JP2024009810A - Shp2の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造 - Google Patents
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Abstract
【課題】Src相同-2ホスファターゼ(SHP2)阻害作用を有し、様々な疾患(例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病並びに***、肺及び結腸の癌)の治療に有用な(3S,4S)-8-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミンの新規製造方法を提供する。【解決手段】式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させる工程を含む、式Iの化合物の製造方法を提供する。TIFF2024009810000186.tif44170(LGはCl、AはCl、mは1、nは1、pは2。)【選択図】なし
Description
本発明は、SHP2の活性を阻害することが可能な化合物の製造方法及びその中で有用
な中間体に関する。
な中間体に関する。
Src相同-2ホスファターゼ(SHP2)は、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を
含む複数の細胞機能に寄与するPTPN11遺伝子によってコードされる非受容体タンパ
ク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Rasマイトジェン活性化タンパク質
キナーゼ、JAK-STAT又はホスホイノシトール3-キナーゼ-AKT経路を介した
シグナル伝達に関与する。
含む複数の細胞機能に寄与するPTPN11遺伝子によってコードされる非受容体タンパ
ク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Rasマイトジェン活性化タンパク質
キナーゼ、JAK-STAT又はホスホイノシトール3-キナーゼ-AKT経路を介した
シグナル伝達に関与する。
式I:
で表される(3S,4S)-8-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジ
ン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ
[4.5]デカン-4-アミンという名称の化合物;並びにその薬学的に許容される塩が
、SHP2の阻害剤として国際公開第2015/107495 A1号パンフレットに記
載されている。様々な治療方法及び処置方法も記載されている。
で表される(3S,4S)-8-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジ
ン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ
[4.5]デカン-4-アミンという名称の化合物;並びにその薬学的に許容される塩が
、SHP2の阻害剤として国際公開第2015/107495 A1号パンフレットに記
載されている。様々な治療方法及び処置方法も記載されている。
Src相同-2ホスファターゼ(SHP2)は、増殖、分化、細胞周期維持及び遊走を
含む複数の細胞機能に寄与するPTPN11遺伝子によってコードされる非受容体タンパ
ク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Rasマイトジェン活性化タンパク質
キナーゼ、JAK-STAT又はホスホイノシトール3-キナーゼ-AKT経路を介した
シグナル伝達に関与する。
含む複数の細胞機能に寄与するPTPN11遺伝子によってコードされる非受容体タンパ
ク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Rasマイトジェン活性化タンパク質
キナーゼ、JAK-STAT又はホスホイノシトール3-キナーゼ-AKT経路を介した
シグナル伝達に関与する。
SHP2は、2つのN末端Src相同2ドメイン(N-SH2及びC-SH2)、触媒
ドメイン(PTP)、及びC末端尾部を有する。2つのSH2ドメインは、SHP2の細
胞内局在化及び機能調節を制御する。分子は、N-SH2及びPTPドメインの両方から
の残基に関与する結合ネットワークによって安定される不活性の自己阻害立体構造で存在
する。例えば、サイトカイン又は成長因子による刺激が、触媒部位の露出につながり、S
HP2の酵素的活性化をもたらす。
ドメイン(PTP)、及びC末端尾部を有する。2つのSH2ドメインは、SHP2の細
胞内局在化及び機能調節を制御する。分子は、N-SH2及びPTPドメインの両方から
の残基に関与する結合ネットワークによって安定される不活性の自己阻害立体構造で存在
する。例えば、サイトカイン又は成長因子による刺激が、触媒部位の露出につながり、S
HP2の酵素的活性化をもたらす。
PTPN11遺伝子及び続いてSHP2における突然変異は、いくつかのヒト疾患、例
えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色
腫、急性骨髄性白血病並びに***、肺及び結腸の癌において同定されている。したがって
、SHP2は、様々な疾患の治療のための新規な治療法の開発のための非常に魅力的な標
的である。本発明にしたがって製造され得る化合物は、SHP2の活性を阻害する小分子
の必要性を満たす。
えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色
腫、急性骨髄性白血病並びに***、肺及び結腸の癌において同定されている。したがって
、SHP2は、様々な疾患の治療のための新規な治療法の開発のための非常に魅力的な標
的である。本発明にしたがって製造され得る化合物は、SHP2の活性を阻害する小分子
の必要性を満たす。
このように、式Iの化合物が得られる(上記のスキーム中の最後の化合物)。この合成
は、示される少なくとも9つの工程を必要とし、実験規模の合成に適している。
は、示される少なくとも9つの工程を必要とし、実験規模の合成に適している。
この製造は、困難であり、例えば、上記の反応スキームの工程gにおけるジアステレオ
マーの分離を必要とする。さらに、中間体の多くが結晶化しないため、それらは結晶化に
よるより高い純度を利用せずに使用される必要がある。
マーの分離を必要とする。さらに、中間体の多くが結晶化しないため、それらは結晶化に
よるより高い純度を利用せずに使用される必要がある。
さらに、クロマトグラフィー工程が、このプロセスにおいて使用される。
さらに、上記のスキーム1中の反応のためのアルデヒド出発材料は、文献から公知の化
合物であるが、大量に利用できず(例えば、Aldlab Chemicalsから、通
常、最大でグラム規模)、これは、いくらかの固有の不安定性を示すため、それは調製さ
れ、直ぐに使用されるのが有利である。大規模な合成は、例えば、キログラム又はより多
い量を必要とする。
合物であるが、大量に利用できず(例えば、Aldlab Chemicalsから、通
常、最大でグラム規模)、これは、いくらかの固有の不安定性を示すため、それは調製さ
れ、直ぐに使用されるのが有利である。大規模な合成は、例えば、キログラム又はより多
い量を必要とする。
さらに、環化(スキーム1の工程d)は、所望の生成物の遊離体、トシレートを伴い、
中程度の収率を有するに過ぎず、さらなる不純物も存在するため、分離が必要とされる。
中程度の収率を有するに過ぎず、さらなる不純物も存在するため、分離が必要とされる。
スキーム1)の工程eのケトン基質生成物は、エナンチオ純粋なアルデヒド出発材料が
使用される場合でも、部分的にラセミ化され、工程f(実際に2つの工程、還元及び縮合
を含む)において4つのジアステレオマーの形成をもたらし、95:5の比率の2つの主
要なジアステレオマーをもたらし、これは、さらなる分離を必要とするであろう。
使用される場合でも、部分的にラセミ化され、工程f(実際に2つの工程、還元及び縮合
を含む)において4つのジアステレオマーの形成をもたらし、95:5の比率の2つの主
要なジアステレオマーをもたらし、これは、さらなる分離を必要とするであろう。
したがって、このプロセスは、特に実験規模で実現可能であるが、より大規模な製造に
は理想的でない。
は理想的でない。
この合成も実現可能であるが、アミノ化工程「a」が中程度の収率(例えば約30~4
0%)をもたらすに過ぎないため、いくらかの修正が望ましいであろう。
0%)をもたらすに過ぎないため、いくらかの修正が望ましいであろう。
一態様において、本発明は、上述される式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩
、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法を提供する。
、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、上述される式Iの化合物、又はその薬学的に許容さ
れる塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキー
ム:
(式中、LGが脱離基であり、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的
に中性であるように、n、m及びpが、整数、好ましくは、1、2又は3であり、好まし
くは、mが1であり、nが1であり、pが2である)にしたがって、式IIの化合物を、
式IIIの化合物と反応させることを含む方法を提供し;ここで、式IIの化合物は、好
ましくは、式IVの化合物:
を(i)脱保護すること又は(ii)還元させることのいずれか(ここで、(i)の場合
、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素で
あり、又は(ii)の場合、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R
3がヒドロキシルである)、及び必要である場合(すなわち、酸が、例えば脱保護のため
、既に存在しない場合)式IIIの得られた化合物:
を式HnAの酸と反応させて、式IIの化合物を得ることによって得られる。
れる塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキー
ム:
(式中、LGが脱離基であり、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的
に中性であるように、n、m及びpが、整数、好ましくは、1、2又は3であり、好まし
くは、mが1であり、nが1であり、pが2である)にしたがって、式IIの化合物を、
式IIIの化合物と反応させることを含む方法を提供し;ここで、式IIの化合物は、好
ましくは、式IVの化合物:
を(i)脱保護すること又は(ii)還元させることのいずれか(ここで、(i)の場合
、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素で
あり、又は(ii)の場合、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R
3がヒドロキシルである)、及び必要である場合(すなわち、酸が、例えば脱保護のため
、既に存在しない場合)式IIIの得られた化合物:
を式HnAの酸と反応させて、式IIの化合物を得ることによって得られる。
直前に記載され、及び本発明の好ましい第2の態様として記載される(i)及び(ii
)の両方の場合、式IIの化合物の製造は、第1の工程、好ましくは、それに続く、以下
に定義される本発明に係るさらなる実施形態によって定義されるさらなる工程において、
式Vの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R4がカルボキシル(-COOH)保護基で
ある)を、強塩基の存在下で、下式のLラクチド:
と反応させて、式VIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R5が、非置換若し
くは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリール
である)を得ること、或いは式VI*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)を得ることを含む。
)の両方の場合、式IIの化合物の製造は、第1の工程、好ましくは、それに続く、以下
に定義される本発明に係るさらなる実施形態によって定義されるさらなる工程において、
式Vの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R4がカルボキシル(-COOH)保護基で
ある)を、強塩基の存在下で、下式のLラクチド:
と反応させて、式VIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R5が、非置換若し
くは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリール
である)を得ること、或いは式VI*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)を得ることを含む。
これらの2つの反応変形例自体のそれぞれも、本発明の一実施形態である。
本発明のさらなる実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、直前に記載
される式VIの化合物は、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化されるか、或いは式V
I*の化合物は、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化されて、それぞれ式VIIのヒ
ドロキシルアミン化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られる。
される式VIの化合物は、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化されるか、或いは式V
I*の化合物は、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化されて、それぞれ式VIIのヒ
ドロキシルアミン化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られる。
本発明のさらなる実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、式VIIの
化合物は、(a-i)水素化されて、式VIIIのアミノ化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られるか、又は
(a-ii)還元条件下でアシル化されて、式VIII*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2が、アシル化
アミノ(=アシル保護されたアミノ)である)が得られる。
化合物は、(a-i)水素化されて、式VIIIのアミノ化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られるか、又は
(a-ii)還元条件下でアシル化されて、式VIII*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2が、アシル化
アミノ(=アシル保護されたアミノ)である)が得られる。
本発明の別の好ましい実施形態において、又は好ましくは、直前に記載される反応(a
-i)後のさらなる工程において、式VIIIの化合物は、(b-i)還元されて、式I
Xの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られ、この化合
物は、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、
R3がヒドロキシルである)であり;ここで、式IXの化合物の定義に含まれる上記の対
応する式IVの化合物について記載される還元工程(ii)が、好ましくは、それ自体の
本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、トリアルキ
ルシランを用いて行われて、上に定義される式HnAの酸のその後の添加の後、上述され
る式IIの化合物が得られるか;
或いは(c-i)、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる
工程において、アミノ保護基を挿入する化合物と反応されて、式Xの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護された
アミノ基である)が得られ、式Xの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、
又は好ましくはさらなる工程において、式XIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護された
アミノ基である)へと還元され;式XIの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態と
して、又は好ましくはさらなる工程において、ヒドロキシメチル基のヒドロキシ(環に直
接結合された)において、式LG*-Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合さ
れるヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハ
ロゲンである)と反応されて、式XIIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護された
アミノ基であり、LG2が脱離基である)が得られ;
次に、式XIIの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくは
さらなる工程において、塩基性条件下で環化されて、式XIIIの化合物:
(式中、R1は第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)が得ら
れ、これは、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護さ
れたアミノ基であり、R3が水素である)であり、ここで、式XIIIの化合物の、上記
の対応する式IVの化合物について記載される脱保護工程(i)は、好ましくは、それ自
体の本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、式II
の化合物について定義されるような酸HnAを用いて行われて、上述される式IIの化合
物が得られる。
-i)後のさらなる工程において、式VIIIの化合物は、(b-i)還元されて、式I
Xの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりである)が得られ、この化合
物は、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、
R3がヒドロキシルである)であり;ここで、式IXの化合物の定義に含まれる上記の対
応する式IVの化合物について記載される還元工程(ii)が、好ましくは、それ自体の
本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、トリアルキ
ルシランを用いて行われて、上に定義される式HnAの酸のその後の添加の後、上述され
る式IIの化合物が得られるか;
或いは(c-i)、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる
工程において、アミノ保護基を挿入する化合物と反応されて、式Xの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護された
アミノ基である)が得られ、式Xの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、
又は好ましくはさらなる工程において、式XIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護された
アミノ基である)へと還元され;式XIの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態と
して、又は好ましくはさらなる工程において、ヒドロキシメチル基のヒドロキシ(環に直
接結合された)において、式LG*-Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合さ
れるヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハ
ロゲンである)と反応されて、式XIIの化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護された
アミノ基であり、LG2が脱離基である)が得られ;
次に、式XIIの化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくは
さらなる工程において、塩基性条件下で環化されて、式XIIIの化合物:
(式中、R1は第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)が得ら
れ、これは、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護さ
れたアミノ基であり、R3が水素である)であり、ここで、式XIIIの化合物の、上記
の対応する式IVの化合物について記載される脱保護工程(i)は、好ましくは、それ自
体の本発明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、式II
の化合物について定義されるような酸HnAを用いて行われて、上述される式IIの化合
物が得られる。
本発明の別の好ましい実施形態において、又は好ましくは、上述される反応(a-ii
)の後のさらなる工程において、式VIII*の化合物は、(b-ii)、それ自体の本
発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、キラル水素化触媒の
存在下で水素化されて、式X*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2がアシル化ア
ミノ基である)が得られ、式X*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、
又は好ましくはさらなる工程において、式XI*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2がアシル化ア
ミノ基である)へと還元され;
式XI*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらな
る工程において、ヒドロキシメチル基のヒドロキシ(式XI*中の環に直接結合されたも
の)において、式LG*-Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロ
キシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンであ
る)と反応されて、式XII*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護された
アミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;
次に、式XII*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましく
はさらなる工程において、塩基性条件下で環化されて、式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)が得られ
、これは、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、アシル化
(=アシル保護された)アミノ基であり、R3が水素である)に相当し;ここで、式XI
II*の化合物の、上記の対応する式IVの化合物について記載される脱保護工程(i)
(本明細書において脱保護は、脱アシル化を意味する)は、好ましくは、それ自体の本発
明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、式IIの化合物
について定義されるような酸HnAを用いて行われて、上述される式IIの化合物が得ら
れる。
)の後のさらなる工程において、式VIII*の化合物は、(b-ii)、それ自体の本
発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらなる工程において、キラル水素化触媒の
存在下で水素化されて、式X*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2がアシル化ア
ミノ基である)が得られ、式X*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、
又は好ましくはさらなる工程において、式XI*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、*R2がアシル化ア
ミノ基である)へと還元され;
式XI*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましくはさらな
る工程において、ヒドロキシメチル基のヒドロキシ(式XI*中の環に直接結合されたも
の)において、式LG*-Xの脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロ
キシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンであ
る)と反応されて、式XII*の化合物:
