CN109415391A - 新型二苯基甲烷保护剂 - Google Patents
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明在于开发一种使保护了官能团的化合物不会固体化或不溶化,使反应后的分离、纯化变得容易的保护基。本发明提供一种二苯基甲烷化合物,由通式(1)(式中,Y表示‑OR19(在此,R19表示氢原子或活性酯型保护基)、‑NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基等,R1~R10中的至少1个表示式(2)所示的基团,其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基;R11表示碳原子数1~16的直链或支链的亚烷基;X表示O或CONR21(在此,R21表示氢原子或碳原子数1~4的烷基);A表示式(3)等所示的基团)表示)。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基、巯基等的保护剂有用的新型二苯基甲烷化合物。
背景技术
在肽合成、各种化合物的合成时,有时需要对羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基、巯基等官能团进行保护而进行反应。作为这样的保护基,期望能够通过简单的方法进行保护且能够在温和的条件下脱离的保护基。例如,作为羧基的保护基,已知有苄酯(Bn)、叔丁酯等。另外,最近报告了苄醇系化合物、二苯基甲烷系化合物作为保护基是有用的(专利文献1、2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2012/029794号小册子
专利文献2:国际公开第2010/113939号小册子
发明内容
然而,用以往的保护基保护了官能团的化合物存在容易析出的缺点。特别是在肽合成中,也不溶于有机溶剂,因此,反应后的化合物的分离、纯化总是变得困难。该分离、纯化的困难性在缩合反应连续进行的肽合成中为较大的问题。
因此,本发明的课题在于提供一种通过使保护了官能团的化合物不会固体化或不溶化而溶解于有机溶剂,从而使反应后的分离、纯化变得容易的保护剂。
因此,本发明人对二苯基甲烷化合物的取代基进行了各种研究,结果开发出了在二苯基甲烷化合物的苯环上介由氧亚烷基在末端取代有三烷基甲硅烷氧基的化合物。本发明人发现使用该二苯基甲烷化合物保护了官能团的化合物在有机溶剂中不易析出,容易通过液-液相分离的操作进行分离纯化,该化合物作为保护剂有用,从而完成了本发明。
即,本发明提供以下的[1]~[9]。
[1]一种二苯基甲烷化合物,由通式(1)表示,
(式中,Y表示-OR19(在此,R19表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基、卤素原子、与亚甲基成为一体的肟或与亚甲基成为一体的羰基,R1~R10中的至少1个表示式(2)所示的基团,
-O-R11-X-A (2)
其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基;
R11表示碳原子数1~16的直链或支链的亚烷基;
X表示O或CONR21(在此,R21表示氢原子或碳原子数1~4的烷基);
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团,
(在此,R12、R13和R14相同或不同,表示碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基;R15表示单键或者碳原子数1~3的直链或支链的亚烷基,R16、R17和R18各自表示碳原子数1~3的直链或支链的亚烷基))
[2]根据[1]所述的二苯基甲烷化合物,其中,Y为-OR19(在此,R19表示氢原子)、-NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基、卤素原子、与亚甲基成为一体的肟或与亚甲基成为一体的羰基。
[3]根据[1]所述的二苯基甲烷化合物,其中,Y为-OR19(在此,R19表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基、卤素原子或与亚甲基成为一体的肟。
[4]根据[1]所述的二苯基甲烷化合物,其中,Y为-OR19(在此,R19表示氢原子)、-NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基、卤素原子或与亚甲基成为一体的肟。
[5]根据[1]~[4]中任一项所述的二苯基甲烷化合物,其中,R1~R5中的至少1个和R6~R10中的至少1个为式(2)所示的基团,其余为氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基。
[6]根据[1]~[5]中任一项所述的二苯基甲烷化合物,其中,R11为碳原子数2~16的直链或支链的亚烷基。
[7]根据[1]~[6]中任一项所述的二苯基甲烷化合物,其中,R11为碳原子数6~16的直链或支链的亚烷基。
[8]根据[1]~[7]中任一项所述的二苯基甲烷化合物,其中,R15为单键或亚甲基,R16、R17和R18为亚甲基。
[9]一种羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂,由[1]~[8]中任一项所述的二苯基甲烷化合物构成。
使用本发明的二苯基甲烷化合物(1)保护了官能团的化合物容易成为液状,另外,在溶剂中的溶解性提高,因此,缩合反应后的分离、纯化容易。
在医药、农药等各种化学物质的制造工序中,在原料、中间体的不溶化、固化成为阻碍的情况下,通过使本发明的二苯基甲烷化合物(1)结合于原料、中间体化合物,能够使它们的液状性、溶解性提高,从而解决这些问题点。
附图说明
图1是表示对环戊基甲醚(CPME)的溶解度测定结果。
具体实施方式
通式(1)所示的本发明的二苯基甲烷化合物的特征在于如下方面:R1~R10的至少1个具有式(2)的结构。通过具有该结构,使用该二苯基甲烷化合物(1)进行了保护的化合物容易成为液状,并且在溶剂中的溶解性显著提高。
通式(1)中,Y表示-OR19(在此,R19表示氢原子或活性酯型保护基)、-NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)、叠氮基、卤素原子、与亚甲基成为一体的肟或与亚甲基成为一体的羰基。在此,作为卤素原子,可举出氟原子、溴原子、氯原子、碘原子。另外,与亚甲基成为一体的羰基作为氨基的保护基有用。
作为活性酯型保护基,可举出活性酯型羰基、活性酯型磺酰基。作为活性酯型羰基,可举出羰氧基琥珀酰亚胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等,更优选可举出羰氧基琥珀酰亚胺等。
作为活性酯型磺酰基,可举出烷基磺酰基、芳基磺酰基等,更优选可举出C1-C6烷基磺酰基、对甲苯磺酰基等。
作为Y,优选为-OR19(在此,R19表示氢原子)、-NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)或卤素原子。
对本发明的二苯基甲烷化合物而言,R1~R10中至少1个表示式(2)所示的基团,从导入有保护基的化合物的溶解性以及保护基的脱离性的方面考虑,优选其中1~4个为式(2)所示的基团,进一步优选其中2~4个为式(2)所示的基团,进一步优选其中2~3个为式(2)所示的基团。另外,更优选R1~R5中至少1个和R6~R10中至少1个为式(2)所示的基团的情况。
其余为氢原子、卤素原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基。在此,作为R1~R10所示的其余卤素原子,可举出氟原子、氯原子、溴原子,其中,优选氯原子。作为其余碳原子数1~4的烷氧基,可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等,其中,进一步优选甲氧基、乙氧基。另外,作为碳原子数1~4的烷基,可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等,其中,更优选甲基、乙基。
R11表示碳原子数1~16的直链或支链的亚烷基。该亚烷基中,优选碳原子数2~16的直链或支链的亚烷基,更优选碳原子数4~16的直链或支链的亚烷基,进一步优选碳原子数6~16的直链或支链的亚烷基,进一步更优选碳原子数8~14的直链或支链的亚烷基。作为该亚烷基的具体例,可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、十一亚甲基、十二亚甲基、十四亚甲基等。
X表示O或CONR21。
在此,R21表示氢原子或碳原子数1~4的烷基,优选氢原子。
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团。R12、R13和R14相同或不同,表示碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基。在此,作为碳原子数1~6的烷基,可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其中,更优选碳原子数1~4的烷基,进一步优选甲基、叔丁基、异丙基。
作为可以具有取代基的芳基,可举出碳原子数6~10的芳基,具体可举出碳原子数1~3的烷基可以取代的苯基、萘基等。其中,进一步优选苯基。
R15表示单键或者碳原子数1~3的直链或支链的亚烷基。作为碳原子数1~3的直链或支链的亚烷基,可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基,其中,特别优选单键。
R16、R17和R18各自表示碳原子数1~3的直链或支链的亚烷基。作为碳原子数1~3的直链或支链的亚烷基,可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基,特别优选亚甲基。
更优选以下的化合物:通式(1)中,Y为-OR19(在此,R19表示氢原子)、-NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)或卤素原子;R1~R5中至少1个、优选1~3个为式(2)所示的基团,R6~R10中至少1个、优选1~3个为式(2)所示的基团,其余为氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基;R11为碳原子数2~16的直链或支链的亚烷基;R15为单键或亚甲基;R16、R17和R18为亚甲基。
另外,更优选以下的化合物:通式(1)中,R11为碳原子数6~16的直链或支链的烷基;X为O或CONH;A为式(3)或(13)所示的基团;R12、R13和R14相同或不同,为碳原子数1~4的烷基;R15为单键;R16、R17和R18为亚甲基。
在此,将键合有式(2)所示的基团的状态的优选的具体例示于以下。
(式中,R3b和R8b表示氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基,Y、A、X和R11与上述的Y、A、X和R11相同)
如果举出本发明的二苯基甲烷化合物(1)的具体例,则可举出以下的(a)~(e)。(a)~(e)中,Y表示-OR19(在此,R19表示氢原子)、-NHR20(在此,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基)或卤素原子。
(a)TIPS2型-PP保护剂
(式中,Ra表示氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基)
(b)TIPS2型-OO保护剂
(式中,Ra表示氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基)
(c)TIPS3型-OPP保护剂
(式中,Ra表示氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基)
(c)TIPS4型-PP保护剂
(式中,Ra表示氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基)
(d)TIPS6型-PP保护剂
(式中,Ra表示氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基)
(e)TIPS9型-OPP保护剂
(式中,Ra表示氢原子、碳原子数1~14的烷基或碳原子数1~4的烷氧基)
(e)TBDPS2型-PP保护剂
