WO2015074180A1 - 噻二唑酰胺类化合的物制备方法 - Google Patents

噻二唑酰胺类化合的物制备方法 Download PDF

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WO2015074180A1
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thiadiazole
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thiadiazolamide
trifluoromethyl
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苏叶华
蔡国平
付学华
刘维
李益声
陈邦池
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泸州东方农化有限公司
浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13—Oxygen atoms

Definitions

  • the invention belongs to the field of organic synthesis of thiadiazole amide. More specifically, the present invention relates to a process for the preparation of thiadiazole amide compounds.
  • US470873 K US4645525 and US4585471 report that the thiadiazolamide derivative has herbicidal activity.
  • US Pat. No. 4,645,525 discloses the preparation of N-methyl-2-[(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-oxy]-N-acetylaniline in 1983 method. The method is: N-methyl-2-hydroxy-N-acetylaniline and calcium oxide are reacted in dimethyl sulfoxide at 50 ° C for 1 hour, and 5-bromo-2-trifluoromethyl is added to the reaction solution. The base-1,3,4-thiadiazole was stirred at 50 ° C for 40 hours.
  • the mixture was poured into water, and the precipitated oil was extracted with methylene chloride.
  • the solvent was evaporated to give the desired product.
  • the preparation method uses bromine as a leaving group, but the raw material used for the method is difficult to prepare 5-bromo-2-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole, and the reaction time is long, and the solvent dimethyl sulfoxide is difficult. Recycling.
  • US4708731 discloses in 1984 a 5-chloroindolyl-1,3,4-thiadiazolyloxyacetamide having herbicidal activity, such thiadiazoleacetamide is via 2-chloro-1,3, 4-thiadiazole and hydroxy-N-acetylaniline are prepared by reaction under toluene.
  • US 4,707,331 discloses a synthetic scheme for the preparation of N-ethyl-2-[(5-(trichloromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-oxy]-N-acetylethylamine .
  • the solution is: toluene of 2-chloro-5-trichloromethyl-1,3,4-thiadiazole and N-ethyl-2-hydroxy-N-acetylethylamine at -10 °C
  • An aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to the solution, and after completion of the dropwise addition, the reaction was carried out at 0 to 5 ° C for 12 hours.
  • the toluene phase was separated, washed with water until neutral, and the solvent was removed in vacuo.
  • the residue was crystallized from petroleum ether, and filtered, and dried to give the desired product.
  • the preparation method uses chlorine instead of bromine as a leaving group, and the raw material cost is lower than that of 5-bromo-2-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole, but the reaction time is long, and the final reaction yield is only 42%.
  • U.S. Patent 4,868,342 discloses in the publication 3,-chloro-N-(isopropyl)-2-[(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-oxy]
  • a synthetic scheme for acetanilide is: 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole and 3,-chloro-N-isopropyl-2-hydroxyacetanilide dissolved in In the acetone solution, an aqueous sodium hydroxide solution was slowly added dropwise at -20 °C.
  • the reactant was poured into water, and suction-filtered to obtain a precipitated solid in a yield of about 85%.
  • the preparation method has an improved yield ( ⁇ 85%) compared with the prior art, the process uses a water-soluble solvent to make the starting material 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3. 4-thiadiazole is easily hydrolyzed, the reaction must be carried out at a low temperature, and acetone is difficult to recover.
  • the reaction mixture was acidified to pH 5.0 with dilute hydrochloric acid, the toluene phase was separated, the aqueous phase was extracted with toluene, and the toluene phase was combined to remove the solvent to give the desired product.
  • This preparation method uses a methylsulfone group as a leaving group, and the reaction conditions are mild and the yield is high.
  • the methylsulfonate group needs to be obtained from the oxidation of methylthio group, in which the sulfur atom is oxidized from the -2 valence state to the +2 valence state, two oxygen atoms are required to be obtained from the oxidizing agent, and two or more oxidizing agents are used, and the atomic economy is poor. .