(式中、R1が、式IVの化合物について定義されるとおりであり、R2が、保護された
アミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;
次に、式XII*の化合物は、それ自体の本発明に係る実施形態として、又は好ましく
はさらなる工程において、塩基性条件下で環化されて、式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)が得られ
、これは、式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、アシル化
(=アシル保護された)アミノ基であり、R3が水素である)に相当し;ここで、式XI
II*の化合物の、上記の対応する式IVの化合物について記載される脱保護工程(i)
(本明細書において脱保護は、脱アシル化を意味する)は、好ましくは、それ自体の本発
明に係る実施形態として、又はより好ましくは、さらなる工程において、式IIの化合物
について定義されるような酸HnAを用いて行われて、上述される式IIの化合物が得ら
れる。
以下の新規な中間体のそれぞれも、本発明の実施形態である。
式IIの(塩)化合物:
(式中、Aが、プロトン酸のアニオン、特にClであり、式IIの塩が電気的に中性であ
るように、n、m及びpが、整数、好ましくは、1、2又は3であり、特にここで、n及
びmが1であり、pが2である)。
(式中、Aが、プロトン酸のアニオン、特にClであり、式IIの塩が電気的に中性であ
るように、n、m及びpが、整数、好ましくは、1、2又は3であり、特にここで、n及
びmが1であり、pが2である)。
式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert-ブチルオキシカルボニルであり、R
5が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若し
くは置換アリール、特にエチルである)。
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert-ブチルオキシカルボニルであり、R
5が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若し
くは置換アリール、特にエチルである)。
式XII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert-ブトキシカルボニルであり、*R2
が、アシル化アミノ、特にアセチルアミノであり、LG2が脱離基、特にトルオールスル
ホニルオキシである)。
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert-ブトキシカルボニルであり、*R2
が、アシル化アミノ、特にアセチルアミノであり、LG2が脱離基、特にトルオールスル
ホニルオキシである)。
式XIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert-ブトキシカルボニルであり、R2が
、保護されたアミノ基、特にtert-ブトキシカルボニルアミノであり、LG2が脱離
基、特にトルオールスルホニルオキシである)。
(式中、R1が第二級アミノ保護基、特にtert-ブトキシカルボニルであり、R2が
、保護されたアミノ基、特にtert-ブトキシカルボニルアミノであり、LG2が脱離
基、特にトルオールスルホニルオキシである)。
記載される化合物は、いくつかの例を挙げるだけでも、遊離形態で又は塩形成基(イミ
ノ又はアミノなど)が存在する場合はその塩形態、特に酸付加塩、例えば、ハロゲン化水
素、例えばHCl、硫酸若しくはリン酸などの無機酸との塩、及び/又はスルホン酸、例
えばメチルスルホン酸若しくはエチルスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸、ホスホン
酸又はカルボン酸、例えばアルカン酸、例えば酢酸若しくはクエン酸などの有機酸との塩
として存在し得る。
ノ又はアミノなど)が存在する場合はその塩形態、特に酸付加塩、例えば、ハロゲン化水
素、例えばHCl、硫酸若しくはリン酸などの無機酸との塩、及び/又はスルホン酸、例
えばメチルスルホン酸若しくはエチルスルホン酸若しくはトルエンスルホン酸、ホスホン
酸又はカルボン酸、例えばアルカン酸、例えば酢酸若しくはクエン酸などの有機酸との塩
として存在し得る。
以下の定義は、より一般的な特徴を、好ましいより具体的な方法で定義するものであり
、本発明の変形例=実施形態におけるより一般的な特徴の1つ、2つ以上又は全てを、本
発明に係るより具体的な実施形態を定義するより具体的な定義で置き換えることが可能で
ある。
、本発明の変形例=実施形態におけるより一般的な特徴の1つ、2つ以上又は全てを、本
発明に係るより具体的な実施形態を定義するより具体的な定義で置き換えることが可能で
ある。
上述される反応のための条件は、特に以下のように選択される。
化合物IIと、式IIIの化合物との反応(式中、LGが、脱離基、好ましくはハロ、
特にクロロ又はブロモである)は、好ましくは高温で、例えば30℃から反応混合物の沸
点までの範囲、例えば50~100℃で、非プロトン性溶媒、例えばN,N-アルカン酸
のジアルキルアミド、例えばジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド中で、弱塩
基、例えばアルカリ金属炭酸塩又は金属炭酸水素塩の存在下で好ましくは行われる。
特にクロロ又はブロモである)は、好ましくは高温で、例えば30℃から反応混合物の沸
点までの範囲、例えば50~100℃で、非プロトン性溶媒、例えばN,N-アルカン酸
のジアルキルアミド、例えばジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド中で、弱塩
基、例えばアルカリ金属炭酸塩又は金属炭酸水素塩の存在下で好ましくは行われる。
式IIの化合物を生じるための式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であ
り、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素である)の脱保護(i)は、10℃
から溶媒の沸点までの範囲、例えば20℃から(特にR2がアシルである場合)115℃
の好ましい温度で、溶媒、例えばアルコール又はアルコールの混合物(特に、R2が、ベ
ンジルオキシカルボニル又は特にアルコキシカルボニル、例えばtert-ブトキシカル
ボニルである場合)中で、強酸HnA、例えばトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸又は好ましくは無機酸、例えば硫酸、リン酸又は特にハロゲン化水素、最も特に
塩化水素の存在下で、又は水(特に、R2が、アシル、特に低級アルカノイル、例えばア
セチルである場合)の存在下で好ましくは行われる。
り、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素である)の脱保護(i)は、10℃
から溶媒の沸点までの範囲、例えば20℃から(特にR2がアシルである場合)115℃
の好ましい温度で、溶媒、例えばアルコール又はアルコールの混合物(特に、R2が、ベ
ンジルオキシカルボニル又は特にアルコキシカルボニル、例えばtert-ブトキシカル
ボニルである場合)中で、強酸HnA、例えばトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸又は好ましくは無機酸、例えば硫酸、リン酸又は特にハロゲン化水素、最も特に
塩化水素の存在下で、又は水(特に、R2が、アシル、特に低級アルカノイル、例えばア
セチルである場合)の存在下で好ましくは行われる。
式IVの化合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3
がヒドロキシルである)の代替的な還元(ii)は、適切な非プロトン性溶媒、例えばエ
ーテル又は特にアセトニトリル中で、強無機酸又は好ましくは(強)有機酸、特にトリフ
ルオロメタンスルホン酸の存在下で、トリアルキルシラン、特にトリエチルシランを用い
て好ましくは行われ、酸HnAのその後の添加により、(塩又は共結晶)式IIの化合物
が得られる。
がヒドロキシルである)の代替的な還元(ii)は、適切な非プロトン性溶媒、例えばエ
ーテル又は特にアセトニトリル中で、強無機酸又は好ましくは(強)有機酸、特にトリフ
ルオロメタンスルホン酸の存在下で、トリアルキルシラン、特にトリエチルシランを用い
て好ましくは行われ、酸HnAのその後の添加により、(塩又は共結晶)式IIの化合物
が得られる。
式VI又はVI*の化合物を生じるための、式Vの化合物とL-ラクチドとの反応は、
好ましくは、例えば-80~-5℃の範囲の低温で、溶媒、例えば非環状又は特に環状エ
ーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、強塩基、特にアルキル-アルカリ金属、例
えばn-ブチルリチウム、及び窒素塩基、特にジイソプロピルアミン又はジエチルアミン
の存在下で好ましくは行われる。反応がおよそ-80℃で行われる場合、結果は、式VI
の化合物であり、反応が、温度をおよそ-5℃まで上昇させながら行われる場合、結果は
、式VI*の化合物である。
好ましくは、例えば-80~-5℃の範囲の低温で、溶媒、例えば非環状又は特に環状エ
ーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、強塩基、特にアルキル-アルカリ金属、例
えばn-ブチルリチウム、及び窒素塩基、特にジイソプロピルアミン又はジエチルアミン
の存在下で好ましくは行われる。反応がおよそ-80℃で行われる場合、結果は、式VI
の化合物であり、反応が、温度をおよそ-5℃まで上昇させながら行われる場合、結果は
、式VI*の化合物である。
ヒドロキシルアミン、若しくはその塩による式VIの化合物の環化、又は式VIIの化
合物への、式VI*の化合物と、ヒドロキシルアミン、若しくはその塩との反応はそれぞ
れ、0~80℃、例えば10~50℃の範囲の好ましい温度で、極性有機溶媒、例えばア
ルコール、例えばアルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、弱塩基、例えば
アルカリ金属アルカノエート、例えば酢酸ナトリウムの存在下で、ヒドロキシルアミンの
酸付加塩、例えばそのハロゲン化水素塩、例えばその塩酸塩を用いて好ましくは行われる
。
合物への、式VI*の化合物と、ヒドロキシルアミン、若しくはその塩との反応はそれぞ
れ、0~80℃、例えば10~50℃の範囲の好ましい温度で、極性有機溶媒、例えばア
ルコール、例えばアルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、弱塩基、例えば
アルカリ金属アルカノエート、例えば酢酸ナトリウムの存在下で、ヒドロキシルアミンの
酸付加塩、例えばそのハロゲン化水素塩、例えばその塩酸塩を用いて好ましくは行われる
。
式VIIIの対応するアミンへの、式VIIのヒドロキシルアミン化合物の水素化(a
-i)は、水素化触媒、例えば白金、パラジウム、ロジウム、若しくはルテニウム、又は
より低い温度(例えば0~40℃)及びより低い圧力(例えば、1バール)のH2で作動
する他の高活性触媒、又は高温及び、例えば5~50バール、例えば10~20バールの
範囲のより高いH2圧力で、非貴金属触媒、特に、ニッケル(ラネーニッケル及び漆原ニ
ッケルなど)をベースとする触媒の存在下で、不均一水素化として好ましくは行われる。
この反応は、極性溶媒、特にアルコール、例えばアルカノール、例えばエタノール又は特
にメタノール中で行われる。
-i)は、水素化触媒、例えば白金、パラジウム、ロジウム、若しくはルテニウム、又は
より低い温度(例えば0~40℃)及びより低い圧力(例えば、1バール)のH2で作動
する他の高活性触媒、又は高温及び、例えば5~50バール、例えば10~20バールの
範囲のより高いH2圧力で、非貴金属触媒、特に、ニッケル(ラネーニッケル及び漆原ニ
ッケルなど)をベースとする触媒の存在下で、不均一水素化として好ましくは行われる。
この反応は、極性溶媒、特にアルコール、例えばアルカノール、例えばエタノール又は特
にメタノール中で行われる。
式VIII*の化合物への、還元条件下での式VIIのヒドロキシル化合物のアシル化
(a-ii)は、好ましくは、25℃から反応混合物の沸点までの範囲、例えば40~8
0℃の範囲の高温で、不活性有機溶媒、例えば炭化水素又は芳香族化合物、例えばトルエ
ン又はキシリレン中で、還元剤として、卑金属、例えば亜鉛(例えば亜鉛アマルガムのよ
うな)又は特に鉄、及び酸、無機酸、例えば水素ハロゲン化物、例えば塩化水素、硫酸、
又は有機酸、例えば無水物に対応するカルボン酸、特にアルカン酸、特に酢酸のいずれか
の存在下で、アシル化剤、特にカルボン酸の無水物、例えばアルカン酸無水物、特に無水
酢酸の存在下で好ましくは行われる。
(a-ii)は、好ましくは、25℃から反応混合物の沸点までの範囲、例えば40~8
0℃の範囲の高温で、不活性有機溶媒、例えば炭化水素又は芳香族化合物、例えばトルエ
ン又はキシリレン中で、還元剤として、卑金属、例えば亜鉛(例えば亜鉛アマルガムのよ
うな)又は特に鉄、及び酸、無機酸、例えば水素ハロゲン化物、例えば塩化水素、硫酸、
又は有機酸、例えば無水物に対応するカルボン酸、特にアルカン酸、特に酢酸のいずれか
の存在下で、アシル化剤、特にカルボン酸の無水物、例えばアルカン酸無水物、特に無水
酢酸の存在下で好ましくは行われる。
アシルは、本発明の文脈において、アシル残基(rest)自体で、カルボキシル(-
COOH)基が、(例えばtert-ブトキシカルボニルのように)酸素にではなく、(
例えばアセチル=H3CCOO-のように)炭素に結合された有機酸の部分を指す。
COOH)基が、(例えばtert-ブトキシカルボニルのように)酸素にではなく、(
例えばアセチル=H3CCOO-のように)炭素に結合された有機酸の部分を指す。
式IXの化合物への、式VIIIの化合物の還元(b-i)は、好ましくは、-100
~-20℃、例えば-80~-70℃の範囲の低温で、非プロトン性溶媒、例えばエーテ
ル又は特に環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、式VIII中のオキソを、式
IX中のヒドロキシへと還元させる複合水素化物、例えば水素化ジイソブチルアルミニウ
ムを用いて好ましくは行われる。
~-20℃、例えば-80~-70℃の範囲の低温で、非プロトン性溶媒、例えばエーテ
ル又は特に環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、式VIII中のオキソを、式
IX中のヒドロキシへと還元させる複合水素化物、例えば水素化ジイソブチルアルミニウ
ムを用いて好ましくは行われる。
次に、式IVのそれぞれの化合物に対応する化合物としての、式IXの化合物が、式I
Iの化合物へと還元される場合、還元は、好ましくは、30℃から反応混合物の沸点まで
の範囲、例えば50~95℃の高温で、非プロトン性溶媒、例えば炭化水素、エステル又
は特にニトリル、例えばアセトニトリル中で、酸、特に強有機スルホン酸、例えばトリフ
ルオロメタンスルホン酸中で、トリアルキルシラン、特にトリエチルシランを用いて好ま
しくは行われる。酸HnAとのその後の反応は、プロトン性、潜在的に水性溶媒、例えば
イソプロピルアルコール中で好ましくは行われる。
Iの化合物へと還元される場合、還元は、好ましくは、30℃から反応混合物の沸点まで
の範囲、例えば50~95℃の高温で、非プロトン性溶媒、例えば炭化水素、エステル又
は特にニトリル、例えばアセトニトリル中で、酸、特に強有機スルホン酸、例えばトリフ
ルオロメタンスルホン酸中で、トリアルキルシラン、特にトリエチルシランを用いて好ま
しくは行われる。酸HnAとのその後の反応は、プロトン性、潜在的に水性溶媒、例えば
イソプロピルアルコール中で好ましくは行われる。
アミノ基挿入剤、特に二炭酸ジアルカノイル、特に二炭酸ジ-tert-ブチル(=B
oc無水物)との、式VIIIの化合物の反応(c-i)は、0~50℃、例えば20~
30℃の範囲の好ましい温度で、非プロトン性溶媒、特にハロゲン化炭化水素、例えばジ
クロロメタン中で、第三級アミン、例えばトリアルキル-アミン、特にジイソプロピルエ
チルアミンの存在下で好ましくは行われて、式Xの化合物が得られる。
oc無水物)との、式VIIIの化合物の反応(c-i)は、0~50℃、例えば20~
30℃の範囲の好ましい温度で、非プロトン性溶媒、特にハロゲン化炭化水素、例えばジ
クロロメタン中で、第三級アミン、例えばトリアルキル-アミン、特にジイソプロピルエ
チルアミンの存在下で好ましくは行われて、式Xの化合物が得られる。
式XIの化合物への、式Xの化合物の還元は、好ましくは、0~50℃、例えば20~
30℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えば直鎖状エーテル又は好ましくは環状エ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、2つのヒドロキシ基を用いて、式X中のラクト
ン基を、式XI中の開環へと還元させることが可能な複合水素化物、例えば水素化ホウ素
リチウムの存在下で好ましくは行われる。
30℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えば直鎖状エーテル又は好ましくは環状エ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、2つのヒドロキシ基を用いて、式X中のラクト
ン基を、式XI中の開環へと還元させることが可能な複合水素化物、例えば水素化ホウ素
リチウムの存在下で好ましくは行われる。
式XIIの化合物を生じるための、脱離基形成剤LG*-X(式中、Xが、ハロゲン、
特にクロロであり、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2、特
にスルホニルハロゲン化物、好ましくはトルオールスルホニルクロリドを形成することが
可能な求電子基である)を用いた、式LG2の脱離基の導入をもたらす、式XIの化合物
の反応は、0~50℃、例えば20~30℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例
えば水性ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で好ましくは行われる。
特にクロロであり、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2、特
にスルホニルハロゲン化物、好ましくはトルオールスルホニルクロリドを形成することが
可能な求電子基である)を用いた、式LG2の脱離基の導入をもたらす、式XIの化合物
の反応は、0~50℃、例えば20~30℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例
えば水性ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で好ましくは行われる。
0~50℃、例えば20~30℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例えば水性
ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、塩基、特にアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムの存在下で、相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハ
ロゲン化物、例えばテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、塩基性条件下
における式XIIIの化合物への式XIIの化合物の環化。
ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で、塩基、特にアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムの存在下で、相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハ
ロゲン化物、例えばテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、塩基性条件下
における式XIIIの化合物への式XIIの化合物の環化。
式XIIIの化合物の脱保護は、0~50℃、例えば20~30℃の範囲の好ましい温
度で、アミン塩基、例えばイソプロピルアミンの存在下で、極性溶媒、例えばアルコール
、例えばアルカノール、例えばエタノール又は特にメタノール中で、得られる式IIの塩
の一部である酸HnAを用いて好ましくは行われる。
度で、アミン塩基、例えばイソプロピルアミンの存在下で、極性溶媒、例えばアルコール
、例えばアルカノール、例えばエタノール又は特にメタノール中で、得られる式IIの塩
の一部である酸HnAを用いて好ましくは行われる。
例えば以下に定義されるようなキラル水素化触媒(通常、例えばルテニウム(I)に基
づく前駆触媒、例えばビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート
及びキラルリガンドから形成される)の存在下における、式X*の化合物への、式VII
I*の化合物の水素化は、好ましくは、30~80℃、例えば40~60℃の範囲の温度
で、極性溶媒、特に2,2,2-トリフルオロエタノール中で、例えば3~50バール、
例えば20~40バールの範囲の高い圧力下で、水素を用いて好ましくは行われる。この
水素化は、より一般的に、遷移金属触媒の存在下、好ましくは、有機金属錯体及びキラル
リガンドを含む遷移金属触媒の存在下で、水素を用いて行われる。この還元は、不均一又
は均一水素化条件下で、好ましくは均一水素化条件下で行われ得る。遷移金属は、周期表
の9又は10族から選択される。したがって、遷移金属触媒は、例えば、コバルト(Co
)、ロジウム(Rh)、イリジウム(Ir)、ニッケル(Ni)、パラジウム(Pd)及
び/又は白金(Pt)を含む。
づく前駆触媒、例えばビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート
及びキラルリガンドから形成される)の存在下における、式X*の化合物への、式VII
I*の化合物の水素化は、好ましくは、30~80℃、例えば40~60℃の範囲の温度
で、極性溶媒、特に2,2,2-トリフルオロエタノール中で、例えば3~50バール、
例えば20~40バールの範囲の高い圧力下で、水素を用いて好ましくは行われる。この
水素化は、より一般的に、遷移金属触媒の存在下、好ましくは、有機金属錯体及びキラル
リガンドを含む遷移金属触媒の存在下で、水素を用いて行われる。この還元は、不均一又
は均一水素化条件下で、好ましくは均一水素化条件下で行われ得る。遷移金属は、周期表
の9又は10族から選択される。したがって、遷移金属触媒は、例えば、コバルト(Co
)、ロジウム(Rh)、イリジウム(Ir)、ニッケル(Ni)、パラジウム(Pd)及
び/又は白金(Pt)を含む。
キラル触媒の中でも、式X*に示される前の二重結合において立体構造を生じるために
、式VIII*の化合物における二重結合の水素化を可能にする全てのものが適切である
。キラルリガンドがキラルフェロセンを含むことがさらに好ましい。
、式VIII*の化合物における二重結合の水素化を可能にする全てのものが適切である
。キラルリガンドがキラルフェロセンを含むことがさらに好ましい。
2つ以上のこのようなリガンド、特に、上記の式によって定義されるものの混合物も可
能である。
能である。
通常、活性触媒は、0.9~1.2、好ましくは、1.0~1.1、より好ましくは、
1.0~1.05モルのキラルリガンドを、遷移金属触媒に含まれる1.0モルの遷移金
属原子と混合することによって形成される。例えば、二量体遷移金属触媒が用いられる場
合、好ましくは、2モルのキラルリガンドが、「活性触媒」を形成するために、1モルの
遷移金属触媒と反応される。
1.0~1.05モルのキラルリガンドを、遷移金属触媒に含まれる1.0モルの遷移金
属原子と混合することによって形成される。例えば、二量体遷移金属触媒が用いられる場
合、好ましくは、2モルのキラルリガンドが、「活性触媒」を形成するために、1モルの
遷移金属触媒と反応される。
キラルリガンドは、典型的に、反応に使用される同じ溶媒で調製された溶液中で、反応
混合物に加えられる。
混合物に加えられる。
開環下における式XI*の化合物への式X*の化合物の還元は、好ましくは、0~50
℃、例えば20~30℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えば直鎖状エーテル又は
好ましくは環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、2つのヒドロキシ基を用いて
、式X中のラクトン基を、式XI中の開環へと還元させることが可能な複合水素化物、例
えば水素化ホウ素リチウムの存在下で好ましくは行われる。
℃、例えば20~30℃の範囲の温度で、非プロトン性溶媒、例えば直鎖状エーテル又は
好ましくは環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、2つのヒドロキシ基を用いて
、式X中のラクトン基を、式XI中の開環へと還元させることが可能な複合水素化物、例
えば水素化ホウ素リチウムの存在下で好ましくは行われる。
アミノ保護基は、好ましくは、例えば、HClなどの水素ハロゲン化物、又は式IIの
化合物が直接の反応生成物である場合、式IIの化合物について定義されるような式Hn
Aの酸(特に、式中、nが1であり、Aが、ハロゲン化物アニオン、特に塩化物アニオン
である)の存在下で、厳し過ぎない酸性条件によって切断され得る基である。例えば、9
-フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又は特にtert-ブトキ
シカルボニルである。
化合物が直接の反応生成物である場合、式IIの化合物について定義されるような式Hn