(式中,Ra表示氢原子、碳原子数1~14的烷基或碳原子数1~4的烷氧基)
本发明的二苯基甲烷化合物(1)例如可以依据以下的反应式进行制造。
(式中,Hal表示卤素原子,R1a~R10a中至少1个表示羟基,其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基,B表示具有巯基的氨基酸或具有巯基的氨基酸衍生物,Z表示具有-CONH-基的化合物,R1~R10、R20、X和A与上述的R1~R10、R20、X和A相同)。
使甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)与二苯基酮类(15)进行反应,得到甲硅烷氧基化二苯基酮类(16),接着将酮基转换为羟基,接着进行叠氮化而得到叠氮化合物(18),将该叠氮基供于施陶丁格反应,由此得到二苯基甲烷化合物(1b)。另外,使具有羟基的二苯基甲烷化合物(1a)与具有-CONH2基的化合物进行反应,得到化合物(17)。另外,将具有羟基的二苯基甲烷化合物(1a)卤化,由此得到具有卤素原子的二苯基甲烷化合物(1c),接着使其与R20-NH2所示的胺进行反应,由此得到化合物(1f)。另外,使具有羟基的二苯基甲烷化合物(1a)与具有巯基的氨基酸或具有巯基的氨基酸衍生物进行反应,由此得到化合物(1d)。另外,将酮化合物(16)肟化,由此得到肟化合物(1e)。
作为原料的甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)例如可以通过使卤代醇与硅烷化剂在碱的存在下进行反应而制造。作为式(14)中的卤素原子,可举出溴原子等。
作为上述反应中使用的硅烷化剂,可举出三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、三异丙基溴硅烷、三异丙基碘硅烷、甲磺酰基三异丙基硅烷、三氟甲磺酰基三异丙基硅烷、对甲苯磺酰基三异丙基硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)等。
作为碱,可举出TEA、DIPEA、DBU、二氮杂双环壬烯(DBN)、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)等有机碱;Na2CO3、NaHCO3、NaH、NaNH2、K2CO3、Cs2CO3等无机碱。
作为溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二烷等醚类;乙腈等腈类;二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类;二甲基亚砜等亚砜类;N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类;氯仿、二氯甲烷等卤化氢类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂。
反应例如只要在0℃~100℃进行1小时~24小时即可。
甲硅烷氧基化烷基卤化物(14)与二苯基酮类(15)的反应优选在碱的存在下进行。
作为上述反应中使用的碱,可举出TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)等有机碱;Na2CO3、NaHCO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3等无机碱。
作为溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类;乙腈等腈类;DMF、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类;二甲基亚砜等亚砜类;N-甲基吡咯烷酮等内酰胺类;氯仿、二氯甲烷等卤化氢类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂。
反应例如只要在40℃~150℃进行1小时~24小时即可。
作为将式(16)的化合物的酮基转换为羟基的方法,可举出使用还原剂进行还原的方法。
作为还原剂,可举出硼氢化锂、硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝。作为溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;甲醇、乙醇等醇类;***、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂。反应例如优选在0℃~90℃进行1小时~24小时。
另外,作为将式(1a)中的羟基进行叠氮化的方法,优选在碱存在下与叠氮磷酸二苯酯、叠氮磷酸双(对硝基苯基)酯进行反应的方法。
作为碱,可举出DBU、DBN、TEA、DIPEA、DABCO等有机碱。作为溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂。反应例如只要在0℃~100℃进行0.5小时~144小时即可。
作为将叠氮化合物(18)还原为胺化合物(1b)的方法,可举出在水存在下与三苯基膦进行反应的施陶丁格反应或催化还原,优选施陶丁格反应。
作为施陶丁格反应的溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃~100℃进行1小时~24小时即可。
式(1a)的化合物与具有-CONH2基的化合物的反应优选在酸催化剂下与具有-CONH2基的化合物进行反应的方法。
作为具有-CONH2基、-OCONH2基的化合物,可举出Fmoc-NH2、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸异丙酯、AcNH2、HCONH2、Cbz-NH2、CF3CONH2、Fmoc-氨基酸-NH2等。作为酸催化剂,可举出三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、盐酸、硫酸等酸。作为溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;氯仿、二氯甲烷等卤化氢类;或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃~150℃进行0.5小时~48小时即可。
为了由式(1a)得到(1c),例如可以通过使卤化剂在碱的存在下进行反应而制造。作为式(1c)中的卤素原子,可举出氯原子等。
作为卤化剂,可举出亚硫酰氯、乙酰氯、乙酰溴、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/四氯化碳等。
作为碱,可举出吡啶、TEA、DBU、DBN、DIPEA、DABCO等有机碱。
作为溶剂,可举出:己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;氯仿、二氯甲烷等卤化氢类;二甲基甲酰胺(DMF)或它们的混合溶剂。反应例如只要在0℃~100℃进行0.5小时~24小时即可。
式(1a)与具有巯基的氨基酸衍生物的反应优选在酸催化剂下与具有巯基的氨基酸或具有巯基的氨基酸衍生物进行反应的方法。
作为具有巯基的氨基酸,可举出半胱氨酸、高半胱氨酸、巯基正缬氨酸、巯基正亮氨酸等。作为具有巯基的氨基酸衍生物,可举出这些氨基酸的N末端被N-甲基化的化合物;和这些氨基酸的N末端被苄氧基羰基(Cbz或Z)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苄基、烯丙基、烯丙氧基羰基(Aloc)、2-硝基苯磺酰基(Ns)、2,4-二硝基苯磺酰基(DNs)、4-硝基苯磺酰基(Nos)等保护的化合物;和氨基酸C末端被酰胺基、甲酯基、乙酯基、叔丁酯基、苄酯基、烯丙酯基等保护的化合物;和N末端以及C末端两者被这些保护基保护的化合物;和与它们对应的D-氨基酸化合物等。
作为酸催化剂,可举出三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、盐酸、硫酸等酸。作为溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;氯仿、二氯甲烷等卤化氢类;或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃~150℃进行0.5小时~24小时即可。
为了由式(1c)得到(1f),例如可以通过在碱的存在下与R20-NH2所示的胺进行反应而制造。
作为碱,可举出二异丙胺、三乙胺等叔胺等。作为溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、CPME、四氢呋喃、二烷等醚类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;氯仿、二氯甲烷等卤化氢类;或它们的混合溶剂。反应例如只要在0℃~100℃进行0.5小时~24小时即可。
为了由式(16)得到式(1e),可以通过在碱存在下使羟胺的酸加成盐与式(16)中的酮基进行反应而制造。作为羟胺的盐加成体,可举出盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
作为碱,可举出TEA、吡啶、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、DBU、DBN、DABCO等有机碱;氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱。
作为溶剂,可举出己烷、庚烷等烃类;***、二异丙醚、环戊基甲醚(CPME)、四氢呋喃、二烷等醚类;氯仿、二氯甲烷等卤化氢类;甲苯、二甲苯等芳香族烃类;或它们的混合溶剂。反应例如只要在20℃~120℃进行1小时~96小时即可。
本发明的二苯基甲烷化合物(1)可以作为羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基等官能团的保护剂使用。利用本发明的二苯基甲烷化合物(1)保护了羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的化合物具有如下特征:液状性、对溶剂的溶解性高。因此,使用本发明的二苯基甲烷化合物(1)作为保护剂保护了官能团的化合物成为液状,可以通过液-液相分离等操作而进行分离纯化。另外,使用本发明化合物得到的保护基可以通过酸、催化还原等而容易地脱离。
作为可利用本发明的二苯基甲烷化合物(1)保护的化合物,只要为具有羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的化合物即可,例如可举出氨基酸、肽、糖化合物、蛋白质、核酸化合物、其它各种医药品化合物、农药化合物、其它各种聚合物、树枝状聚合物化合物等。
使用本发明的二苯基甲烷化合物(1)作为保护剂的肽的合成法例如为包括以下的工序(1)~(4)的制造方法。
(1)使本发明的二苯基甲烷化合物(1)在可溶性溶剂中与N-保护氨基酸或N-保护肽的C末端羧基进行缩合,得到C末端被本发明的二苯基甲烷化合物(1)保护的N-保护C保护氨基酸或N-保护C-保护肽。或者,使本发明的二苯基甲烷化合物(1)在可溶性溶剂中与N-保护氨基酸或N-保护肽的C末端酰胺基进行反应,得到C末端被本发明的二苯基甲烷化合物(1)保护的N-保护C保护氨基酸或N-保护C-保护肽。
(2)将得到的N-保护C保护氨基酸或N-保护C-保护肽的N末端的保护基除去,得到C-保护氨基酸或C-保护肽。
(3)使N保护氨基酸或N-保护肽与得到的C-保护氨基酸或C-保护肽的N末端缩合,得到N-保护C-保护肽。
(4)将得到的N-保护C-保护肽的N末端的保护基和C末端的保护基除去,得到目标肽。
实施例
接着,举出实施例对本发明详细地进行说明,但本发明并不受其任何限定。
实施例1
TIPS2-Dpm-NH2的合成