  • the raw material methylsulfonyl thiadiazole was prepared using a high concentration of hydrogen peroxide (US 5,856,499).
  • the use of high concentrations of hydrogen peroxide in large production has a considerable safety hazard.
  • CN103113322 discloses a novel process for the preparation of thiadiazole amides.
  • Sulfoxide thiophene The oxadiazole is condensed with 4,-fluoro-N-isopropyl-2-hydroxyacetanilide to obtain a high-quality target product with high yield.
  • this method is disadvantageous in that the raw material methanesulfinyl thiadiazole needs to be prepared by chemical selective oxidation, so that the selection of the oxidizing agent and the reaction conditions is limited. At the same time, the reaction control requirements are increased, which in turn increases costs.
  • An object of the present invention is to overcome the deficiencies of the prior art and to provide a process for the preparation of a thiadiazole amide compound.
  • the thiadiazole amide compound (I) is prepared by mixing the raw materials 2-sulfoxide-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (II) and 2-sulfone-5-three
  • the mass ratio of fluoromethyl-1,3,4-thiadiazole ( ⁇ ) is from 99:1 to 1:99, and the mixed raw material and compound (III) are reacted in a solution of a solvent and an inorganic base at a reaction temperature of - 20-25 ° C, the compound (I) is obtained; wherein, the compound (I) has the following formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 include hydrogen, (C Qs) -fluorenyl, aryl (C 6 -C 14 ) or nitrogen, oxygen, sulfur hetero atom aryl,
  • n 1-6;
  • R includes a (C r C 6 )-fluorenyl group, an aryl group (C 6 -C 14 ) or a nitrogen, oxygen, sulfur hetero atom aryl group, and the compound (III) has the following formula
  • R 2 , R 3 , R n are as defined above,
  • R 5 includes hydrogen, (CC 4 )-nonanoyl or aryl (C 6 -C 14 ) acyl.
  • the group more preferably methyl embankment of the compound ( ⁇ ) in. RR 2 , R 3 and R 4 are preferably hydrogen,
  • R 5 is preferably hydrogen, (dC 4 ) -decanoyl. More preferably, R 2 is hydrogen, R 3 is more preferably isopropyl, and R 4 is more preferably 4-fluorophenyl.
  • ⁇ is preferably 1.
  • the molar ratio of the mixed raw material to the compound (III) is preferably 3: 1-1: 1, and the molar ratio of the inorganic base to the compound (III) is preferably 1: 1-3: l
  • the solvent is preferably n-hexane or petroleum ether. One or more of chloroform, xylene or toluene.
  • the inorganic base is preferably an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkaline earth metal hydroxide or an alkaline earth metal carbonate, and the alkali metal hydroxide is more preferably lithium hydroxide or sodium hydroxide.
  • Potassium hydroxide the concentration of the inorganic alkali solution is preferably from 15% to 50%.
  • the reaction is carried out under catalyst conditions, preferably a tetrabutylammonium halide.
  • the mixed raw material of the sulfone thiadiazole and the sulfoxide thiadiazole of the present invention can be synthesized by using a sulfone thiadiazole (refer to US Pat. No.
  • the reaction can be stopped by completely reacting the raw materials, and the distribution of the product can be used without monitoring.
  • the amount of oxidizing agent and reaction time can be reduced; the synthesis process of sulfoxide-based thiadiazole can be used (can be controlled by CN103288776), and the amount of oxidant and the feeding speed need not be strictly controlled, and the raw materials are monitored after the completion of the feeding.
  • the reaction is carried out after disappearing, and the product is directly used for the synthesis of the compound (1).
  • the present invention is a mixed raw material of 2-sulfoxide-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (oxime) and 2-sulfone-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiazide.
  • Synthesis of 2-[(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-oxy]amide from oxadiazole ( ⁇ ) and amide ( ⁇ ) as starting materials (1) has many advantages, mainly reflected in: the preparation of mixed raw materials is simple, easy to operate, fast reaction, high yield, less waste, suitable for industrial production.