Aの酸(特に、式中、nが1であり、Aが、ハロゲン化物アニオン、特に塩化物アニオン
である)の存在下で、厳し過ぎない酸性条件によって切断され得る基である。例えば、9
-フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル又は特にtert-ブトキ
シカルボニルである。
式XII*の化合物を生じるための、脱離基形成剤LG*-X(式中、Xが、ハロゲン
、特にクロロであり、LG*が、それが結合される(結合されることになる)ヒドロキシ
とともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基、特にスルホニルハロゲン化物
、好ましくはトルオールスルホニルクロリドである)を用いた、式LG2の脱離基の導入
をもたらす、式XI*の化合物の反応は、0~50℃、例えば20~30℃の範囲の好ま
しい温度で、水性有機溶媒、例えば水性ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で
、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で好ましくは行
われる。
、特にクロロであり、LG*が、それが結合される(結合されることになる)ヒドロキシ
とともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基、特にスルホニルハロゲン化物
、好ましくはトルオールスルホニルクロリドである)を用いた、式LG2の脱離基の導入
をもたらす、式XI*の化合物の反応は、0~50℃、例えば20~30℃の範囲の好ま
しい温度で、水性有機溶媒、例えば水性ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で
、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で好ましくは行
われる。
式XIII*の化合物pへの、式XII*の化合物の環化は、0~50℃、例えば20
~30℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例えば水性ハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン中で、塩基、特にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存
在下で、相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、例えばテトラ
-n-ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、塩基性条件下で好ましくは行われる。
~30℃の範囲の好ましい温度で、水性有機溶媒、例えば水性ハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン中で、塩基、特にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存
在下で、相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、例えばテトラ
-n-ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、塩基性条件下で好ましくは行われる。
式XIII*の化合物の脱保護は、好ましくは、50~120℃の範囲の高温で、例え
ば100~115℃で、極性溶媒、例えばアルコール、例えばアルカノール、例えばエタ
ノール又は特にメタノール中で、得られる式IIの塩の一部である酸HnAを用いて好ま
しくは行われる。
ば100~115℃で、極性溶媒、例えばアルコール、例えばアルカノール、例えばエタ
ノール又は特にメタノール中で、得られる式IIの塩の一部である酸HnAを用いて好ま
しくは行われる。
式IIIの化合物は、さらなる1つの本発明に係る実施形態において、又は本発明に係
る式Iの化合物の全合成の一部として、一実施形態によれば、式XVIIIの化合物:
(式中、LGが、脱離基、特にハロゲノ、例えばクロロである)を、ハロゲン化剤でハロ
ゲン化して、式XIXの化合物
(式中、LGが、特に直前で定義される脱離基であり、Halがハロゲン、特にクロロで
ある)を得ることによって好ましくは得られる。
る式Iの化合物の全合成の一部として、一実施形態によれば、式XVIIIの化合物:
(式中、LGが、脱離基、特にハロゲノ、例えばクロロである)を、ハロゲン化剤でハロ
ゲン化して、式XIXの化合物
(式中、LGが、特に直前で定義される脱離基であり、Halがハロゲン、特にクロロで
ある)を得ることによって好ましくは得られる。
この反応は、ハロスクシンイミド、例えば、好ましくはHalがブロモであるようにブ
ロモスクシンイミドを用いて好ましくは行われる。この反応は、好ましくは、20℃~1
00℃の温度範囲で、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-
ジメチルアセトアミドなどの1つ以上の非プロトン性溶媒中で行われる。
ロモスクシンイミドを用いて好ましくは行われる。この反応は、好ましくは、20℃~1
00℃の温度範囲で、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-
ジメチルアセトアミドなどの1つ以上の非プロトン性溶媒中で行われる。
式XIXの化合物は、次に又は最初に、式XXのメルカプト化合物:
R6O-C(=O)-CH2-CH2-SH (XX)
(式中、R6が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール、特にC
1~C6アルキル、例えばエチルである)で置換されて、式XXIの化合物:
(式中、LGが脱離基であり、R6が、特に直前で定義される非置換若しくは置換アルキ
ル又は非置換若しくは置換アリールである)が得られる。
R6O-C(=O)-CH2-CH2-SH (XX)
(式中、R6が、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アリール、特にC
1~C6アルキル、例えばエチルである)で置換されて、式XXIの化合物:
(式中、LGが脱離基であり、R6が、特に直前で定義される非置換若しくは置換アルキ
ル又は非置換若しくは置換アリールである)が得られる。
この反応は、好ましくは、例えば30℃から反応混合物の沸点までの高温で、非プロト
ン性溶媒、例えばエステル、好ましくは環状エステル、例えばジオキサン中で、第三級ア
ミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、貴金属、特にパラジウム、及びリ
ガンド、例えばキサントホスを含む貴金属錯体の存在下で好ましくは行われる。
ン性溶媒、例えばエステル、好ましくは環状エステル、例えばジオキサン中で、第三級ア
ミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、貴金属、特にパラジウム、及びリ
ガンド、例えばキサントホスを含む貴金属錯体の存在下で好ましくは行われる。
さらなる単独の又は組み合わされた実施形態において、次に、式XXIの化合物は、ア
ルカリ金属、特にリチウム、カリウム又は最も特にナトリウムのアルコキシレート、特に
メトキシレート又はエトキシレートで処理されて、式XXIIの化合物:
(式中、Mtが、アルカリ金属、特にナトリウムである)が得られる。この反応は、好ま
しくは、0~50℃の範囲の温度で、溶媒、例えばアルコールの混合物、例えばメタノー
ル又はエタノール(特に、アルコキシ基がアルコール中にある有機物と同一であるように
アルコキシレートと適合するアルコール)、及びエーテル、例えばテトラヒドロフランな
どの環状エーテル中で好ましくは行われる。
ルカリ金属、特にリチウム、カリウム又は最も特にナトリウムのアルコキシレート、特に
メトキシレート又はエトキシレートで処理されて、式XXIIの化合物:
(式中、Mtが、アルカリ金属、特にナトリウムである)が得られる。この反応は、好ま
しくは、0~50℃の範囲の温度で、溶媒、例えばアルコールの混合物、例えばメタノー
ル又はエタノール(特に、アルコキシ基がアルコール中にある有機物と同一であるように
アルコキシレートと適合するアルコール)、及びエーテル、例えばテトラヒドロフランな
どの環状エーテル中で好ましくは行われる。
この反応は、好ましくは、例えば30℃から反応混合物の沸点までの範囲の高温で、非
プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、特にジオキサン中で、リガンド
、例えばキサントホス、及び第三級窒素塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下で、
特にPd2(dbba)2から形成される貴金属錯体の存在下で好ましくは行われる。
プロトン性溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、特にジオキサン中で、リガンド
、例えばキサントホス、及び第三級窒素塩基、例えばジイソプロピルアミンの存在下で、
特にPd2(dbba)2から形成される貴金属錯体の存在下で好ましくは行われる。
この反応は、好ましくは、例えば-80~-5℃の範囲の低温で、溶媒、例えば非環状
又は特に環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、強塩基、特にアルキル-ア
ルカリ金属、例えばn-ブチルリチウム、及び窒素塩基、特にジイソプロピルアミン又は
ジエチルアミンの存在下で好ましくは行われる。
又は特に環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、強塩基、特にアルキル-ア
ルカリ金属、例えばn-ブチルリチウム、及び窒素塩基、特にジイソプロピルアミン又は
ジエチルアミンの存在下で好ましくは行われる。
次に、この反応は、特に高温で、好ましくは、30℃から反応混合物の沸点までの範囲
、例えば85~95℃で、気体アンモニア及び不活性極性溶媒、例えばDMSOの存在下
で好ましくは行われる。
、例えば85~95℃で、気体アンモニア及び不活性極性溶媒、例えばDMSOの存在下
で好ましくは行われる。
式XVIIIの化合物からの合成の好ましい代替として、式XIXの化合物(式中、H
alがクロロであり、LGが上に定義されるとおりである)はまた、好ましくは、式XX
VIの化合物:
をアンモニアで処理して、式XIXの化合物(式中、Halがクロロクロロである)(反
応条件は、好ましくは、式XXVの化合物の反応について直前に記載されるとおりである
)を得て、次に、上記の式XXI、XXII及びXXIIIの化合物を介した、式III
の化合物(それぞれ上に定義される)へのさらなる反応を用いることによって得ることも
できる。
alがクロロであり、LGが上に定義されるとおりである)はまた、好ましくは、式XX
VIの化合物:
をアンモニアで処理して、式XIXの化合物(式中、Halがクロロクロロである)(反
応条件は、好ましくは、式XXVの化合物の反応について直前に記載されるとおりである
)を得て、次に、上記の式XXI、XXII及びXXIIIの化合物を介した、式III
の化合物(それぞれ上に定義される)へのさらなる反応を用いることによって得ることも
できる。
さらなる及び最も好ましい実施形態において、直前に記載される式XXVIの化合物は
、アンモニア(好ましくは、水性媒体中で、0~80℃の範囲の温度で)と反応されて、
式XIXの化合物(式中、Halが、ハロ、好ましくはクロロである)が得られ、次に、
それが、式Mt2Sの(好ましくは無水)アルカリ金属硫化物(ここで、Mtが、アルカ
リ金属、特にナトリウムである)と、及び次に式(alk)4NZの第四級アンモニウム
ハロゲン化物(ここで、各alkが、互いに独立して、アルキル、特にn-アルキル、例
えばC1~C6アルキルであり、Zが、ハロ、特にクロロ又はより特にブロモである)と
反応されて、式XXVIIの化合物:
(式中、alkが、互いに独立して、アルキル、特にn-アルキル、例えばC1~C6ア
ルキルである)が得られ、次に、それが、好ましくは、-20~80℃、例えば0~40
℃の範囲の温度で、適切な溶媒、例えば水又はアルコール又はその混合物、好ましくは水
及び/又はメタノール、エタノール又は特にイソプロパノール中で、好ましくは、ヨウ化
銅(I)錯体、例えばCuI/フェナントロリンの存在下で、式XXIIIの化合物(好
ましくは、上述されるように調製され得る))と反応されて、式IIIの化合物が得られ
る。
、アンモニア(好ましくは、水性媒体中で、0~80℃の範囲の温度で)と反応されて、
式XIXの化合物(式中、Halが、ハロ、好ましくはクロロである)が得られ、次に、
それが、式Mt2Sの(好ましくは無水)アルカリ金属硫化物(ここで、Mtが、アルカ
リ金属、特にナトリウムである)と、及び次に式(alk)4NZの第四級アンモニウム
ハロゲン化物(ここで、各alkが、互いに独立して、アルキル、特にn-アルキル、例
えばC1~C6アルキルであり、Zが、ハロ、特にクロロ又はより特にブロモである)と
反応されて、式XXVIIの化合物:
(式中、alkが、互いに独立して、アルキル、特にn-アルキル、例えばC1~C6ア
ルキルである)が得られ、次に、それが、好ましくは、-20~80℃、例えば0~40
℃の範囲の温度で、適切な溶媒、例えば水又はアルコール又はその混合物、好ましくは水
及び/又はメタノール、エタノール又は特にイソプロパノール中で、好ましくは、ヨウ化
銅(I)錯体、例えばCuI/フェナントロリンの存在下で、式XXIIIの化合物(好
ましくは、上述されるように調製され得る))と反応されて、式IIIの化合物が得られ
る。
別の実施形態において、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水
和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム:
(式中、LGが脱離基であり、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的
に中性であるように、n、m及びpが、独立して、1、2又は3である)にしたがって、
式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させることを含む方法である。
和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム:
(式中、LGが脱離基であり、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的
に中性であるように、n、m及びpが、独立して、1、2又は3である)にしたがって、
式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させることを含む方法である。
さらなる実施形態において、式IIの化合物が、式IVの化合物
を(i)脱保護すること又は(ii)還元させることのいずれか(ここで、(i)の場合
、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素で
あり、又は(ii)の場合、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R
3がヒドロキシルである)、及び必要である場合、式IVaの得られた化合物:
を式HnAの酸と反応させて、式IIの化合物を得ることによって得られる方法である。
を(i)脱保護すること又は(ii)還元させることのいずれか(ここで、(i)の場合
、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、R3が水素で
あり、又は(ii)の場合、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R
3がヒドロキシルである)、及び必要である場合、式IVaの得られた化合物:
を式HnAの酸と反応させて、式IIの化合物を得ることによって得られる方法である。
さらなる実施形態において、式IIの化合物の製造方法であって、式Vの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R4がカルボキシル(-COOH)保護基で
ある)を、強塩基の存在下で、下式のLラクチド:
と反応させて、式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置
換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を得ること;或
いは式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ることを含む方法である。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R4がカルボキシル(-COOH)保護基で
ある)を、強塩基の存在下で、下式のLラクチド:
と反応させて、式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置
換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を得ること;或
いは式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ることを含む方法である。
さらなる実施形態において、本方法は、式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置
換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を、ヒドロキシ
ルアミン、又はその塩で環化することをさらに含むか;或いは式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を環化して、式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ることを含む。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置
換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を、ヒドロキシ
ルアミン、又はその塩で環化することをさらに含むか;或いは式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を環化して、式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ることを含む。
さらなる実施形態において、本方法は、(a-i)式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を水素化して、式VIIIのアミノ化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ること;又は(a-ii)式VIIの前
記化合物を還元条件下でアシル化して、式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである)を得ること
のいずれかをさらに含む。
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を水素化して、式VIIIのアミノ化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を得ること;又は(a-ii)式VIIの前
記化合物を還元条件下でアシル化して、式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである)を得ること
のいずれかをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、請求項2に記載の式IVの化
合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシ
ルである)である)を還元させて;式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、式IVの化合物(式中、R1
が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)である
)を得ること;次に、トリアルキルシランを用いて、式IXに含まれる対応する式IVの
化合物について請求項2に記載される還元工程(ii)を用いて、請求項1に記載の式I
Iの化合物又は式Vの化合物:
を得て、次に、それを、式HnAの酸(式中、Aが酸アニオンであり、nが整数である)
で処理することによって式IIの化合物に転化することをさらに含む。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、請求項2に記載の式IVの化
合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシ
ルである)である)を還元させて;式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、式IVの化合物(式中、R1
が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)である
)を得ること;次に、トリアルキルシランを用いて、式IXに含まれる対応する式IVの
化合物について請求項2に記載される還元工程(ii)を用いて、請求項1に記載の式I
Iの化合物又は式Vの化合物:
を得て、次に、それを、式HnAの酸(式中、Aが酸アニオンであり、nが整数である)
で処理することによって式IIの化合物に転化することをさらに含む。
さらなる実施形態において、本方法は、式VIIIのアミノ化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を;アミノ保護基と反応させて、式Xの化合
物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を得る
ことを含む。
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)を;アミノ保護基と反応させて、式Xの化合
物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を得る
ことを含む。
さらなる実施形態において、本方法は、式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を、式
XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)へと還
元させ;式XIの化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*-Xの
脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2を
形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XIIの
化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である)を得て;次に、式XIIの化合物を、塩基性条件下で環化して、式XI
IIの化合物:
(式中、R1は第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を得る
ことをさらに含み;ここで、式XIIIの化合物の、式IVの化合物について請求項2に
記載される脱保護工程(i)が、酸HnAを用いて行われる。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を、式
XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)へと還
元させ;式XIの化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*-Xの
脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2を
形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XIIの
化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である)を得て;次に、式XIIの化合物を、塩基性条件下で環化して、式XI
IIの化合物:
(式中、R1は第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を得る
ことをさらに含み;ここで、式XIIIの化合物の、式IVの化合物について請求項2に
記載される脱保護工程(i)が、酸HnAを用いて行われる。
さらなる実施形態において、本方法は、式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである)を;キラル
水素化触媒の存在下で水素化して、式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得て;
式X*の化合物を、式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)へと還元
させ;式XI*の化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*-Xの
脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2を
形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XII*
の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である)を得て;式XII*の化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIII
*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得るこ
