CN102846563B - 一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用组合物，具体地说，涉及一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法。其由培美曲塞二钠、甘露醇、β-环糊精制成。本发明的培美曲塞二钠注射用组合物制备工艺简单，制造成本得到有效降低。并且本发明制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂的复溶性良好，杂质含量少，水分含量低，稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用组合物，具体地说，涉及一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)，化学名称为N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二钠盐二倍半水合物。其是一种新型的嘧啶类似物，胸苷酸合酶抑制剂。它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥抗肿瘤作用。研究显示：培美曲塞通过细胞内聚谷氨酸盐化产生细胞毒素作用，聚谷氨酸盐化抑制了几种叶酸依赖性酶包括胸苷酸合酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶。
培美曲塞二钠对非小细胞肺癌，头颈部癌症，结肠癌，乳腺癌都有一定的治疗作用。培美曲塞二钠也与其他抗癌药物联用，特别是与顺铂联用，对间皮瘤的治疗能取得更好的效果。
在CN101411710A中公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由培美曲塞二钠、甘露醇和亚硫酸钠组成，亚硫酸钠为常用的抗氧化剂，具有较强的化学活性，可能会对主药的效力产生一定的影响。
在CN102106833中也公开了公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂含有特定含量的培美曲塞二钠和甘露醇。但其制备工艺仍然较为复杂，导致成本提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种培美曲塞二钠的注射用组合物，其能克服现有技术的缺陷，以低成本制备出培美曲塞二钠的注射用组合物。
本发明的培美曲塞二钠冻干粉针剂包括培美曲塞二钠、甘露醇、β-环糊精。
其中，甘露醇与β-环糊精的比例为1：1：0.4-0.8。
本发明还提供了如上述培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)配液
在避光操作下，将上述量的甘露醇及β-环糊精置于配液罐中，加入适量的注射用水，搅拌溶解，加入上述量的培美曲塞二钠，搅拌溶解；调节pH值为7.0～8.2，补加注射用水至全量，搅匀；然后加入活性炭，在室温下搅拌，过滤脱炭，除菌；
(2)冷冻干燥
1)预冻期：将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻3.5小时。
2)升华期：预冻后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持6个小时；设置搁板温度为5℃，保温4小时。
(3)干燥期：继续加热搁板，使升温至30℃左右，并在此温度下保温4小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程。
其中，
用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值；活性炭的用量为0.1-0.3％(g/ml)；用钛滤棒过滤脱炭，用双层0.15μm微孔滤膜精滤除菌；pH值为7.0～8.2。
β-环糊精是药剂配方中常用的赋形剂，其能帮助提高稳定性等。但现有技术中尚未将其用于培美曲塞二钠注射剂的制备中。
本发明人在研发过程中，发现如果在培美曲塞二钠注射剂配方中采用特定比例的β-环糊精，在冻干粉针剂的制备中，在冷冻干燥的过程中，无需采用任何特殊步骤，即可制备出各项性能均良好的培美曲塞二钠冻干粉针剂。
本发明的有益效果：
根据本发明的技术方案，其制备工艺简单，制造成本得到有效降低。并且本发明的制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂的复溶性良好，杂质含量少，水分含量低，稳定性好。由于制备中的各工艺环节均较为简单，控制方便，人力成本降低，废品率降低，因此经济效益明显提高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
首先对工艺配方进行筛选。
按照表1的重量分别称取原料。
表1
| 培美曲塞二钠 | 甘露醇 | β-环糊精 | 水 | |
| 实施例1 | 500g | 500g | 50g | 10000ml |
| 实施例2 | 500g | 500g | 100g | 10000ml |
| 实施例3 | 500g | 500g | 200g | 10000ml |
| 实施例4 | 500g | 500g | 300g | 10000ml |
| 实施例5 | 500g | 500g | 400g | 10000ml |
1、溶解性试验
按照表1中所述量的原料，将其分别溶解于注射用水中，振摇，溶解。再在低温4℃条件下放置12小时，样品无晶体析出，符合溶解要求。
2、冻干试验
对实施例1-5的配方进行冻干试验，考察冻干品的成型及复溶情况。冻干采用如下工艺：