  • the thiadiazole amide compound (I) is prepared by mixing the raw materials 2-sulfoxide-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole (II) and 2-sulfone-5-three
  • the mass ratio of fluoromethyl-1,3,4-thiadiazole ( ⁇ ) is from 99:1 to 1:99, and the mixed raw material and compound (III) are reacted in a solution of a solvent and an inorganic base at a reaction temperature of - 20-25 ° C, the compound (I) is obtained; wherein, the compound (I) has the following formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 include hydrogen, a (CC 6 ) -fluorenyl group (C 6 -C 14 ) or a nitrogen, oxygen, sulfur hetero atom aryl group,
  • n 1-6; the compounds (II) and ( ⁇ ) have the following formula S0 2 R R includes a (C r C 6 )-fluorenyl group, an aryl group (C 6 -C 14 ) or a nitrogen, oxygen, sulfur hetero atom aryl group, and the compound (III) has the following formula
  • R 2 , R 3 , R n are as defined above,
  • R 5 includes hydrogen, (CC 4 )-nonanoyl or aryl (C 6 -C 14 ) acyl.
  • the R in the compound (II) and ( ⁇ ) is preferably a fluorenyl group of (Q-Ce)-.
  • the fluorenyl group of (dC 6 ) - is more preferably a methyl group.
  • RR 2 , R 3 and R 4 are preferably hydrogen,
  • R 5 is preferably hydrogen or (CC 4 ) -decanoyl. More preferably, R 2 is hydrogen, R 3 is more preferably isopropyl, and R 4 is more preferably 4-fluorophenyl.
  • ⁇ is preferably 1.
  • the molar ratio of the mixed raw material to the compound (III) is preferably 3: 1-1: 1, and the molar ratio of the inorganic base to the compound (III) is preferably 1: 1-3: l
  • the solvent is preferably n-hexane or petroleum ether. One or more of chloroform, xylene or toluene.
  • the inorganic base is preferably an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkaline earth metal hydroxide or an alkaline earth metal carbonate, and the alkali metal hydroxide is more preferably lithium hydroxide or sodium hydroxide.
  • Potassium hydroxide the concentration of the inorganic alkali solution is preferably from 15% to 50%.
  • the reaction is carried out under catalyst conditions, preferably a tetrabutylammonium halide.