(以下,Br-(CH2)11-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O、TIPS2-Dpm-OH、TIPS2-Dpm-N3、TIPS2-Dpm-NH2表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)11-OTIPS 9.81g(24.1mmol)、4,4’-二羟基二苯甲酮2.29g(10.7mmol)、碳酸钾5.33g(38.5mmol)悬浮于DMF 3.2mL中,加热到85℃并搅拌2小时。对反应溶液进行过滤,利用庚烷150mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷71mL,利用DMF 71mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷71mL,利用1N盐酸71mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液71mL进行1次分液清洗,利用水71mL进行1次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷71mL,利用DMF71mL进行1次分液清洗,利用乙腈71mL进行1次分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩,得到TIPS2-Dpm-C=O 10.7g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.20-1.39(m,24H),1.41-1.49(m,4H),1.49-1.57(m,4H),1.71-1.85(m,4H),3.67(t,4H),4.03(t,4H),6.94(d,4H),7.77(d,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2(2C),29.2-29.8(12C),33.2(2C),63.7(2C),68.4(2C),114.0(4C),130.7(2C),132.4(4C),162.6(2C),194.6
ESIMS MNa+889.8
(2)使TIPS2-Dpm-C=O 0.81g(0.93mmol)溶解于THF(无水)7.1mL、甲醇0.36mL的混合溶液中,添加硼氢化钠42mg(1.12mmol)并搅拌1.5小时。在反应溶液中添加1N盐酸0.89mL而使反应停止,添加CPME20.3mL,利用1N盐酸6.1mL进行1次清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液6.1mL进行1次清洗,利用水6.1mL进行1次清洗,将有机层在减压下浓缩。将得到的残渣溶解在庚烷20.0mL中,利用DMF 10.0mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷10.0mL,利用乙腈10.0mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,得到TIPS2-Dpm-OH 0.81g。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.54(m,32H),1.57-1.71(m,4H),1.79(s,1H),3.68(t,8H),5.61(s,1H),6.84-6.89(m,4H),7.27-7.33(m,4H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),30.2-30.5(12C),33.9(2C),64.1(2C),68.3(2C),75.9,114.9(4C),128.6(4C),137.8(2C),159.4(2C)
(3)将TIPS2-Dpm-OH 0.81g(0.93mmol)溶解于THF 18.7mL中,添加叠氮磷酸二苯酯0.60mL(2.80mmol)、DBU 0.42mL(2.80mmol),在室温下搅拌4天。利用CPME 54.2mL对反应溶液进行稀释,利用5%碳酸氢钠水溶液18.4mL进行2次分液清洗,利用20%食盐水18.4mL进行4次分液清洗。将有机层在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷18.7mL中,利用DMF 9.3mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行3次后,利用水9.3mL进行一次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷10.7mL,利用乙腈10.7mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,得到TIPS2-Dpm-N30.59g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.20-1.39(m,24H),1.41-1.49(m,4H),1.49-1.57(m,4H),1.71-1.81(m,4H),3.67(t,4H),3.94(t,4H),5.62(s,1H)6.86(d,4H),7.19(d,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2(2C),29.2-29.8(12C),33.2(2C),63.7(2C),67.9,68.2(2C),114.7(4C),128.7(4C),131.9(2C),159.0(2C)
(4)使TIPS2-Dpm-N3 0.38g(0.43mmol)溶解于THF 2.8mL中,添加三苯基膦0.34g(1.23mmol)和水0.31mL(17.0mmol),在60℃下搅拌6小时。将反应溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷4.2mL中,利用DMF 4.2mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行2次后,在庚烷层中添加庚烷4.2mL,利用50%含水乙腈4.2mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和50%含水乙腈的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷4.2mL,利用乙腈4.2mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶色谱法(庚烷:乙酸乙酯=17:1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS2-Dpm-NH2 0.30g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.20-1.39(m,24H),1.41-1.49(m,4H),1.49-1.57(m,4H),1.71-1.81(m,4H),1.98(s,2H),3.67(t,4H),3.91(t,4H),5.12(s,1H)6.80-6.84(m,4H),7.22-7.26(m,4H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2(2C),29.5-29.8(12C),33.2(2C),58.6,63.7(2C),68.1(2C),114.5(4C),128.0(4C),137.9(2C),158.2(2C)
实施例2
TIPS2-Dpm-Cl的合成
(以下,TIPS2-Dpm-Cl表示式中的结构)
(1)使TIPS2-Dpm-C=O 0.24g(0.24mmol)溶解于THF(无水)1.8mL、甲醇90μL的混合溶液中,添加硼氢化钠11mg(0.28mmol)并搅拌3小时。在反应溶液中添加1N盐酸0.2mL而使反应停止,添加CPME 5.1mL,利用1N盐酸1.5mL进行2次清洗,利用20%食盐水1.5mL进行1次清洗。在有机层中添加无水硫酸镁0.20g,充分搅拌后进行过滤,将滤液在减压下浓缩,得到包含TIPS2-Dpm-OH的混合物。
(2)将前工序中得到的混合物溶解于氯仿3.7mL中,添加DMF 3.6μL(0.05mmol)、吡啶98μL(1.22mmol),冷却到5℃后,添加亚硫酰氯81μL(1.11mmol),升温到室温并搅拌1小时。在反应溶液中添加庚烷12.2mL,利用乙腈12.2mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷2.0mL、CPME 0.6mL,利用乙腈12.2mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷2.0mL,利用乙腈12.2mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,得到TIPS2-Dpm-Cl81mg。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.38(m,28H),1.39-1.48(m,4H),1.56-1.66(m,4H),3.63(t,4H),3.68(t,4H),6.02(s,1H),6.76-6.82(m,4H),7.27-7.32(m,4H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),29.8-30.5(12C),33.9(2C),64.1(2C),65.1,68.4(2C),115.0(4C),129.9(4C),134.4(2C),159.8(2C)
实施例3
TIPS2-Dpm-OH(C8)的合成
(以下,Br-(CH2)8-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O(C8)、TIPS2-Dpm-OH(C8)表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)8-OTIPS 1.51g(4.13mmol)、4,4’-二羟基二苯甲酮0.39g(1.83mmol)、碳酸钾0.91g(6.60mmol)悬浮于DMF 12.2mL中,加热到85℃并搅拌2小时。对反应溶液进行过滤,利用庚烷25.7mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷12.2mL,利用DMF 12.2mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷12.2mL,利用1N盐酸12.2mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液12.2mL进行1次分液清洗,利用水12.2mL进行1次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷12.2mL,利用乙腈12.2mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶色谱法(庚烷:乙酸乙酯=80:1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS2-Dpm-C=O(C8)1.11g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.33-1.43(m,12H),1.43-1.64(m,8H),1.82(quin.,4H),3.68(t,4H),4.03(t,4H),6.94(d,4H),7.77(d,4H)
ESIMS MH+783.5
(2)使TIPS2-Dpm-C=O(C8)0.66g(0.85mmol)溶解于THF(无水)6.4mL、甲醇0.32mL的混合溶液中,添加硼氢化钠38mg(1.01mmol)并在室温下搅拌3小时。在反应溶液中添加1N盐酸0.80mL而使反应停止,添加CPME 16.6mL,利用1N盐酸5.0mL进行2次清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液5.0mL进行1次清洗,利用水5.0mL进行1次清洗。在有机层中添加无水硫酸钠0.66g,充分搅拌后进行过滤,利用庚烷3.3mL对滤物进行清洗。将滤液在减压下浓缩,得到TIPS2-Dpm-OH(C8)0.63g。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.11-1.16(m,42H),1.22-1.31(m,12H),1.31-1.43(m,4H),1.52-1.66(m,9H),3.66(t,8H),5.59(s,1H),6.83-6.89(m,4H),7.26-7.32(m,4H)
ESIMS MNa+807.6
实施例4
TIPS2-Dpm-OH(C14)的合成
(以下,Br-(CH2)14-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O(C14)、TIPS2-Dpm-OH(C14)表示式中的结构)