とをさらに含み;ここで、式XIII*の化合物の、請求項2に記載の対応する式IVの
化合物のための脱保護/脱アシル化工程(i)が、酸HnAを用いて行われる。
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである)を;キラル
水素化触媒の存在下で水素化して、式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得て;
式X*の化合物を、式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)へと還元
させ;式XI*の化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*-Xの
脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合されるヒドロキシとともに、脱離基LG2を
形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XII*
の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である)を得て;式XII*の化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIII
*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得るこ
とをさらに含み;ここで、式XIII*の化合物の、請求項2に記載の対応する式IVの
化合物のための脱保護/脱アシル化工程(i)が、酸HnAを用いて行われる。
別の実施形態において、式IIIの化合物:
(式中、LGが脱離基である)の製造であって、最初に、式XIXの化合物:
(式中、LGがクロロであり、Halがクロロである)を、式XXVIの化合物:
をアンモニアで処理して、式XIXの化合物を得ることによって取得し;次に、式XIX
の化合物を、式Mt2Sのアルカリ金属硫化物(ここで、Mtがアルカリ金属である)と
、及び次に式(alk)4NZの第四級アンモニウムハロゲン化物(ここで、各alkが
、互いに独立して、アルキルであり、Zがハロである)と反応させて、式XXVIIの化
合物:
(式中、各alkが、独立して、アルキルである)を得て、次に、それを、式XXIII
の化合物:
と反応させて、式IIIの化合物を得ることを含む製造である。
(式中、LGが脱離基である)の製造であって、最初に、式XIXの化合物:
(式中、LGがクロロであり、Halがクロロである)を、式XXVIの化合物:
をアンモニアで処理して、式XIXの化合物を得ることによって取得し;次に、式XIX
の化合物を、式Mt2Sのアルカリ金属硫化物(ここで、Mtがアルカリ金属である)と
、及び次に式(alk)4NZの第四級アンモニウムハロゲン化物(ここで、各alkが
、互いに独立して、アルキルであり、Zがハロである)と反応させて、式XXVIIの化
合物:
(式中、各alkが、独立して、アルキルである)を得て、次に、それを、式XXIII
の化合物:
と反応させて、式IIIの化合物を得ることを含む製造である。
本方法のさらなる実施形態において、Mtアルカリ金属はナトリウムである。
別の実施形態において、
(i)式IIの塩化合物:
(式中、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、
n、m及びpが、1、2及び3から選択される);(ii)式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置
換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである);
(iii)式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(iv)式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(v)式VIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(vi)式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(vii)式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(vii
i)式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(ix)
式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(x)式
XII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基であり、LG2が
脱離基である);(xi)式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である);(xi
i)式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);(x
iii)式XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);(x
iv)式XIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である);及び(xv)式XIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)からな
る群から選択される化合物;又はその塩である。
(i)式IIの塩化合物:
(式中、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、
n、m及びpが、1、2及び3から選択される);(ii)式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置
換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである);
(iii)式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(iv)式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(v)式VIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(vi)式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);(vii)式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(vii
i)式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(ix)
式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);(x)式
XII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基であり、LG2が
脱離基である);(xi)式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である);(xi
i)式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);(x
iii)式XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);(x
iv)式XIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である);及び(xv)式XIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)からな
る群から選択される化合物;又はその塩である。
さらなる実施形態において、AがClである。
さらなる実施形態において、R1がtert-ブトキシカルボニルである。
以下の実施例は、本明細書に定義されない限り、本発明の範囲を限定せずに、本発明を
例示する働きを果たす。使用される略語:Ac(アセテート);AcOH(酢酸);Ac
2O(無水酢酸);Boc(tert-ブトキシカルボニル);Boc2O(二炭酸ジ-
tert-ブチル);塩水(室温で飽和された塩化ナトリウム溶液);n-Bu4NBr
(テトラ-(n-ブチル)アンモニウムブロミド);n-BuLi(n-ブチルリチウム
);calcd(計算値);DCM(ジクロロメタン);DIBAL-H(水素化ジイソ
ブチルアルミニウム);DIPEA(ジ(イソプロピル)エチルアミン);DMAc(ジ
メチルアセトアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(過重水素
化ジメチルスルホキシド);eq又はequiv.(当量);Et(エチル);EtOA
c(酢酸エチル);HRMS(高分解能質量分析);hrs.(時間);IPA(イソプ
ロピルアミン);IT(内部温度(反応混合物の));LOQ(定量下限);MCC(微
結晶性セルロース);Me(メチル);MeOH(メタノール);MTBE(メチルte
rt-ブチルエーテル);NMR(核磁気共鳴);iPrOH(イソプロパノール);i
Pr2NH(ジイソプロピルアミン);Rt又はRT(室温(約20~25℃));TB
AB(テトラ-(n-ブチル)アンモニウムブロミド);Tf-OH(トリフル酸);T
HF(テトラヒドロフラン);TsCl(塩化トシル);トリフル酸(トリフルオロメタ
ンスルホン酸);及びキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-
ジメチルキサンテン)。
例示する働きを果たす。使用される略語:Ac(アセテート);AcOH(酢酸);Ac
2O(無水酢酸);Boc(tert-ブトキシカルボニル);Boc2O(二炭酸ジ-
tert-ブチル);塩水(室温で飽和された塩化ナトリウム溶液);n-Bu4NBr
(テトラ-(n-ブチル)アンモニウムブロミド);n-BuLi(n-ブチルリチウム
);calcd(計算値);DCM(ジクロロメタン);DIBAL-H(水素化ジイソ
ブチルアルミニウム);DIPEA(ジ(イソプロピル)エチルアミン);DMAc(ジ
メチルアセトアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(過重水素
化ジメチルスルホキシド);eq又はequiv.(当量);Et(エチル);EtOA
c(酢酸エチル);HRMS(高分解能質量分析);hrs.(時間);IPA(イソプ
ロピルアミン);IT(内部温度(反応混合物の));LOQ(定量下限);MCC(微
結晶性セルロース);Me(メチル);MeOH(メタノール);MTBE(メチルte
rt-ブチルエーテル);NMR(核磁気共鳴);iPrOH(イソプロパノール);i
Pr2NH(ジイソプロピルアミン);Rt又はRT(室温(約20~25℃));TB
AB(テトラ-(n-ブチル)アンモニウムブロミド);Tf-OH(トリフル酸);T
HF(テトラヒドロフラン);TsCl(塩化トシル);トリフル酸(トリフルオロメタ
ンスルホン酸);及びキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-
ジメチルキサンテン)。
実験手順:3つの基本手順(実施例1=経路B);実施例2=経路C;及び実施例3=
経路Dに対応する)が、以下の反応概説スキームに要約されている。
経路Dに対応する)が、以下の反応概説スキームに要約されている。
実施例1
経路B
工程a
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(9.4
4g、93.3mmol、1.2当量)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をI
T=-20℃に冷却し、ヘキサン中2.4Mのn-BuLi(38.9mL、1.2当量
)を、30分の間、滴下して加えた。反応物を、-20℃で30分間撹拌し、次に、-7
0℃に冷却した。THF(20mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジ
ン-1,4-ジカルボキシレート(Jinan Welt Chem.Co.,Ltd.
,Jinan,China)(20.0g、77.7mmol、1.0当量)の溶液を、
IT=-70℃~-60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を-7
0℃で30分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。
経路B
工程a
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(9.4
4g、93.3mmol、1.2当量)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をI
T=-20℃に冷却し、ヘキサン中2.4Mのn-BuLi(38.9mL、1.2当量
)を、30分の間、滴下して加えた。反応物を、-20℃で30分間撹拌し、次に、-7
0℃に冷却した。THF(20mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジ
ン-1,4-ジカルボキシレート(Jinan Welt Chem.Co.,Ltd.
,Jinan,China)(20.0g、77.7mmol、1.0当量)の溶液を、
IT=-70℃~-60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を-7
0℃で30分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコBに、L-ラクチド(13.4g、9
3.3mmol、1.2当量)及びTHF(120mL)を充填した。溶液をIT=-7
0℃に冷却した。フラスコA中の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら、3
0分の間、カニューレを介してフラスコBにゆっくりと移した。反応物を-70℃で30
分間撹拌した。反応溶液を、IT=0℃~5℃を維持しながら、30分の間、カニューレ
を介して3%のHCl(300mL)を含むフラスコCに移した。混合物をEtOAc(
400mL×2)で抽出し、20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離
し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、B3を淡黄色の
油(36.0g、71重量%、81%のアッセイ収率)として得て、それを、さらに精製
せずに次の工程に使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.42(
q,J=6.8Hz、1H)、4.36-4.27(m,1H)、4.27-4.16(
m,2H)、3.71-3.49(m,2H)、3.39-3.24(m,2H)、2.
81(br d,J=5.0Hz、1H)、2.24-1.81(m,4H)、1.44
(s,15H)、1.27(t,J=7.1Hz、3H).
3.3mmol、1.2当量)及びTHF(120mL)を充填した。溶液をIT=-7
0℃に冷却した。フラスコA中の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら、3
0分の間、カニューレを介してフラスコBにゆっくりと移した。反応物を-70℃で30
分間撹拌した。反応溶液を、IT=0℃~5℃を維持しながら、30分の間、カニューレ
を介して3%のHCl(300mL)を含むフラスコCに移した。混合物をEtOAc(
400mL×2)で抽出し、20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離
し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、B3を淡黄色の
油(36.0g、71重量%、81%のアッセイ収率)として得て、それを、さらに精製
せずに次の工程に使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.42(
q,J=6.8Hz、1H)、4.36-4.27(m,1H)、4.27-4.16(
m,2H)、3.71-3.49(m,2H)、3.39-3.24(m,2H)、2.
81(br d,J=5.0Hz、1H)、2.24-1.81(m,4H)、1.44
(s,15H)、1.27(t,J=7.1Hz、3H).
工程b
250mLの丸底フラスコに、上記の黄色の油(15.0g、71重量%、26.5m
mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.3g、132.6mmol、5.0当量)、
酢酸ナトリウム(10.9g、132.6mmol、5.0当量)及びメタノール(15
0mL)を加えた。混合物を20~25℃で24時間撹拌した。得られた懸濁液を、MC
Cに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(20mL×2)で洗浄した。ろ液を、約60
mLになるまで濃縮し、次に、水(60mL)を、15分の間、滴下して加え、白色の固
体が沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、MeOH(5mL)及び
水(25mL)の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、B4を白色の固体(4.9g、
59%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.45(
s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73-3.58(m,2H)
、3.56-3.43(m,1H)、3.43-3.35(m,1H)、1.87-1.
65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s,9H).
250mLの丸底フラスコに、上記の黄色の油(15.0g、71重量%、26.5m
mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.3g、132.6mmol、5.0当量)、
酢酸ナトリウム(10.9g、132.6mmol、5.0当量)及びメタノール(15
0mL)を加えた。混合物を20~25℃で24時間撹拌した。得られた懸濁液を、MC
Cに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(20mL×2)で洗浄した。ろ液を、約60
mLになるまで濃縮し、次に、水(60mL)を、15分の間、滴下して加え、白色の固
体が沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、MeOH(5mL)及び
水(25mL)の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、B4を白色の固体(4.9g、
59%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.45(
s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73-3.58(m,2H)
、3.56-3.43(m,1H)、3.43-3.35(m,1H)、1.87-1.
65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s,9H).
工程c
窒素雰囲気下でインペラ撹拌機を備えた1Lの反応器に、ラネーNi(5g)及びMe
OH(250mL)、続いてtert-ブチル(S)-4-(ヒドロキシイミノ)-3-
メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレ
ートB4(25.0g、83.80mmol)を加えた。反応器を、窒素で3回、及び次
に水素で3回パージした。混合物を、IT=80℃で、20バールの水素圧力下で、16
時間撹拌した。反応混合物を、微結晶性セルロースに通してろ過し、ろ過ケーキをMeO
H(10ml)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、白色の固体(23.0g)を得た。
EtOAc(220mL)を固体に加え、得られた懸濁液を加熱還流させ(JT=100
℃)、n-ヘプタン(550mL)を少しずつ加えた。得られた透明の溶液を、2時間の
間に室温に冷却し、一晩、静置しておいたところ、B5が無色の結晶性生成物(16.7
g、シス/トランス>99/1、70%)として得られた。1H NMR(400MHz
、CDCl3)δ=4.75-4.64(m,1H)、3.89-3.80(m,1H)
、3.68-3.58(m,1H)、3.48-3.33(m,3H)、1.92-1.
61(m,4H)、1.46(s,9H)、1.40(d,J=6.5Hz、3H).
窒素雰囲気下でインペラ撹拌機を備えた1Lの反応器に、ラネーNi(5g)及びMe
OH(250mL)、続いてtert-ブチル(S)-4-(ヒドロキシイミノ)-3-
メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレ
ートB4(25.0g、83.80mmol)を加えた。反応器を、窒素で3回、及び次
に水素で3回パージした。混合物を、IT=80℃で、20バールの水素圧力下で、16
時間撹拌した。反応混合物を、微結晶性セルロースに通してろ過し、ろ過ケーキをMeO
H(10ml)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、白色の固体(23.0g)を得た。
EtOAc(220mL)を固体に加え、得られた懸濁液を加熱還流させ(JT=100
℃)、n-ヘプタン(550mL)を少しずつ加えた。得られた透明の溶液を、2時間の
間に室温に冷却し、一晩、静置しておいたところ、B5が無色の結晶性生成物(16.7
g、シス/トランス>99/1、70%)として得られた。1H NMR(400MHz
、CDCl3)δ=4.75-4.64(m,1H)、3.89-3.80(m,1H)
、3.68-3.58(m,1H)、3.48-3.33(m,3H)、1.92-1.
61(m,4H)、1.46(s,9H)、1.40(d,J=6.5Hz、3H).
工程d
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコに、tert-ブチル(3S,4S)
-4-アミノ-3-メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
-8-カルボキシレートB5(6.0g、21.1mmol)及びTHF(200mL)
を充填した。溶液をIT=-78℃に冷却し、1.0MのDIBAL(42.2mL、4
2.2mmol、2.0当量)を、30分間の間、滴下して加えた。反応物を-78℃で
30分間撹拌した。飽和酒石酸Na,K水溶液(150mL)を、IT=-78℃~-6
0℃を維持しながら注意深く加えて、反応をクエンチした。混合物を、2つの透明の相が
得られるまで(約1.5時間)20~25℃で激しく撹拌し、それをEtOAc(200
mL×2)で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、20重量%の塩水(200mL)
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、B6を粘性の油(6.1g、
64重量%、65%のアッセイ収率)として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に
使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.06(s,1H)、4.
39-4.29(m,1H)、3.68-3.57(m,2H)、3.35-3.24(
m,2H)、3.18(d,J=4.4Hz、1H)、1.98-1.85(m,1H)
、1.75-1.54(m,3H)、1.46(s,9H)、1.35(d,J=6.6
Hz、3H).
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコに、tert-ブチル(3S,4S)
-4-アミノ-3-メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
-8-カルボキシレートB5(6.0g、21.1mmol)及びTHF(200mL)
を充填した。溶液をIT=-78℃に冷却し、1.0MのDIBAL(42.2mL、4
2.2mmol、2.0当量)を、30分間の間、滴下して加えた。反応物を-78℃で
30分間撹拌した。飽和酒石酸Na,K水溶液(150mL)を、IT=-78℃~-6
0℃を維持しながら注意深く加えて、反応をクエンチした。混合物を、2つの透明の相が
得られるまで(約1.5時間)20~25℃で激しく撹拌し、それをEtOAc(200
mL×2)で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、20重量%の塩水(200mL)
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、B6を粘性の油(6.1g、
64重量%、65%のアッセイ収率)として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に
使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.06(s,1H)、4.
39-4.29(m,1H)、3.68-3.57(m,2H)、3.35-3.24(
m,2H)、3.18(d,J=4.4Hz、1H)、1.98-1.85(m,1H)
、1.75-1.54(m,3H)、1.46(s,9H)、1.35(d,J=6.6
Hz、3H).
