CN103073549A - 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺 - Google Patents

3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN103073549A
CN103073549A CN2012103280946A CN201210328094A CN103073549A CN 103073549 A CN103073549 A CN 103073549A CN 2012103280946 A CN2012103280946 A CN 2012103280946A CN 201210328094 A CN201210328094 A CN 201210328094A CN 103073549 A CN103073549 A CN 103073549A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
reaction
alpha
formic acid
bromopyrazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN2012103280946A
Other languages
English (en)
Inventor
徐卫良
左兵
徐炜政
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU KANGRUN PHARMACEUTICALS Inc
Original Assignee
SUZHOU KANGRUN PHARMACEUTICALS Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU KANGRUN PHARMACEUTICALS Inc filed Critical SUZHOU KANGRUN PHARMACEUTICALS Inc
Priority to CN2012103280946A priority Critical patent/CN103073549A/zh
Publication of CN103073549A publication Critical patent/CN103073549A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯为原料经过与1,1,3,3-四甲氧基丙烷缩合得到吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,和NBS反应得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,最后在氢氧化钠水溶液中水解得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸。本发明合成路线简洁,工艺选择合理,原料成本低,原料简单易得,操作和后处理方便,总收率高,不使用剧毒试剂,易于放大,可用于大规模生产。解决了现有文献工艺中原料昂贵难得收率低,需要微波条件,操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点。

Description

3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的实用合成方法。 
背景技术
3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸是合成3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-胺的关键中间体,其可以在三乙胺的存在下与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）反应然后经酸处理脱除Boc（叔氧羰基）而生成3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-胺。通过3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-胺的氨基与各种不同的羧酸偶联能生成各种不同的酰胺，而这些酰胺具有很高的钾离子调解活性，能调解钾离子通过细胞膜的数量和速率(US2012122888A1)。而位于3位的溴原子,也是一个高活性的反应位点,可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应如Buchwald-Hartwig反应,Heck反应,Sonogashira反应,Still反应和Suzuki反应从而达到延长碳链,结构修饰等目的。正因为3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-胺具有如此优越的可修饰特性,其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-胺出发,合成具有特定结构的分子,然后通过此分子的结构修饰进行SAR（构效关系）的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也正有序的展开,也取得了非常重要的的成果(US2012122888A1)。 
目前3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成方法是3-氨基-4-溴吡唑-5-羧酸酯与3-二甲氨基丙烯醛在微波下通过缩合反应生成3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸的酯,然后再通过水解得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸。该方法存在以下问题：（1）原料3-氨基-4-溴吡唑-5-羧酸酯是一个非商业化的试剂,制备此原料合成路线长，成本高；（2）此缩合反应需要在微波条件下进行，不能较大规模生产；(3)该工艺收率较低，一般只有45%左右。 
发明内容
为了克服现有合成方法的缺点，本发明的目的在于提供3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺。 
反应原理是：5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯为原料经过与1,1,3,3-四甲氧基丙烷缩合得到吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,和NBS反应得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,最后在氢氧化钠水溶液中水解得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸。 
反应式如下: 
Figure DEST_PATH_GDA00002630442900021
具体工艺在于： 
步骤（1）为缩合反应,反应物为5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯和1,1,3,3-四甲氧基丙烷（两者等摩尔比）,反应溶剂为2M盐酸,反应温度为70℃,反应时间10分钟； 
步骤（2）为芳香杂环的溴代反应，所用试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS),反应溶剂为DMF,反应时间为室温搅拌过夜；吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸乙酯与NBS等摩尔比； 
步骤（3）为酯的水解,反应溶液为MeOH和2M氧化钠水溶液等体积混合形成混合物,反应温度为室温,反应时间为过夜。 
有益效果:本发明提供了一种以5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯为原料的3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成方法,路线简洁,工艺合理,原料简单易得、成本低，操作和后处理方便,总收率高,不使用剧毒试剂,易于放大,可用于大规模生产。解决了现有文献工艺中原料昂贵难得收率低,需要微波条件,操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点。 
具体实施方式
所有原料均购自上海达瑞精细化学品有限公司。 
实施例 
第一步:吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸乙酯的合成 
在70℃下将1,1,4,4-四甲氧基丙烷（10.5g，64.5mmol）加入到5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯（10g，64.5mmol）的2M盐酸水溶液(120mL)中，混合物在此温度下搅拌10分钟后冷却。加入饱和碳酸氢钠水溶 液至pH=8后溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，残留物经柱层析后得到吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸乙酯(4.4g,34%)。 
1HNMR(400MHz,CDCl3):1.45(t,3H),4.50(m,2H),6.95(m,1H),7.25(s,12H),8.57(m,1H),8.76(m,1H)。 
第二步:3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸乙酯的合成 
将吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸乙酯（1g，5.24mmol）,NBS（0.93g，5.24mmol）和DMF(10mL)的混合液在室温下搅拌过夜，加入大量水后将混合物过滤，所得固体干燥后得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸乙酯(1.2g,88%)。 
1HNMR(400MHz,CDCl3):1.50(t,3H),4.55(m,2H),7.05(t,1H),8.68(m,1H),8.76(m,1H)。 
第三步:3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成 
将3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸乙酯(10g,37.2mmol)溶于MeOH(200mL)和2M氢氧化钠水溶液(200mL)的混合溶剂中并将混合液室温搅拌过夜。将1M盐酸加入至溶液呈酸性后将混合物过滤，所得固体干燥后得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸(7.2g,80%) 1HNMR(400MHz,DMSO-d6):7.29(m,1H),8.73(m,1H),9.22(m,1H),12.52(s,1H)。 