(1)通过与上述TIPS2-Dpm-C=O(C8)同样的方法得到TIPS2-Dpm-C=O(C14)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.07(m,42H),1.20-1.40(m,36H),1.40-1.58(m,8H),1.74-1.86(m,4H),3.67(t,4H),4.03(t,4H),6.91-6.96(m,4H),7.73-7.79(m,4H)
ESIMS MH+951.8
(2)通过与上述TIPS2-Dpm-OH(C8)同样的方法得到TIPS2-Dpm-OH(C14)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.40(m,36H),1.40-1.49(m,4H),1.55-1.69(m,9H),3.68(t,8H),5.60(s,1H),6.85-6.90(m,4H),7.28-7.33(m,4H)
ESIMS MNa+975.7
实施例5
TIPS2-Dpm-OH(C8OC2)的合成
(以下,Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O(C8OC2)、TIPS2-Dpm-OH(C8OC2)表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)8-O-(CH2)2-OTIPS 0.62g(1.50mmol)、4,4’-二羟基二苯甲酮0.14g(0.67mmol)、碳酸钾0.37g(2.67mmol)悬浮于DMF4.5mL中,加热到85℃并搅拌2小时30分钟。对反应溶液进行过滤,利用庚烷9.3mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷4.5mL,利用DMF 4.5mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷4.5mL,利用1N盐酸4.5mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液4.5mL进行1次分液清洗,利用水4.5mL进行1次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷4.5mL,利用乙腈4.5mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行一次。将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶色谱法(庚烷:乙酸乙酯=40:1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS2-Dpm-C=O(C8OC2)0.14g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.09(m,42H),1.30-1.41(m,12H),1.41-1.52(m,4H),1.52-1.63(m,4H),1.74-1.86(m,4H),3.48(t,4H),3.53(t,4H),3.83(t,4H),4.03(t,4H),6.91-6.97(m,4H),7.74-7.80(m,4H)
ESIMS MH+871.6
(2)通过与上述TIPS2-Dpm-OH(C8)同样的方法得到TIPS2-Dpm-OH(C8OC2)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.11-1.15(m,42H),1.20-1.28(m,8H),1.28-1.40(m,8H),1.53-1.69(m,9H),3.38(t,4H),3.49(t,4H),3.67(t,4H),3.83(t,4H),5.60(s,1H),6.85-6.90(m,4H),7.27-7.33(m,4H)
ESIMS MNa+895.7
实施例6
TBDPS2-Dpm-OH的合成
(以下,Br-(CH2)11-OTBDPS、TBDPS2-Dpm-C=O、TBDPS2-Dpm-OH表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)11-OTBDPS 1.26g(2.56mmol)、4,4’-二羟基二苯甲酮0.24g(1.14mmol)、碳酸钾0.57g(4.10mmol)悬浮于DMF 7.6mL中,加热到85℃并搅拌3小时。对反应溶液进行过滤,利用庚烷15.9mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷7.6mL,利用乙腈7.6mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷7.6mL,利用1N盐酸7.6mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液7.6mL进行1次分液清洗,利用水7.6mL进行1次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷7.6mL,利用乙腈7.6mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶色谱法(庚烷:乙酸乙酯=80:1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化,得到TBDPS2-Dpm-C=O 0.76g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(s,18H),1.23-1.42(m,24H),1.42-1.61(m,8H),1.77-1.86(m,4H),3.66(t,4H),4.03(t,4H),6.92-6.97(m,4H),7.35-7.45(m,12H),7.65-7.70(m,8H),7.75-7.80(m,4H)
ESIMS MNa+1053.5
(2)通过与上述TIPS2-Dpm-OH(C8)同样的方法得到TBDPS2-Dpm-OH。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.20(s,18H),1.22-1.32(m,24H),1.32-1.43(m,4H),1.56-1.68(m,9H),3.68(t,4H),3.71(t,4H),5.59(s,1H),6.86-6.90(m,4H),7.22-7.27(m,12H),7.28-7.33(m,4H),7.79-7.84(m,8H)
ESIMS MNa+1055.6
实施例7
TIPS2-Dpm-OH(C10-CONH-C2)的合成
(以下,Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O(C10-CONH-C2)、TIPS2-Dpm-OH(C10-CONH-C2)表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)10-CONH-(CH2)2-OTIPS 1.44g(3.11mmol)、4,4’-二羟基二苯甲酮0.24g(1.11mmol)、碳酸钾0.61g(4.44mmol)悬浮于DMF7.4mL中,加热到115℃并搅拌2小时20分钟。对反应溶液进行过滤,利用庚烷73.9mL对滤物进行清洗。将滤液在减压下浓缩,在得到的残渣中添加水22mL,进行浆料清洗,滤取沉淀物。将上述利用水的浆料清洗、滤取进一步进行一次。在得到的沉淀物中添加乙腈22mL,进行浆料清洗,滤取沉淀物。将上述利用乙腈的浆料清洗、滤取进一步进行一次。将得到的沉淀物在减压下干燥,得到TIPS2-Dpm-C=O(C10-CONH-C2)0.80g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.26-1.40(m,20H),1.46(quin.,4H),1.62(quin.,4H),1.81(quin.,4H),2.18(t,4H),3.40(q,4H),3.76(t,4H),4.02(t,4H),5.88(t,2H),6.91-6.96(m,4H),7.74-7.79(m,4H)
ESIMS MH+981.7
(2)使TIPS2-Dpm-C=O(C10-CONH-C2)0.26g(0.26mmol)溶解于THF(无水)2.0mL、甲醇0.10mL的混合溶液中,添加硼氢化钠12mg(0.32mmol)并在室温下搅拌3小时20分钟。在反应溶液中添加1N盐酸0.25mL而使反应停止,添加CPME 6.5mL,利用1N盐酸1.9mL进行2次清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液1.9mL进行1次清洗,利用水1.9mL进行1次清洗。在有机层中添加无水硫酸钠0.26g,充分搅拌后进行过滤,将滤液在减压下浓缩,得到TIPS2-Dpm-OH(C10-CONH-C2)0.21g。
ESIMS MNa+1005.7
实施例8
TIPS4-Dpm-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)的合成
(以下,Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OTIPS)2、TIPS4-Dpm-C=O(C10-CONH-CH(CH2)2)、TIPS4-Dpm-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OTIPS)2 2.04g(3.14mmol)、4,4’-二羟基二苯甲酮0.28g(1.31mmol)、碳酸钾0.69g(4.97mmol)悬浮于DMF 8.7mL中,加热到115℃并搅拌8小时30分钟。进一步添加Br-(CH2)10-CONH-CH(CH2-OTIPS)2 0.34g(0.52mmol),在115℃下搅拌1小时。对反应溶液进行过滤,利用庚烷18.3mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷8.7mL,利用DMF 8.7mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷8.7mL,利用1N盐酸8.7mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液8.7mL进行1次分液清洗,利用水8.7mL进行1次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷8.7mL,利用乙腈8.7mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行一次。将庚烷层在减压下浓缩,得到TIPS4-Dpm-C=O(C10-CONH-CH(CH2)2)0.64g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.08(m,84H),1.22-1.40(m,20H),1.40-1.51(m,4H),1.51-1.69(m,4H),1.70-1.85(m,4H),2.16(t,4H),3.62-3.70(m,4H),3.84-3.91(m,4H),3.94-4.05(m,6H),5.84(d,2H),6.90-6.96(m,4H),7.74-7.79(m,4H)
ESIMS MH+1353.9
(2)使TIPS4-Dpm-C=O(C10-CONH-CH(CH2)2)0.52g(0.38mmol)溶解于THF(无水)2.9mL、甲醇0.15mL的混合溶液中,添加硼氢化钠17mg(0.46mmol)并在室温下搅拌3小时45分钟。在反应溶液中添加1N盐酸0.36mL而使反应停止,添加乙酸乙酯12.9mL,利用1N盐酸3.9mL进行2次清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液3.9mL进行1次清洗,利用水3.9mL进行1次清洗。在有机层中添加无水硫酸钠0.52g,充分搅拌后进行过滤,将滤液在减压下浓缩,得到TIPS4-Dpm-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)0.45g。
ESIMS MNa+1378.9
实施例9
TIPS4-Dpm-NH(CH2)2CH3(C10-CONH-CH(CH2)2)的合成
(以下,TIPS4-Dpm-Cl(C10-CONH-CH(CH2)2)、TIPS4-Dpm-NH(CH2)2CH3(C10-CONH-CH(CH2)2)表示式中的结构)
