WO2022092209A1 - 温度制御により薬効解消可能な眼圧上昇剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、温度応答性ポリマーを含有する、眼圧上昇剤を提供する。本発明にかかる眼圧上昇剤を眼の特定領域に投与することで、眼圧を上昇させることができ、且つ、必要に応じて温度により眼圧を制御することができる。

Description

温度制御により薬効解消可能な眼圧上昇剤

　本発明は、眼圧上昇剤、特に、温度制御により薬効解消可能な眼圧上昇剤に関する。

　眼球が正常の形態や機能を維持するためには一定の眼圧（例えば、１０～２０ｍｍＨｇ程度）が必要であると考えられている。これに対して、眼圧が上昇すると失明リスクの高い緑内障が発症および進行するため眼圧下降治療が積極的に行われている。しかし、逆に、眼圧が低下しても眼球に歪みが生じ、美容上の問題だけでなく、黄斑症、毛様体剥離等の深刻な視力障害が生じ得る（図１）。低眼圧症は深刻な視覚障害の原因となるが標準的な治療方法がないのが現状である。

　眼圧は、毛様体上皮細胞における「眼房水の産生」と、角膜と虹彩の境界部にある隅角からシュレム管を経由する「眼房水の排出」で調節されている。低眼圧症の原因として、毛様体無色素上皮細胞障害による眼房水産生能の低下と、隅角部からの房水排出の亢進が挙げられる。眼房水産生能の低下に対しては細胞や組織の再生が必要になり極めて難易度が高いため、隅角部からの眼房水の排出を低下させることが現実的な手段である。

　現状、医薬品として認可を受けた眼圧上昇剤は存在しない。外科的治療方法としては、（１）ヒアルロン酸等の粘弾性物質、空気の眼内注入、（２）隅角部の縫合及び（３）レーザー照射による隅角の癒着等が挙げられる。

　非特許文献１は、動物実験レベルでは樹脂ビーズを房水に注入して隅角およびシュレム管に詰める方法を開示している。

Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　＆　Ｖｉｓｕａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　Ｊａｎｕａｒｙ　２０１３，　Ｖｏｌ．　５４，　Ｎｏ．　１，　Ｐ７６２－，"Ｅｌｅｖａｔｅｄ　Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ｃａｕｓｅｓ　Ｉｎｎｅｒ　Ｒｅｔｉｎａｌ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｂｅｆｏｒｅ　Ｃｅｌｌ　Ｌｏｓｓ　ｉｎ　ａ　Ｍｏｕｓｅ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｇｌａｕｃｏｍａ"，　Ｂｅｎｊａｍｉｎ　Ｊ．　Ｆｒａｎｋｆｏｒｔ　ｅｔｃ．

　非特許文献１が開示する方法は、房水排出口を樹脂ビーズにより物理的に封止するため、眼圧を上昇させるには適した手法である。しかし、樹脂ビーズは房水排出口から除去ができず、眼圧が上がりすぎた場合にその眼圧を下げることができないと考えられる。したがって、従来技術では、眼圧が上がり過ぎないように処置することが求められる。

　本発明者らは、温度応答性ポリマーを含む眼圧上昇剤を房水に投与することにより眼圧を上昇させる方法、および、眼圧上昇が過剰であった場合には眼球を冷却することにより上昇した眼圧を低下させることができる方法、並びにこれらの方法において有効な温度応答性ポリマーを含む組成物を見出した。

　本発明にかかる眼圧上昇剤を眼の特定領域に投与することで、眼圧を上昇させることができ、且つ、温度により眼圧を制御することができる。

　上記眼圧上昇剤は、温度制御により薬効解消可能であってもよい。上記温度応答性ポリマーは、対象の眼組織に存在する眼内循環液の温度では凝集し且つ上記眼内循環液の温度を低下させるにつれて線状化（すなわち、可溶化）してもよい。上記対象の上記眼組織は、上記温度応答性ポリマーが投与される第一領域と、上記第一領域と流体連通する第二領域を有していてもよい。上記眼内循環液は、上記第一領域から上記第二領域に流れてもよい。上記第一領域から上記第二領域への上記眼内循環液の流れは、凝集した上記温度応答性ポリマーによって阻害されてもよい。上記眼内循環液の流れ阻害は、凝集した上記温度応答性ポリマーが線状化するにつれて解消してもよい。上記眼圧上昇剤は、上記第一領域から上記第二領域への上記眼内循環液の流れを阻害する量の上記温度応答性ポリマーを含んでいてもよい。上記第一領域は、隅角であってもよい。上記第二領域は、シュレム管であってもよい。上記温度応答性ポリマーは、オキサゾリンポリマーであってもよい。

　また、本発明の別の目的は、上記眼圧上昇剤を含む、低眼圧症を治療するための医薬組成物を提供することである。

　本発明にかかる医薬組成物は、低眼圧症を治療することができる。

　また、本発明の別の目的は、低眼圧症の治療を必要とする対象の眼組織に上記眼圧上昇剤又は医薬組成物を投与する工程を有する低眼圧症を治療する方法を提供することである。

　本発明にかかる治療方法によって低眼圧症を治療することができる。

　本発明によれば、例えば、以下の発明が提供される。
（１）温度応答性ポリマーを含有する、眼圧上昇剤。
（２）温度制御により薬効解消可能である、上記（１）に記載の眼圧上昇剤。
（３）前記温度応答性ポリマーは、対象の眼組織に存在する眼内循環液の温度では凝集し且つ前記眼内循環液の温度を低下させるにつれて線状化する、上記（１）又は（２）に記載の眼圧上昇剤。
（４）前記対象の前記眼組織は、前記温度応答性ポリマーが投与される第一領域と、前記第一領域と流体連通する第二領域を有し、
　前記眼内循環液は、前記第一領域から前記第二領域に流れ、
　前記第一領域から前記第二領域への前記眼内循環液の流れは、凝集した前記温度応答性ポリマーによって阻害され、
　前記眼内循環液の流れ阻害は、凝集した前記温度応答性ポリマーが線状化するにつれて解消する、上記（３）に記載の眼圧上昇剤。
（５）前記眼圧上昇剤は、前記第一領域から前記第二領域への前記眼内循環液の流れを阻害する量の前記温度応答性ポリマーを含む、上記（４）に記載の眼圧上昇剤。
（６）前記第一領域は、隅角であり、
　前記第二領域は、シュレム管である、上記（４）又は（５）に記載の眼圧上昇剤。
（７）前記温度応答性ポリマーは、オキサゾリンポリマーである、上記（１）から（６）のいずれかに記載の眼圧上昇剤。
（８）上記（１）から（７）のいずれかに記載の眼圧上昇剤を含む、低眼圧症を治療するための医薬組成物。

（１１）対象において眼圧を上昇させる方法において用いるための組成物であって、温度応答性ポリマーを含む組成物。
（１２）前記温度応答性ポリマーが、０℃から３７℃の間に下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する、上記（１１）に記載の組成物。
（１３）前記温度応答性ポリマーが、１５℃から３０℃の間に下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する、上記（１１）または（１２）に記載の組成物。
（１４）対象において眼圧を上昇させる方法が、前記温度応答性ポリマーを対象の眼球の前房に投与することと、投与後に対象の眼球を冷却（例えば、アイシング）することを含む方法である、上記（１１）～（１３）のいずれかに記載の組成物。
（１５）非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーの共重合体をさらに含む、上記（１１）～（１４）のいずれかに記載の組成物。
（１６）温度応答性ポリマーが、ポリオキサゾリンである、上記（１１）～（１５）のいずれかに記載の組成物。
（１７）非電荷親水性ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、上記（１１）～（１６）のいずれかに記載の組成物。
（１８）ポリオキサゾリン（ＰＯｘ）と、ポリエチレングリコールブロックとポリオキサゾリンブロックを含むブロック共重合体（ＰＯｘＰＥＧ）を含む、組成物。
（１９）ＰＯｘとＰＯｘＰＥＧの重量比が、９０：１０～９９：１である、上記（１８）に記載の組成物。
（２０）対象において眼圧を上昇させる方法において用いるための、上記（１８）または（１９）に記載の組成物。

（３１）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（３２）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球を冷却することとを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（３３）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球に対して、少なくとも１サイクルの眼球の冷却と昇温の処置をすることとを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（３４）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球に対して、少なくとも１サイクルの眼球の冷却と昇温の処置をすることとを含み、これにより、対象の処置した眼の眼圧を２０ｍｍＨｇ以下となる、上記いずれかに記載の組成物。
（３５）対象において眼圧を上昇させる方法が、投与前の温度応答性ポリマーを眼球への投与に適した温度であってＬＣＳＴ以上の温度に温めることをさらに含む、上記いずれかに記載の方法。