工程e
100mLの丸底フラスコに、6.0gの上記の粘性の油及びアセトニトリル(150
mL)を加えた。フラスコを、氷水浴中で冷却し、トリエチルシラン(7.4g、63.
3mmol)、トリフル酸(9.5g、63.3mmol)を続いて加えた。次に、反応
物を、90℃の油浴中で1時間撹拌した。次に、反応物を20~25℃に冷却し、分液漏
斗に注ぎ、n-ヘプタン(100mL×2)で洗浄した。アセトニトリル層を分離し、濃
縮乾固させて、無色油を得て、それをEtOAc(150mL)中で希釈した。イソプロ
パノール(30mL)中6NのHClを、撹拌しながら滴下して加え、白色の固体が沈殿
した。MTBE(150mL)を加え、白色の懸濁液を2時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケ
ーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄して、白色の固体を得て、それをMeOH(6
.0mL)に溶解させ、EtOAc(18mL)を撹拌しながら滴下して加えた。得られ
た白色の懸濁液をろ過し、EtOAc(10mL×2)で洗浄して、B7を白色の固体(
2.5g、81重量%、2工程で39%)として得た。1H NMR(400MHz、D
MSO-d6)δ=9.37(br s,1H)、9.25(br s,1H)、8.4
2(br s,3H)、4.26-4.17(m,1H)、3.72(ABq,J=9.
1Hz、2H)、3.50-3.41(m,1H)、3.28-3.18(m,1H)、
3.18-3.09(m,1H)、2.99-2.74(m,2H)、2.07-1.6
3(m,4H)、1.22(d,J=6.5Hz、3H).
100mLの丸底フラスコに、6.0gの上記の粘性の油及びアセトニトリル(150
mL)を加えた。フラスコを、氷水浴中で冷却し、トリエチルシラン(7.4g、63.
3mmol)、トリフル酸(9.5g、63.3mmol)を続いて加えた。次に、反応
物を、90℃の油浴中で1時間撹拌した。次に、反応物を20~25℃に冷却し、分液漏
斗に注ぎ、n-ヘプタン(100mL×2)で洗浄した。アセトニトリル層を分離し、濃
縮乾固させて、無色油を得て、それをEtOAc(150mL)中で希釈した。イソプロ
パノール(30mL)中6NのHClを、撹拌しながら滴下して加え、白色の固体が沈殿
した。MTBE(150mL)を加え、白色の懸濁液を2時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケ
ーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄して、白色の固体を得て、それをMeOH(6
.0mL)に溶解させ、EtOAc(18mL)を撹拌しながら滴下して加えた。得られ
た白色の懸濁液をろ過し、EtOAc(10mL×2)で洗浄して、B7を白色の固体(
2.5g、81重量%、2工程で39%)として得た。1H NMR(400MHz、D
MSO-d6)δ=9.37(br s,1H)、9.25(br s,1H)、8.4
2(br s,3H)、4.26-4.17(m,1H)、3.72(ABq,J=9.
1Hz、2H)、3.50-3.41(m,1H)、3.28-3.18(m,1H)、
3.18-3.09(m,1H)、2.99-2.74(m,2H)、2.07-1.6
3(m,4H)、1.22(d,J=6.5Hz、3H).
工程f
10mLのシュレンク管に、3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チ
オ)-6-クロロピラジン-2-アミンY7a(0.1g、0.347mmol)、(3
S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン二
塩酸塩B7(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL)及
び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)を加
えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20~25℃に冷却した。20重
量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み
合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、B8を黄色の固体(121mg、83%
)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.64(d,J=
6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(s,2
H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12-4.02(m,1H)、3.
90-3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49(d,
J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz、1H
)、1.78-1.68(m,1H)、1.67-1.57(m,1H)、1.56-1
.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
10mLのシュレンク管に、3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チ
オ)-6-クロロピラジン-2-アミンY7a(0.1g、0.347mmol)、(3
S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン二
塩酸塩B7(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL)及
び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)を加
えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20~25℃に冷却した。20重
量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。組み
合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、B8を黄色の固体(121mg、83%
)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.64(d,J=
6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(s,2
H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12-4.02(m,1H)、3.
90-3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49(d,
J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz、1H
)、1.78-1.68(m,1H)、1.67-1.57(m,1H)、1.56-1
.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
実施例2
経路C
工程a:
窒素雰囲気下で1Lの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(10.2g、
100.8mmol)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をIT=-20℃に冷
却し、ヘキサン中2.5Mのn-BuLi(37.3mL、93.3mmol)を、30
分の間、滴下して加えた。反応物を、-20℃で30分間撹拌し、次に、-70℃に冷却
した。THF(30mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジン-1,4
-ジカルボキシレート(20.0g、77.7mmol)の溶液を、IT=-70℃~-
60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を-70℃で1時間撹拌し
、淡黄色の溶液を得た。THF(50mL)中のL-ラクチド(13.4g、93.3m
mol、1.2当量)の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら、30分の間
、滴下して加えた。反応物を-70℃で1時間撹拌した。
経路C
工程a:
窒素雰囲気下で1Lの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(10.2g、
100.8mmol)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をIT=-20℃に冷
却し、ヘキサン中2.5Mのn-BuLi(37.3mL、93.3mmol)を、30
分の間、滴下して加えた。反応物を、-20℃で30分間撹拌し、次に、-70℃に冷却
した。THF(30mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジン-1,4
-ジカルボキシレート(20.0g、77.7mmol)の溶液を、IT=-70℃~-
60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を-70℃で1時間撹拌し
、淡黄色の溶液を得た。THF(50mL)中のL-ラクチド(13.4g、93.3m
mol、1.2当量)の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら、30分の間
、滴下して加えた。反応物を-70℃で1時間撹拌した。
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコBに、ジイソプロピルアミン(9.2
g、90.9mmol)及びTHF(180mL)を充填した。溶液をIT=-20℃に
冷却し、ヘキサン中2.5Mのn-BuLi(33.6mL、84.0mmol)を、3
0分の間、滴下して加えた。反応物を、-20℃で30分間撹拌し、次に、-70℃に冷
却した。THF(27mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジン-1,
4-ジカルボキシレート(18.0g、70.0mmol)の溶液を、IT=-70℃~
-60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を-70℃で1時間撹拌
した。
g、90.9mmol)及びTHF(180mL)を充填した。溶液をIT=-20℃に
冷却し、ヘキサン中2.5Mのn-BuLi(33.6mL、84.0mmol)を、3
0分の間、滴下して加えた。反応物を、-20℃で30分間撹拌し、次に、-70℃に冷
却した。THF(27mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジン-1,
4-ジカルボキシレート(18.0g、70.0mmol)の溶液を、IT=-70℃~
-60℃を維持しながら、30分の間、滴下して加えた。反応物を-70℃で1時間撹拌
した。
フラスコB中の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら、30分の間、カニ
ューレを介してフラスコAにゆっくりと移した。反応物を-70℃で1時間撹拌した。次
に、反応物を、1時間にわたって-10℃に徐々に温め、-10℃で30分間撹拌した。
反応溶液を、IT=0℃~5℃を維持しながら、30分の間、カニューレを介して3%の
HCl(500mL)を含むフラスコCに移した。混合物をEtOAc(300mL×2
)で抽出し、20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2
SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、無色油として得て、それを、一
晩、静置すると、徐々に固化した。固体を、n-ヘプタン/EtOAcから再結晶化して
、C3を白色の固体(24.0g、57%)として得た。1H NMR(400MHz、
CDCl3)δ=4.83(q,J=7.0Hz、1H)、3.78-3.62(m,4
H)、1.90-1.72(m,4H)、1.53(d,J=7.1Hz、3H)、1.
47(s,9H).
ューレを介してフラスコAにゆっくりと移した。反応物を-70℃で1時間撹拌した。次
に、反応物を、1時間にわたって-10℃に徐々に温め、-10℃で30分間撹拌した。
反応溶液を、IT=0℃~5℃を維持しながら、30分の間、カニューレを介して3%の
HCl(500mL)を含むフラスコCに移した。混合物をEtOAc(300mL×2
)で抽出し、20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2
SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、無色油として得て、それを、一
晩、静置すると、徐々に固化した。固体を、n-ヘプタン/EtOAcから再結晶化して
、C3を白色の固体(24.0g、57%)として得た。1H NMR(400MHz、
CDCl3)δ=4.83(q,J=7.0Hz、1H)、3.78-3.62(m,4
H)、1.90-1.72(m,4H)、1.53(d,J=7.1Hz、3H)、1.
47(s,9H).
工程b
500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(S)-3-メチル-1,4-ジオキ
ソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートC3(26.
5g、93.5mmol、1.0当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.8g、112
.2mmol、1.2当量)、酢酸ナトリウム(9.2g、112.2mmol、1.2
当量)及びメタノール(200mL)を加えた。混合物を20~25℃で一晩撹拌した。
反応混合物を濃縮乾固させ、得られた固体を、EtOAc(300mL)中で希釈し、水
(200mL)及び20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4
上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させて、C4を白色の固体(27.9g、99%、部分
的にラセミ化された)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=
11.45(s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73-3.58
(m,2H)、3.56-3.43(m,1H)、3.43-3.35(m,1H)、1
.87-1.65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s
,9H).
500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(S)-3-メチル-1,4-ジオキ
ソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートC3(26.
5g、93.5mmol、1.0当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.8g、112
.2mmol、1.2当量)、酢酸ナトリウム(9.2g、112.2mmol、1.2
当量)及びメタノール(200mL)を加えた。混合物を20~25℃で一晩撹拌した。
反応混合物を濃縮乾固させ、得られた固体を、EtOAc(300mL)中で希釈し、水
(200mL)及び20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4
上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させて、C4を白色の固体(27.9g、99%、部分
的にラセミ化された)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=
11.45(s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73-3.58
(m,2H)、3.56-3.43(m,1H)、3.43-3.35(m,1H)、1
.87-1.65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s
,9H).
工程c
窒素雰囲気下で500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル-4-(ヒドロキシイ
ミノ)-3-メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-
カルボキシレートC4(27.9g、93.5mol)、トルエン(150mL)、無水
酢酸(29.1g、280.6mmol)、酢酸(16.8g、280.6mmol)及
び鉄(10.4g、187.0mmol)を続いて加えた。混合物を、70℃の油浴中で
4時間激しく撹拌し、室温に冷却した。懸濁液を、微結晶性セルロースに通してろ過して
、固体残渣を除去し、次に、それをEtOAc(150mL×2)で洗浄した。組み合わ
されたろ液を氷水浴中で冷却し、5重量%のNaHCO3(300mL)及び20重量%
の塩水(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し
た。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOA
c/n-ヘプタン=1/1~3/1、v/v)によって精製し、EtOAc/n-ヘプタ
ンからの再結晶化によってさらに精製して、C5を白色の針状結晶(16.7g、55%
)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.43(s,1H)、
4.10-3.78(m,2H)、3.55-3.38(m,2H)、2.10(s,3
H)、1.94(s,3H)、1.76-1.58(m,4H)、1.45(s,9H)
.
窒素雰囲気下で500mLの丸底フラスコに、tert-ブチル-4-(ヒドロキシイ
ミノ)-3-メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-
カルボキシレートC4(27.9g、93.5mol)、トルエン(150mL)、無水
酢酸(29.1g、280.6mmol)、酢酸(16.8g、280.6mmol)及
び鉄(10.4g、187.0mmol)を続いて加えた。混合物を、70℃の油浴中で
4時間激しく撹拌し、室温に冷却した。懸濁液を、微結晶性セルロースに通してろ過して
、固体残渣を除去し、次に、それをEtOAc(150mL×2)で洗浄した。組み合わ
されたろ液を氷水浴中で冷却し、5重量%のNaHCO3(300mL)及び20重量%
の塩水(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し
た。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOA
c/n-ヘプタン=1/1~3/1、v/v)によって精製し、EtOAc/n-ヘプタ
ンからの再結晶化によってさらに精製して、C5を白色の針状結晶(16.7g、55%
)として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.43(s,1H)、
4.10-3.78(m,2H)、3.55-3.38(m,2H)、2.10(s,3
H)、1.94(s,3H)、1.76-1.58(m,4H)、1.45(s,9H)
.
工程d
窒素雰囲気下でバイアルに、[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg、0.005m
mol)、リガンドL*(Johnson Matthey & Brandenber
ger AG(Zuerich,Schweiz)製)(3.3mg、0.005mmo
l)及びDCM(1mL)を加えた。得られた溶液を30分間撹拌してから、溶媒を除去
して、黄色の固体を得た。窒素雰囲気下でバイアルに、tert-ブチル4-アセトアミ
ド-3-メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-
8-カルボキシレートC5(86mg、0.27mmol)及び2,2,2-トリフルオ
ロエタノール(TFE)(2.7mL)を加えた。バイアルを水素化反応器に入れた。反
応器を、窒素で3回、及び次に水素で3回パージした。混合物を、IT=50℃で30バ
ールの水素圧力下で16時間撹拌した。反応物を20~25℃に冷却し、短いシリカパッ
ドに通してろ過し、濃縮乾固させて、C6を白色の固体(86mg、100%)として得
た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.33(br d,J=10
.3Hz、1H)、4.94-4.84(m,1H)、4.71-4.56(m,1H)
、3.78-3.65(m,2H)、3.22-3.02(m,1H)、2.87-2.
69(m,1H)、1.89(s,3H)、1.64-1.50(m,4H)、1.40
(s,9H)、1.19(d,J=6.7Hz、3H).
窒素雰囲気下でバイアルに、[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg、0.005m
mol)、リガンドL*(Johnson Matthey & Brandenber
ger AG(Zuerich,Schweiz)製)(3.3mg、0.005mmo
l)及びDCM(1mL)を加えた。得られた溶液を30分間撹拌してから、溶媒を除去
して、黄色の固体を得た。窒素雰囲気下でバイアルに、tert-ブチル4-アセトアミ
ド-3-メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-3-エン-
8-カルボキシレートC5(86mg、0.27mmol)及び2,2,2-トリフルオ
ロエタノール(TFE)(2.7mL)を加えた。バイアルを水素化反応器に入れた。反
応器を、窒素で3回、及び次に水素で3回パージした。混合物を、IT=50℃で30バ
ールの水素圧力下で16時間撹拌した。反応物を20~25℃に冷却し、短いシリカパッ
ドに通してろ過し、濃縮乾固させて、C6を白色の固体(86mg、100%)として得
た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=8.33(br d,J=10
.3Hz、1H)、4.94-4.84(m,1H)、4.71-4.56(m,1H)
、3.78-3.65(m,2H)、3.22-3.02(m,1H)、2.87-2.
69(m,1H)、1.89(s,3H)、1.64-1.50(m,4H)、1.40
(s,9H)、1.19(d,J=6.7Hz、3H).
工程e
窒素雰囲気下で10mLのシュレンクフラスコに、tert-ブチル(3S,4S)-
4-アセトアミド-3-メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デ
カン-8-カルボキシレートC6(300mg、0.919mmol)及びTHF(3.
0mL)を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却した。THF(0.7mL)中2.0Mの
LiBH4を滴下して加え、反応物を20~25℃で4時間撹拌した。反応物を氷水浴中
で冷却し、5重量%のNaHCO3(1.0mL)を滴下して加えることによってクエン
チした。混合物を分離し、水層をEtOAc(10mL×3)によって抽出した。組み合
わされた抽出物を20重量%の塩水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2S
O4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、EtOAc/n-ヘプタン=1/1~1/3、v/v)によって精製し
て、C7を無色の粘性の油(258mg、85%)として得た。1H NMR(400M
Hz、DMSO-d6)δ=7.48(br d,J=10.1Hz、1H)、5.23
(br s,1H)、5.15(br s,1H)、4.09-4.04(m,1H)、
3.92-3.82(m,1H)、3.75(d,J=10.1Hz、1H)、3.56
(d,J=5.1Hz、1H)、3.54-3.44(m,4H)、1.98(s,3H
)、1.68-1.57(m,2H)、1.52-1.46(m,2H)、1.44(s
,9H)、1.00(d,J=6.2Hz、3H).
窒素雰囲気下で10mLのシュレンクフラスコに、tert-ブチル(3S,4S)-
4-アセトアミド-3-メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デ
カン-8-カルボキシレートC6(300mg、0.919mmol)及びTHF(3.
0mL)を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却した。THF(0.7mL)中2.0Mの
LiBH4を滴下して加え、反応物を20~25℃で4時間撹拌した。反応物を氷水浴中
で冷却し、5重量%のNaHCO3(1.0mL)を滴下して加えることによってクエン
チした。混合物を分離し、水層をEtOAc(10mL×3)によって抽出した。組み合
わされた抽出物を20重量%の塩水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2S
O4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、EtOAc/n-ヘプタン=1/1~1/3、v/v)によって精製し
て、C7を無色の粘性の油(258mg、85%)として得た。1H NMR(400M
Hz、DMSO-d6)δ=7.48(br d,J=10.1Hz、1H)、5.23
(br s,1H)、5.15(br s,1H)、4.09-4.04(m,1H)、
3.92-3.82(m,1H)、3.75(d,J=10.1Hz、1H)、3.56
(d,J=5.1Hz、1H)、3.54-3.44(m,4H)、1.98(s,3H
)、1.68-1.57(m,2H)、1.52-1.46(m,2H)、1.44(s
,9H)、1.00(d,J=6.2Hz、3H).
