CN103965115B

CN103965115B - 一种5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用

Info

Publication number: CN103965115B
Application number: CN201410187455.9A
Authority: CN
Inventors: 张海禄; 王林; 汪莲艳; 邓宗武
Original assignee: Suzhou Institute of Nano Tech and Nano Bionics of CAS
Current assignee: Suzhou Institute of Nano Tech and Nano Bionics of CAS
Priority date: 2014-05-06
Filing date: 2014-05-06
Publication date: 2016-04-27
Anticipated expiration: 2034-05-06
Also published as: CN103965115A

Abstract

本发明公开了一种5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用。所述5-氟胞嘧啶盐为安赛蜜盐，其主要由5-氟胞嘧啶阳离子(FCH⁺)、安赛蜜阴离子(AH^-)和水分子(H₂O)按摩尔比1:1:0.5组成，其晶胞属于单斜晶系，其轴长a=26.3596(11)？，b=5.8523(3)？，c=32.3137(11)？，轴角α=90.00°，β=105.987(4)o，γ=90.00o。本发明的5-氟胞嘧啶盐可以有效改善5-氟胞嘧啶潮气稳定性差的问题，且具有良好的热稳定性，并可以冻干法、溶液结晶法等常规方法制备，工艺简单，操作易行，成本低廉，无有毒溶剂参与，同时客体分子为一种甜味剂，可以改善药物的口感，能够用于制药工业。

Description

一种 5- 氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用

技术领域

本发明特别涉及一种5-氟胞嘧啶盐及其制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

晶体工程是在分子堆积的基础上了解分子之间的相互作用，并在此基础上设计新的固态形式来改善原料的物理化学性质。近年来晶体工程广泛用于制药工业，晶体工程通过利用超分子合成子为制备各种不同原料药物的固态形式提供可能。药物固态形式的研究对制药工业具有极大的意义。同种原料药物能够制备出不同的固态形式（多晶型、水合物、溶剂化合物、盐以及共晶），不同的固态形式具有不同的物理化学性质，如：溶解度、稳定性、溶出度、机械性能、生物利用度等。选择合适的固态形式进行开发和生产对制药工业而言尤为重要。药物成盐是改善弱酸/弱碱药物的物理化学性质好途径。

5-氟胞嘧啶，分子式为C₄H₄FN₃O，是一种广泛使用的抗菌药物，主要用于治疗感染性心内膜炎，***和肺部感染等。然而5-氟胞嘧啶存在高湿度下形成水合物的问题，给药物的保存带来严重问题。据相关文献报道目前已经有一些5-氟胞嘧啶的盐制备出来，包括糖精、水杨酸、马来酸、富马酸、草酸以及多种无机酸(HBr、HI、HNO₃)盐。其中糖精盐和草酸盐被报道可改善水合问题，但是，过量草酸摄入具有引发结石的风险，而过量糖精摄入会影响肠胃消化酶的正常分泌，降低小肠的吸收能力，使食欲减退，并有导致试验动物癌症的记录。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种新型5-氟胞嘧啶盐，该盐可有效改善5-氟胞嘧啶高湿度条件下引湿发生水合转化的问题。

本发明的另一个目的在于提供上述盐的制备方法。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：

一种5-氟胞嘧啶盐，其主要由摩尔比1:1:0.5的5-氟胞嘧啶阳离子、安赛蜜阴离子和水分子组成，并且所述盐的晶胞属于单斜晶系，晶胞轴长a=26.3596(11)Å，b=5.8523(3)Å，c=32.3137(11)Å，轴角α=90.00°，β=105.987(4)º，γ=90.00º。

一种制备所述5-氟胞嘧啶盐的方法，包括：取5-氟胞嘧啶和安赛蜜溶于溶剂中形成溶液，而后过滤，并至少选用将溶液静置、将溶液中的溶剂除去之中的任一种方式处理所述溶液，所获无色透明晶体或白色粉末即为最终产物。

其中，所述溶剂优选为水。

本发明的还提供了前述任一种5-氟胞嘧啶盐在制备抗菌药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的优点包括：

（1）经粉末XRD和DSC测试表明，所获5-氟胞嘧啶盐晶型纯度高，无明显原料杂质和残留溶剂。

（2）制备方法简单，条件温和，结晶参数边界条件宽，重复性高，可便捷稳定的获取产物；

（3）优选使用水为溶剂，避免有机溶剂的使用，减少环境污染；

（4）所获5-氟胞嘧啶盐具有优异的耐湿性，在95%相对湿度下，引湿增重低于4wt%。

附图说明

图1是本发明5-氟胞嘧啶盐和5-氟胞嘧啶的动态潮气吸附解吸附(DVS)曲线；

图2是本发明实施例1所获5-氟胞嘧啶盐的粉末XRD图谱；

图3是本发明实施例2所获5-氟胞嘧啶盐的¹³C固体核磁共振图谱；

图4是本发明实施例2所获5-氟胞嘧啶盐的¹⁵N固体核磁共振图谱；

图5是本发明实施例3所获5-氟胞嘧啶盐的单晶结构图；

图6是本发明5-氟胞嘧啶盐与其制备原料的差示扫描量热(DSC)曲线图。

具体实施方式

鉴于5-氟胞嘧啶及其现有盐不利于保存的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，提出了本发明的技术方案，其主要以5-氟胞嘧啶为活性药物，以安赛蜜为质子给体，并与特定数量的水分子结合，形成了一种新型的5-氟胞嘧啶盐，其在耐湿性等方面有优异表现，适于在制备广普抗菌药物中应用。