  • Example 2 Add 46.8 2-methylsulfoxide-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole and 2-methane to a 500 mL three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer and constant pressure dropping funnel.

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Abstract

本发明公开了一种噻二唑酰胺类化合物的制备方法。混合原料2-亚砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（II）和2-砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（II'）的质量比例为99:1到1:99，混合原料和化合物（III），在溶剂和无机碱的溶液中反应，反应温度为-20-25°C，得到化合物（I）。本发明混合原料制备简单、操作简便、反应快速、收率高、三废少、适合工业生产。

Description

噻二唑酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于噻二唑酰胺有机合成领域。 更具体地说， 本发明涉及噻二唑 酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
US470873 K US4645525和 US4585471报道噻二唑酰胺衍生物具有除草 活性。 US4645525在 1983年公开了 N-甲基 -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基) - 氧基 ]-N-乙酰基苯胺的制备方法。 该方法是： N-甲基 -2-羟基 -N-乙酰基苯胺和氧 化钙在二甲基亚砜中 50°C下反应 1小时，往反应液中加入 5-溴 -2-三氟甲基 -1,3,4- 噻二唑， 反应液 50 °C下搅拌 40小时。混合物倒入水中， 沉淀的油状物用二氯甲 垸萃取，蒸除溶剂后得到目标产物，产率约 90%。此制备方法以溴作为离去基团， 但该方法所用原料 5-溴 -2-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑制备困难，反应时间长，溶剂二 甲基亚砜难回收。
US4708731在 1984年公开了一种 5-氯代垸基 -1 ,3 ,4-噻二唑基氧基乙酰胺具有 除草活性， 此类噻二唑乙酰胺是通过 2-氯 -1,3,4-噻二唑和羟基 -N-乙酰基苯胺在 甲苯下反应制备。 US4708731公开了制备 N-乙基 -2-[(5- (三氯甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基)-氧基] -N-乙酰基乙胺的合成方案。 其方案是： 在 -10°C下， 往 2-氯 -5-三氯 甲基 -1,3,4-噻二唑与 N-乙基 -2-羟基 -N-乙酰基乙胺的甲苯溶液中滴加氢氧化钠水 溶液， 滴加完毕后， 在 0-5°C下反应 12小时。 分离出甲苯相， 并水洗涤至中性， 真空除去溶剂， 残余物在石油醚中打浆析出固体， 抽滤， 干燥后得到目标产物， 产率大约 42%。 此制备方法以氯替代溴作为离去基团， 原料成本比 5-溴 -2-三氟 甲基 -1,3,4-噻二唑工艺低， 但反应时间长， 最终反应收率仅有 42%。
US4585471在 1986年公开了制备 2-[(5- (三氟甲基） -1,3,4-噻二唑 -2-基) -氧 基]乙酰氨基 -2-乙基哌啶的方法。 该合成方法是： 在叔丁醇钠存在下， N- (羟基 乙酰基） -2-乙基哌啶和 2-氯 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑在叔丁醇中反应 3小时， 反应温度 20-30°C。 加入二氯甲垸萃取， 稀盐酸酸化， 水洗涤， 除去溶剂得到目 标产物， 产率约 66%。 此制备方法采用价格更高的叔丁醇钠， 反应收率虽有所提 高， 但仍不理想。
US4968342在 1990年公开了 3，-氯 -N- (异丙基） -2-[(5- (三氟甲基) -1 ,3,4-噻二 唑 -2-基)-氧基]乙酰苯胺的合成方案。 该合成方案是： 2- (甲砜基） -5- (三氟甲 基） -1 ,3,4-噻二唑和 3，-氯 -N-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺溶解在丙酮溶液中，在 -20°C 下缓慢滴加氢氧化钠水溶液。 在 -20 °C下反应 3小时， 反应物倒入水中， 抽滤得 到析出的固体，产率约 85%。此制备方法虽然产率较以前工艺有所提高（〜85%)， 但该工艺采用了水溶性溶剂， 使原料 2- (甲砜基） -5- (三氟甲基） -1,3,4-噻二唑 容易水解， 反应必需在低温下进行， 且丙酮难回收。