窒素雰囲気下で25mLのシュレンク管に、NaOH(94mg、2.35mmol)
及び水(5.0mL)を加えた。この管を、氷水浴中で冷却し、DCM(5.0mL)中
のtert-ブチル4-((1S,2S)-1-アセトアミド-2-ヒドロキシプロピル
)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートC7(650mg、1
.97mmol)及びTsCl(450mg、2.36mmol)の溶液を滴下して加え
た。次に、混合物を20~25℃で16時間撹拌した。n-Bu4NBr(65mg、0
.202mmol)を加えた後、水(2.0mL)中のNaOH(94mg、2.35m
mol)を加えた。次に、混合物を20~25℃で16時間撹拌した。有機層を分離し、
20重量%の塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸
発乾固させて、C9を白色の固体(500mg、81%)として得た。1H NMR(4
00MHz、DMSO-d6)δ=7.82(br d,J=10.0Hz、1H)、4
.18-4.06(m,2H)、3.65-3.56(m,1H)、3.55(ABq,
J=8.7Hz、2H)、3.32-3.11(m,3H)、1.89(s,3H)、1
.57-1.40(m,4H)、1.38(s,9H)、1.01(d,J=6.1Hz
、3H).
工程f
10mLの密閉管に、tert-ブチル(3S,4S)-4-アセトアミド-3-メチ
ル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートC9(25m
g、0.077mmol)及び6NのHCl水溶液(1.0mL)を加えた。反応物を、
110℃の油浴中で16時間撹拌した。次に、反応物を20~25℃に冷却し、濃縮乾固
させて、C10を白色の固体(17.0mg、90%)として得た。1H NMR(40
0MHz、DMSO-d6)δ=9.37(br s,1H)、9.25(br s,1
H)、8.42(br s,3H)、4.26-4.17(m,1H)、3.72(AB
q,J=9.1Hz、2H)、3.50-3.41(m,1H)、3.28-3.18(
m,1H)、3.18-3.09(m,1H)、2.99-2.74(m,2H)、2.
07-1.63(m,4H)、1.22(d,J=6.5Hz、3H).
10mLの密閉管に、tert-ブチル(3S,4S)-4-アセトアミド-3-メチ
ル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートC9(25m
g、0.077mmol)及び6NのHCl水溶液(1.0mL)を加えた。反応物を、
110℃の油浴中で16時間撹拌した。次に、反応物を20~25℃に冷却し、濃縮乾固
させて、C10を白色の固体(17.0mg、90%)として得た。1H NMR(40
0MHz、DMSO-d6)δ=9.37(br s,1H)、9.25(br s,1
H)、8.42(br s,3H)、4.26-4.17(m,1H)、3.72(AB
q,J=9.1Hz、2H)、3.50-3.41(m,1H)、3.28-3.18(
m,1H)、3.18-3.09(m,1H)、2.99-2.74(m,2H)、2.
07-1.63(m,4H)、1.22(d,J=6.5Hz、3H).
工程g
10mLのシュレンク管に、3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チ
オ)-6-クロロピラジン-2-アミンY10a(0.1g、0.347mmol)、(
3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
二塩酸塩C10(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL
)及び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)
を加えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20~25℃に冷却した。2
0重量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。
組み合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO
4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、C11を黄色の固体(121mg、
83%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.64(d
,J=6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(
s,2H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12-4.02(m,1H)
、3.90-3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49
(d,J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz
、1H)、1.78-1.68(m,1H)、1.67-1.57(m,1H)、1.5
6-1.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
10mLのシュレンク管に、3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チ
オ)-6-クロロピラジン-2-アミンY10a(0.1g、0.347mmol)、(
3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
二塩酸塩C10(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL
)及び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)
を加えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20~25℃に冷却した。2
0重量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。
組み合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO
4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、C11を黄色の固体(121mg、
83%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.64(d
,J=6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(
s,2H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12-4.02(m,1H)
、3.90-3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49
(d,J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz
、1H)、1.78-1.68(m,1H)、1.67-1.57(m,1H)、1.5
6-1.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
実施例3
経路D
工程a:
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(9.4
4g、93.3mmol、1.2当量)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をI
T=-20℃に冷却し、ヘキサン中2.4Mのn-BuLi(38.9mL、1.2当量
)を、30分の間、滴下して加えた。反応物を、-20℃で30分間撹拌し、次に、-7
0℃に冷却した。THF(20mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジ
ン-1,4-ジカルボキシレート(D1)(20.0g、77.7mmol、1.0当量
)の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら30分の間、滴下して加えた。反
応物を-70℃で30分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。
経路D
工程a:
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコAに、ジイソプロピルアミン(9.4
4g、93.3mmol、1.2当量)及びTHF(200mL)を充填した。溶液をI
T=-20℃に冷却し、ヘキサン中2.4Mのn-BuLi(38.9mL、1.2当量
)を、30分の間、滴下して加えた。反応物を、-20℃で30分間撹拌し、次に、-7
0℃に冷却した。THF(20mL)中の1-(tert-ブチル)4-エチルピペリジ
ン-1,4-ジカルボキシレート(D1)(20.0g、77.7mmol、1.0当量
)の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら30分の間、滴下して加えた。反
応物を-70℃で30分間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。
窒素雰囲気下で500mLの三つ口丸底フラスコBに、L-ラクチド(13.4g、9
3.3mmol、1.2当量)及びTHF(120mL)を充填した。溶液をIT=-7
0℃に冷却した。フラスコA中の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら、3
0分の間、カニューレを介してフラスコBにゆっくりと移した。反応物を-70℃で30
分間撹拌した。反応溶液を、IT=0℃~5℃を維持しながら、30分の間、カニューレ
を介して3%のHCl(300mL)を含むフラスコCに移した。混合物をEtOAc(
400mL×2)で抽出し、20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離
し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、D3を淡黄色の
油(36.0g、71重量%、81%のアッセイ収率)として得て、それを、さらに精製
せずに次の工程に使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.42(
q,J=6.8Hz、1H)、4.36-4.27(m,1H)、4.27-4.16(
m,2H)、3.71-3.49(m,2H)、3.39-3.24(m,2H)、2.
81(br d,J=5.0Hz、1H)、2.24-1.81(m,4H)、1.44
(s,15H)、1.27(t,J=7.1Hz、3H).
3.3mmol、1.2当量)及びTHF(120mL)を充填した。溶液をIT=-7
0℃に冷却した。フラスコA中の溶液を、IT=-70℃~-60℃を維持しながら、3
0分の間、カニューレを介してフラスコBにゆっくりと移した。反応物を-70℃で30
分間撹拌した。反応溶液を、IT=0℃~5℃を維持しながら、30分の間、カニューレ
を介して3%のHCl(300mL)を含むフラスコCに移した。混合物をEtOAc(
400mL×2)で抽出し、20重量%の塩水(200mL)で洗浄した。有機層を分離
し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、D3を淡黄色の
油(36.0g、71重量%、81%のアッセイ収率)として得て、それを、さらに精製
せずに次の工程に使用した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=5.42(
q,J=6.8Hz、1H)、4.36-4.27(m,1H)、4.27-4.16(
m,2H)、3.71-3.49(m,2H)、3.39-3.24(m,2H)、2.
81(br d,J=5.0Hz、1H)、2.24-1.81(m,4H)、1.44
(s,15H)、1.27(t,J=7.1Hz、3H).
工程b
250mLの丸底フラスコに、上記の黄色の油(15.0g、71重量%、26.5m
mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.3g、132.6mmol、5.0当量)、
酢酸ナトリウム(10.9g、132.6mmol、5.0当量)及びメタノール(15
0mL)を加えた。混合物を20~25℃で24時間撹拌した。得られた懸濁液を、MC
Cに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(20mL×2)で洗浄した。ろ液を、約60
mLになるまで濃縮し、次に、水(60mL)を、15分の間、滴下して加え、白色の固
体が沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、MeOH(5mL)及び
水(25mL)の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、D4を白色の固体(4.9g、
59%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.45(
s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73-3.58(m,2H)
、3.56-3.43(m,1H)、3.43-3.35(m,1H)、1.87-1.
65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s,9H).
250mLの丸底フラスコに、上記の黄色の油(15.0g、71重量%、26.5m
mol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.3g、132.6mmol、5.0当量)、
酢酸ナトリウム(10.9g、132.6mmol、5.0当量)及びメタノール(15
0mL)を加えた。混合物を20~25℃で24時間撹拌した。得られた懸濁液を、MC
Cに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOH(20mL×2)で洗浄した。ろ液を、約60
mLになるまで濃縮し、次に、水(60mL)を、15分の間、滴下して加え、白色の固
体が沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、MeOH(5mL)及び
水(25mL)の混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させて、D4を白色の固体(4.9g、
59%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=11.45(
s,1H)、5.33(q,J=6.6Hz、1H)、3.73-3.58(m,2H)
、3.56-3.43(m,1H)、3.43-3.35(m,1H)、1.87-1.
65(m,4H)、1.52(d,J=6.7Hz、3H)、1.41(s,9H).
工程c
窒素雰囲気下でインペラ撹拌機を備えた1Lの反応器に、ラネーNi(5g)及びMe
OH(250mL)、続いてtert-ブチル(S)-4-(ヒドロキシイミノ)-3-
メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレ
ートD4(25.0g、83.80mmol)を加えた。反応器を、窒素で3回、及び次
に水素で3回パージした。混合物を、IT=80℃で、20バールの水素圧力下で、16
時間撹拌した。反応混合物を、微結晶性セルロースに通してろ過し、ろ過ケーキをMeO
H(10ml)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、白色の固体(23.0g)を得た。
EtOAc(220mL)を固体に加え、得られた懸濁液を加熱還流させ(IT=100
℃)、n-ヘプタン(550mL)を少しずつ加えた。得られた透明の溶液を、2時間の
間に室温に冷却し、一晩、静置しておいたところ、D5が無色の結晶(16.7g、シス
/トランス>99/1、70%)として得られた。1H NMR(400MHz、CDC
l3)δ=4.75-4.64(m,1H)、3.89-3.80(m,1H)、3.6
8-3.58(m,1H)、3.48-3.33(m,3H)、1.92-1.61(m
,4H)、1.46(s,9H)、1.40(d,J=6.5Hz、3H).
窒素雰囲気下でインペラ撹拌機を備えた1Lの反応器に、ラネーNi(5g)及びMe
OH(250mL)、続いてtert-ブチル(S)-4-(ヒドロキシイミノ)-3-
メチル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレ
ートD4(25.0g、83.80mmol)を加えた。反応器を、窒素で3回、及び次
に水素で3回パージした。混合物を、IT=80℃で、20バールの水素圧力下で、16
時間撹拌した。反応混合物を、微結晶性セルロースに通してろ過し、ろ過ケーキをMeO
H(10ml)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させて、白色の固体(23.0g)を得た。
EtOAc(220mL)を固体に加え、得られた懸濁液を加熱還流させ(IT=100
℃)、n-ヘプタン(550mL)を少しずつ加えた。得られた透明の溶液を、2時間の
間に室温に冷却し、一晩、静置しておいたところ、D5が無色の結晶(16.7g、シス
/トランス>99/1、70%)として得られた。1H NMR(400MHz、CDC
l3)δ=4.75-4.64(m,1H)、3.89-3.80(m,1H)、3.6
8-3.58(m,1H)、3.48-3.33(m,3H)、1.92-1.61(m
,4H)、1.46(s,9H)、1.40(d,J=6.5Hz、3H).
工程d
10mLのシュレンク管に、tert-ブチル(3S,4S)-4-アミノ-3-メチ
ル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
D5(100mg、0.352mmol)及びDCM(5.0mL)を加えた。この管を
氷水浴中で冷却した。ジイソプロピルアミン(182mg、1.41mmol)を滴下し
て加えた後、Boc2O(230mg、1.05mmol)を加えた。次に、反応物を2
0~25℃で44時間撹拌した。有機層を分離し、20重量%の塩水(5mL)で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、D6を無色油(95m
g、70%)として得て、それを静置すると、徐々に固化した。HRMS m/z C1
9H33N2O6[M+H]+についての計算値385.2333、実測値385.23
34。
10mLのシュレンク管に、tert-ブチル(3S,4S)-4-アミノ-3-メチ
ル-1-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
D5(100mg、0.352mmol)及びDCM(5.0mL)を加えた。この管を
氷水浴中で冷却した。ジイソプロピルアミン(182mg、1.41mmol)を滴下し
て加えた後、Boc2O(230mg、1.05mmol)を加えた。次に、反応物を2
0~25℃で44時間撹拌した。有機層を分離し、20重量%の塩水(5mL)で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、D6を無色油(95m
g、70%)として得て、それを静置すると、徐々に固化した。HRMS m/z C1
9H33N2O6[M+H]+についての計算値385.2333、実測値385.23
34。
工程e
窒素雰囲気下で10mLのシュレンクフラスコに、tert-ブチル(3S,4S)-
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-1-オキソ-2-オキ
サ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートD6(126mg、0.3
35mmol)及びTHF(3.0mL)を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却した。T
HF中2.0MのLiBH4(0.25mL)を滴下して加え、反応物を20~25℃で
16時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、5重量%のNaHCO3(1.0mL)
を滴下して加えることによってクエンチした。混合物を分離し、水層を、EtOAc(1
0mL×3)によって抽出した。組み合わされた抽出物を20重量%の塩水(20mL)
で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固さ
せて、D7を無色の粘性の油(91mg、70%)として得た。HRMS m/z C1
9H37N2O6[M+H]+についての計算値389.2646、実測値389.26
28。
窒素雰囲気下で10mLのシュレンクフラスコに、tert-ブチル(3S,4S)-
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-1-オキソ-2-オキ
サ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートD6(126mg、0.3
35mmol)及びTHF(3.0mL)を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却した。T
HF中2.0MのLiBH4(0.25mL)を滴下して加え、反応物を20~25℃で
16時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、5重量%のNaHCO3(1.0mL)
を滴下して加えることによってクエンチした。混合物を分離し、水層を、EtOAc(1
0mL×3)によって抽出した。組み合わされた抽出物を20重量%の塩水(20mL)
で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固さ
せて、D7を無色の粘性の油(91mg、70%)として得た。HRMS m/z C1
9H37N2O6[M+H]+についての計算値389.2646、実測値389.26
28。
工程f
窒素雰囲気下で25mLのシュレンク管に、NaOH(14mg、0.34mmol)
及び水(2.0mL)を加えた。この管を、氷水浴中で冷却し、DCM(2.0mL)中
のtert-ブチル4-((1S,2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボ
キシレートD7(110mg、0.283mmol)及びTsCl(65mg、0.34
mmol)の溶液を滴下して加えた。次に、混合物を20~25℃で16時間撹拌した。
n-Bu4NBr(9.1mg、0.028mmol)を加えた後、水(1.0mL)中
のNaOH(14mg、0.34mmol)を加えた。次に、混合物を20~25℃で1
6時間撹拌した。有機層を分離し、20重量%の塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、D9を無色油(45mg、43%)と
して得た。HRMS m/z C19H35N2O5[M+H]+についての計算値37
1.2540、実測値371.2533。
窒素雰囲気下で25mLのシュレンク管に、NaOH(14mg、0.34mmol)
及び水(2.0mL)を加えた。この管を、氷水浴中で冷却し、DCM(2.0mL)中
のtert-ブチル4-((1S,2S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボ
キシレートD7(110mg、0.283mmol)及びTsCl(65mg、0.34
mmol)の溶液を滴下して加えた。次に、混合物を20~25℃で16時間撹拌した。
n-Bu4NBr(9.1mg、0.028mmol)を加えた後、水(1.0mL)中
のNaOH(14mg、0.34mmol)を加えた。次に、混合物を20~25℃で1
6時間撹拌した。有機層を分離し、20重量%の塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、D9を無色油(45mg、43%)と
して得た。HRMS m/z C19H35N2O5[M+H]+についての計算値37
1.2540、実測値371.2533。
工程g
10mLのシュレンク管に、tert-ブチル(3S,4S)-4-((tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ
ン-8-カルボキシレートD9(100mg、0.27mmol)、イソプロパノール中
6NのHCl(1.0mL)及びメタノール(3.0mL)を加えた。反応物を20~2
5℃で16時間撹拌し、濃縮乾固させて、D10を白色の固体(59mg、90%)とし
て得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.37(br s,1H
)、9.25(br s,1H)、8.42(br s,3H)、4.26-4.17(
m,1H)、3.72(ABq,J=9.1Hz、2H)、3.50-3.41(m,1
H)、3.28-3.18(m,1H)、3.18-3.09(m,1H)、2.99-
2.74(m,2H)、2.07-1.63(m,4H)、1.22(d,J=6.5H
z、3H).
10mLのシュレンク管に、tert-ブチル(3S,4S)-4-((tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ
ン-8-カルボキシレートD9(100mg、0.27mmol)、イソプロパノール中
6NのHCl(1.0mL)及びメタノール(3.0mL)を加えた。反応物を20~2
5℃で16時間撹拌し、濃縮乾固させて、D10を白色の固体(59mg、90%)とし
て得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=9.37(br s,1H
)、9.25(br s,1H)、8.42(br s,3H)、4.26-4.17(
m,1H)、3.72(ABq,J=9.1Hz、2H)、3.50-3.41(m,1
H)、3.28-3.18(m,1H)、3.18-3.09(m,1H)、2.99-
2.74(m,2H)、2.07-1.63(m,4H)、1.22(d,J=6.5H
z、3H).