（４１）温度応答性ポリマーが、下記式（Ｘ）により表される化合物である、上記いずれかに記載の組成物：

（式中、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基、またはイソプロピル基）、またはシクロアルキル基であり、Ｉは、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルオキシ、保護基、または重合性基であり、Ｅは、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルオキシ、保護基、または重合性基であり、ｎは、３０から３００の整数である。）。
（４２）前記化合物が、ブロックコポリマーである、上記（４１）に記載の組成物。
（４３）前記化合物が、統計コポリマーである、上記（４１）に記載の組成物。
（４４）前記化合物が、ポリ（２－オキサゾリン）である、上記（４１）に記載の組成物。

（５１）対象において眼圧を上昇させる方法において用いるための組成物であって、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーとを含む、組成物。
（５２）第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーとのブロック共重合体である、上記（５１）に記載の組成物｛第１の温度応答性ポリマーは、ホモポリマーであり得る｝。
（５３）第１の温度応答性ポリマーは、下記式（Ｘ）により表される化合物である、上記（５１）または（５２）に記載の組成物。
（５４）第１の温度応答性ポリマーは、ポリ（２－オキサゾリン）である、上記（５１）～（５３）のいずれかに記載の組成物。
（５５）第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと、下記式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５１）～（５４）のいずれかに記載の組成物。
（５６）第２の温度応答性ポリマーは、ポリアルキレングリコールと（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５１）～（５５）のいずれかに記載の組成物。
（５７）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５１）～（５６）のいずれかに記載の組成物。
（５８）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールとポリ（２－オキサゾリン）とのブロック共重合体である、上記（５１）～（５７）のいずれかに記載の組成物。
（５９）第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと、下記式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５３）に記載の化合物。
（６０）第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと、下記式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５４）に記載の化合物。
（６１）第２の温度応答性ポリマーは、ポリアルキレングリコールと（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５３）に記載の化合物。
（６２）第２の温度応答性ポリマーは、ポリアルキレングリコールと（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５４）に記載の化合物。
（６３）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５３）に記載の化合物。
（６４）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５４）に記載の化合物。
（６５）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５３）に記載の化合物。
（６６）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（５４）に記載の化合物。
（６７）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールとポリ（２－オキサゾリン）とのブロック共重合体である、上記（５３）に記載の化合物。
（６８）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールとポリ（２－オキサゾリン）とのブロック共重合体である、上記（５４）に記載の化合物。

（８１）第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーの重量比が、９０：１０～９９：１である、上記（５１）～（６８）のいずれかに記載の組成物。
（８２）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記のいずれかに記載の組成物。
（８３）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記（５１）～（６８）のいずれかに記載の組成物。
（８４）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記（８１）に記載の組成物。

（１０１）ＬＣＳＴから３７℃の範囲の温度を有する、上記いずれかの組成物。
（１０２）０℃からＬＣＳＴ未満の範囲の温度を有する、上記いずれかの組成物。

（１１１）低眼圧または低眼圧症を有する対象を治療することに用いるための組成物であって、温度応答性ポリマーを含む組成物。
（１１２）前記温度応答性ポリマーが、０℃から３７℃の間に下限臨界溶液温度（１ＬＣＳＴ）を有する、上記（１１１）に記載の組成物。
（１１３）前記温度応答性ポリマーが、１５℃から３０℃の間に下限臨界溶液温度（１ＬＣＳＴ）を有する、上記（１１１）または（１１２）に記載の組成物。
（１１４）対象において眼圧を上昇させる方法が、前記温度応答性ポリマーを対象の眼球の前房に投与することと、投与後に対象の眼球を冷却することを含む方法である、上記（１１１）～（１１３）のいずれかに記載の組成物。
（１１５）非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーの共重合体をさらに含む、上記（１１１）～（１１４）のいずれかに記載の組成物。
（１１６）温度応答性ポリマーが、ポリオキサゾリンである、上記（１１１）～（１１５）のいずれかに記載の組成物。
（１１７）非電荷親水性ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、上記（１１１）～（１１６）のいずれかに記載の組成物。
（１１８）ポリオキサゾリン（ＰＯｘ）と、ポリエチレングリコールブロックとポリオキサゾリンブロックを含むブロック共重合体（ＰＯｘＰＥＧ）を含む、組成物。
（１１９）ＰＯｘとＰＯｘＰＥＧの重量比が、９０：１０～９９：１である、上記（１１８）に記載の組成物。
（１２０）対象において眼圧を上昇させる方法において用いるための、上記（１１８）または（１１９）に記載の組成物。

（１３１）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（１３２）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球を冷却することとを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（１３３）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球に対して、少なくとも１サイクルの眼球の冷却と昇温の処置をすることとを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（１３４）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球に対して、少なくとも１サイクルの眼球の冷却と昇温の処置をすることとを含み、これにより、対象の処置した眼の眼圧を２０ｍｍＨｇ以下となる、上記いずれかに記載の組成物。
（１３５）対象において眼圧を上昇させる方法が、投与前の温度応答性ポリマーを眼球への投与に適した温度であってＬＣＳＴ以上の温度に温めることをさらに含む、上記いずれかに記載の方法。

（１４１）温度応答性ポリマーが、下記式（Ｘ）により表される化合物である、上記いずれかに記載の組成物：

（１式中、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基、またはイソプロピル基）、またはシクロアルキル基であり、Ｉは、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルオキシ、保護基、または重合性基であり、Ｅは、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルオキシ、保護基、または重合性基であり、ｎは、３０から３００の整数である。）。
（１４２）前記化合物が、ブロックコポリマーである、上記（１４１）に記載の組成物。
（１４３）前記化合物が、統計コポリマーである、上記（１４１）に記載の組成物。
（１４４）前記化合物が、ポリ（２－オキサゾリン）である、上記（１４１）に記載の組成物。

（１５１）対象において眼圧を上昇させる方法において用いるための組成物であって、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーとを含む、組成物。
（１５２）第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーとのブロック共重合体である、上記（１５１）に記載の組成物｛第１の温度応答性ポリマーは、ホモポリマーであり得る｝。
（１５３）第１の温度応答性ポリマーは、式（Ｘ）により表される化合物である、上記（１５１）または（１５２）に記載の組成物。
（１５４）第１の温度応答性ポリマーは、ポリ（２－オキサゾリン）である、上記（１５１）～（１５３）のいずれかに記載の組成物。
（１５５）第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと、式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５１）～（１５４）のいずれかに記載の組成物。
（１５６）第２の温度応答性ポリマーは、ポリアルキレングリコールと式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５１）～（１５５）のいずれかに記載の組成物。
（１５７）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５１）～（１５６）のいずれかに記載の組成物。
（１５８）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールとポリ（２－オキサゾリン）とのブロック共重合体である、上記（１５１）～（１５７）のいずれかに記載の組成物。
（１５９）第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと、式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５３）に記載の化合物。
（１６０）第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと、式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５４）に記載の化合物。
（１６１）第２の温度応答性ポリマーは、ポリアルキレングリコールと式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５３）に記載の化合物。
（１６２）第２の温度応答性ポリマーは、ポリアルキレングリコールと式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５４）に記載の化合物。
（１６３）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５３）に記載の化合物。
（１６４）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５４）に記載の化合物。
（１６５）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５３）に記載の化合物。
（１６６）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールと式（Ｘ）により表される化合物とのブロック共重合体である、上記（１５４）に記載の化合物。
（１６７）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールとポリ（２－オキサゾリン）とのブロック共重合体である、上記（１５３）に記載の化合物。
（１６８）第２の温度応答性ポリマーは、ポリエチレングリコールとポリ（２－オキサゾリン）とのブロック共重合体である、上記（１５４）に記載の化合物。

（１８１）第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーの重量比が、９０：１０～９９：１である、上記（１５１）～（１６８）のいずれかに記載の組成物。
（１８２）第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーの重量比が、９５：１０～９９：１である、上記（１５１）～（１６８）のいずれかに記載の組成物。
（１８３）第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーの重量比が、９７：１０～９９：１である、上記（１５１）～（１６８）のいずれかに記載の組成物。
（１８４）第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーの重量比が、ｐ：１００－ｐであり、ｐが約９８である、上記（１５１）～（１６８）のいずれかに記載の組成物。