US5895818和 US5792872在 1997年公开了 4，-氟 -N-异丙基 -2-[(5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 -2-基) -氧基]乙酰苯胺的合成方法，根据该方法， 以 2-甲砜基 -5-三氟 甲基 -1,3,4-噻二唑和 4，-氟- N-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺溶解在甲苯溶液中， 在 0-5 °C下滴加氢氧化钠溶液， 滴加完毕后在 5-1CTC下继续反应 2小时。 反应混合 液用稀盐酸酸化 pH至 5. 0， 分离甲苯相， 用甲苯萃取水相， 合并甲苯相， 除去 溶剂后得到目标产物， 产率大于 93%。 此制备方法以甲砜基作为离去基团， 反应 条件较温和， 产率较高。 但甲砜基需要从甲硫基氧化得到， 其中硫原子从 -2价 态氧化到 +2价态， 需要从氧化剂中得到两个氧原子， 要用两当量以上的氧化剂， 原子经济性较差。 同时， 原料甲砜基噻二唑的制备使用高浓度的双氧水 (US5856499 ) 。 大生产中使用高浓度双氧水具有相当高的安全隐患。
最近， CN103113322公开了一种制备噻二唑酰胺的新方法。该方法以亚砜基噻 二唑为原料与 4，-氟- N-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺缩合， 反应得高收率高质量的目 标产物。 但该方法的不足之处在于原料甲亚砜基噻二唑需经化学选择性氧化制 备， 从而使在氧化剂和反应条件选择受到限制。 同时反应中控要求提高， 进而 增加成本。
在合成砜基噻二唑的工艺，如 US5856499中公开以双氧水在乙酸下氧化的工 艺需要过量的高浓度双氧水， 为了使少量氧化中间体亚砜彻底转化为砜需要长 时间的反应， 而在合成亚砜基噻二唑工艺， 如 CN103288776公开了以过硫酸氢 钾在甲醇溶剂中氧化的工艺， 为了防止亚砜基噻二唑进一步氧化为砜基噻二唑， 需要严格控制氧化剂过硫酸氢钾的用量， 同时需要缓慢加入氧化剂。
在现有制备噻二唑乙酰胺类化合物技术中存在许多问题， 例如原料制备成本 高、 产率低、 反应时间长、 原子经济性不佳、 高危险试剂的使用， 中间体需要 纯化等。 因此， 开发更经济， 安全， 高效率的噻二唑酰胺化合物的合成方法具 有重大意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足， 提供一种噻二唑酰胺类化合物的制备 方法。
噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法是： 混合原料 2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 (II) 和 2-砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 (ΙΓ ) 的质量比例为 99:1 到 1 :99， 混合原料和化合物 （III) ， 在溶剂和无机碱的溶液中反应， 反应温度 为 -20-25°C， 得到化合物 （I); 其中， 化合物 （I) 通式如下
Figure imgf000004_0001
R1 , R2、 R3、 R4包括氢、 （C Qs) -的垸基、 芳基 （C6-C14) 或含氮、 氧、 硫 杂原子芳基，
n是 1-6;
化合物 (II) 和 (ΙΓ ) 通式如下
Figure imgf000005_0001
R包括 （CrC6) -的垸基、 芳基 （C6-C14) 或含氮、 氧、 硫杂原子芳基， 化合物 （III) 通式如下
Figure imgf000005_0002
R1. R2、 R3、 R n如上述定义，
R5包括氢、 (C C4) -垸酰基或芳基 (C6-C14) 酰基。
所述的化合物 (II)和 (ID中的 R优选是 (C C6) -的垸基。所述的 (C C6) -的垸基更优选是甲基。 所述的化合物 （ΠΙ) 中的 R R2 、 R3、 R4优选是氢、
(d-C6) -的垸基或芳基（C6-C14)， R5优选是氢、 (d-C4) -垸酰基。 所述的 R2更优选是氢， R3更优选是异丙基， R4更优选是 4-氟苯基。所述的化合物（III) 中 η优选是 1。 混合原料与化合物 （III) 的摩尔比优选是 3 : 1-1： 1， 无机碱与 化合物 （III) 的摩尔比优选是 1 : 1-3： l 所述的溶剂优选是正己垸、 石油醚、 二氯甲垸、 二甲苯或甲苯中的一种或多种。 所述的无机碱优选是碱金属氢氧化 物、 碱金属碳酸盐、 碱土金属的氢氧化物或碱土金属碳酸盐， 所述碱金属氢氧 化物更优选是氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾， 所述无机碱溶液浓度优选是 15%-50%。 所述的反应在催化剂条件下进行， 所述的催化剂优选是四丁基卤化 铵。 本发明的砜基噻二唑和亚砜基噻二唑混合原料， 可采用砜基噻二唑的合成工 艺 （可参考 US5856499) , 原料反应完全即可停止反应， 不需监控产物的分布即 可用于合成化合物（1)， 可减少氧化剂的用量和反应时间； 可采用亚砜基噻二唑 工艺合成工艺 （可 ^ CN103288776) ， 不需要严格控制氧化剂的量和投料速 度， 加完料后监控原料消失即可处理反应， 产物直接用于合成化合物 （1)。