(1)使TIPS4-Dpm-OH(C10-CONH-CH(CH2)2)0.45g(0.33mmol)溶解于氯仿5.3mL中,添加DMF 5μL(0.07mmol)、吡啶59μL(0.73mmol),冷却到5℃后,添加亚硫酰氯48μL(0.66mmol),升温到室温并搅拌1小时15分钟。在反应溶液中添加庚烷27.6mL、CPME 1.3mL,利用乙腈26.7mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷4.5mL、CPME 1.3mL,利用乙腈26.7mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷4.5mL,利用乙腈26.7mL进行分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩,得到包含TIPS4-Dpm-Cl(C10-CONH-CH(CH2)2)的混合物。
(2)使前工序中得到的混合物溶解于氯仿2.5mL中,添加丙胺56μL(0.67mmol)、DIPEA 0.12mL(0.68mmol)并在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中添加CPME 10.0mL,利用0.5N盐酸6.0mL进行2次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液6.0mL进行1次分液清洗,利用20%食盐水6.0mL进行1次分液清洗。在有机层中添加无水硫酸钠0.90g,充分搅拌后进行过滤,将滤液在减压下浓缩,得到TIPS4-Dpm-NH(CH2)2CH3(C10-CONH-CH(CH2)2)0.25g。
ESIMS MH+1396.9
实施例10
TIPS2-Dpm-NOH(C14)的合成
(以下,TIPS2-Dpm-NOH(C14)表示式中的结构)
(1)将TIPS2-Dpm-C=O(C14)0.19g(0.20mmol)溶解于CPME 0.90mL中,添加羟胺盐酸盐41mg(0.59mmol),冷却到5℃。添加吡啶184μL(1.78mmol),加热到90℃并搅拌22小时15分钟。进一步添加羟胺盐酸盐41mg(0.59mmol)、吡啶306μL(2.96mmol)并在90℃下搅拌7小时30分钟。进一步添加羟胺盐酸盐124mg(1.78mmol)、吡啶184μL(1.78mmol)并在90℃下搅拌2小时。进一步添加羟胺盐酸盐247mg(3.55mmol)、吡啶184μL(1.78mmol)并在90℃下搅拌15小时。进一步添加羟胺盐酸盐247mg(3.55mmol)、吡啶184μL(1.78mmol)并在90℃下搅拌6小时30分钟。进一步添加羟胺盐酸盐247mg(3.55mmol)、吡啶367μL(3.56mmol)、CPME 1.0mL并在90℃下搅拌17小时15分钟。将反应溶液冷却到5℃,利用1N盐酸15mL使反应停止,添加庚烷25mL,利用1N盐酸15mL进行3次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液15mL进行3次分液清洗,利用水15mL进行1次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷15mL,利用乙腈15mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行一次,将庚烷层在减压下浓缩,得到TIPS2-Dpm-NOH(C14)0.14g。
ESIMS MH+966.9
实施例11
TIPS2-Dpm(OMe)2-NH2的合成
(以下,TIPS2-Dpm(OMe)2-C=O、TIPS2-Dpm(OMe)2-OH、TIPS2-Dpm(OMe)2-N3、TIPS2-Dpm(OMe)2-NH2表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)11-OTIPS 5.59g(13.7mmol)、2,2’-二羟基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮1.67g(6.09mmol)、碳酸钾3.03g(22.9mmol)悬浮于DMF41mL中,加热到85℃并搅拌21小时。对反应溶液进行过滤,利用庚烷85mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷41mL,利用DMF 41mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷41mL,利用1N盐酸41mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液41mL进行1次分液清洗,利用水41mL进行2次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷41mL,利用DMF 41mL进行1次分液清洗,利用乙腈41mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下进行浓缩,通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯=45:1→20:1)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS2-Dpm(OMe)2-C=O 2.03g(收率35.9%)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.38(m,28H),1.41-1.51(m,4H),1.57-1.67(m,4H),3.38(s,6H),3.51(t,4H),3.70(t,4H),6.33(dd,2H),6.41(d,2H),7.93(d,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),29.9-30.6(12C),33.9(2C),55.3(2C),64.1(2C),68.6(2C),99.8(2C),104.7(2C),126.6(2C),132.8(2C),160.4(2C),163.9(2C),192.7
(2)使TIPS2-Dpm(OMe)2-C=O 1.98g(2.14mmol)溶解于THF(无水)16.3mL、甲醇0.81mL的混合溶液中,添加硼氢化钠97mg(2.56mmol)并搅拌2小时。在反应溶液中添加1N盐酸2.0mL而使反应停止,添加CPME 50mL,利用1N盐酸15mL进行1次清洗,利用水15mL进行2次清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液15mL进行1次清洗,利用水15mL进行2次清洗,将有机层在减压下浓缩。将得到的残渣溶解在庚烷50mL中,利用DMF 25mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷25mL,利用乙腈25mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,得到包含TIPS2-Dpm(OMe)2-OH的混合物。
(3)将前工序中得到的混合物溶解于THF 42.7mL中,添加叠氮磷酸双(对硝基苯基)酯2.34g(6.41mmol)、DBU 0.96mL(6.41mmol)并在室温下搅拌1小时。利用CPME 124mL对反应溶液进行稀释,利用5%碳酸氢钠水溶液42mL进行6次分液清洗。将溶液在减压下浓缩,将残渣溶解在庚烷128mL中,利用DMF 43mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行2次后,利用乙腈43mL进行2次分液清洗。将得到的庚烷层在减压下进行浓缩,通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯=35:1)对残渣进行纯化,得到TIPS2-Dpm(OMe)2-N30.74g(收率36.2%,2steps)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.38(m,28H),1.41-1.51(m,4H),1.57-1.67(m,4H),3.37(s,6H),3.61-3.73(m,8H),6.35(dd,2H),6.53(d,2H),6.78(s,1H),7.40(d,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.7(2C),26.8(2C),29.8-30.6(12C),33.9(2C),55.2(2C),58.0,64.1(2C),68.4(2C),100.1(2C),104.3(2C),121.8(2C),129.8(2C),158.2(2C),161.4(2C)
(4)使TIPS2-Dpm(OMe)2-N3 0.70g(0.73mmol)溶解于THF 4.9mL中,添加三苯基膦0.57g(2.18mmol)和水0.53mL(29.1mmol)并在60℃下搅拌6小时。将反应溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷14.6mL中,利用DMF 7.3mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行2次后,在庚烷层中添加庚烷7.3mL,利用50%含水乙腈7.3mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和50%含水乙腈的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷7.3mL,利用乙腈7.3mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶色谱法(庚烷:乙酸乙酯=13:1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS2-Dpm(OMe)2-NH2 0.34g(收率50.3%)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,42H),1.23-1.38(m,28H),1.41-1.51(m,4H),1.57-1.67(m,4H),1.71(s,2H),3.44(s,6H),3.63-3.73(m,8H),6.02(s,1H),6.44(dd,2H),6.58(d,2H),7.49(d,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(6C),18.7(12C),26.8(4C),29.8-30.6(12C),33.9(2C),48.9,55.3(2C),64.1(2C),68.2(2C),100.2(2C),104.1(2C),128.3(2C),129.1(2C),158.2(2C),160.5(2C)
实施例12
TIPS3-Dpm-NH2的合成
(以下,TIPS3-Dpm-C=O、TIPS3-Dpm-OH、TIPS3-Dpm-N3、TIPS3-Dpm-NH2表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)11-OTIPS 6.35g(15.59mmol)、2,4,4’-三羟基二苯甲酮1.04g(4.52mmol)、碳酸钾3.12g(22.59mmol)悬浮于DMF 30mL中,加热到85℃并搅拌15.5小时。对反应溶液进行过滤,利用庚烷63mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷30mL,利用DMF 30mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷30mL,利用1N盐酸30mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液30mL进行1次分液清洗,利用水30mL进行2次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷30mL,利用DMF 30mL进行1次分液清洗,利用乙腈30mL进行2次分液清洗。将得到的庚烷层在减压下浓缩,得到TIPS3-Dpm-C=O 5.96g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,63H),1.20-1.57(m,50H),1.74-1.84(m,4H),3.64-3.69(m,6H),3.83(t,2H),3.99(t,4H),6.45(d,1H),6.52(dd,1H),6.83-6.87(m,2H),7.36(d,1H),7.70-7.76(m,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(9C),18.2(18C),25.9,26.0(3C),26.2(2C),29.1-29.8(18C),33.2(3C),63.7(3C),68.3,68.4,68.5,99.9,105.3,113.8(2C),122.4,131.7,132.0(3C),158.8,162.7,162.8,195.0