（１９１）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記のいずれかに記載の組成物。
（１９２）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記（１５１）～（１６８）のいずれかに記載の組成物。
（１９３）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記（１８１）～（１８４）のいずれかに記載の組成物。
（１９４）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記（１８２）に記載の組成物。
（１９５）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記（１８３）に記載の組成物。
（１９６）温度応答性ポリマーが、３７℃の水溶液中（例えば、生理食塩水中、または製剤中）で、１～１０μｍの粒径を有する粒子を形成する、上記（１８４）に記載の組成物。

（２０１）ＬＣＳＴから３７℃の範囲の温度を有する、上記いずれかの組成物。
（２０２）０℃からＬＣＳＴ未満の範囲の温度を有する、上記いずれかの組成物。

（２１１）低眼圧または低眼圧症を有する対象が、合併症をさらに有する、上記いずれかに記載の組成物。
（２１２）合併症が、毛様体剥離、網膜剥離および黄斑変性などの網膜障害、または虹彩毛様体炎からなる群から選択される１以上である、上記（２１１）に記載の組成物。

（３０１）対象において眼圧を上昇させる方法であって、温度応答性ポリマーまたは温度応答性ポリマーを含む製剤化された水性溶液を当該患者の眼球（特に房水）に投与することを含む、方法。
（３０２）前記温度応答性ポリマーが、０℃から３７℃の間に下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する、上記（３０１）に記載の組成物。
（３０３）前記温度応答性ポリマーが、１５℃から３０℃の間に下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する、上記（３０１）または（３０２）に記載の組成物。
（３０４）対象において眼圧を上昇させる方法が、前記温度応答性ポリマーを対象の眼球の前房に投与することと、投与後に対象の眼球を冷却（例えば、アイシング）することを含む方法である、上記（３０１）～（３０３）のいずれかに記載の組成物。
（３０５）非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーの共重合体をさらに含む、上記（３０１）～（３０４）のいずれかに記載の組成物。
（３０６）温度応答性ポリマーが、ポリオキサゾリンである、上記（３０１）～（３０５）のいずれかに記載の組成物。
（３０７）非電荷親水性ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、上記（３０１）～（３０６）のいずれかに記載の組成物。
（３０８）ポリオキサゾリン（ＰＯｘ）と、ポリエチレングリコールブロックとポリオキサゾリンブロックを含むブロック共重合体（ＰＯｘＰＥＧ）を含む、組成物。
（３０９）ＰＯｘとＰＯｘＰＥＧの重量比が、９０：１０～９９：１である、上記（３０８）に記載の組成物。
（３１０）対象において眼圧を上昇させる方法において用いるための、上記（３０８）または（３０９）に記載の組成物。

（３２１）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（３２２）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球を冷却することとを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（３２３）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球に対して、少なくとも１サイクルの眼球の冷却と昇温の処置をすることとを含む、上記いずれかに記載の組成物。
（３２４）対象において眼圧を上昇させる方法が、対象の眼球（特に前房）に温度応答性ポリマーを投与することと、その後、眼球に対して、少なくとも１サイクルの眼球の冷却と昇温の処置をすることとを含み、これにより、対象の処置した眼の眼圧を２０ｍｍＨｇ以下となる、上記いずれかに記載の組成物。
（３２５）対象において眼圧を上昇させる方法が、投与前の温度応答性ポリマーを眼球への投与に適した温度であってＬＣＳＴ以上の温度に温めることをさらに含む、上記いずれかに記載の方法。

（３３１）温度応答性ポリマーが、下記式（Ｘ）により表される化合物である、上記いずれかに記載の組成物：

（式中、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基、またはイソプロピル基）、またはシクロアルキル基であり、Ｉは、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルオキシ、保護基、または重合性基であり、Ｅは、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルオキシ、保護基、または重合性基であり、ｎは、３０から３００の整数である。）。
（３３２）前記化合物が、ブロックコポリマーである、上記（３３１）に記載の組成物。
（３３３）前記化合物が、統計コポリマーである、上記（３３１）に記載の組成物。
（３３４）前記化合物が、ポリ（２－オキサゾリン）である、上記（３３１）に記載の組成物。

図１は、低眼圧症による影響の図説である。 図２は、本眼圧上昇剤の効果について模式的に示している。 図３Ａは、眼組織１内に投与された温度応答性ポリマー１０の概要図を示している。図３Ｂは、凝集した温度応答性ポリマー１０Ａが対象の眼組織１における眼内循環液の流れに影響及ぼすことを示す概念図である。図３Ｃは、線状化した温度応答性ポリマー１０Ｂを示している。 図４は、温度応答性ポリマーを眼内に注射したラットの眼圧のグラフである。 図５は、各種温度応答性ポリマー混合溶液のスライドグラス面の顕微鏡像を示す。 図６は、各種温度応答性ポリマー混合溶液の粒子のアイシングによる消失と加熱による再形成を示す。 図７は、各種温度応答性ポリマー混合溶液の前房投与後の眼圧上昇の結果を示す。ＰＯｘとＰＯｘＰＥＧを記載された比率で含む混合液を投与した各眼球における眼圧上昇（ΔＩＯＰ）がプロットされている。グレーのボックスはボックスプロットである。 図８は、各種温度応答性ポリマー混合溶液の前房投与後の眼球の白濁の有無を示す。 図９は、温度応答性ポリマー混合溶液の前房投与後の眼圧上昇とアイシングによる眼圧上昇の解消を示す。ＰＯｘとＰＯｘＰＥＧを９８：２のモル比で含む混合液を投与した各眼球における眼圧上昇（ΔＩＯＰ）がプロットされている。グレーのボックスはボックスプロットである。

定義
　便宜上、本願で使用される特定の用語は、ここに集めている。別途規定されない限り、本願で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。文脈で別途明記されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数の言及を含む。

　本発明で示す数値範囲及びパラメーターは、近似値であるが、特定の実施例に示されている数値は可能な限り正確に記載している。しかしながら、いずれの数値も本質的に、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含んでいる。また、本明細書で使用する「約」という用語は、一般に、所与の値又は範囲の１０％、５％、１％又は０．５％以内を意味する。或いは、用語「約」は、当業者が考慮する場合、許容可能な標準誤差内にあることを意味する。

　用語「被験体」、「対象」、及び「患者」は、本明細書では互換的に使用され、本発明の合成ペプチド及び／又は方法によって治療可能な人類を含む動物を意味する。用語「被験体」、「対象」、又は「患者」は、１つの性別が特定されていない限り、オスとメスの両方の性別を指すことが意図される。従って、用語「被験体」、「対象」、又は「患者」は、本開示の治療方法から利益を得ることができる任意の哺乳動物を含む。「被験体」、「対象」、又は「患者」の例は、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリ及びニワトリを含むがこれらに限定されない。好ましい例示的な実施形態において、「被験体」、「対象」、又は「患者」はヒトである。

　本明細書において、「低眼圧症」は、眼圧の低下を指す。眼圧の正常範囲は、１０～２０ｍｍＨｇ程度であるとされる。低眼圧は、１０ｍｍＨｇ未満である場合を指し、低眼圧症の定義は、６．５ｍｍＨｇ未満の眼圧（ＩＯＰ：　ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）のことである。低眼圧症の臨床的定義は、病理（例えば、失明）をもたらすのに十分に低いＩＯＰである。低ＩＯＰが原因の失明は、角膜浮腫、乱視、類嚢胞黄斑浮腫、黄斑症、又は他の状態によって引き起こされ得る。低眼圧黄斑症は、網脈絡膜皺襞、急性期の視神経乳頭浮腫及び血管の蛇行を含む眼底異常と関連付けられる低ＩＯＰを特徴とする。

　本明細書において、「治療」とは、疾患や不都合な身体状態を有する対象に対して医学的な利益をもたらし得る処置をいう。医学的な利益は、疾患や不都合な身体状態の悪化の速度を低下させること、疾患や不都合な身体状態の悪化を防止すること、疾患や不都合な身体状態を改善すること、および疾患や不都合な身体状態を治癒または寛解させることによりもたらされ得る。したがって、低眼圧や低眼圧症の治療は、低眼圧や低眼圧症の悪化の速度を低下させ、悪化を防止し、低眼圧や低眼圧症を改善し、または低眼圧や低眼圧症を治癒もしくは寛解させることを意味し得る。低眼圧や低眼圧症の治療はまた、低眼圧や低眼圧症による合併症リスクを低減すること、および合併症の発症を予防することをさらに含み得る。合併症としては、角膜浮腫、乱視、類嚢胞黄斑浮腫、黄斑症、および低眼圧症により引き起こされる他の状態、並びに失明が挙げられる。合併症は、低眼圧や低眼圧症を原因とする他の疾患又は状態を意味する。