本发明以混合原料 2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑（Π)和 2-砜基 -5-三氟 甲基 -1,3,4-噻二唑 （ΙΓ ) 以及酰胺 (ΠΙ)为起始物合成 2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二 唑 -2-基) -氧基]酰胺 (1)， 具备诸多的优点， 主要体现在： 混合原料制备简单、 操 作简便、 反应快速、 收率高、 三废少、 适合工业生产。
具体实施方式
噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法是： 混合原料 2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 (II) 和 2-砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 (ΙΓ ) 的质量比例为 99:1 到 1 :99， 混合原料和化合物 （III) ， 在溶剂和无机碱的溶液中反应， 反应温度 为 -20-25°C， 得到化合物 （I); 其中， 化合物 （I) 通式如下
Figure imgf000006_0001
R1, R2、 R3、 R4包括氢、 (C C6) -的垸基 基 (C6-C14) 或含氮、 氧、 硫 杂原子芳基，
n是 1-6; 化合物 (II) 和 (ΙΓ ) 通式如下
Figure imgf000006_0002
S02R R包括 （CrC6) -的垸基、 芳基 （C6-C14) 或含氮、 氧、 硫杂原子芳基， 化合物 （III) 通式如下
Figure imgf000007_0001
R1. R2、 R3、 R n如上述定义，
R5包括氢、 (C C4) -垸酰基或芳基 (C6-C14) 酰基。 所述的化合物 (II)和 (ΙΓ )中的 R优选是 (Q-Ce) -的垸基。所述的 (d-C6) -的垸基更优选是甲基。 所述的化合物 （ΠΙ) 中的 R R2 、 R3、 R4优选是氢、
(C C6) -的垸基或芳基（C6-C14)， R5优选是氢、 (C C4) -垸酰基。 所述的 R2更优选是氢， R3更优选是异丙基， R4更优选是 4-氟苯基。所述的化合物（III) 中 η优选是 1。 混合原料与化合物 （III) 的摩尔比优选是 3 : 1-1： 1， 无机碱与 化合物 （III) 的摩尔比优选是 1 : 1-3： l 所述的溶剂优选是正己垸、 石油醚、 二氯甲垸、 二甲苯或甲苯中的一种或多种。 所述的无机碱优选是碱金属氢氧化 物、 碱金属碳酸盐、 碱土金属的氢氧化物或碱土金属碳酸盐， 所述碱金属氢氧 化物更优选是氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾， 所述无机碱溶液浓度优选是 15%-50%。 所述的反应在催化剂条件下进行， 所述的催化剂优选是四丁基卤化 铵。
以下实施例对本发明做进一步的说明。
混合原料 2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑（Π)和 2-砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4- 噻二唑 （ΙΓ ) 合成方法 Α: 往配有机械搅拌、 温度计的 3000mL 的三口烧瓶中加入 315g ( 1. 5mol ) 2- 甲硫基 -5-三氟甲基 -1， 3， 4-噻二唑， 加入 900mL甲醇和 900mL水， 水浴下搅拌， 快速加入 520g过硫酸氢钾 （44%) ， 加料完毕， 继续搅拌 5分钟， 过滤反应混 合液， 滤饼用甲醇洗涤， 合并滤液并减压下蒸除甲醇， 加入的甲苯萃取， 分离 甲苯相， 并用水洗涤两次， 分离甲苯相， 除去溶剂得到 320. 6g固体产物， 收率 95% (2-甲亚砜基 -5- (三氟甲基） -1， 3， 4-噻二唑含量 96%， 2-甲亚砜基 _5_ (三氟 甲基） -1， 3， 4-噻二唑含量 2. 5%) 。
混合原料 2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 （Π) 和 2-砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻 二唑 （ΙΓ ) 合成方法 B:
往配有机械搅拌、 温度计的 3000mL 的三口烧瓶中加入 315g ( 1. 5mol ) 2- 甲硫基 -5-三氟甲基 -1， 3， 4-噻二唑、 30g的过硼酸、 1200mL的甲苯和 40g的冰 醋酸， 反应混合物加热到 80° C， 2.5mol的 35%双氧水在 1小时内加入， 反应 物继续分水反应 4小时， 反应液降温后， 分出水层， 水洗两次， 除去甲苯得到 白色固体 333.6g， 收率 93% (2-甲亚砜基 -5- (三氟甲基） -1， 3, 4-噻二唑含量 2%， 2-甲亚砜基 -5- (三氟甲基） -1， 3, 4-噻二唑含量 97%) 。
