CN103183632A - 一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法，属于药物中间体提纯技术领域。其过程为：向干燥的甲苯与四氢呋喃混合溶剂中室温下投入于硼氢化钾、无水氯化锌，混合，氮气保护，分批投入定量的1,2-环戊二甲酰亚胺，氮气保护、混合，缓慢升温与70～75℃保温反应4h，缓慢升温与95～105℃保温回流反应10小时使反应完全，蒸馏出部分有机溶剂后，降温至30℃，缓慢加入液碱至pH=13～14，水蒸汽蒸馏至馏份pH=7～8为止，馏份用有机溶剂提取3～5次，有机溶剂层用精制盐酸酸化至pH=1.5～2，升温回流脱去有机层中的水，降温抽滤得氮杂双环固体粗品。粗品经醇与酯混合溶剂精制得精品氮杂双环固体。本发明的特点是改进了生产工艺，提高了目标产物的纯度与收率，同时也降低了生产的成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐固体的提纯方法，属于药物中间体提纯技术领域。
背景技术
3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐（也称氮杂双环）如式Ⅰ所示。它是非常有价值的药物中间体，特别是合成格列齐特的重要中间体，氮杂双环经亚硝化、还原、缩合等反应生成格列齐特，反应过程如下：
格列齐特
（Ⅰ）氮杂双环
格列齐特(gliclazide,GZ)是第二代口服磺酰脲类降血糖药,适用于非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖型糖尿病、老年性糖尿病及伴心血管并发症的糖尿病。格列齐特自从法国施维雅公司研制成功并于1972年上市后，由于其降血糖作用明显，可以降低胰岛素抵抗，而且副作用少，还可改善微血管病变，使其成为第二代磺酰脲类药物中的首选降糖药，已经广泛地应用临床治疗中。
3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐合成工艺已有部分文献报道，并且3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐是以浓缩液的形式存在，其纯度低、含量低，不利于运输。合成工艺如下:
将一定量的硼氢化钾、无水氯化锌、干燥好的甲苯、四氢呋喃于室温下投入反应瓶中，混合，氮气保护，分批投入定量的1,2-环戊二甲酰亚胺，氮气保护、混合，并搅拌下缓慢升温至75℃保温反应4h，缓慢升温100～105℃保温回流反应10小时使反应完全，改蒸馏装置蒸除部分有机相溶剂后，降温至30℃，缓慢加入定量液碱（30％）至pH为13～14，水汽蒸馏至馏份PH=7～8，蒸出的碱性馏份用盐酸酸化至pH=1.5～2,升温蒸馏浓缩至原来的30%，得氮杂双环盐酸盐浓缩液。反应过程如下：
本发明结合文献并根据本单位的生产实际，对氮杂双环进行一定的提纯处理与工艺改进，提出了适合工业化生产的、易操作的工艺条件，制得品质优良，成本相对低廉的氮杂双环固体，具有非常良好的社会意义和经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提纯药物中间体氮杂双环，得到产品质量好，收率高，成本更低廉的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐固体的新方法。
本发明的技术方案是：
将一定量的硼氢化钾、无水氯化锌、干燥好的甲苯、四氢呋喃于室温下投入反应瓶中，混合，氮气保护，分批投入定量的1,2-环戊二甲酰亚胺，氮气保护、混合，并搅拌下缓慢升温至75℃保温反应4h，缓慢升温100～105℃保温回流反应10小时使反应完全，改蒸馏装置蒸除部分有机相溶剂后，降温至30℃，缓慢加入定量液碱（30％）至pH为13～14，水汽蒸馏至馏份pH=7～8，蒸出的碱性馏份用有机溶剂提取三次，有机溶剂层用盐酸酸化至pH=1.5～2,升温回流脱出有机溶剂层中的水，降温抽滤得氮杂双环固体粗品。粗品经醇与酯混合溶剂升温回流降温结晶得精品氮杂双环固体。
本发明所达到的技术效果：所得精品氮杂双环固体含量≥99%；总杂质小于0.1%，单个杂质小于0.05%。
具体实施方式：
实施例1：
将60g硼氢化钾、176g无水氯化锌、415g干燥好的甲苯、138g THF于室温下投入2000mL反应瓶中，混合，氮气保护，分批投入50g 1,2-环戊二甲酰亚胺，混合，并搅拌下缓慢升温至70℃保温反应4h，缓慢升温95～105℃保温回流反应10小时使反应完全，改蒸馏装置蒸除有机相溶剂35%后，降温冷却至40℃,缓慢加入NaOH溶液（30％）800g至pH为13～14，水汽蒸馏至馏出液PH=7～8，馏份用600ml甲苯分三次提取，合并甲苯层用精制盐酸酸化至pH=1.5～2,升温常压回流脱出甲苯层中的水，降温抽滤得氮杂双环固体粗品。粗品经10g乙醇与100g乙酸甲酯混合溶剂升温回流30min降温结晶抽滤得精品氮杂双环固体51.0g,收率96.1%，含量99.3%。
实施例2：
将60g硼氢化钾、176g无水氯化锌、415g干燥好的甲苯、104g THF于室温下投入2000mL反应瓶中，混合，氮气保护，分批投入50g 1,2-环戊二甲酰亚胺，混合，并搅拌下缓慢升温至75℃保温反应4h，缓慢升温95～105℃保温回流反应10小时使反应完全，改蒸馏装置蒸除有机相溶剂35%后，降温冷却至40℃,缓慢加入NaOH溶液（30％）800g至pH为13～14，水汽蒸馏至馏出液PH=7～8，馏份用600ml二甲苯分三次提取，合并二甲苯层用精制盐酸酸化至pH=1.5～2,升温常压回流脱出甲苯层中的水，降温抽滤得氮杂双环固体粗品。粗品经10g甲醇与100g乙酸乙酯混合溶剂升温回流30min降温结晶抽滤得精品氮杂双环固体51.7g,收率97.5%，含量99.5%。
Claims (6)
1.一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法其特征在于：向甲苯与四氢呋喃混合溶剂中室温下投入于硼氢化钾、无水氯化锌，混合，氮气保护，分批投入定量的1,2-环戊二甲酰亚胺，氮气保护、混合，缓慢升温与70～75℃保温反应4h，缓慢升温与95～105℃保温回流反应10小时使反应完全，蒸馏出部分有机溶剂后，降温至30℃，缓慢加入液碱至pH=13～14，水蒸汽蒸馏至馏份PH=7～8为止，蒸出的碱性馏份用有机溶剂提取3～5次，有机溶剂层用精制盐酸酸化至pH=1.5～2，升温回流脱去有机层中的水，降温抽滤得氮杂双环固体粗品；粗品经醇与酯混合溶剂精制得精品氮杂双环固体。
2.根据权利要求1所述的一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法，其特征在于：提取蒸出的碱性馏份所用的有机溶剂为甲苯、二甲苯、丁酮、环己酮。
3.根据权利要求1所述的一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法，其特征在于：酸化后有机层升温回流脱水包括常压回流脱水与减压回流脱水。
4.根据权利要求1所述的一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法，其特征在于：氮杂双环固体粗品精制所用的溶剂为醇与酯混合溶剂。
5.根据权利要求1和4所述的一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法，其特征在于：所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、异丙醇、丁醇、环烷醇或苄醇；所用的酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丁酯。
6.根据权利要求1和4所述的一种3-氮杂双环辛烷盐酸盐的提纯方法，其特征在于：粗品精制所用混合溶剂醇与酯的质量比为1:10～20。
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