工程h
10mLのシュレンク管に、3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チ
オ)-6-クロロピラジン-2-アミンY10a(0.1g、0.347mmol)、(
3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
二塩酸塩D10(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL
)及び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)
を加えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20~25℃に冷却した。2
0重量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。
組み合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO
4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、D11を黄色の固体(121mg、
83%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.64(d
,J=6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(
s,2H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12-4.02(m,1H)
、3.90-3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49
(d,J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz
、1H)、1.78-1.68(m,1H)、1.67-1.57(m,1H)、1.5
6-1.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
10mLのシュレンク管に、3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チ
オ)-6-クロロピラジン-2-アミンY10a(0.1g、0.347mmol)、(
3S,4S)-3-メチル-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
二塩酸塩D10(0.1g、0.416mmol、1.2当量)、DMAc(0.6mL
)及び36重量%のK2CO3水溶液(0.66g、1.735mmol、5.0当量)
を加えた。混合物を、100℃の油浴中で16時間撹拌し、20~25℃に冷却した。2
0重量%の塩水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。
組み合わされた抽出物を、20重量%の塩水(10mL×4)で洗浄し、無水Na2SO
4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、D11を黄色の固体(121mg、
83%)として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.64(d
,J=6.2Hz、1H)、7.62(s,1H)、6.26(s,2H)、6.13(
s,2H)、5.74(d,J=5.3Hz、1H)、4.12-4.02(m,1H)
、3.90-3.78(m,2H)、3.67(d,J=8.4Hz、1H)、3.49
(d,J=8.4Hz、1H)、3.33(s,2H)、2.91(d,J=5.1Hz
、1H)、1.78-1.68(m,1H)、1.67-1.57(m,1H)、1.5
6-1.41(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz、3H).
実施例4
(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-
2-アミン)
上に挙げられる化合物Y7a=Y10a(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-
4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン)は、以下のように得られた:
工程a
2,3,5-トリクロロピラジン(70.50g、384.36mmol、1当量)及
びアンモニア溶液(25重量%、364.00g、400mL、2.68mol、6.1
4当量)を、1Lの密閉した反応器に加えた。混合物を80℃に加熱し、24時間撹拌し
、反応を完了させた。反応混合物を30℃に冷却し、ろ過したところ、褐色のろ過ケーキ
が得られた。褐色のろ過ケーキをアセトン(50mL)に溶解させ、ろ過した。ろ液に、
石油エーテル(300mL)を加えた。懸濁液を4時間撹拌し、ろ過して、粗生成物を得
た。粗生成物を、石油エーテル及びアセトンの組み合わされた溶媒(10/1、200m
L)中でスラリー化し、ろ過して、生成物Y7d(51.00g、307.91mmol
、80%の収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-
d6)δ=7.63(s,1H)。この(また一般化された)方法の利点は、カラムクロ
マトグラフィーが、Y7dを得るために必要とされないことである。
(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-
2-アミン)
上に挙げられる化合物Y7a=Y10a(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-
4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン)は、以下のように得られた:
工程a
2,3,5-トリクロロピラジン(70.50g、384.36mmol、1当量)及
びアンモニア溶液(25重量%、364.00g、400mL、2.68mol、6.1
4当量)を、1Lの密閉した反応器に加えた。混合物を80℃に加熱し、24時間撹拌し
、反応を完了させた。反応混合物を30℃に冷却し、ろ過したところ、褐色のろ過ケーキ
が得られた。褐色のろ過ケーキをアセトン(50mL)に溶解させ、ろ過した。ろ液に、
石油エーテル(300mL)を加えた。懸濁液を4時間撹拌し、ろ過して、粗生成物を得
た。粗生成物を、石油エーテル及びアセトンの組み合わされた溶媒(10/1、200m
L)中でスラリー化し、ろ過して、生成物Y7d(51.00g、307.91mmol
、80%の収率)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-
d6)δ=7.63(s,1H)。この(また一般化された)方法の利点は、カラムクロ
マトグラフィーが、Y7dを得るために必要とされないことである。
工程b
200mLの丸底フラスコに、Na2S(10.816g、結晶水を含む44重量%、
60.978mmol)及びトルエン(100mL)を加えた。混合物を加熱還流させ、
水を、ディーン・スタークトラップで除去した(約5~6mLの水を蒸留により除去した
)。冷却した後、混合物を濃縮乾固させた。
200mLの丸底フラスコに、Na2S(10.816g、結晶水を含む44重量%、
60.978mmol)及びトルエン(100mL)を加えた。混合物を加熱還流させ、
水を、ディーン・スタークトラップで除去した(約5~6mLの水を蒸留により除去した
)。冷却した後、混合物を濃縮乾固させた。
上記の丸底フラスコに、Y7d(5.000g、30.489mmol)及び2-メチ
ルブタン-2-オール(50mL)を加え、反応物を加熱還流させ、36時間撹拌した。
25℃に冷却した後、混合物をろ過した。ろ液の溶媒を、n-ヘプタン(5V*3回、Y
7dをベースとする)と交換し、最終的に1Vの残渣になるまで濃縮した。THF(25
mL)を25℃で残渣に充填し、撹拌した。懸濁液をろ過し、THF/n-ヘプタン(5
mL/5mL)で洗浄して、褐色の固体(6.200g)を得た。
ルブタン-2-オール(50mL)を加え、反応物を加熱還流させ、36時間撹拌した。
25℃に冷却した後、混合物をろ過した。ろ液の溶媒を、n-ヘプタン(5V*3回、Y
7dをベースとする)と交換し、最終的に1Vの残渣になるまで濃縮した。THF(25
mL)を25℃で残渣に充填し、撹拌した。懸濁液をろ過し、THF/n-ヘプタン(5
mL/5mL)で洗浄して、褐色の固体(6.200g)を得た。
別の200mLの丸底フラスコに、上記の褐色の固体(6.200g)、10%の塩水
(25mL)、Me-THF(30mL)及びn-Bu4NBr(9.829g、30.
489mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、相を分離した。有機相を
、20%の塩水(25mL)で洗浄し、溶媒をイソ-プロパノール(5V*3回、Y7d
をベースとする)と交換して、Y7c(27.000g、HPLC面積によって99.2
%の純度、58.08%のアッセイ収率)のイソ-プロパノール溶液を得た。1H NM
R(400MHz、DMSO-d6)δ=6.88(s,1H)、2.97-2.92(
m,14H)、1.38-1.31(m,14H)、1.13-1.04(m,14H)
、0.73-0.69(t,21H)。n-Bu4NBr(又は他の対応するtert-
アルキルアミノハロゲン化物)の使用の利点は、より容易な後処理及び精製である。
(25mL)、Me-THF(30mL)及びn-Bu4NBr(9.829g、30.
489mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、相を分離した。有機相を
、20%の塩水(25mL)で洗浄し、溶媒をイソ-プロパノール(5V*3回、Y7d
をベースとする)と交換して、Y7c(27.000g、HPLC面積によって99.2
%の純度、58.08%のアッセイ収率)のイソ-プロパノール溶液を得た。1H NM
R(400MHz、DMSO-d6)δ=6.88(s,1H)、2.97-2.92(
m,14H)、1.38-1.31(m,14H)、1.13-1.04(m,14H)
、0.73-0.69(t,21H)。n-Bu4NBr(又は他の対応するtert-
アルキルアミノハロゲン化物)の使用の利点は、より容易な後処理及び精製である。
工程c
25mLの丸底フラスコに、Y7c(4.7g、23.27重量%、IPA溶液、2.
723mmol、1.0当量)、Y7b(1.052g、4.085mmol、1.5当
量)、1,10-フェナントロリン(0.05g、0.272mmol)及び水(8mL
)を加えた。混合物を、窒素ガスで3回パージし、CuI(0.026g、0.136m
mol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を65℃まで加熱し、3時間撹拌し、反応を完
了させた。反応物を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを水(4mL*3)で洗浄した。
ろ過ケーキを、MTBE(6mL)中で30分間スラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを
MTBE(6mL)で洗浄し、乾燥させて、実施例2の工程g)及び実施例3の工程h)
に記載される式Y10aの化合物であるY7a=Z17aを得た(565mg、72%の
収率)。反応は、Y7bとY7cとのカップリングのためのパラジウム触媒反応の代わり
に銅を用いて開始され得る。
25mLの丸底フラスコに、Y7c(4.7g、23.27重量%、IPA溶液、2.
723mmol、1.0当量)、Y7b(1.052g、4.085mmol、1.5当
量)、1,10-フェナントロリン(0.05g、0.272mmol)及び水(8mL
)を加えた。混合物を、窒素ガスで3回パージし、CuI(0.026g、0.136m
mol)を窒素雰囲気下で加えた。混合物を65℃まで加熱し、3時間撹拌し、反応を完
了させた。反応物を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを水(4mL*3)で洗浄した。
ろ過ケーキを、MTBE(6mL)中で30分間スラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを
MTBE(6mL)で洗浄し、乾燥させて、実施例2の工程g)及び実施例3の工程h)
に記載される式Y10aの化合物であるY7a=Z17aを得た(565mg、72%の
収率)。反応は、Y7bとY7cとのカップリングのためのパラジウム触媒反応の代わり
に銅を用いて開始され得る。
実施例5
(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-
2-アミン)
或いは、式Z17a=Y10aの化合物は、以下の反応スキームにしたがって作製され
る:
三つ口丸底フラスコに、Y7d(200mg、1.22mmol、1当量)、ジオキサ
ン(4mL)を加えた。溶液を空にし、窒素ガスで3回パージした。キサントホス(14
mg、0.024mmol、0.02当量)、PdCl2(dppf)(8.9mg、0
.012mmol、0.1当量)、及びDIPEA(0.32g、2.44mmol、2
.0当量)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を、一晩、85℃に加熱した。反応物を冷却し
、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤/酢酸エチル/ヘプタン=1
/1)によって精製して、Z17d(259mg、0.99mmol、81%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.83(s,1H)、4.88(bs
,2H)、3.73(s,3H)、3.47(t,J=9.2Hz、2H)、2.79(
t,J=9.2Hz、2H).
(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-
2-アミン)
或いは、式Z17a=Y10aの化合物は、以下の反応スキームにしたがって作製され
る:
三つ口丸底フラスコに、Y7d(200mg、1.22mmol、1当量)、ジオキサ
ン(4mL)を加えた。溶液を空にし、窒素ガスで3回パージした。キサントホス(14
mg、0.024mmol、0.02当量)、PdCl2(dppf)(8.9mg、0
.012mmol、0.1当量)、及びDIPEA(0.32g、2.44mmol、2
.0当量)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を、一晩、85℃に加熱した。反応物を冷却し
、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤/酢酸エチル/ヘプタン=1
/1)によって精製して、Z17d(259mg、0.99mmol、81%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ=7.83(s,1H)、4.88(bs
,2H)、3.73(s,3H)、3.47(t,J=9.2Hz、2H)、2.79(
t,J=9.2Hz、2H).
THF(70L)中のZ17d(8.0kg、アッセイ95%、30.68mol)の
溶液に、室温でEtONa(776gのNa及び13.6LのEtOHから調製される)
を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、混合物を、湿潤した黄色の固体にな
るまで回転蒸発によって濃縮し、残渣をDCM(40L)中で懸濁させた。混合物を、1
6時間にわたってN2下で撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ろ液が無色になる
まで(PSC-2)、ケーキをDCM(約15L)で洗浄した。次に、固体を減圧下で乾
燥させて、Z17c(6.93kg、qNMR 72%、収率88%)を得た。1H N
MR(400MHz、D2O)δ=7.37(s,1H).
1,4-ジオキサン(72L)中のZ17c(6.95kg、アッセイ72%、27.
23mol)の混合物に、キサントホス(233g、411mmol、0.015当量)
、Pd2(dba)3(186g、206mmol、0.0075当量)、Z17b(7
.13kg、28.02mol)及びDIPEA(7.02kg、54.46mol)を
加えた。系を空にし、窒素ガスで3回パージした。混合物を、N2下で16時間にわたっ
て65℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50L)を加え、ろ過した。ケーキを
EA(25L)で洗浄した。ろ液をEA(4×20L)で抽出した。有機相を減圧下で濃
縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、DCM(60L)を粗生
成物に加え、25~30℃で18時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、4時間に
わたってCH2Cl2(30L)でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、16時間に
わたってCH2Cl2(30L)中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧
下で乾燥させて、Z17a(9.1kg、84%)を淡黄色の固体として得た。1H N
MR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.89(s,1H)、7.7(d,J=7
.6Hz、1H)、7.18(bs,2H)、6.40(bs,2H)、5.97(d,
J=7.6Hz、1H)
実施例6
(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-
2-アミン)
或いは、式Z17a=Y10aの化合物は、以下の反応スキームにしたがって作製され
る:
詳細には、化合物Z17aの合成を、以下のように行った:
工程a
窒素雰囲気下で、n-BuLi(2.5M、7.6L)を、-78℃でTHF(15L
)中の3-クロロ-2-フルオロピリジン(2kg)の溶液に滴下して加えた。次に、得
られた混合物を1時間撹拌した。次に、THF(6L)中のI2(4.82kg)の溶液
を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を30分間撹拌し、次に、飽和Na2SO3(
10L)でクエンチし、20~25℃に温めた。相を分離した。水性相をEA(2×10
L)で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和Na2SO3(2×8L)、塩水(8L
)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH
(4L)中でスラリー化し、ろ過し、乾燥させて、3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨー
ドピリジン1c(2.2kg、収率68%)を得た。
(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-
2-アミン)
或いは、式Z17a=Y10aの化合物は、以下の反応スキームにしたがって作製され
る:
詳細には、化合物Z17aの合成を、以下のように行った:
工程a
窒素雰囲気下で、n-BuLi(2.5M、7.6L)を、-78℃でTHF(15L
)中の3-クロロ-2-フルオロピリジン(2kg)の溶液に滴下して加えた。次に、得
られた混合物を1時間撹拌した。次に、THF(6L)中のI2(4.82kg)の溶液
を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を30分間撹拌し、次に、飽和Na2SO3(
10L)でクエンチし、20~25℃に温めた。相を分離した。水性相をEA(2×10
L)で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和Na2SO3(2×8L)、塩水(8L
)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH
(4L)中でスラリー化し、ろ過し、乾燥させて、3-クロロ-2-フルオロ-4-ヨー
ドピリジン1c(2.2kg、収率68%)を得た。
工程b
DMSO(48L)中の化合物1c(8kg)の溶液中に、一晩、80℃で、NH3(
ガス)を通した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した
。反応混合物を水(140L)に加えた。固体を収集し、水(25L)で洗浄し、乾燥さ
せて、Z17b(6.91kg、収率87%)を得た。1H NMR(400MHz、C
DCl3)δ=7.61(d,J=6.8Hz、1H)、7.14(s,J=6.8Hz
、1H)、5.09(bs,2H).
DMSO(48L)中の化合物1c(8kg)の溶液中に、一晩、80℃で、NH3(
ガス)を通した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した
。反応混合物を水(140L)に加えた。固体を収集し、水(25L)で洗浄し、乾燥さ
せて、Z17b(6.91kg、収率87%)を得た。1H NMR(400MHz、C
DCl3)δ=7.61(d,J=6.8Hz、1H)、7.14(s,J=6.8Hz
、1H)、5.09(bs,2H).
工程c
DCM(15L)中の2-アミノ-6-クロロ-ピラジン1a(1kg、7.69mo
l)の溶液を加熱還流させ、それに、NBS(417g)を、1時間の間に少しずつ充填
した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を、水(3L)及び塩水(3L)で洗浄した
。有機相を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Z1
7f(3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン)(180g、11%の収率)を得
た。
DCM(15L)中の2-アミノ-6-クロロ-ピラジン1a(1kg、7.69mo
l)の溶液を加熱還流させ、それに、NBS(417g)を、1時間の間に少しずつ充填
した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を、水(3L)及び塩水(3L)で洗浄した
。有機相を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Z1
7f(3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミン)(180g、11%の収率)を得
た。
工程d
1,4-ジオキサン(40L)中の3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミンZ1
7f(6.0kg、28.78mol)の溶液に、窒素下で、室温で、Pd(OAc)2
(64.56g、287.6mmol)、キサントホス(333g、575.6mmol
)、及びDIPEA(7.44kg、57.56mol)を加えた。さらに30分間、窒
素でパージした後、3-メルカプトプロパン酸メチル(3.81kg、31.70mol
)を加えたところ、オレンジ色の混合物が暗色化した。混合物を90℃に加熱した。HP
LCは、出発材料の完全な転化を示した。混合物をおよそ室温に冷まし、次に、EtOA
c(40L)で希釈した。撹拌しながら30分間エージングした後、混合物全体をろ過し
、固体をEtOAc(3×15L)で洗浄した。組み合わされたオレンジ色のろ液を濃縮
乾固させ、固体残渣をDCM(45L)中で懸濁させた。混合物を35~40℃に加熱し
、全ての固体が溶解されるまで1時間撹拌した。次に、n-ヘプタン(45L)を滴下し
て加えた。完全な添加の後、混合物を、1時間にわたって撹拌しながら15~20℃に冷
却した。固体を真空ろ過によって収集し、固体を、低温の1:1のDCM/ヘプタン(2
5L)、次に、ヘプタン(25L)(PSC-2)で洗浄した。固体を週末にかけて乾燥
させて、Z17d(5.32kg、収率75%)を得た。1H NMR(400MHz、
CDCl3)δ=7.83(s,1H)、4.88(bs,2H)、3.73(s,3H
)、3.47(t,J=9.2Hz、2H)、2.79(t,J=9.2Hz、2H).
