CN103130661A

CN103130661A - 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法

Info

Publication number: CN103130661A
Application number: CN2011103851098A
Authority: CN
Inventors: 任国宾; 任秉钧; 齐明辉; 乐云峰; 洪鸣凰; 曹国斌; 陈金瑶
Original assignee: XIAMEN FUMAN PHARMACEUTICALS CO Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Lp Pharmaceutical Xiamen Co ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2011-11-25
Filing date: 2011-11-25
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2031-11-25
Also published as: WO2013075669A1; CN103130661B

Abstract

本发明公开了一种盐酸达泊西汀的晶体，以及一种无定形态盐酸达泊西汀。本发明还公开了它们的制备方法。本发明的晶体的稳定性优于现有技术中的晶型，无定形物在水中的溶解度明显高于现有的盐酸达泊西汀。

Description

盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法

技术领域

本发明具体的涉及一种盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法。

背景技术

达泊西汀化学名称为(+)N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，半衰期短，可用于治疗抑郁和相关的情感障碍。2009年2月作为治疗男性早泄的药物(Prilig^TM)在欧洲批准上市，这是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物，被Thomson Reuters 2009年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或正在审批的最具前景药物之一。

达泊西汀原研厂家为美国伊莱利利公司，其原始专利EP 0288188描述了达泊西汀的制备方法。

专利US 5292962和WO 2008035358分别给出了盐酸达泊西汀的制备方法，制备步骤基本相同，但未对其晶型问题进行表征说明。按照此方法重复实验得到的盐酸达泊西汀晶型命名为晶型A，其XRPD图谱在2θ值为6.33、8.92、14.42、15.11、16.34、16.65、16.95、17.84、18.93、19.18、20.70、20.93、21.16、22.73、23.82、25.34、26.66、27.80、29.03、29.52、31.28、31.58、33.03、33.67、34.24、36.05、37.32、38.88、41.68、43.45、44.58处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；DSC图谱在177±5℃有吸热峰。专利CN1709859中也描述了达泊西汀的盐酸盐的制备，但未对其做任何表征说明，并且按照此方法重复实验，并未得到产物盐酸达泊西汀。

同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术不同的盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法。本发明的晶体的稳定性优于现有技术中的晶型，无定形物在水中的溶解度明显高于现有的盐酸达泊西汀。

本发明提供了一种盐酸达泊西汀的晶体，其XRPD图谱中，辐射源为CuKα₁，在衍射角度2θ值为6.29、8.84、14.33、15.06、16.28、16.38、16.61、16.89、17.78、18.87、20.62、20.76、21.10、21.82、22.69、23.78、25.30、26.66、27.75、28.46、28.97、29.48、30.19、31.22、31.54、32.11、32.96、33.57、34.91、35.25、35.92、38.88、41.64、44.54处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其属于正交晶系，晶胞参数为

α＝β＝γ＝90.00°，晶胞体积

晶胞内不对称单位数Z＝4。

本发明的晶体，命名为盐酸达泊西汀晶型B，其稳定性优于现有技术中的晶型A。实验表明在某些条件下晶型A会转化为晶型B。

本发明进一步提供了上述晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中，滴加氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液，或者直接通入氯化氢气体，至有沉淀析出，过滤，得沉淀，即为上述盐酸达泊西汀的晶体；其中滴加溶液中的溶剂种类与之前溶解达泊西汀的溶剂种类相同。

其中，在将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中时，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷的用量可为将达泊西汀完全溶解即可，较佳的，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷与达泊西汀的体积质量比为5～20ml/g(优选15ml/g)。溶解的温度可为常规温度，如20～35℃。

在滴加氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液，或者直接通入氯化氢气体之前，较佳的将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷后的溶液进行过滤，以滤去不溶的杂质。

较佳的，在所述的沉淀析出之后，还可降温，再进行过滤，得沉淀，即为上述盐酸达泊西汀的晶体。其中，所述的降温可为常规结晶时需要的降温幅度，如降至0～10℃。

较佳的，在将沉淀过滤后，也可进一步干燥(如真空干燥)，从而制得上述晶体的纯品。

所述的氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液中的氯化氢，或者所述的氯化氢气体的量可为至沉淀不再产生为止，即可，一般来说为过量添加。所述的氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液中的浓度较佳的为饱和浓度。

本发明还提供了一种无定形态盐酸达泊西汀，其于XRPD图谱中没有明显的衍射峰，于DSC图谱中没有明显的吸热峰。

本发明中的无定形态盐酸达泊西汀，其在水中的溶解度(约为95mg/ml)优于晶型A(约为85mg/ml)。

本发明还提供了上述无定形态盐酸达泊西汀的制备方法，其包含下列步骤：将盐酸达泊西汀溶于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂中，除去不溶物，迅速除去溶剂，干燥，即可。