实施例 1
往配有机械搅拌、 温度计和恒压滴液漏斗的 2000mL的三口烧瓶中加入
219.7g 2-甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑与 2-甲砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻 二唑混合物 （质量比 96:2.5， 共 lmol) 和 215g ( lmol) 的 4，-氟 - N-异丙基 -2- 羟基乙酰苯胺， 加入 lOOOmL二甲苯， 冰水浴冷却到 5°C以下， 在搅拌下往反应 液中滴加入 25%的 （含氢氧化钠 80g， 2raol ) 氢氧化钠溶液。 滴加完毕后， 继续 搅拌反应 2小时。 分离有机相， 水洗涤两次， 溶剂减压蒸除， 得到 371g白色固 体， 收率 97. 5%。
¾NMR (400MHz, CDC13) , & : 7. 26 (m, 2H)， 7. 19 (m, 2H)， 4. 94 (m, 1H)， 4. 73 (s， 2H) , 1. 0 8 (d， J=6. 8Hz， 6H) .
实施例 2 往配有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的 500mL的三口烧瓶中加入 46.8 2- 甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑与 2-甲砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑的混 合物（质量比 2:97， 共 0.2mol)和 43g (0.2mol) 的 4，-氟 - N-异丙基 -2-羟基乙酰 苯胺， 加入 200mL二氯甲垸， 冰水浴冷却到 5 °C以下， 在搅拌下往反应液中滴 加入 30%的 （含氢氧化钠 10g， 0. 25raol ) 氢氧化钠溶液。 滴加完毕后， 继续搅 拌反应 5小时。 分离有机相， 水洗涤两次， 溶剂减压蒸除， 得到 73. 5g 白色固 体， 收率 97%。
实施例 3
往配有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的 lOOOmL的三口烧瓶中加入 115g 2-甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑与 2-甲砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑混 合物 (质量比 2:3, 共 0.5mol)和 108g (0.5mol) 的 4，-氟 - N-异丙基 -2-羟基乙酰 苯胺， 加入 0.2g四丁基溴化铵和 600mL甲苯， 冰水浴冷却到 5°C以下， 在搅拌 下往反应液中滴加入 40%的 （含氢氧化钠 20g， 0. 5mol ) 氢氧化钠溶液， 加料 完毕后， 继续搅拌反应 0. 5小时。 分离甲苯相， 水洗涤两次， 减压下蒸除甲苯， 得到 182. 8g白色固体， 收率 98%
实施例 4
往配有机械搅拌、 温度计和恒压滴液漏斗的 500mL三口烧瓶中加入 22.7g 2- 甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑与 2-甲砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑混合 物 (质量比 1 : 1， 共 O.lmol) 和 26g (O. lmol) 的 4，-氟 - N-异丙基 2-乙酰氧基乙 酰苯胺， 加入 lOOmL甲苯， 冰水浴冷却到 5°C以下， 在搅拌下往反应液中缓慢 滴加入 15%的 （含氢氧化钠 10g， 0. 25raol ) 氢氧化钠溶液。 滴加完毕后， 继续 搅拌反应 4小时。 分离甲苯相， 水洗涤两次， 甲苯减压蒸除， 得到 35. lg白色 固体， 收率 91%。 实施例 5
往配有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的 250mL的三口烧瓶中加入 22g 2- 甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑与 2-甲砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑混合 物 （质量比 96:2.5， O.lmol)和 7.2g (0.033mol) 的 4，-氟 - N-异丙基 -2-羟基乙酰 苯胺， 加入 lOOmL甲苯， 25°C下， 在搅拌下往反应液中滴加入 30%的 （含氢氧 化钾 5. 6g， O. lmol ) 氢氧化钾溶液。 滴加完毕后， 继续搅拌反应 2小时。 分离 有机相， 水洗涤两次， 溶剂减压蒸除， 得到 11. 5g白色固体， 收率 90%。
实施例 6