　本明細書において、「温度応答性ポリマー」は、低温では水に溶解するが、ある温度（下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ））以上では、疎水性となって白濁または沈殿するポリマーを指す。

　低眼圧症は、例えば、毛様体剥離、眼球の歪み、網膜障害（剥離、黄斑変性）が含まれ、低眼圧症によって美容上の問題や失明のリスクも生じる。

　以下、本発明の実施形態について説明する。以下の実施形態は、例示であって、本発明の範囲は、以下の実施形態で示すものに限定されない。なお、同様な内容については繰り返しの煩雑をさけるために、適宜説明を省略する。

眼圧上昇剤
　本明細書では、眼圧上昇剤は、対象において眼圧を上昇させることに用いるための組成物を意味する。本実施形態にかかる眼圧上昇剤は、温度応答性ポリマーを含有する。本開示の眼圧上昇剤は、眼球、特に前房に注射され、眼圧を上昇させ得る。眼圧上昇剤は、温度応答性ポリマーの温度を制御すること（特に冷却すること）によって薬効、即ち、眼圧の上昇を解消することができる。すなわち、眼圧上昇剤は前房に注射されることにより眼圧を上昇させるが、上昇した眼圧を有する眼球を冷やすことによって眼圧の上昇を低下または解消することができる。この目的のため、０℃から体温（例えば、３６℃～３７℃）の温度範囲内にＬＣＳＴを有する温度応答性ポリマーが、好ましく用いられ得る。上記温度範囲にＬＣＳＴを有する温度応答性ポリマーは、体温において不溶化し、房水排出口を塞ぐ等して房水の眼球からの排出を阻害することができると共に、眼球を生理的に許容可能な限度でＬＣＳＴ未満に冷却すると、当該温度応答性ポリマーは可溶化して房水の眼球からの排出の阻害を停止する。このように、本開示によれば、０℃から体温（例えば、３６℃～３７℃）の温度範囲内にＬＣＳＴを有する温度応答性ポリマーを含む組成物を投与して、対象の眼圧を上昇させたり、眼球を冷却してその眼圧上昇を解消することができる。

　投与される水性製剤は、ＬＣＳＴ～体温（例えば、３６～３８℃）の温度を有し得る。また、水性製剤は、温度応答性ポリマーのＬＣＳＴ未満の温度では、温度応答性ポリマーを溶解した水溶液である。温度応答性ポリマーを溶解した水溶液を眼内に投与することができ、投与された温度応答性ポリマーは、眼球の温度まで温められて温度応答性ポリマーの粒子を形成することができ、これにより前記粒子は房水排出口からの房水の排出を阻害し、眼圧の上昇を誘発しうる。したがって、投与される水性製剤は、ＬＣＳＴ未満（例えば、０℃からＬＣＳＴ未満）の温度を有し得る。

　すなわち、本開示によれば、（ａ）対象を処置する方法であって、対象の眼球（特に眼球の前房）に温度応答性ポリマーを含む製剤化された水性製剤を投与することを含む方法（以下「方法（ａ）」という）が提供される。本開示によれば、方法（ａ）において用いるための温度応答性ポリマーを含む水性製剤（製剤化された水性溶液）が提供される。本明細書では、「水性製剤」は、眼内注射に適した組成を有する。方法（ａ）では、対象の眼球（特に眼球の前房）に温度応答性ポリマーを含む製剤化された水性製剤を投与することにより、製剤を投与された被検者の眼球の眼圧が上昇し得る。　

　図２は、本眼圧上昇剤の効果について模式的に示している。温度応答性ポリマーは、対象の眼組織に存在する眼内循環液の温度では凝集し且つ上記眼内循環液の温度を低下させるにつれて線状化する性質を有する。温度応答性ポリマーの凝集は、温度応答性ポリマーの親水性／疎水性のバランスが疎水性に傾くことで引き起こされてもよい。また、温度応答性ポリマーの線状化は、温度応答性ポリマーの親水性／疎水性のバランスが親水性に傾くことで引き起こされてもよい。温度応答性ポリマーは、複数の温度応答性ポリマー分子の集合体であるが、１つのポリマー分子であってもよい。複数の温度応答性ポリマー分子の集合体は、様々な種類の温度応答性ポリマー分子の集合体であってもよく、同じ種類の温度応答性ポリマー分子の集合体であってもよい。

　本開示の方法において用いられる温度応答性ポリマーは、０℃から体温（例えば、３６℃～３７℃）の温度範囲内にＬＣＳＴを有し得る。例えば、本開示の方法において用いられる温度応答性ポリマーは、０℃以上、１℃以上、２℃以上、３℃以上、４℃以上、５℃以上、６℃以上、７℃以上、８℃以上、９℃以上、１０℃以上、１１℃以上、１２℃以上、１３℃以上、１４℃以上、１５℃以上、１６℃以上、１７℃以上、１８℃以上、１９℃以上、２０℃以上、２１℃以上、２２℃以上、２３℃以上、２４℃以上、２５℃以上、２６℃以上、２７℃以上、２８℃以上、２９℃以上、３０℃以上、３１℃以上、３２℃以上、３３℃以上、３４℃以上、または３５℃以上であり、かつ、体温以下のＬＣＳＴを有し得る。例えば、本開示の方法において用いられる温度応答性ポリマーはまた、体温以下、３５℃以下、３４℃以下、３３℃以下、３２℃以下、３１℃以下、３０℃以下、２９℃以下、２８℃以下、２７℃以下、２６℃以下、２５℃以下、２４℃以下、２３℃以下、２２℃以下、２１℃以下、２０℃以下、１９℃以下、１８℃以下、１７℃以下、１６℃以下、１５℃以下、１４℃以下、１３℃以下、１２℃以下、１１℃以下、１０℃以下、９℃以下、８℃以下、７℃以下、６℃以下、５℃以下、または４℃以下のＬＣＳＴを有し得る。例えば、本開示の方法において用いられる温度応答性ポリマーは、４℃～３５℃、１０℃～３０℃、１５℃～３０℃、２０℃～３０℃、１５℃～２５℃、２５℃～３０℃、２５℃～３５℃、２０℃～２８℃、または２０℃～２５℃のＬＣＳＴを有し得る。

　本開示の方法において用いられる温度応答性ポリマーは、例えば、オキサゾリンポリマーであり得る。オキサゾリンポリマーは、ポリ（２－オキサゾリン）であってもよい。オキサゾリンポリマーの数平均分子量（Ｍｎ，　ｋＤａ）は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０及び４５から選択する任意の値又は２値間の範囲であってもよい。オキサゾリンポリマーは、下記式（Ｘ）で示される構成単位を含む、もしくはからなるポリマーであり得る。オキサゾリンポリマーはまた、例えば、下記化学式（Ｉ）で示される構成単位を含む若しくはからなるポリマー、下記化学式（ＩＩ）で示される構成単位を含む若しくはからなるコポリマー（ブロックコポリマー）、下記化学式（ＩＩＩ）で示される構成単位を含む若しくはからなる統計コポリマー又は下記化学式（ＩＶ）で示される構成単位を含む若しくはからなるランダムコポリマーであってもよい。

（式中、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、プロピル基（例えば、ｎ－プロピル基、またはイソプロピル基）、またはシクロアルキル基であり、Ｉは、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルオキシ、保護基、または重合性基であり、Ｅは、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルキルオキシ、保護基、または重合性基であり、ｎは、３０から３００の整数である。）

　式（Ｘ）で示される化合物は、統計コポリマーであり得る。式（Ｘ）で示される化合物は、ブロックコポリマーであり得る。

　式（Ｘ）において、Ｅは、アルキルオキシであり得、例えば、低級アルキルオキシであり得、例えば、メトキシ、またはエトキシであり得る。ここで低級とは、炭素数が４以下であることを意味する。式（Ｘ）において、Ｅは、ヒドロキシ基であり得る。式（Ｘ）において、Ｅは、低級アルキル基（特に、メチル基、エチル基）であり得る。式（Ｘ）において、Ｅは、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２－、またはＣＨ≡ＣＣＨ_２－であり得る。式（Ｘ）において、Ｅは、Ｈ、ＯＨ－、ＮＨ_２－、またはＮ_３－であり得る。