其中，所述的盐酸达泊西汀可为本领域现有的A晶型盐酸达泊西汀或者本发明中的B晶型。

所述的一种溶剂或两种以上的混合溶剂的用量可为将盐酸达泊西汀完全溶解，即可，较佳的，甲醇与盐酸达泊西汀的体积质量比为5～15ml/g(优选10ml/g)。所述的迅速除去溶剂的方式可为通过旋转蒸发仪迅速蒸除溶剂。所述的干燥可为真空干燥。所述的不溶物为不能溶解的杂质。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明发现了一种盐酸达泊西汀全新晶体，该晶体的稳定性明显优于现有技术中的晶型。并且本发明还发现了无定形态盐酸达泊西汀，其在水中的溶解度明显优于现有技术中的盐酸达泊西汀晶体。

附图说明

图1为本发明的B晶型盐酸达泊西汀的XRPD图谱。

图2为本发明的B晶型盐酸达泊西汀的单晶结构图。

图3为现有技术中的A晶型盐酸达泊西汀的XRPD图谱。

图4为现有技术中的A晶型盐酸达泊西汀的DSC图谱。

图5为本发明的无定形态盐酸达泊西汀的XRPD图谱。

图6为本发明的无定形态盐酸达泊西汀的DSC图谱。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述各实施例中，“室温”是指20～35℃。

以下实施例得到的晶体的各种测试方法所用的实验条件：

单晶测试方法：仪器型号：Bruker SMART APEX-II，衍射线：CuKα(40kV，30mA)，扫描方式：Φ/ω扫描；XRPD测试方法：仪器型号：Bruker D8advance XRD，衍射线：CuKα(40kV，40mA)，扫描速率：8°/min(2θ值)，扫描范围：3°～45°(2θ值)。)

参考实施例A晶型盐酸达泊西汀的制备

称取916mg达泊西汀于容器中，于室温下加入15ml乙酸乙酯，搅拌至固体完全溶解，滤去不溶的杂质，再向其中通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌2h，有沉淀析出，过滤得白色粉末620mg，即为A晶型盐酸达泊西汀。其XRPD图谱和DSC图谱见图3和图4。其XRPD图谱在2θ值为6.33、8.92、14.42、15.11、16.34、16.65、16.95、17.84、18.93、19.18、20.70、20.93、21.16、22.73、23.82、25.34、26.66、27.80、29.03、29.52、31.28、31.58、33.03、33.67、34.24、36.05、37.32、38.88、41.68、43.45、44.58处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；DSC图谱在177±5℃有吸热峰。

实施例1B晶型盐酸达泊西汀的制备

称取916mg达泊西汀于容器中，加入15ml二氯甲烷，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，再缓慢滴入1.5ml氯化氢的二氯甲烷饱和溶液，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末800mg，即为本发明的B晶型盐酸达泊西汀。其XRPD图谱和单晶结构图分别见图1和图2。其XRPD图谱中，辐射源为CuKα₁，在衍射角度2θ值为6.29、8.84、14.33、15.06、16.28、16.38、16.61、16.89、17.78、18.87、20.62、20.76、21.10、21.82、22.69、23.78、25.30、26.66、27.75、28.46、28.97、29.48、30.19、31.22、31.54、32.11、32.96、33.57、34.91、35.25、35.92、38.88、41.64、44.54处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其属于正交晶系，晶胞参数为

α＝β＝γ＝90.00°，晶胞体积

晶胞内不对称单位数Z＝4。

实施例2无定形态盐酸达泊西汀的制备

将500mg盐酸达泊西汀(实施例1得到的B晶型)溶解于20mL甲醇，完全溶解后滤去不溶物，旋蒸快速除去溶剂，真空干燥后得白色固体，即为本发明的无定形态盐酸达泊西汀。其XRPD图谱和DSC图谱分别见图5和图6。

实施例3B晶型盐酸达泊西汀的制备

称取916mg达泊西汀于容器中，加入15ml1，2-二氯乙烷，室温搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，再缓慢滴入1.5ml氯化氢的1，2-二氯乙烷饱和溶液，室温下搅拌2h，有沉淀析出，降温至5℃，过滤、真空干燥后得白色粉末665mg，即为本发明的B晶型盐酸达泊西汀。其XRPD图谱和单晶结构图分别见图1和图2。其XRPD图谱中，辐射源为CuKα₁，在衍射角度2θ值为6.29、8.84、14.33、15.06、16.28、16.38、16.61、16.89、17.78、18.87、20.62、20.76、21.10、21.82、22.69、23.78、25.30、26.66、27.75、28.46、28.97、29.48、30.19、31.22、31.54、32.11、32.96、33.57、34.91、35.25、35.92、38.88、41.64、44.54处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其属于正交晶系，晶胞参数为

