小时。过滤除去钯碳，滤液用7%的碳酸氢钠溶液调pH 8，得到白色固体收率95%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种制备来那度胺的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）将N-Boc-L-谷氨酰胺41.6g溶于200mL2-甲基四氢呋喃，0℃冰浴下，加入DCC35.1g，40℃反应10小时，回收溶剂，乙酸乙酯提取三次，合并有机层，依次用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂制得白色固体的3-N-Boc-氨基哌啶-2,6-二酮，收率78%；
2）将3-N-Boc-氨基哌啶-2,6-二酮10g溶于30mlHCl饱和的乙酸乙酯中，室温搅拌8小时，抽滤得到6.47g白色固体的3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐，收率90%；
3）将2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯21.2g、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐12.7g、十六烷基三甲基溴化铵30mg、10% NaOH溶液80mL和150mL二氯甲烷加入反应瓶中，加热回流反应2小时，减压除去二氯甲烷，残留物抽滤，用水洗涤多次，得紫色固体的3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，收率91%；
4）将3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮19.8g溶于400ml甲醇中，加入0.2g10%钯碳催化剂和8.0mL浓盐酸，通入氢气，室温反应4小时，过滤除去钯碳，滤液用7%的碳酸氢钠溶液调pH 8，得到白色固体的来那度胺17g，收率96%。
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