1,4-ジオキサン(40L)中の3-ブロモ-6-クロロピラジン-2-アミンZ1
7f(6.0kg、28.78mol)の溶液に、窒素下で、室温で、Pd(OAc)2
(64.56g、287.6mmol)、キサントホス(333g、575.6mmol
)、及びDIPEA(7.44kg、57.56mol)を加えた。さらに30分間、窒
素でパージした後、3-メルカプトプロパン酸メチル(3.81kg、31.70mol
)を加えたところ、オレンジ色の混合物が暗色化した。混合物を90℃に加熱した。HP
LCは、出発材料の完全な転化を示した。混合物をおよそ室温に冷まし、次に、EtOA
c(40L)で希釈した。撹拌しながら30分間エージングした後、混合物全体をろ過し
、固体をEtOAc(3×15L)で洗浄した。組み合わされたオレンジ色のろ液を濃縮
乾固させ、固体残渣をDCM(45L)中で懸濁させた。混合物を35~40℃に加熱し
、全ての固体が溶解されるまで1時間撹拌した。次に、n-ヘプタン(45L)を滴下し
て加えた。完全な添加の後、混合物を、1時間にわたって撹拌しながら15~20℃に冷
却した。固体を真空ろ過によって収集し、固体を、低温の1:1のDCM/ヘプタン(2
5L)、次に、ヘプタン(25L)(PSC-2)で洗浄した。固体を週末にかけて乾燥
させて、Z17d(5.32kg、収率75%)を得た。1H NMR(400MHz、
CDCl3)δ=7.83(s,1H)、4.88(bs,2H)、3.73(s,3H
)、3.47(t,J=9.2Hz、2H)、2.79(t,J=9.2Hz、2H).
工程e
THF(70L)中のZ17d(8.0kg、アッセイ95%、30.68mol)の
溶液に、室温でEtONa(776gのNa及び13.6LのEtOHから調製される)
を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、混合物を、湿潤した黄色の固体にな
るまで回転蒸発によって濃縮し、残渣をDCM(40L)中で懸濁させた。混合物を、1
6時間にわたってN2下で撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ろ液が無色になる
まで(PSC-2)、ケーキをDCM(約15L)で洗浄した。次に、固体を減圧下で乾
燥させて、Z17c(6.93kg、qNMR 72%、収率88%)を得た。1H N
MR(400MHz、D2O)δ=7.37(s,1H).
THF(70L)中のZ17d(8.0kg、アッセイ95%、30.68mol)の
溶液に、室温でEtONa(776gのNa及び13.6LのEtOHから調製される)
を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、混合物を、湿潤した黄色の固体にな
るまで回転蒸発によって濃縮し、残渣をDCM(40L)中で懸濁させた。混合物を、1
6時間にわたってN2下で撹拌した。固体を真空ろ過によって収集し、ろ液が無色になる
まで(PSC-2)、ケーキをDCM(約15L)で洗浄した。次に、固体を減圧下で乾
燥させて、Z17c(6.93kg、qNMR 72%、収率88%)を得た。1H N
MR(400MHz、D2O)δ=7.37(s,1H).
工程f
1,4-ジオキサン(72L)中のZ17c(6.95kg、アッセイ72%、27.
23mol)の混合物に、キサントホス(233g、411mmol、0.015当量)
、Pd2(dba)3(186g、206mmol、0.0075当量)、Z17b(7
.13kg、28.02mol)及びDIPEA(7.02kg、54.46mol)を
加えた。系を空にし、窒素ガスで3回パージした。混合物を、N2下で16時間にわたっ
て65℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50L)を加え、ろ過した。ケーキを
EA(25L)で洗浄した。ろ液をEA(4×20L)で抽出した。有機相を減圧下で濃
縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、DCM(60L)を粗生
成物に加え、25-30℃で18時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、4時間に
わたってCH2Cl2(30L)でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、16時間に
わたってCH2Cl2(30L)中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧
下で乾燥させて、Z17a(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ
)-6-クロロピラジン-2-アミン;9.1kg、84%)を淡黄色の固体として得た
。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.89(s,1H)、7.7(
d,J=7.6Hz、1H)、7.18(bs,2H)、6.40(bs,2H)、5.
97(d,J=7.6Hz、1H).
1,4-ジオキサン(72L)中のZ17c(6.95kg、アッセイ72%、27.
23mol)の混合物に、キサントホス(233g、411mmol、0.015当量)
、Pd2(dba)3(186g、206mmol、0.0075当量)、Z17b(7
.13kg、28.02mol)及びDIPEA(7.02kg、54.46mol)を
加えた。系を空にし、窒素ガスで3回パージした。混合物を、N2下で16時間にわたっ
て65℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50L)を加え、ろ過した。ケーキを
EA(25L)で洗浄した。ろ液をEA(4×20L)で抽出した。有機相を減圧下で濃
縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、DCM(60L)を粗生
成物に加え、25-30℃で18時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、4時間に
わたってCH2Cl2(30L)でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、16時間に
わたってCH2Cl2(30L)中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧
下で乾燥させて、Z17a(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ
)-6-クロロピラジン-2-アミン;9.1kg、84%)を淡黄色の固体として得た
。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.89(s,1H)、7.7(
d,J=7.6Hz、1H)、7.18(bs,2H)、6.40(bs,2H)、5.
97(d,J=7.6Hz、1H).
工程f
1,4-ジオキサン(72L)中のZ17c(6.95kg、アッセイ72%、27.23mol)の混合物に、キサントホス(233g、411mmol、0.015当量)、Pd2(dba)3(186g、206mmol、0.0075当量)、Z17b(7.13kg、28.02mol)及びDIPEA(7.02kg、54.46mol)を加えた。系を空にし、窒素ガスで3回パージした。混合物を、N2下で16時間にわたって65℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50L)を加え、ろ過した。ケーキをEA(25L)で洗浄した。ろ液をEA(4×20L)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをケーキと組み合わせた。次に、DCM(60L)を粗生成物に加え、25-30℃で18時間撹拌し、次に、ろ過した。ろ過ケーキを、4時間にわたってCH2Cl2(30L)でスラリー化し、ろ過した。ろ過ケーキを、16時間にわたってCH2Cl2(30L)中でスラリー化し、ろ過した。次に、ろ過ケーキを減圧下で乾燥させて、Z17a(3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-クロロピラジン-2-アミン;9.1kg、84%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ=7.89(s,1H)、7.7(d,J=7.6Hz、1H)、7.18(bs,2H)、6.40(bs,2H)、5.97(d,J=7.6Hz、1H).
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム:
(式中、LGが脱離基であり、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、n、m及びpが、独立して、1、2又は3である)にしたがって、式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させることを含む方法。
[2]
前記式IIの化合物が、式IVの化合物
を(i)脱保護すること又は(ii)還元させることのいずれか(ここで、(i)の場合、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基であり、R
3
が水素であり、又は(ii)の場合、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
がアミノであり、R
3
がヒドロキシルである)、及び必要である場合、式IVaの得られた化合物:
を式H
n
Aの酸と反応させて、前記式IIの化合物を得ることによって得られる、[1]に記載の方法。
[3]
式Vの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
4
がカルボキシル(-COOH)保護基である)を、強塩基の存在下で、下式のLラクチド:
と反応させて、式VIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
5
が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を得ること;或いは式VI
*
の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である)を得ることを含む、[1]又は[2]に記載の式IIの化合物の製造方法。
[4]
式VIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
5
が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである)を、ヒドロキシルアミン、又はその塩で環化することをさらに含むか;或いは式VI
*
の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である)を環化して、式VIIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である)を得ることを含む、[2]又は[3]に記載の方法。
[5]
(a-i)前記式VIIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である)を水素化して、式VIIIのアミノ化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である)を得ること;又は(a-ii)式VIIの前記化合物を還元条件下でアシル化して、式VIII
*
の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノである)を得ることのいずれかをさらに含む、[2]~[4]のいずれかに記載の方法。
[6]
式VIIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、[2]に記載の式IVの化合物(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
がアミノであり、R
3
がヒドロキシルである)である)を還元させて;式IXの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、式IVの化合物(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
がアミノであり、R
3
がヒドロキシルである)である)を得ること;
次に、トリアルキルシランを用いて、式IXに含まれる対応する式IVの化合物について[2]に記載される還元工程(ii)を用いて、[1]に記載の式IIの化合物又は式Vの化合物:
を得て、次に、それを、式H
n
Aの酸(式中、Aが酸アニオンであり、nが整数である)で処理することによって前記式IIの化合物に転化することをさらに含む、[2]~[5]のいずれかに記載の方法。
[7]
式VIIIのアミノ化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である)をアミノ保護基と反応させて、式Xの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基である)を得ることをさらに含む、[2]~[5]のいずれかに記載の方法。
[8]
式Xの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基である)を、式XIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基である)へと還元させ;式XIの化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG
*
-Xの脱離基形成剤(式中、LG
*
が、それが結合される前記ヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XIIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;次に、式XIIの化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIIIの化合物:
(式中、R
1
は第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基である)を得ることをさらに含み;ここで、式XIIIの化合物の、式IVの化合物について[2]に記載される脱保護工程(i)が、酸H
n
Aを用いて行われる、[7]に記載の方法。
[9]
式VIII * の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノである)を;キラル水素化触媒の存在下で水素化して、式X
*
の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノ基である)を得て;
式X * の化合物を、式XI * の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノ基である)へと還元させ;式XI
*
の化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG
*
-Xの脱離基形成剤(式中、LG
*
が、それが結合される前記ヒドロキシとともに、脱離基LG2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XII
*
の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である)を得て;式XII
*
の化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIII
*
の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノ基である)を得ることをさらに含み;ここで、式XIII
*
の化合物の、[2]に記載の対応する式IVの化合物のための脱保護/脱アシル化工程(i)が、酸H
n
Aを用いて行われる、[2]~[5]のいずれかに記載の方法。
[10]
式IIIの化合物:
(式中、LGが脱離基である)の製造方法であって、最初に、式XIXの化合物:
(式中、LGがクロロであり、Halがクロロである)を、式XXVIの化合物:
をアンモニアで処理して、前記式XIXの化合物を得ることによって取得し;次に、前記式XIXの化合物を、式Mt
2
Sのアルカリ金属硫化物(ここで、Mtがアルカリ金属である)と、及び次に式(alk)
4
NZの第四級アンモニウムハロゲン化物(ここで、各alkが、互いに独立して、アルキルであり、Zがハロである)と反応させて、式XXVIIの化合物
(式中、各alkが、独立して、アルキルである)を得て、次に、それを、式XXIIIの化合物:
と反応させて、前記式IIIの化合物を得ることを含む製造方法。
[11]
前記Mtアルカリ金属がナトリウムである、[10]に記載の方法。
[12]
(i)式IIの塩化合物:
(式中、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、n、m及びpが、1、2及び3から選択される);
(ii)式VIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
5
が、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである);
(iii)式VI * の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である)
(iv)式VIIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である);
(v)式VIIIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である);
(vi)式IXの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基である);
(vii)式VIII * の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノである);
(viii)式X * の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノである);
(ix)式XI * の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノである);
(x)式XII * の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノ基であり、LG2が脱離基である);
(xi)式XIII * の化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、
*
R
2
がアシル化アミノ基である);
(xii)式Xの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基である);
(xiii)式XIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基である);
(xiv)式XIIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基であり、LG2が脱離基である);及び
(xv)式XIIIの化合物:
(式中、R
1
が第二級アミノ保護基であり、R
2
が、保護されたアミノ基である)
からなる群から選択される化合物;
又はその塩。
[13]
AがClである、[12]に記載の化合物。
[14]
R 1 がtert-ブトキシカルボニルである、[12]に記載の化合物。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、酸共結晶、水和物若しくは他の溶媒和物の製造方法であって、以下の反応スキーム:
[2]
前記式IIの化合物が、式IVの化合物
[3]
式Vの化合物:
[4]
式VIの化合物:
[5]
(a-i)前記式VIIの化合物:
[6]
式VIIの化合物:
次に、トリアルキルシランを用いて、式IXに含まれる対応する式IVの化合物について[2]に記載される還元工程(ii)を用いて、[1]に記載の式IIの化合物又は式Vの化合物:
[7]
式VIIIのアミノ化合物:
[8]
式Xの化合物:
[9]
式VIII * の化合物:
式X * の化合物を、式XI * の化合物:
[10]
式IIIの化合物:
[11]
前記Mtアルカリ金属がナトリウムである、[10]に記載の方法。
[12]
(i)式IIの塩化合物:
(ii)式VIの化合物:
(iii)式VI * の化合物:
(iv)式VIIの化合物:
(v)式VIIIの化合物:
(vi)式IXの化合物:
(vii)式VIII * の化合物:
(viii)式X * の化合物:
(ix)式XI * の化合物:
(x)式XII * の化合物:
(xi)式XIII * の化合物:
(xii)式Xの化合物:
(xiii)式XIの化合物:
(xiv)式XIIの化合物:
(xv)式XIIIの化合物:
からなる群から選択される化合物;
又はその塩。
[13]
AがClである、[12]に記載の化合物。
[14]
R 1 がtert-ブトキシカルボニルである、[12]に記載の化合物。
Claims (14)
- 式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、請求項2に記載の式IVの化
合物(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシ
ルである)である)を還元させて;式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり;この化合物は、式IVの化合物(式中、R1
が第二級アミノ保護基であり、R2がアミノであり、R3がヒドロキシルである)である
)を得ること;
次に、トリアルキルシランを用いて、式IXに含まれる対応する式IVの化合物につい
て請求項2に記載される還元工程(ii)を用いて、請求項1に記載の式IIの化合物又
は式Vの化合物:
を得て、次に、それを、式HnAの酸(式中、Aが酸アニオンであり、nが整数である)
で処理することによって前記式IIの化合物に転化することをさらに含む、請求項2~5
のいずれか一項に記載の方法。 - 式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を、式
XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)へと還
元させ;式XIの化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*-Xの
脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合される前記ヒドロキシとともに、脱離基LG
2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XI
Iの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である)を得て;次に、式XIIの化合物を、塩基性条件下で環化して、式XI
IIの化合物:
(式中、R1は第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)を得る
ことをさらに含み;ここで、式XIIIの化合物の、式IVの化合物について請求項2に
記載される脱保護工程(i)が、酸HnAを用いて行われる、請求項7に記載の方法。 - 式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである)を;キラル
水素化触媒の存在下で水素化して、式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得て;
式X*の化合物を、式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)へと還元
させ;式XI*の化合物を、ヒドロキシメチル基のヒドロキシにおいて、式LG*-Xの
脱離基形成剤(式中、LG*が、それが結合される前記ヒドロキシとともに、脱離基LG
2を形成することが可能な求電子基であり、Xがハロゲンである)と反応させて、式XI
I*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である)を得て;式XII*の化合物を、塩基性条件下で環化して、式XIII
*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である)を得るこ
とをさらに含み;ここで、式XIII*の化合物の、請求項2に記載の対応する式IVの
化合物のための脱保護/脱アシル化工程(i)が、酸HnAを用いて行われる、請求項2
~5のいずれか一項に記載の方法。 - 式IIIの化合物:
(式中、LGが脱離基である)の製造方法であって、最初に、式XIXの化合物:
(式中、LGがクロロであり、Halがクロロである)を、式XXVIの化合物:
をアンモニアで処理して、前記式XIXの化合物を得ることによって取得し;次に、前記
式XIXの化合物を、式Mt2Sのアルカリ金属硫化物(ここで、Mtがアルカリ金属で
ある)と、及び次に式(alk)4NZの第四級アンモニウムハロゲン化物(ここで、各
alkが、互いに独立して、アルキルであり、Zがハロである)と反応させて、式XXV
IIの化合物
(式中、各alkが、独立して、アルキルである)を得て、次に、それを、式XXIII
の化合物:
と反応させて、前記式IIIの化合物を得ることを含む製造方法。 - 前記Mtアルカリ金属がナトリウムである、請求項10に記載の方法。
- (i)式IIの塩化合物:
(式中、Aが、プロトン酸のアニオンであり、式IIの塩が電気的に中性であるように、
n、m及びpが、1、2及び3から選択される);
(ii)式VIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R5が、非置換若しくは置換アルキル、非置
換若しくは置換シクロアルキル又は非置換若しくは置換アリールである);
(iii)式VI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である)
(iv)式VIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);
(v)式VIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);
(vi)式IXの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基である);
(vii)式VIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);
(viii)式X*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);
(ix)式XI*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノである);
(x)式XII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基であり、LG2が
脱離基である);
(xi)式XIII*の化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、*R2がアシル化アミノ基である);
(xii)式Xの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);
(xiii)式XIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である);
(xiv)式XIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基であり、LG2
が脱離基である);及び
(xv)式XIIIの化合物:
(式中、R1が第二級アミノ保護基であり、R2が、保護されたアミノ基である)
からなる群から選択される化合物;
又はその塩。 - AがClである、請求項12に記載の化合物。
- R1がtert-ブトキシカルボニルである、請求項12に記載の化合物。
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