(2)使TIPS3-Dpm-C=O 0.92g(0.76mmol)溶解于THF(无水)5.8mL、甲醇0.29mL的混合溶液中,添加硼氢化钠34mg(0.91mmol)并搅拌3小时。在反应溶液中添加1N盐酸0.72mL而使反应停止,添加CPME23.0mL,利用1N盐酸6.9mL进行1次清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液6.9mL进行1次清洗,利用水6.9mL进行1次清洗,将有机层在减压下浓缩。将得到的残渣溶解在庚烷23.0mL中,利用DMF 11.0mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷11.0mL,利用乙腈11.0mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,得到包含TIPS3-Dpm-OH的混合物。
(3)将前工序中得到的混合物溶解于THF 15.2mL中,添加叠氮磷酸双(对硝基苯基)酯0.83g(2.28mmol)、DBU 0.34mL(2.28mmol)并在室温下搅拌1小时。利用CPME 44.1mL对反应溶液进行稀释,利用5%碳酸氢钠水溶液15.0mL进行2次分液清洗。将得到的有机层在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷30.0mL中,利用乙腈15.0mL进行1次清洗,利用水7.6mL进行2次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷15.2mL,利用DMF 7.6mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行3次后,利用乙腈7.6mL进行3次分液清洗,将庚烷层在减压下浓缩,得到TIPS3-Dpm-N3 0.63g。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,63H),1.20-1.51(m,50H),1.59-1.66(m,4H),3.64-3.75(m,12H),6.25(s,1H),6.45(dd,1H),6.57(d,1H),6.84-6.88(m,2H),7.33-7.37(m,2H),7.39(d,1H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(9C),18.7(18C),26.7(3C),26.8(2C),26.9,29.8-30.5(18C),33.9(3C),63.2,64.1(3C),68.3,68.4,68.5,100.7,105.3,115.0(2C),121.8,129.5(2C),129.8,132.8,158.1,159.6,161.2
(4)使TIPS3-Dpm-N3 0.53g(0.43mmol)溶解于THF 2.9mL中,添加三苯基膦0.34g(1.28mmol)和水0.31mL(17.1mmol)并在60℃下搅拌6小时。将反应溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷8.6mL中,利用DMF 4.3mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行2次后,在庚烷层中添加庚烷4.3mL,利用50%含水乙腈4.3mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和50%含水乙腈的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷4.3mL,利用乙腈4.3mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶色谱法(庚烷:乙酸乙酯=17:1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS3-Dpm-NH2 0.25g。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.12-1.16(m,63H),1.20-1.51(m,50H),1.58-1.68(m,6H),3.56-3.75(m,10H),3.80(t,2H),5.60(s,1H),6.53(dd,1H),6.60(d,1H),6.92-6.98(m,2H),7.53(d,1H),7.54-7.59(m,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.8(9C),18.7(18C),26.7(2C),26.8(2C),26.9(2C),29.6-30.5(18C),33.9(3C),54.0,64.1(3C),68.2,68.3,68.4,100.8,105.1,114.8(2C),128.3,128.9,129.1(2C),138.9,158.0,158.9,160.2
实施例13
TIPS6-Dpm-NH2的合成
(以下,Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3、TIPS6-Dpm-C=O、TIPS6-Dpm-OH、TIPS6-Dpm-N3、TIPS6-Dpm-NH2表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 13.11g(15.66mmol)、4,4’-二羟基二苯甲酮1.36g(6.34mmol)、碳酸钾2.93g(21.17mmol)悬浮于DMF 42mL中,加热到110℃并搅拌3小时后,加热到120℃并搅拌1小时。对反应溶液进行过滤,利用庚烷89mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷42mL,利用DMF 42mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷42mL,利用1N盐酸42mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液42mL进行1次分液清洗,利用水42mL进行2次。在得到的庚烷层中添加庚烷85mL,利用DMF 42mL进行1次分液清洗,利用乙腈42mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯=25:1→15:1)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS6-Dpm-C=O 5.36g(收率49.0%)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.15-1.20(m,126H),1.23-1.38(m,24H),1.56-1.65(m,4H),1.71-1.82(m,4H),2.20(t,4H),3.61(t,4H),4.43(s,12H),5.90(s,2H),6.77-6.81(m,4H),7.89-7.95(m,4H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.7(18C),18.7(36C),26.6(2C),26.7(2C),29.8-30.3(12C),38.2(2C),62.3(6C),62.8(2C),68.5(2C),114.6(4C),131.9(2C),132.9(4C),163.0(2C),172.3(2C),193.8
(2)使TIPS6-Dpm-C=O 5.19g(3.01mmol)溶解于THF(无水)22.9mL、甲醇1.15mL的混合溶液中,添加硼氢化钠0.14g(3.61mmol)并搅拌2小时。在反应溶液中添加1N盐酸2.9mL而使反应停止,添加CPME130mL,利用1N盐酸39mL进行1次清洗,利用水39mL进行3次清洗,将有机层在减压下浓缩。将得到的残渣溶解在庚烷130mL中,利用DMF65mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷65mL,利用乙腈65mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,得到包含TIPS6-Dpm-OH的混合物。
(3)将前工序中得到的混合物溶解于THF 60mL中,添加叠氮磷酸双(对硝基苯基)酯3.29g(9.02mmol)、DBU 1.35mL(9.02mmol)并在室温下搅拌1小时。利用CPME 174mL对反应溶液进行稀释,利用5%碳酸氢钠水溶液59mL进行1次分液清洗,利用水500mL进行6次分液清洗。将溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷120mL中,利用DMF 60mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷60mL,利用乙腈60mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯=40:1→20:1)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS6-Dpm-N3 1.36g(收率31.0%,2steps)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.15-1.20(m,126H),1.23-1.38(m,24H),1.58-1.67(m,4H),1.70-1.79(m,4H),2.19(t,4H),3.64(t,4H),4.42(s,12H),5.36(s,1H),5.89(s,2H),6.80-6.85(m,4H),7.13-7.18(m,4H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.7(18C),18.7(36C),26.6(2C),26.8(2C),29.8-30.3(12C),38.2(2C),62.3(6C),62.8(2C),68.3(2C),68.4,115.2(4C),129.4(4C),132.8(2C),159.8(2C),172.3(2C)
(4)使TIPS6-Dpm-N3 1.24g(0.71mmol)溶解于THF 4.72mL中,添加三苯基膦0.56g(2.13mmol)和水0.51mL(28.33mmol),在60℃下搅拌6小时。将反应溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷14.2mL中,利用DMF 7.1mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行2次后,在庚烷层中添加庚烷7.1mL,利用50%含水乙腈7.1mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和50%含水乙腈的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷7.1mL,利用乙腈7.1mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶色谱法(庚烷:乙酸乙酯=15:1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS6-Dpm-NH2 1.13g(收率92.2%)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.15-1.20(m,126H),1.23-1.38(m,24H),1.60-1.82(m,10H),2.19(t,4H),3.70(t,4H),4.43(s,12H),4.97(s,1H),5.90(s,2H),6.87-6.92(m,4H),7.32-7.37(m,4H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.7(18C),18.6(36C),26.6(2C),26.8(2C),29.8-30.3(12C),38.3(2C),59.4,62.3(6C),62.8(2C),68.3(2C),115.0(4C),128.7(4C),139.4(2C),159.0(2C),172.3(2C)