预冻期：将药品放入冷冻干燥箱中，启动冻干机，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻3.5小时；升华期：预冻后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持6个小时；设置搁板温度为5℃，保温4小时；干燥期：继续加热隔板，使升温至30℃左右，并在此温度下保温4小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程。
整个结果在表2中示出。
表2冻干结果
3、pH范围的确定
按按照实施例3的配方，配制溶液，测得pH值为7.75，为考察溶液在此pH范围内的稳定性，用0.1mol/l盐酸溶液或0.1mol/l氢氧化钠溶液调pH分别为6.53、7.03、7.55、8.00、8.45，室温避光放置8小时，结果如表3。
表3稳定性考察结果
由以上试验结果可知本品在pH值6.5～8.5时比较稳定，所以初步确定本品溶液pH值范围在6.5～8.5，为确保成品合格，配制药液时控制pH值在7.0～8.2之间。
4、药用炭用量的筛选
药用炭在注射用粉针中用于吸附原辅料中的色素、杂质和热原等，用以提高产品的纯度和成品率。采用实施例3的配方，选择0、0.05％、0.1％、0.2％(g/ml)的药用炭浓度进行吸附试验，以溶液的澄明度、热原、pH值和主药含量为考察指标，筛选药用炭的用量，结果如表4：
表4炭吸附结果
由以上试验可知，用量为0.05％时澄明度不符合规定，而药用炭用量过多时会吸附主药，故选用0.1％的炭作为本品的炭吸附用量。
实施例1
在避光操作下，在配液罐中加入表1所述量的甘露醇和β-环糊精，加入约80％注射用水，搅拌溶解，加入表1所述量的培美曲塞二钠500g，搅拌溶解。用0.1mol/L的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值为7.0～8.2，补加注射用水至全量，搅匀。然后加入0.1％(g/ml)的活性炭，室温搅拌30分钟，以钛滤棒过滤脱炭，用双层0.15μm微孔滤膜精滤除菌。
然后进行冷冻干燥。
(1)预冻期：放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻3.5小时。
(2)升华期：预冻后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持6个小时；设置搁板温度为5℃，保温4小时。
(3)干燥期：继续加热搁板，使升温至30℃左右，并在此温度下保温4小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程。
实施例2-5
除了各原料的量按照表1称取以外，其余步骤分别与实施例1的相同。分别制得实施例2-5的冻干粉针剂。
实施例6
培美曲塞二钠冻干粉针剂稳定性研究
试验用样品：采用实施例2～4制备出的培美曲塞二钠冻干粉针剂
1)高温试验
将样品在60℃条件下放置10天，分别在第5和第10天取样，对样品的性能进行考察。考察结果在表5中示出。
表5高温试验结果
2)高湿试验
将样品在温度25℃，相对湿度92.5％的条件下放置10天，分别在第5和第10天取样，对样品的性能进行考察。考察结果在表5中示出。
表6高湿试验结果
3)加速试验
将根据实施例3方法制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月。在试验期间，于第1、2、3、6个月分别取样进行考察。结果在表7中示出。
表7加速试验结果
4)长期试验
将根据实施例3方法制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂在温度25℃，相对湿度60％的条件下放置18个月。在试验期间，于第0、3、6、9、12、18个月分别取样进行考察。结果在表8中示出。
表8长期试验结果
由以上数据可以看出，本发明的培美曲塞二钠冻干粉针剂制备方法在加速试验(高温40℃、相对湿度75％±5％)六个月与0天相对应的各项质量指标变化值分别为：最大单杂质0.004％、杂质总量0.03％、D-异构体含量0.009％、标示含量0.1％。
在长期试验(温度25℃、相对湿度60％±10％)18个月与0天相对应各项质量指标变化值分别为：最大单杂0.002％、杂质总量0.05％、D-异构体含量0.003％、标示含量0.2％。
Claims (3)
1.一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，其包括培美曲塞二钠、甘露醇、β-环糊精，其中，培美曲塞二钠、甘露醇与β-环糊精的比例以重量比计，为1：1：0.4-0.8。
2.如权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)配液
在避光操作下，将甘露醇及β-环糊精置于配液罐中，加入适量的注射用水，搅拌溶解，加入培美曲塞二钠，搅拌溶解；调节pH值为7.0～8.2，补加注射用水至全量，搅匀；然后加入活性炭，在室温下搅拌，过滤脱炭，除菌；
(2)冷冻干燥
1)预冻期：将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻3.5小时；
2)升华期：预冻后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持6个小时；设置搁板温度为5℃，保温4小时；
(3)干燥期：继续加热搁板，使升温至30℃左右，并在此温度下保温4小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程。
3.如权利要求3所述的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法， 其中，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值；活性炭的用量为0.1-0.3％(g/ml)；用钛滤棒过滤脱炭，用双层0.15μm微孔滤膜精滤除菌；pH值为7.0～8.2。
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