　式（Ｘ）において、Ｉは、アルキルオキシであり得、例えば、低級アルキルオキシであり得、例えば、メトキシ、またはエトキシであり得る。ここで低級とは、炭素数が４以下であることを意味する。式（Ｘ）において、Ｉは、ヒドロキシ基であり得る。式（Ｘ）において、Ｉは、低級アルキル基（特に、メチル基、エチル基）であり得る。式（Ｘ）において、Ｉは、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２－、またはＣＨ≡ＣＣＨ_２－であり得る。式（Ｘ）において、Ｉは、Ｈ、ＯＨ－、ＮＨ_２－、またはＮ_３－であり得る。

　式（Ｘ）において、ｎは、３０～３００、例えば、５０～１５０、例えば、６０～１２０、例えば、７０～１１０、例えば、８０～１００であり得る。ある好ましい態様では、ｎは、５０～１５０であり得、より好ましい態様では、ｎは、６０～１２０であり得る。

　式（Ｘ）において、Ｒ_１は、好ましくはｎ－プロピルであり得る。式（Ｘ）において、好ましくは、Ｉは水素、Ｅは水素、かつ、ｎは５０～１５０、例えば、６０～１２０、例えば、７０～１１０、例えば、８０～１００であり得る。

　式（Ｘ）において、Ｒ_１は、好ましくはｎ－プロピルであり、Ｉは水素、Ｅは水素、かつ、ｎは５０～１５０、例えば、６０～１２０、例えば、７０～１１０、例えば、８０～１００であり得る。

　式（Ｘ）は、ブロックコポリマーであり得る。式（Ｘ）は、ある好ましい態様では、統計コポリマーであり得る。

（式中、ｎは、３０から３００の整数であり、Ｉは、Ｈ、ＣＨ_３－、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２－又はＣＨ≡ＣＣＨ_２－であり、Ｅは、Ｈ、ＯＨ－、ＮＨ_２－又はＮ_３－である。）　　
　

（式中、
Ｒ_１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基であり、ｎは、３０から３００の整数であり、ｍ及びｎは、ｍ＞ｎであり、且つ、６０＜ｎ＋ｍを満たす整数であり、Ｉは、Ｈ、ＣＨ_３－、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２－又はＣＨ≡ＣＣＨ_２－であり、Ｅは、Ｈ、ＯＨ－、ＮＨ_２－又はＮ_３－である。）

（式中、
Ｒ_１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基であり、ｎは、３０から３００の整数であり、ｍ及びｎは、ｍ＞ｎであり、且つ、６０＜ｎ＋ｍを満たす整数であり、Ｉは、Ｈ、ＣＨ_３－、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２－又はＣＨ≡ＣＣＨ_２－であり、Ｅは、Ｈ、ＯＨ－、ＮＨ_２－又はＮ_３－である。）

（式中、
Ｒ_１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基であり、ｎは、３０から３００の整数であり、ｍ及びｎは、ｍ＞ｎであり、且つ、６０＜ｎ＋ｍ≦３００を満たす整数であり、Ｉは、Ｈ、ＣＨ_３－、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２－又はＣＨ≡ＣＣＨ_２－であり、Ｅは、Ｈ、ＯＨ－、ＮＨ_２－又はＮ_３－である。）

　オキサゾリンポリマーは、エチルオキサゾリン（ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）とも称する）とノルマルプロピルオキサゾリン（（２－プロピル－２－オキサゾリンとも称する）の統計コポリマー又はランダムコポリマーであってもよい。

　オキサゾリンポリマーは、下記化学式（Ｖ）で示される構成単位からなる統計コポリマーであってもよい。

（式中、
ｎは、３０から３００の整数であり、ｍ及びｎは、ｍ＞ｎであり、且つ、６０＜ｎ＋ｍを満たす整数であり、Ｉは、Ｈ、ＣＨ_３－、ＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２－又はＣＨ≡ＣＣＨ_２－であり、Ｅは、Ｈ、ＯＨ－、ＮＨ_２－又はＮ_３－である。）

　図３Ａは、眼組織１内に投与された温度応答性ポリマー１０の概要図を示している。眼組織１は、眼圧の調節に直接的若しくは間接的に関与する又は影響を与える組織である。対象の眼組織１は、第一領域１００と、第一領域１００と流体連通する第二領域２００から構成されている。上記眼内循環液は、矢印２０が示す方向に流れる、即ち、上記第一領域１００から上記第二領域２００に流れる。開口部３００は、第一領域１００と第二領域２００との境界領域に位置する。第一領域１００の断面は、開口部３００の断面はよりも大きい。第二領域２００の断面は、開口部３００の断面よりも小さくてもよく、大きくてもよく、同じであってもよい。第一領域１００は、隅角であってもよい。第二領域２００は、シュレム管であってもよい。眼内循環液は、例えば、房水である。

　温度応答性ポリマー１０を含む眼圧上昇剤は、例えば、注射器２によって第一領域１００に投与される。眼圧上昇剤は、温度応答性ポリマー１０が凝集する温度で注射してもよく、眼内循環液と約同じ温度で注射してもよい。第一領域１００に投与された温度応答性ポリマー１０は、対象の眼組織１に存在する眼内循環液の温度によって凝集する。眼圧上昇剤は、第一領域１００から上記第二領域２００への上記眼内循環液の流れを阻害する量の上記温度応答性ポリマーを含んでいてもよい。「眼内循環液の流れを阻害する」という表現には、「眼内循環液の流れを完全に止める」及び「眼圧を上昇させる程度に眼内循環液の流れを遅くする」が含まれる。

　図３Ｂは、凝集した温度応答性ポリマー１０Ａが対象の眼組織１における眼内循環液の流れに影響及ぼすことを示す概念図である。凝集した温度応答性ポリマー１０Ａは、眼内循環液の流れによって開口部３００に向かい、開口部３００を部分的に又は完全に塞ぐ。凝集した温度応答性ポリマー１Ａが開口部３００を部分的に又は完全に塞ぐことで、上記第一領域１００から上記第二領域２００への上記眼内循環液の流れは、凝集した上記温度応答性ポリマーによって阻害される。眼内循環液の流れが阻害されることによって、眼圧が上昇する。

　図３Ｃは、線状化した温度応答性ポリマー１０Ｂを示している。氷などの低温物質や冷却装置によって眼組織１の眼内循環液の温度が低下すると、上記眼内循環液の流れ阻害は、凝集した上記温度応答性ポリマー１０Ａが線状化するにつれて解消する。線状化した上記温度応答性ポリマー１０Ｂは、眼内循環液の流れによって上記第二領域２００に流れる。眼内循環液の流れの阻害が解消されることによって、眼圧は元に戻る。

　温度応答性ポリマーは、ＬＣＳＴ以上の温度条件下では粒子を形成し得る。前記粒子の数平均粒径は、例えば、１～１８μｍ程度であり得る。前記粒子の数平均粒径は、例えば、１～８μｍであり得る。

　水性製剤の投与は、眼球の前房まで第１の注射針を挿入することと、房水を回収することと、第１の注射針を眼球から抜くことと、水性製剤を含むシリンジの注射針（第２の注射針）を第１の注射針の通過した穴に差し込んで、その先端を前房に到達させることと、その後、水性製剤を前房に注入することを含んでいてもよい。第１の注射針を挿入することによって、穴が形成され、この穴を通して第２の注射針を挿入することにより水性製剤の投与が容易になる。また、第１の注射針から投与する房水を回収することによって、投与される水性製剤のための空間が確保され、これにより、投与後の眼球からの水性製剤の漏れを防ぎ得る。

　本開示によれば、（ｂ）対象を処置する方法であって、対象の眼球（特に眼球の前房）に温度応答性ポリマーを含む製剤化された水性製剤を投与することと、眼球を冷却することとを含む、方法（以下「方法（ｂ）」という）が提供される。眼球を冷却することは、医師が対象の眼球を冷却することと対象に眼球を冷却させることのいずれかまたは両方を意味し得る。

　方法（ｂ）において、眼球の冷却は、生理学的に許容される方法で、生理学的に許容される温度にまで低下させるものである。すなわち、眼球の冷却は、眼球に損傷を与えたり、眼球に毒性を生じるような方法にはよらない。眼球の冷却は、温度応答性ポリマーが溶解するように行われる。眼球の冷却はまた、眼圧が低下するように行われる。温度応答性ポリマーは、眼球がＬＣＳＴ未満の温度に低下すると房水に溶解する。したがって、眼球の冷却では、眼球は、ＬＣＳＴ未満の温度に冷却される。眼球の冷却は、例えば、ＬＣＳＴ未満の温度を有する水溶液（例えば、生理食塩水）、好ましくは、氷水を含む水溶液（例えば、生理食塩水）で、まぶたを介して、またはまぶたを介さずに直接的に、眼球を冷却することによって達成され得る。