实施例14
TIPS9-Dpm-NH2的合成
(以下,TIPS9-Dpm-C=O、TIPS9-Dpm-OH、TIPS9-Dpm-N3、TIPS9-Dpm-NH2表示式中的结构)
(1)使Br-(CH2)10-CONH-C(CH2OTIPS)3 3.36g(4.02mmol)、2,4,4’-三羟基二苯甲酮0.25g(1.09mmol)、碳酸钾0.75g(5.43mmol)悬浮于DMF 7.2mL中,加热到120℃并搅拌5小时。对反应溶液进行过滤,利用庚烷15.2mL对滤物进行清洗。将滤液进行分液,在得到的庚烷层中添加庚烷7.2mL,利用DMF 7.2mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷7.2mL,利用1N盐酸7.2mL进行1次分液清洗,利用5%碳酸氢钠水溶液7.2mL进行1次分液清洗,利用水7.2mL进行2次分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷14.5mL,利用DMF 7.2mL进行1次分液清洗,利用乙腈7.2mL进行2次分液清洗。将得到的庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯=20:1→10:1)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS9-Dpm-C=O1.81g(收率66.7%)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.15-1.20(m,189H),1.23-1.38(m,36H),1.50-1.82(m,12H),2.16-2.26(m,6H),3.58(t,2H),3.63(t,2H),3.73(t,2H),4.43(s,18H),5.91(s,3H),6.42(dd,1H),6.59(d,1H),6.78-6.83(m,2H),7.60(d,1H),8.03-8.08(m,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.7(27C),18.7(54C),26.5,26.6(3C),26.7,26.8,29.7-30.4(18C),38.2(3C),62.3(9C),62.8(3C),68.5(2C),68.8,101.0,105.7,114.4(2C),124.0,132.3,132.6(2C),133.2,159.4,163.1,163.3,172.3(3C),194.1
(2)使TIPS9-Dpm-C=O 1.69g(0.68mmol)溶解于THF(无水)5.1mL、甲醇0.26mL的混合溶液中,添加硼氢化钠31mg(0.81mmol)并搅拌2.5小时。在反应溶液中添加1N盐酸0.64mL而使反应停止,添加CPME42mL,利用1N盐酸13mL进行1次清洗,利用水13mL进行3次清洗,将有机层在减压下浓缩。将得到的残渣溶解在庚烷42mL中,利用DMF21mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷21mL,利用乙腈21mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,得到包含TIPS9-Dpm-OH的混合物。
(3)将前工序中得到的混合物溶解于THF 13.5mL中,添加叠氮磷酸双(对硝基苯基)酯0.74g(2.03mmol)、DBU 0.30mL(2.03mmol)并在室温下搅拌1小时。利用CPME 39mL对反应溶液进行稀释,利用5%碳酸氢钠水溶液13mL进行1次分液清洗,利用水78mL进行5次分液清洗。将溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷27mL中,利用DMF 14mL进行分液清洗。在得到的庚烷层中添加庚烷14mL,利用乙腈7mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯=30:1→20:1)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS9-Dpm-N3 0.42g(收率24.4%,2steps)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.15-1.20(m,189H),1.23-1.38(m,36H),1.50-1.82(m,12H),2.16-2.26(m,6H),3.56-3.70(m,4H),3.73(t,2H),4.43(s,18H),5.90(s,3H),6.27(s,1H),6.45(dd,1H),6.57(d,1H),6.85-6.90(m,2H),7.33-7.40(m,3H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.7(27C),18.7(54C),26.6(3C),26.7,26.9(2C),29.8-30.4(18C),38.3(3C),62.3(9C),62.8(3C),63.1,68.3,68.4,68.5,100.6,105.4,115.0(2C),121.8,129.4(2C),129.9,132.8,158.2,159.6,161.2,172.3(3C)
(4)使TIPS9-Dpm-N3 0.35g(0.14mmol)溶解于THF 0.91mL中,添加三苯基膦0.11g(0.41mmol)和水0.10mL(5.50mmol)并在60℃下搅拌6小时。将反应溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷2.8mL中,利用DMF 1.4mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和DMF的分液清洗进一步进行2次后,在庚烷层中添加庚烷1.4mL,利用50%含水乙腈1.4mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和50%含水乙腈的分液清洗进一步进行1次。在得到的庚烷层中添加庚烷1.4mL,利用乙腈1.4mL进行分液清洗。将上述利用庚烷和乙腈的分液清洗进一步进行1次后,将庚烷层在减压下浓缩,通过硅胶色谱法(庚烷:乙酸乙酯=17:1→乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化,得到TIPS9-Dpm-NH2 0.25g(收率94.6%)。
1H-NMR(400MHz,Benzene-d6)δ1.15-1.20(m,189H),1.23-1.38(m,36H),1.50-1.82(m,14H),2.16-2.26(m,6H),3.58-3.68(m,2H),3.73(t,2H),3.79(t,2H),4.43(s,18H),5.62(s,1H),5.90(s,3H),6.53(dd,1H),6.60(d,1H),6.93-6.99(m,2H),7.52(d,1H),7.55-7.61(m,2H)
13C-NMR(100MHz,Benzene-d6)δ12.7(27C),18.7(54C),26.6(3C),26.8,26.9(2C),29.8-30.4(18C),38.3(3C),53.9,62.3(9C),62.8(3C),68.3(2C),68.4,100.7,105.1,114.7(2C),128.3,128.9,129.1(2C),139.0,158.0,158.9,160.2,172.3(3C)
实施例15
Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm)的合成
(以下,Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm)表示式中的结构)
(1)使TIPS2-Dpm-C=O 45.0g(51.9mmol)溶解于THF(无水)395mL、甲醇19.8mL的混合溶液中,添加硼氢化钠2.36g(62.3mmol)并搅拌3小时30分钟。在反应溶液中添加1N盐酸49.3mL而使反应停止,添加CPME 1125mL,利用1N盐酸340mL进行2次清洗,利用20%食盐水340mL进行1次清洗。在有机层中添加无水硫酸镁45.1g,充分搅拌后进行过滤,将滤液在减压下浓缩,得到包含TIPS2-Dpm-OH的混合物。
(2)将前工序中得到的混合物溶解于甲苯695mL中,添加Fmoc-D-Ala-NH2 19.3g(62.3mmol)、甲磺酸168μL(2.6mmol)并在100℃下搅拌1小时。将反应溶液冷却到27℃,添加DIPEA474μL(2.7mmol)而使反应停止。利用CPME 68mL和庚烷2250mL进行稀释,利用甲醇/水=8/2的混合液2250mL进行1次分液清洗。在得到的有机层中添加CPME 68mL,利用甲醇/水=8/2的混合液1125mL进行1次分液清洗,将有机层在减压下浓缩。使得到的残渣溶解于THF180mL中,再次在减压下浓缩。将残渣溶解于THF 113mL中,添加甲醇2251mL,进行浆料清洗,滤取沉淀物。在得到的沉淀物中添加甲醇2251mL,进行浆料清洗,滤取沉淀物。将沉淀物在减压下干燥,得到Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm)48.8g(收率81.0%,2steps)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04-1.08(m,42H),1.23-1.48(m,31H),1.49-1.59(m,4H),1.67-1.80(m,4H),3.67(t,4H),3.82(t,2H),3.89(t,2H),4.16(t,2H),4.30(t,1H),4.37-4.44(m,1H),5.39(d,1H),6.10(d,1H),6.65(d,1H),6.78(dd,4H),7.04-7.12(m,4H),7.25-7.32(m,2H),7.39(t,2H),7.55(t,2H),7.76(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(13C),26.0(2C),26.2(2C),29.4-29.8(12C),33.2(2C),47.2,50.7,56.1,63.7(2C),67.3,68.1,68.2,114.7(4C),120.1(2C),125.2(2C),127.3(2C),127.9(2C),128.5(4C),133.4,133.5,141.4(2C),143.8,144.0,156.2,158.6(2C),171.1
实施例16
Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2的合成和脱保护
(以下,Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2表示式中的结构)
(1)使TIPS2-Dpm-C=O 0.35g(0.40mmol)溶解于THF(无水)3.1mL、甲醇0.15mL的混合溶液中,添加硼氢化钠18mg(0.48mmol)并搅拌3小时。在反应溶液中添加1N盐酸0.38mL而使反应停止,添加CPME8.7mL,利用1N盐酸2.6mL进行2次清洗,利用20%食盐水2.6mL进行1次清洗。在有机层中添加无水硫酸镁0.35g,充分搅拌后进行过滤,将滤液在减压下浓缩,得到包含TIPS2-Dpm-OH的混合物。