往配有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的 250mL的三口烧瓶中加入 33g 2- 甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑与 2-甲砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑混合 物 （质量比 96:2.5， 0.15mol) 和 21.5g (O.lmol) 的 4，-氟 - N-异丙基 -2-羟基乙酰 苯胺， 加入 150mL甲苯， -20°C下， 在搅拌下往反应液中滴加入 35%的 （含氢氧 化锂 3. 6g， 0. 15raol )氢氧化锂溶液。 滴加完毕后， 继续搅拌反应 2小时。 分离 有机相， 水洗涤两次， 溶剂减压蒸除， 得到 35. 5g白色固体， 收率 93%。
虽然本发明已作了详细描述和说明， 但应该清楚， 其仅为示范性说明目的， 本发明并非局限于此， 在本发明的启示和教导下本领域普通技术人员对本发明 进行的改动都应落在本发明的保护范围内。

Claims

权 利 要 求 书
1.一种噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 混合原) 2- 亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 （Π) 和 2-砜基 -5-三氟甲基 -1,3 ,4-噻二唑 （ΙΓ ) 的质量比例为 99: 1到 1 :99， 混合原料和化合物 （III) ， 在溶剂和无机碱的溶液 中反应， 反应温度为 -20-25 °C， 得到化合物 （I) ;
其中， 化合物 （I) 通式如下
Figure imgf000011_0001
R1 , R2、 R3、 R4包括氢、 (C C6) -的垸基 基 (C6-C14) 或含氮、 氧、 硫 杂原子芳基，
n是 1-6;
化合物 (II) 和 (ΙΓ ) 通式如下
Figure imgf000011_0002
(")
R包括 （CrC6) -的垸基、 芳基 （C6-C14) 或含氮、 氧、 硫杂原子芳基， 化合物 （III) 通式如下
Figure imgf000011_0003
R1. R2、 R3、 R n如上述定义，
R5包括氢、 (C C4) -垸酰基或芳基 (C6-C14) 酰基。
2.根据权利要求 1 所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 所述的化合物 （Π) 和 （ΙΓ ) 中的 R是 （CrC6) -的垸基。
3.根据权利要求 2所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 所述的 （CrC6) -的垸基是甲基。
4.根据权利要求 1 所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 所述的化合物 (III)中的 R1, R2 、 R3、 R4是氢、 (C C6) -的垸基或芳基 (C6-C14)， R5是氢、 (C C4) -垸酰基。
5.根据权利要求 4所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 所述的 R R2是氢， R3是异丙基， R4是 4-氟苯基， R5是氢。
6.根据权利要求 1 所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 所述的化合物 （III) 中 n是 1。
7.根据权利要求 1 所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 混合原料与化合物 （ΠΙ) 的摩尔比是 3: 1-1： 1， 无机碱与化合物 （III) 的摩尔 比是 1 : 1-3： 1。
8.根据权利要求 1 所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 所述的溶剂是正己垸、 石油醚、 二氯甲垸、 二甲苯或甲苯中的一种或多种。
9.根据权利要求 1 所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 所述的无机碱是碱金属氢氧化物、 碱金属碳酸盐、 碱土金属的氢氧化物或碱土 金属碳酸盐， 所述碱金属氢氧化物是氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾， 所述无 机碱溶液浓度是 15%-50%。
10.根据权利要求 1所述的噻二唑酰胺类化合物 （I) 的制备方法， 其特征在于， 所述的反应在催化剂条件下进行， 所述的催化剂是四丁基卤化铵。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103113322A (zh) * 2013-02-05 2013-05-22 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 噻二唑酰胺衍生物合成方法

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