　方法（ｂ）における冷却では、生理学的に許容される温度は、０℃からＬＣＳＴの範囲の温度であり、例えば、ＬＣＳＴ－２５℃からＬＣＳＴの範囲の温度、例えば、ＬＣＳＴ－２０℃からＬＣＳＴの範囲の温度、例えば、ＬＣＳＴ－１５℃からＬＣＳＴの範囲の温度、例えば、ＬＣＳＴ－１０℃からＬＣＳＴの範囲の温度であり得る｛但し、生理学的に許容される温度は０℃以上である｝。方法（ｂ）における冷却では、生理学的に許容される温度は、４℃からＬＣＳＴの範囲の温度、１０℃からＬＣＳＴの範囲の温度、１５℃からＬＣＳＴの範囲の温度、２０℃からＬＣＳＴの範囲の温度であり得る。方法（ｂ）における冷却では、眼球の温度をＬＣＳＴ未満に下げればよいので、ＬＣＳＴ未満の温度を有する水溶液（例えば、生理食塩水）、好ましくは、氷水を含む水溶液（例えば、生理食塩水）で、眼球をＬＣＳＴ未満の温度に低下するまで冷却することを含み得る。

　本開示によればまた、本開示の方法では、前記水性溶液は、前記温度応答性ポリマー（以下「第１の温度応答性ポリマー」という）に加えて、非電荷親水性ポリマーで修飾された温度応答性ポリマー（以下「第２の温度応答性ポリマー」という）をさらに含んでいてもよい。

　非電荷親水性ポリマーとしては、例えば、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ低級アルキレングルコール、特にポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール、好ましくは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いることができる。温度応答性ポリマーに対する非電荷親水性ポリマーによる修飾は、温度応答性ポリマーの末端のオキサゾリン単量体に対してなされ得る。第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーとは、例えば、１：１のモル比で含み得る。すなわち、第２の温度応答性ポリマーは、非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーとのブロックコポリマーであり得る。第２の温度応答性ポリマーにおいては、非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーは、直接、またはリンカーを介して間接的に連結されていることができる。

　非電荷親水性ポリマーは、例えば、０．５ｋＤａ～１０ｋＤａ、０．５～１０ｋＤａ、０．５～５ｋＤａ、０．５～２ｋＤａ、または０．５～１．５ｋＤａの重量平均分子量（Ｍｗ）を有し得る。

　第２の温度応答性ポリマーは、好ましくは、ＰＥＧ－ポリオキサゾリンであり得る。ここで、「ＰＥＧ－ポリオキサゾリン」は、ＰＥＧとポリオキサゾリンとのブロックコポリマーを指す。第２の温度応答性ポリマーにおけるポリオキサゾリンは、好ましくは、式（Ｘ）で示される構造を有し得る。

　この態様では、水性溶液は、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーを含み、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーのモル比は、例えば、ｐ：１００－ｐであり得る｛ここで、ｐは、９０～９９であり得、好ましくは９５～９９であり得、より好ましくは９７～９９であり得、さらに好ましくは約９８であり得る｝。

　ある側面では、本開示では、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーを含み、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーのモル比は、例えば、９０：１０～９９：１であり得、好ましくは９５：５～９９：１であり得、より好ましくは９７：１～９９：１、最も好ましくは約９８：約２であり得る水性溶液が提供される。水性溶液は、好ましくは、眼内投与（特に前房内投与）に適した組成を有し得る。この態様では、第１の温度応答性ポリマーは、好ましくは、ポリオキサゾリンであり得、第２の温度応答性ポリマーは、ＰＥＧ－ポリオキサゾリンであり得る。

　本開示の方法においては、前記水性溶液としては、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーを含む上記水性溶液を用いてもよい。本開示の方法においては、好ましくは、ウイ溶液としては、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーを含む水性溶液であって、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーのモル比は、９７：１～９９：１である水性溶液を眼内、特に前房内に投与することができる。

　本開示の方法は、（ｃ）対象を処置する方法であって、対象の眼球（特に眼球の前房）に温度応答性ポリマーを含む製剤化された水性製剤を投与することと、眼球に対して、少なくとも１サイクルの眼球の冷却と昇温の処置をすることとを含む方法（以下「方法（ｃ）」という）が提供され得る。ここで、冷却は、ＬＣＳＴ以上の温度からＬＣＳＴ未満の温度への冷却であり、昇温は、ＬＣＳＴ未満の温度からＬＣＳＴ以上の温度への昇温である。昇温は、特別な加温をしない自然昇温、または加温処置をすることにより達成され得る。昇温は、生理学的に許容される方法による、生理学的に許容される温度までの昇温である。昇温は、医師による昇温および対象自身による昇温、並びに自然昇温を含み得る。
　眼球の冷却と昇温の処置のサイクルは、少なくとも１回なされ得る。眼球の冷却と昇温の処置は、例えば、２回以上なされ得る。眼球の冷却と昇温の処置は、例えば、３回以上なされ得る。眼球の冷却と昇温の処置のサイクルを繰り返すにつれて、眼圧の上昇幅が小さくなる。したがって、眼球の冷却と昇温の処置を繰り返して、対象の眼圧が適切な眼圧となるように調節することができる。別の言葉では、対象の眼圧が適切な眼圧となるまで、眼球の冷却と昇温の処置のサイクルを繰り返すことができる。

　本開示によれば、方法（ａ）において用いるための、温度応答性ポリマーを含む水性製剤または水性組成物が提供される。本開示によれば、方法（ｂ）において用いるための、温度応答性ポリマーを含む水性製剤または水性組成物が提供される。本開示によれば、方法（ｃ）において用いるための、温度応答性ポリマーを含む水性製剤または水性組成物が提供される。

　ある態様では、上記水性溶液、水性製剤または水性組成物は、常温または環境温度（例えば、１０℃から２７℃）で保管されている。ある態様では、上記水性溶液、水性製剤または水性組成物は、０℃～１０℃、好ましくは０℃～５℃で保管されている。ある態様では、上記水性溶液、水性製剤または水性組成物は、凍結されている。ある態様では、上記水性溶液、水性製剤または水性組成物は、凍結乾燥形態である。本開示によれば、上記水性溶液、水性製剤または水性組成物の凍結乾燥物と再構成用水との組合せキットが提供され得る。前記凍結乾燥物は、再構成用水により使用前に再構成され得る。再構成用水は、添加剤を含んでいてもよい。

　第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーとは、ＬＣＳＴ未満の温度を有する水性溶液中で混合され得る。混合は、ＬＣＳＴ未満の温度を有する水性溶液中で実施することが望ましい。ＬＣＳＴ未満の温度で保存された水性溶液は、好ましくはＬＣＳＴ以上の温度への昇温の前に十分に攪拌してから用いられ得る。ＬＣＳＴ以上の温度で保存された水性溶液は、そのまま用いてもよいし、あるいは、使用前にＬＣＳＴ未満の温度にまで冷却して、十分に攪拌した後にＬＣＳＴ以上の温度に昇温させて用いることができる。

　本開示によれば、方法（ａ）において用いるための、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーを含む水性製剤または水性組成物が提供される。本開示によれば、方法（ｂ）において用いるための、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーを含む水性製剤または水性組成物が提供される。本開示によれば、方法（ｃ）において用いるための、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーを含む水性製剤または水性組成物が提供される。ここで、第１の温度応答性ポリマーおよび第２の温度応答性ポリマーは、上記で規定した通りである。

　本開示によれば、方法（ａ）において用いるための組成物または製剤の製造における、温度応答性ポリマーの使用が提供される。本開示によれば、方法（ｂ）において用いるための組成物または製剤の製造における、温度応答性ポリマーの使用が提供される。本開示によれば、方法（ｃ）において用いるための組成物または製剤の製造における、温度応答性ポリマーの使用が提供される。

　本開示によれば、方法（ａ）において用いるための組成物または製剤の製造における、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーの使用が提供される。本開示によれば、方法（ｂ）において用いるための組成物または製剤の製造における、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーの使用が提供される。本開示によれば、方法（ｃ）において用いるための組成物または製剤の製造における、第１の温度応答性ポリマーと第２の温度応答性ポリマーの使用が提供される。