具体而言，本发明的5-氟胞嘧啶盐具有下式1所示的化学结构，其主要由5-氟胞嘧啶阳离子(FCH⁺)、安赛蜜阴离子(AH^-)和水分子按摩尔比1:1:0.5组成。

式 1

进一步的，本发明的5-氟胞嘧啶盐的晶胞属于单斜晶系，其晶胞轴长a=26.3596(11)Å，b=5.8523(3)Å，c=32.3137(11)Å，轴角α=90.00°，β=105.987(4)º，γ=90.00º。

进一步的，本发明的5-氟胞嘧啶盐的X射线粉末衍射图中（辐射源为CuKα）在衍射角度2θ=5.60、6.98、7.68、10.07、11.29、13.48、14.75、15.97、16.17、16.53、16.99、18.16、18.41、18.66、18.87、19.07、20.19、20.91、21.46、22.73、23.14、23.60、23.85、24.97、26.44、27.05、27.87、28.23、28.73、29.64、31.48、31.98、33.20、33.52、34.22、34.83、35.24、36.10 度处有特征峰。

进一步的，本发明的5-氟胞嘧啶盐的¹³C固体核磁共振谱(以四甲基硅烷定标，0 ppm)在174.2、166.9、164.9、156.8、155.7、149.3、140~134、132.3、130.6、102.6、20.9、18.9 ppm处具有特征峰。

进一步的，本发明的5-氟胞嘧啶盐的¹⁵N固体核磁共振谱(以甘氨酸定标，-347 ppm)在-195.7、-198.8、-232.7、-236.0、-253.2、-254.6、-273.4、-280.6 ppm处具有特征峰。

本发明的5-氟胞嘧啶盐的典型制备方法包括溶液结晶或冻干法。

进一步的，该制备方法可以包括：取5-氟胞嘧啶和安赛蜜溶于溶剂中形成溶液，而后过滤，并至少选用将溶液静置、将溶液中的溶剂除去之中的任一种方式处理所述溶液，所获无色透明晶体或白色粉末即为最终产物。

该制备方法中，5-氟胞嘧啶和安赛蜜的投料摩尔比优选为1:1~1:8、1:3~1:8或1:1。

该制备方法中，溶剂优选为水。

在一较为具体的实施方案中，本发明的5-氟胞嘧啶盐的制备方法可以包括如下步骤：

1）一定温度下，将5-氟胞嘧啶和安赛蜜按照一定摩尔比例完全溶解于溶剂中，形成过饱和、饱和或者不饱和溶液；

2）经过滤后，将溶液在一定温度下静置或者挥发溶剂进行结晶，析出晶体；

3）过滤获取上述晶体，进行真空干燥，得到无色透明晶体或白色粉末即为最终产物。

前述步骤1）中，溶解温度优选为室温~80°C。

前述步骤2）中，结晶温度优选为4°C~40°C。

该制备方法中，5-氟胞嘧啶和安赛蜜的投料摩尔比优选为1:3~1:8。

在另一较为具体的实施方案中，本发明的5-氟胞嘧啶盐的制备方法可以包括如下步骤：

1）室温下，将5-氟胞嘧啶和安赛蜜按照一定摩尔比例完全溶解于水中，形成饱和或者不饱和溶液；

2）经过滤后，使用液氮将溶液迅速冷冻后；

3）将冻结物放入冻干机进行冷冻干燥，得到白色粉末即为最终产物。

该制备方法中，5-氟胞嘧啶和安赛蜜的投料摩尔比优选为1:1。

前述步骤3）中，冻干温度优选为-60°C。

前述步骤3）中，冻干时间优选为24h~72h。

本发明的5-氟胞嘧啶盐是一种新的甜味盐形式，可以有效改善5-氟胞嘧啶的潮气稳定性差的问题，具有良好的热稳定性，且制备工艺简单操作易行，成本低廉，无有毒溶剂，同时客体分子为一种甜味剂，分子量小，具有在人体内不代谢、不吸收的特点，迄今未有危害人体健康的报道，其国家核准的食品添加限量高（FDA批准的日摄入量为0~15mg/kg），同时可以改善药物的口感，并具有良好有效药物含量，适用于制药工业。