α＝β＝γ＝90.00°，晶胞体积

晶胞内不对称单位数Z＝4。

实施例4无定形态盐酸达泊西汀的制备

将500mg盐酸达泊西汀(实施例1得到的B晶型)溶解于20mL异丙醇，完全溶解后滤去不溶物，旋蒸快速除去溶剂，真空干燥后得白色固体，即为本发明的无定形态盐酸达泊西汀。其XRPD图谱和DSC图谱分别见图5和图6。

实施例5无定形态盐酸达泊西汀的制备

将500mg盐酸达泊西汀(实施例1得到的B晶型)溶解于20mL正丁醇，完全溶解后滤去不溶物，旋蒸快速除去溶剂，真空干燥后得白色固体，即为本发明的无定形态盐酸达泊西汀。其XRPD图谱和DSC图谱分别见图5和图6。)

对比实施例1A、B晶型盐酸达泊西汀稳定性比较

分别将A、B晶型盐酸达泊西汀样品置于80℃烘箱内，一周后将样品取出进行DSC、XRPD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，此条件下A晶型样品转化为B晶型，而B晶型样品无变化。

对比实施例2本发明的无定形态盐酸达泊西汀与现有技术的A晶型盐酸达泊西汀的溶解度对比实验

配制浓度分别为5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、150μg/ml、200μg/ml的达泊西汀标准品通过HPLC检测，以达泊西汀色谱峰面积对浓度作图绘制标准曲线，所得标准曲线方程为：A＝8.43×10⁴C+5.97×10⁴(A为色谱峰面积，C为浓度。

将待测样品制成过饱和水溶液或悬浮液，置25℃摇床震荡12小时后，置超声仪中超声30s，过滤，稀释适当的倍数，进行HPLC分析，所得的达泊西汀色谱峰面积代入标准曲线方程，计算得到对应样品的浓度，再根据样品的分子量换算为以达泊西汀计的该样品的溶解度。

经计算，本发明实施例2制得的无定形态盐酸达泊西汀，其在水中的溶解度约为95mg/ml(以达泊西汀计)，明显优于参考实施例制得的晶型A的溶解度(约为85mg/ml)(以达泊西汀计)。

Claims

1.一种盐酸达泊西汀的晶体，其特征在于：其XRPD图谱中，辐射源为CuKα₁，在衍射角度2θ值为6.29、8.84、14.33、15.06、16.28、16.38、16.61、16.89、17.78、18.87、20.62、20.76、21.10、21.82、22.69、23.78、25.30、26.66、27.75、28.46、28.97、29.48、30.19、31.22、31.54、32.11、32.96、33.57、34.91、35.25、35.92、38.88、41.64、44.54处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其属于正交晶系，晶胞参数为

α＝β＝γ＝90.00°，晶胞体积

晶胞内不对称单位数Z＝4。

2.如权利要求1所述的晶体的制备方法，其包含下列步骤：将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中，滴加氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液，或者直接通入氯化氢气体，至有沉淀析出，过滤，得沉淀，即为所述盐酸达泊西汀的晶体；其中滴加溶液中的溶剂种类与之前溶解达泊西汀的溶剂种类相同。

3.如权利要求2所述的晶体的制备方法，其特征在于：将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中时，所述的二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷与达泊西汀的体积质量比为5～20ml/g。

4.如权利要求3所述的晶体的制备方法，其特征在于：所述的二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷与达泊西汀的体积质量比为15ml/g。

5.如权利要求2所述的晶体的制备方法，其特征在于：在滴加氯化氢的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液，或者直接通入氯化氢气体之前，将达泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷后的溶液进行过滤，以滤去不溶的杂质。

6.如权利要求2所述的晶体的制备方法，其特征在于：在所述的沉淀析出之后，还进行降温，再过滤，得沉淀，即为所述的盐酸达泊西汀的晶体。

7.如权利要求6所述的晶体的制备方法，其特征在于：所述的降温为降至0～10℃。

8.如权利要求2或6所述的晶体的制备方法，其特征在于：在将沉淀过滤后，干燥，从而制得晶体的纯品。

9.一种无定形态盐酸达泊西汀，其于XRPD图谱中没有明显的衍射峰，于DSC图谱中没有明显的吸热峰。

10.如权利要求9所述的无定形态盐酸达泊西汀的制备方法，其包含下列步骤：将盐酸达泊西汀溶于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种溶剂或两种以上的混合溶剂中，除去不溶物，迅速除去溶剂，干燥，即可。