　本開示の方法では、対象は、好ましくは、低眼圧を有する対象であり、例えば、低眼圧症を有する対象であり得る。低眼圧または低眼圧症を有する対象は、毛様体剥離、網膜剥離および黄斑変性などの網膜障害、または虹彩毛様体炎を有していても、有していなくてもよい。低眼圧または低眼圧症を有する対象は、合併症を有する対象であっても、合併症を有しない対象であってもよい。

低眼圧症を治療することに用いるための組成物または医薬組成物
　上述の通り、本開示の方法によれば、対象の眼圧を上昇させることができる。したがって、本開示の方法によれば、その必要のある対象において低眼圧症を処置することができる。この態様では、対象は、方法（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）により処置することができる。本開示の方法によれば、これにより合併症の発症リスクを低減する、または合併症を予防することができる。
　本実施形態にかかる低眼圧症を治療することに用いるための組成物または医薬組成物は、上記眼圧上昇剤を含む。本実施形態にかかる低眼圧症を治療することに用いるための組成物または医薬組成物は、例えば、温度応答性ポリマー、または第１の温度応答性ポリマーおよび第２の温度応答性ポリマーを含む。本組成物または本医薬組成物は、注射によって第一領域１００へ投与される。

　本発明の組成物または医薬組成物は、薬学的または医薬的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよい。薬学的または医薬的に許容される添加剤及び本発明の使用のための添加剤の最適濃度に関する選択は、実験によって当業者によって容易に決定され得る。本発明の使用のための医薬的に許容される添加剤には、溶剤、緩衝剤、キレート化剤、抗酸化剤及び／又は粘度増強剤が含まれる。

　薬学的または医薬的に許容される添加剤とは、組成物または医薬組成物を投与することになる個体に対して実質的に無害である物質である。このような添加剤は通常、薬物に関する国家機関によって定められた必要条件を満たす。米国薬局方及び欧州薬局方等の公的薬局方は、よく知られた医薬的に許容される添加剤に関する基準を設定している。

　溶剤の例としては、水及びアルコールが挙げられ、好ましくは水であるが、それらに限定されるわけではない。緩衝剤の例としては、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、炭酸水素塩、リン酸塩、ジエチルアミン等が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。キレート化剤の例としては、ＥＤＴＡナトリウム及びクエン酸が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。抗酸化剤の例としては、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、システイン、並びにそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。粘度増強剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。

　本組成物または本医薬組成物は、４．５～８．０の範囲（特に、５．０～６．０、６．０～７．０、または７．０～８．０の範囲、好ましくは、ｐH７．４～７．８の範囲、好ましくはｐH７．６）のｐＨを有する。本組成物または本医薬組成物はまた、眼の房水および眼組織に相当する浸透圧値を有するように調剤することが好ましい。このような浸透圧値は一般に、約２００～約４００ミリオスモル／キログラム（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）の範囲であるが、好ましくは約２５０～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。

　本組成物または本医薬組成物は、プレフィルドシリンジの形態で提供され得る。プレフィルドシリンジは、本組成物または本医薬組成物を含むプレフィルドシリンジを含み得る。プレフィルドシリンジは、無菌的に包装されていてもよい。プレフィルドシリンジは、シリンジキャップまたは注射針を備えていてもよい。この態様では、本組成物または本医薬組成物は、注射用に製剤化されている。

低眼圧症を治療する方法
　本実施形態にかかる低眼圧症を治療する方法は、低眼圧症の治療を必要とする対象の眼組織に上記眼圧上昇剤又は本組成物もしくは本医薬組成物を投与する工程を有する。上記眼圧上昇剤又は本組成物もしくは本医薬組成物は、注射によって眼組織１に投与することができる。上記眼圧上昇剤又は本組成物もしくは本医薬組成物は、眼組織１の第一領域１００に投与される。

　本実施形態においては、温度応答性ポリマーを含む眼圧上昇剤を提供している。しかしながら、眼組織以外の組織（例えば、毛細血管）に対しても応用が可能である。

　本開示によれば、低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法に用いるための組成物または医薬組成物の製造における温度応答性ポリマーの使用が提供され得る。本開示によれば、低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法に用いるための組成物または医薬組成物の製造における第１の温度応答性ポリマーおよび第２の温度応答性ポリマーの使用が提供され得る。本開示によれば、低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法に用いるための組成物または医薬組成物の製造における第１の温度応答性ポリマーおよび第２の温度応答性ポリマーを含む上記水性製剤の使用が提供され得る。低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法は、方法（ａ）｛但し、対象は低眼圧症を有する｝を含み得る。低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法は、方法（ｂ）｛但し、対象は低眼圧症を有する｝を含み得る。低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法は、方法（ｃ）｛但し、対象は低眼圧症を有する｝を含み得る。

　本開示によれば、低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法に用いるための温度応答性ポリマーが提供され得る。本開示によれば、低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法に用いるための第１の温度応答性ポリマーおよび第２の温度応答性ポリマーが提供され得る。本開示によれば、低眼圧症を有する対象において低眼圧症を処置する方法に用いるための第１の温度応答性ポリマーおよび第２の温度応答性ポリマーを含む上記水性製剤が提供され得る。

実施例１：オキサゾリンポリマー（以下「ＰＯｘ」ということがある）を含む組成物の投与による眼圧上昇と、投与後の眼球の冷却による眼圧の低下の観察
実験方法
　オキサゾリンポリマー（Ｕｌｔｒｏｘａ（登録商標）、ポリ（２－プロピル－２－オキサゾリン）、製造番号：　９００３５２－１Ｇ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ；平均Ｍｎ：１０，０００；ｎ＝８９）と生理食塩水を氷上で混合して１０％（ｗｔ／ｗｔ）の水溶液（オキサゾリン水溶液）を準備した。ケタミンとキシラジンで麻酔したクローズドコロニー（ＳＤ）ラットの右眼の前房内にマイクロシリンジを用いてオキサゾリン水溶液を５μＬ注入した。処置後はタリビット眼軟膏を用いて感染とドライアイを予防した。

　眼圧測定は、オキサゾリン水溶液注射１０日後に麻酔下で処置眼（右眼）と未処置眼（左眼）に対して経時間的に実施した（図４）。眼圧測定のデータは変動が大きいため、一度の測定で５回ずつ測定した。未処置眼の測定期間における眼圧は、７～１７ｍｍＨｇであった。一方、オキサゾリン水溶液を注射した処置眼では麻酔の３１分後及び４４分後に共に５５ｍｍＨｇ以上の顕著な眼圧の上昇が認められた。その後１０分間冷却した後、麻酔の５６分後に眼圧を測定したところ処置眼圧が１２ｍｍＨｇに低下した。常温で１０分間静置したところ再度眼圧が上昇して４８ｍｍＨｇまで上昇した（６６分後）。冷却－常温静置をその後２回繰り返したところ、同様に冷却後に著しく眼圧が低下し、常温静置後に高値に戻るが１度目よりも２度目以降の方が眼圧が低下する傾向が認められた。これにより投与により眼圧を上昇させ、冷却により眼圧を低下させるという当初の目的を達したことが明らかとなった。また、眼圧の上昇と低下は、繰り返し誘発させることが可能であり、眼圧の上昇と低下には、再現性が認められた。さらに、眼圧低下後に再上昇させた眼圧は、前回の眼圧よりも低下することも明らかとなった。これは、冷却によりポリマーが前房水に溶解して流れ出ることにより前房中での量が低下したことが理由の一因になっていると思われた。

　一方で、ポリオキサゾリンによる眼圧上昇の誘導は、術者の手技等に依存して結果が変わる可能性があったため、製剤組成を改良することとした。

実施例２：非電荷親水性ポリマーとオキサゾリンポリマーとの共重合体の合成
　以下の通り、非電荷親水性ポリマーとオキサゾリンポリマーとの共重合体を合成した。非電荷親水性ポリマーと共重合体とすることによりオキサゾリンポリマーの水溶性が高まると考えられる。

　ノルマルプロピルオキサゾリン（ｎＰｒＯｘ）を含むアセトニトリルを水素化カルシウムで脱水し、減圧蒸留または常圧蒸留により精製を行なった。ｐ－トルエンスルホン酸メチル（ＴｓＯＭｅ）を五酸化二リンで脱水し、減圧蒸留によって精製を行なった。ＴｓＯＭｅ（５０μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）、ｎＰｒＯｘ（３．９ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、４２℃で７日間攪拌した。重合停止剤としてアジ化ナトリウム（２１５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）加え、７０℃で２４時間攪拌した。これらの操作は、全てアルゴン雰囲気化で行った。得られた重合溶液をメタノール、水に対してそれぞれ３回透析し（ＭＷＣＯ＝３５００）、凍結乾燥することでＰｎＰｒＯｘ－Ｎ_３（分子量８０００）を得た。