下面结合具体实例及附图对本发明的技术方案作进一步说明：

实施例 1 ：盐（即，5-氟胞嘧啶盐，下同）的制备：称取0.2 mmol 5-氟胞嘧啶和0.2 mmol安赛蜜，先后溶解在10 mL超纯水中，过滤后放入液氮中冷冻，冻干72h，得到盐46.8mg。产率80.1%。XRD图谱如图2所示。

实施例 2 ：盐的制备：称取0.4 mmol 5-氟胞嘧啶和0.4 mmol 安赛蜜，先后溶解在20 mL超纯水中，过滤后放入液氮中冷冻，冻干72h，得到盐94.0mg。产率80.5%。其固体核磁共振指纹谱如图3，4所示。

实施例 3 ：单晶制备：称取1 mmol 5-氟胞嘧啶和4 mmol安赛蜜，加入4.5 mL超纯水，水浴60°C溶解后，室温静置3h，得到盐的单晶样品。解析获取结构如图5所示。

实施例 4 ：盐的吸湿性测定

取实施例1-3中所获的盐，使用动态水吸附解吸附仪进行吸湿性测试，实验温度25 ± 0.1°C，相对湿度从0%上升到95%后又降到0%，步长为5%，每步平衡标准为重量相对时间求导变化小于0.01%或者平衡时间超过120分钟，实验结果均如图1所示。因而可知，本发明前述实施例所获5-氟胞嘧啶盐的吸水量均明显低于原料药。在水吸附过程中，原料药的吸水量为13.8%，而盐的吸水量仅为3.84 %，吸湿性明显低于原料药。因此，成盐后原料药的吸湿性问题明显改善。

又及，再取实施例1-3中所获的盐及所用原料（即5-氟胞嘧啶、安赛蜜）进行测试，其差示扫描量热(DSC)均可参阅图6。

但需说明的是，综上所述仅仅是本发明的具体实施范例，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，或者使用其他溶剂按照受此发明专利保护的技术方案制备的以5-氟胞嘧啶为活性药物，以安赛蜜为质子给体，二者和水分子以1:1:0.5摩尔计量比存在且具有本发明所涉产物指纹特征的相关成果，均属本发明保护范围之内。

Claims

1.一种5-氟胞嘧啶盐，其特征在于所述盐由摩尔比1:1:0.5的5-氟胞嘧啶阳离子、安赛蜜阴离子和水分子组成，并且，所述盐的晶胞属于单斜晶系，晶胞轴长轴角α＝90.00°，β＝105.987(4)°，γ＝90.00°；

并且所述盐的X射线粉末衍射图中在衍射角度2θ＝5.60、6.98、7.68、10.07、11.29、13.48、14.75、15.97、16.17、16.53、16.99、18.16、18.41、18.66、18.87、19.07、20.19、20.91、21.46、22.73、23.14、23.60、23.85、24.97、26.44、27.05、27.87、28.23、28.73、29.64、31.48、31.98、33.20、33.52、34.22、34.83、35.24、36.10度处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶盐，其特征在于所述盐的¹³C固体核磁共振谱在174.2、166.9、164.9、156.8、155.7、149.3、140～134、132.3、130.6、102.6、20.9、18.9ppm处具有特征峰。

3.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶盐，其特征在于所述盐的¹⁵N固体核磁共振谱在-195.7、-198.8、-232.7、-236.0、-253.2、-254.6、-273.4、-280.6ppm处具有特征峰。

4.根据权利要求1-3中任一项所述5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于包括：取5-氟胞嘧啶和安赛蜜溶于溶剂中形成溶液，而后过滤，并至少选用将溶液静置、将溶液中的溶剂除去之中的任一种方式处理所述溶液，所获无色透明晶体或白色粉末即为最终产物。

5.根据权利要求4所述5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于包括：

在室温～80℃的温度条件下，将5-氟胞嘧啶和安赛蜜完全溶解于溶剂中，形成过饱和、饱和或不饱和溶液，而后过滤，再将溶液于4℃～40℃的温度条件下静置或者挥发溶剂进行结晶，之后分离出析出的晶体，经真空干燥后，获得最终产物；

或者，在室温下将5-氟胞嘧啶和安赛蜜完全溶解于溶剂中，形成饱和或者不饱和溶液，而后过滤，再将溶液迅速冷冻，之后将冻结物冷冻干燥，获得最终产物。

6.根据权利要求4-5中任一项所述5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于所述溶剂为水。

7.根据权利要求4-5中任一项所述5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于所述5-氟胞嘧啶与安赛蜜的投料摩尔比为1:1～1:8。

8.根据权利要求4-5中任一项所述5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于所述5-氟胞嘧啶与安赛蜜的投料摩尔比为1:3～1:8或1:1。

9.根据权利要求5所述5-氟胞嘧啶盐的制备方法，其特征在于包括：将过滤后的溶液以液氮迅速冷冻，而后将冻结物冷冻干燥，获得最终产物。

10.权利要求1-3中任一项所述5-氟胞嘧啶盐在制备抗菌药物中的应用。