(2)将前工序中得到的混合物溶解于甲苯5.4mL中,添加Fmoc-L-Csy-NH2 0.14g(0.41mmol)、甲磺酸1.3μL(0.02mmol)并在100℃下搅拌30分钟。将反应溶液冷却到5℃,添加DIPEA3.7μL(0.02mmol)而使反应停止。利用CPME 0.5mL和庚烷17.4mL进行稀释,利用甲醇/水=8/2的混合液17.4mL进行1次分液清洗。在得到的有机层中添加CPME 0.5mL,利用甲醇/水=8/2的混合液8.7mL进行1次分液清洗,将有机层在减压下浓缩。使得到的残渣溶解于THF 1.4mL中,再次在减压下浓缩。在残渣中添加甲醇17.5mL,冷却到5℃后,通过倾析将溶剂与沉淀物分离。在得到的沉淀物中添加甲醇8.7mL,冷却到5℃后,通过倾析将溶剂与沉淀物分离。将沉淀物在减压下干燥,得到Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2 0.48g(收率99.8%,2steps)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03-1.09(m,42H),1.24-1.48(m,28H),1.51-1.59(m,4H),1.70-1.80(m,4H),2.77(d,2H),3.68(t,4H),3.85-3.94(m,4H),4.22(t,1H),4.26-4.34(m,1H),4.45(d,2H),5.17(s,1H),5.60(s,2H),6.12(s,1H),6.78-6.85(m,4H),7.26-7.34(m,6H),7.41(t,2H),7.56-7.64(m,2H),7.78(d,2H)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ12.2(6C),18.2(12C),26.0(2C),26.2(2C),29.4-29.8(12C),33.2(2C),34.4,47.3,51.0,53.5,63.7(2C),67.3,68.1,68.2,114.6(2C),114.7(2C),120.2(2C),125.2(2C),127.3(2C),127.9(2C),129.4(2C),129.5(2C),133.0(2C),141.5(2C),143.8(2C),156.1,158.5(2C),172.6
(3)将Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2 0.40g(0.34mmol)溶解于二氯甲烷5.34mL中,添加3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇0.34mL(2.07mmol)、三异丙基硅烷0.34mL(1.56mmol)、三氟乙酸0.67mL(8.81mmol)并在室温下搅拌20分钟。确认Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2消失后,将反应溶液在减压下浓缩,将残渣滴加至冷却到5℃的二异丙醚27mL中,滤取沉淀物。将该利用二异丙醚的浆料清洗、过滤进一步进行3次,滤取沉淀物。将沉淀物在减压下干燥,得到Fmoc-L-Cys-NH2 0.090g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(t,1H),2.60-2.90(m,2H),4.01-4.11(m,1H),4.18-4.38(m,3H),7.15(s,1H),7.33(t,2H),7.37-7.52(m,4H),7.74(dd,2H),7.89(d,2H)
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ26.2,46.7,57.1,65.7,120.1(2C),125.3(2C),127.1(2C),127.6(2C),140.7(2C),143.8,143.9,156.0,171.9
实施例17
对肽化合物的溶解度提高性能的确认
将对利用本发明的二苯基甲烷保护剂保护的化合物的溶解度进行测定而得的结果示于图1。
作为模型使用的肽:H-Gly-Gly-Gly-NH2
合成H-Gly-Gly-Gly-NH2、H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm),在25℃下使各化合物在CPME(环戊基甲醚)中饱和,对其溶解度进行测定。
其结果,未结合TIPS型保护剂的H-Gly-Gly-Gly-NH2在CPME中仅溶解0.039mM,相对于此,在结合有TIPS2-Dpm-NH2的情况下,溶解度为426mM,提高约1万倍以上。将其结果示于图1。根据该结果,可以确认通过利用二苯基甲烷保护剂进行衍生物化,肽的溶解度明显提高。应予说明,H-Gly-Gly-Gly-NH2和H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)表示下述的结构。
实施例18
H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)的合成
将TIPS2-Dpm-NH2 0.44g(0.50mmol)溶解于CPME 3.3mL中,添加DMF 0.8ml、DIPEA0.43mL(2.47mmol)、Fmoc-Gly-OH 0.27g(0.89mmol)、WSCI·HCl 0.16g(0.84mmol)并在室温下搅拌45分钟。确认TIPS2-Dpm-NH2消失后,添加2-(2-氨基乙氧基)乙醇79μL(0.79mmol)并在室温下搅拌15分钟。在反应溶液中添加已溶解于DMSO 1.6mL中的3-巯基-1-丙磺酸钠0.32g(1.78mmol),添加DBU 0.60mL(4.01mmol)并搅拌30分钟。确认Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)消失后,冷却到5℃后,滴加4M CPME/HCl 1.59mL(5.93mmol),升温至室温,添加CPME1.31mL、20%食盐水7.8mL、10%碳酸钠水溶液6.7mL,进行分液清洗。在得到的有机层中添加20%食盐水9.7mL、DMSO 0.26mL、DMF 0.26mL,进行分液清洗。将溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷17.5mL中,利用90%含水乙腈17.5mL进行2次分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩,将残渣在减压下干燥,得到包含H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)的混合物。应予说明,Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)和H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)表示下述的结构。
对得到的混合液添加CPME 3.2mL、DMF 0.8ml、DIPEA 0.42mL(2.41mmol)、Fmoc-Gly-Gly-OH 0.22g(0.63mmol)、COMU 0.25g(0.58mmol)并在室温下搅拌1小时15分钟。确认H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)消失后,添加2-(2-氨基乙氧基)乙醇29μL(0.29mmol)并在室温下搅拌15分钟。在反应溶液中添加已溶解于DMSO 1.2mL中的3-巯基-1-丙磺酸钠0.22g(1.26mmol),添加DBU 0.49mL(3.31mmol)并搅拌30分钟。确认Fmoc-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)消失后,冷却到5℃后,滴加4M CPME/HCl 1.23mL(4.85mmol),升温至室温,添加CPME 1.34mL、20%食盐水6.4mL、10%碳酸钠水溶液5.6mL,进行分液清洗。在得到的有机层中添加50%磷酸氢二钾水溶液4.2mL、DMSO0.11mL、DMF 0.11mL,进行分液清洗。在得到的有机层中添加50%磷酸氢二钾水溶液4.2mL、DMSO 0.11mL、DMF 0.11mL,进行分液清洗。将溶液在减压下浓缩,使残渣溶解在庚烷17.9mL中,利用90%含水乙腈17.9mL进行2次分液清洗,利用水17.9mL进行1次分液清洗,利用90%含水乙腈17.9mL进行1次分液清洗。将庚烷层在减压下浓缩,将残渣在减压下干燥,得到H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)0.36g。ESIMSMH+1039.9
应予说明,Fmoc-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)表示下述的结构。
实施例19
H-Gly-Gly-Gly-NH2的合成
在H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)51.0mg(0.049mmol)中添加三氟乙酸0.932mL(12.17mmol)、3,6-二氧杂-1,8-辛烷二硫醇25μL(0.151mmol)、三异丙基硅烷25μL(0.114mmol)并在室温下搅拌2小时。确认H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)消失后,将反应溶液在减压下浓缩,将残渣滴加至冷却到5℃的二异丙醚3.4mL中,滤取沉淀物。将该利用二异丙醚的浆料清洗、过滤进一步进行3次,滤取沉淀物。将沉淀物在减压下干燥,得到H-Gly-Gly-Gly-NH2 14.8mg。ESIMS MK+226.9
根据以上的结果,可知使用本发明的二苯基甲烷保护剂保护了官能团的化合物对有机溶剂的溶解度大幅提高。
Claims (9)
1.一种二苯基甲烷化合物,由通式(1)表示,
式中,Y表示-OR19、-NHR20、叠氮基、卤素原子、与亚甲基成为一体的肟或与亚甲基成为一体的羰基,所述-OR19中,R19表示氢原子或活性酯型保护基,所述-NHR20中,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基,R1~R10中的至少1个表示式(2)所示的基团,
-O-R11-X-A (2)
其余表示氢原子、卤素原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基;
R11表示碳原子数1~16的直链或支链的亚烷基;
X表示O或CONR21,所述CONR21中,R21表示氢原子或碳原子数1~4的烷基;
A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所示的基团,
式中,R12、R13和R14相同或不同,表示碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者可以具有取代基的芳基;R15表示单键或者碳原子数1~3的直链或支链的亚烷基,R16、R17和R18各自表示碳原子数1~3的直链或支链的亚烷基。
2.根据权利要求1所述的二苯基甲烷化合物,其中,Y为-OR19、-NHR20、叠氮基、卤素原子、与亚甲基成为一体的肟或与亚甲基成为一体的羰基,所述-OR19中,R19表示氢原子,所述-NHR20中,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基。
3.根据权利要求1所述的二苯基甲烷化合物,其中,Y为-OR19、-NHR20、叠氮基、卤素原子或与亚甲基成为一体的肟,所述-OR19中,R19表示氢原子或活性酯型保护基,所述-NHR20中,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基。
4.根据权利要求1所述的二苯基甲烷化合物,其中,Y为-OR19、-NHR20、叠氮基、卤素原子或与亚甲基成为一体的肟,所述-OR19中,R19表示氢原子,所述-NHR20中,R20表示氢原子、碳原子数1~6的直链或支链的烷基、或者芳烷基。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的二苯基甲烷化合物,其中,R1~R5中的至少1个和R6~R10中的至少1个为式(2)所示的基团,其余为氢原子、碳原子数1~4的烷基或碳原子数1~4的烷氧基。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的二苯基甲烷化合物,其中,R11为碳原子数2~16的直链或支链的亚烷基。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的二苯基甲烷化合物,其中,R11为碳原子数6~16的直链或支链的亚烷基。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的二苯基甲烷化合物,其中,R15为单键或亚甲基,R16、R17和R18为亚甲基。
9.一种羧基、羟基、二醇基、氨基、酰胺基或巯基的保护剂,由权利要求1~8中任一项所述的二苯基甲烷化合物构成。
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