　分子量８０００であるＰｎＰｒＯｘ－Ｎ_３　４００ｍｇとＤＢＣＯ－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ　（ＭＷ＝１０００）１００ｍｇをメタノール６ｍＬに溶解した。４０℃で二日間攪拌し、メタノール、水に対してそれぞれ３回透析し（ＭＷＣＯ＝３５００）、凍結乾燥することで目的物（以下「ＰＯｘＰＥＧ」という）を得た。ＰＯｘおよびＰＯｘＰＥＧのＬＣＳＴは、２０℃～２５℃であった。

実施例３：ＰＯｘとＰＯｘＰＥＧとの混合物の調製とその物性評価
　ＰＯｘとＰＯｘＰＥＧとを表示された比率（重量比）で含む水溶液を得て、３７℃で観察した。具体的には、１重量％のＰＯｘを含む生理食塩水と、１重量％のＰＯｘＰＥＧを含む生理食塩水を氷上で作成し、４℃で両者を様々な比率で十分に混合して、ＰＯｘ／ＰＯｘＰＥＧ混合溶液を得た。第１のスライドグラス上に、中央に穴を有する厚さ１００μｍのシリコンゴムのシートを接着し、中央の穴にＰＯｘ／ＰＯｘＰＥＧ混合溶液を添加して、第２のスライドグラスにより上から蓋をした。第２のスライドグラス上に透明なヒーターを乗せ、倒立顕微鏡を用いて下面からＰＯｘ／ＰＯｘＰＥＧ混合溶液を観察した。
　まず、ヒーターの温度を３７℃に設定して、顕微鏡画像を取得した。結果は、図５に示される通りであった。図５に示されるように、ＰＯｘのみを含む生理食塩水中では、ＰＯｘによる比較的大きな粒径を有する粒子がスライドグラス上に付着した。これに対してＰＯｘＰＥＧのみを含む生理食塩水中では、比較的小さな粒径を有する粒子がスライドグラスに付着せずに浮遊していた。観察される粒子は混合比率に応じて両者の中間的な特徴を示した。

　次に、冷却実験を行った。結果は図６に示される通りであった。図６に示されるように、上記スライドグラス上のヒーターをオンのままにして、上部に氷水を含む袋をおいて試料含有部を冷却（アイシング）した。そうすると、観察された粒子が溶解して消える様子が確認された。これにより、得られた粒子は、冷却によって解消することができることが示唆された。氷水を含む袋を除去して、試料含有部を３７℃に戻すと、冷却前と同様の形状の粒子が再形成された。これらの結果から、得られた混合溶液は、眼球への投与により房水排出口からの房水の排出を阻害することができる可能性が示唆された。これらの結果からはまた、冷却により房水排出の阻害能を解消することができること、および、これにより眼圧を再度低下させることができる可能性が示唆された。

実施例４：眼圧上昇および降下実験
　白色家兎（２～３．５ｋｇ）を保定具で保定した後、覚醒下で手持ち眼圧計（Ｉｃａｒｅ　ＴＯＮＯＶＥＴ　Ｐｌｕｓ，　Ｍ．Ｅ，Ｔｅｃｈｎｉｃａ）を用いて眼圧を測定した後にケタミンとキシラジン（ｋｅｔａｍｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　６０　ｍｇ／ｋｇ；Ｓａｎｋｙｏ，　Ｔｏｋｙｏ，　Ｊａｐａｎ，　ａｎｄ　ｘｙｌａｚｉｎｅ　１０　ｍｇ／ｋｇ；　Ｂａｙｅｒ，　Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で麻酔し、麻酔下で改めて眼圧測定と顕微鏡で眼球を観察してから、片目のみに１００μＬの１ｗｔ％ＰＯｘＭｉｘを前房内に注射した。注射直後、麻酔３０分後、２４時間後に顕微鏡観察と眼圧測定を実施した。

　結果は、図７に示される通りであった。図７に示されるように、ＰＯｘ：ＰＯｘＰＥＧが０：１００～９９：１または９０：１０～９９：１の試料において眼圧上昇を引き起こす個体が確認されたが、個体によっては眼圧上昇の程度が低かった。また、ＰＯｘ：ＰＯｘＰＥＧが９８：２である場合に特に優れた眼圧上昇を認めた。この混合比では手技による眼圧上昇幅のブレはほとんど無く、良好な投与が可能であった。

　また、実施例１で用いたオキサゾリンポリマーを含む生理食塩水の投与では、投与直後に白濁し、経時的にオキサゾリンポリーマーが虹彩や水晶体表面に沈着して、２４時間後も白い沈殿物として残存していた（図８上パネル参照）。ＰＯｘＰＥＧを含む生理食塩水の投与でも同様に投与直後は眼球が白濁したものの、３０分後には白濁の程度が低下し、２４時間後には透明性を回復したが（図８下パネル参照）、眼圧は上昇しなかった（図７）。これに対して、ＰＯｘ：ＰＯｘＰＥＧ（９８：２）を含む生理食塩水を投与した眼球では、ＰＯｘＰＥＧと同様に投与直後には眼球は白濁するものの、３０分後には白濁の程度が低下し、２４時間後にはほぼ白濁が消失しただけでなく、眼圧上昇も認められた（図７）。温度応答性ポリマーの粒子は、白濁の原因となるが、ＰＯｘ：ＰＯｘＰＥＧ（９８：２）では当該粒子が隅角に移動し、これにより水晶体や虹彩上から粒子が消失したことが白濁低下の理由であると考えられた。ＰＯｘＰＥＧで眼圧上昇が認められず、ＰＯｘ：ＰＯｘＰＥＧ（９８：２）で眼圧上昇が認められたのは、前者では粒子径が小さかったため隅角に留まらずに排出され、ＰＯｘ：ＰＯｘＰＥＧ（９８：２）は粒子が大きかったため隅角に留まったためであると考えられた。

　さらに、１重量％のＰＯｘ：ＰＯｘＰＥＧ（９８：２）を含む生理食塩水を投与した兎個体の眼圧を測定したところ、図９に示されるように、注射３０～４０分後に２．５ ｍｍＨｇ程度眼圧が上昇し、２４時間後には５ ｍｍＨｇ程度の眼圧上昇を達成した。これらの結果から、白濁が消失した眼球において眼圧上昇効果が達成されたことが示唆された。
　その後保定具で家兎を保定して、９０分間氷水で眼球を冷却した後に眼圧測定したところ、ΔΔＩＯＰは０ｍｍＨｇに下がった。この結果から、冷却により眼圧を低下させることもできることが示された。

Claims (14)

1. 　対象において眼圧を上昇させる方法において用いるための組成物であって、温度応答性ポリマーを含む組成物。
2. 　前記温度応答性ポリマーが、０℃から３７℃の間に下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する、請求項１に記載の組成物。
3. 　前記温度応答性ポリマーが、１５℃から３０℃の間に下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する、請求項１または２に記載の組成物。
4. 　対象において眼圧を上昇させる方法が、前記温度応答性ポリマーを対象の眼球の前房に投与することと、投与後に対象の眼球を冷却することを含む方法である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 　非電荷親水性ポリマーと温度応答性ポリマーの共重合体をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 　温度応答性ポリマーが、ポリオキサゾリンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 　非電荷親水性ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 　ポリオキサゾリン（ＰＯｘ）と、ポリエチレングリコールブロックとポリオキサゾリンブロックを含むブロック共重合体（ＰＯｘＰＥＧ）を含む、組成物。
9. 　ＰＯｘとＰＯｘＰＥＧの重量比が、９０：１０～９９：１である、請求項８に記載の組成物。
10. 　対象において眼圧を上昇させる方法において用いるための、請求項８または９に記載の組成物。
11. 　対象において眼圧を上昇させる方法であって、対象の眼球に温度応答性ポリマーを投与することを含む、方法。
12. 　前記温度応答性ポリマーが、０℃から３７℃の間に下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有する、請求項１１に記載の方法。
13. 　前記温度応答性ポリマーが、ポリオキサゾリン（ＰＯｘ）と、ポリエチレングリコールブロックとポリオキサゾリンブロックを含むブロック共重合体（ＰＯｘＰＥＧ）を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 　温度応答性ポリマーの投与後に、対象の眼球を冷却することをさらに含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
    
     

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