Claims (4)

1.3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于反应式如下： 
Figure DEST_PATH_FDA00002630442800011
2.根据权利要求1所述的1、3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于步骤（1）为缩合反应,反应物为5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯和1,1,3,3-四甲氧基丙烷,反应溶剂为2M盐酸,反应温度为70℃,反应时间10分钟。 
3.根据权利要求1所述的1、3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于步骤（2）为芳香杂环的溴代反应，所用试剂为N-溴代丁二酰亚胺,反应溶剂为DMF,反应时间为室温搅拌过夜。 
4.根据权利要求1所述的1、3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺，其特征在于步骤（3）为酯的水解反应,反应溶液为2M氢氧化钠水溶液,反应温度为室温,反应时间为过夜。 
CN2012103280946A 2012-09-07 2012-09-07 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺 Withdrawn CN103073549A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012103280946A CN103073549A (zh) 2012-09-07 2012-09-07 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012103280946A CN103073549A (zh) 2012-09-07 2012-09-07 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103073549A true CN103073549A (zh) 2013-05-01

Family

ID=48150268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012103280946A Withdrawn CN103073549A (zh) 2012-09-07 2012-09-07 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103073549A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108586464A (zh) * 2018-04-12 2018-09-28 苏州康润医药有限公司 一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101316847A (zh) * 2005-10-06 2008-12-03 先灵公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物
CN101932583A (zh) * 2007-12-19 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用作JAK2抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶类
WO2011003065A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
US20120122888A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-17 Abbott Laboratories Potassium Channel Modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101316847A (zh) * 2005-10-06 2008-12-03 先灵公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物
CN101932583A (zh) * 2007-12-19 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用作JAK2抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶类
WO2011003065A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
US20120122888A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-17 Abbott Laboratories Potassium Channel Modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. MAQUESTIAU 等: "Preparation and characterization of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines", 《BULLETIN DES SOCIETES CHIMIQUES BELGES》, vol. 101, no. 2, 31 December 1992 (1992-12-31) *
ALEXANDRE V. IVACHTCHENKO 等: "Synthesis and SAR of 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as potent serotonin 5-HT6 receptor antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 19, no. 4, 5 January 2011 (2011-01-05) *
邢其毅 等: "《基础有机化学（第三版）》", 30 June 2005, article "第14章 羧酸衍生物", pages: 605-606 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108586464A (zh) * 2018-04-12 2018-09-28 苏州康润医药有限公司 一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107176955B (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
Nandre et al. Glycerol mediated synthesis of 5-substituted 1H-tetrazole under catalyst free conditions
CN103724329A (zh) 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法
Shi et al. General rhodium-catalyzed oxidative cross-coupling reactions between anilines: synthesis of unsymmetrical 2, 2′-diaminobiaryls
CN104447547A (zh) 4-氨基异喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法
CN102775358B (zh) 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN103965191A (zh) 一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
CN103626697B (zh) 一种2‑氯‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶的制备方法
CN103073549A (zh) 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺
CN107233344B (zh) 一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法
CN109553532B (zh) 一种4-溴乙酰基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备方法
CN107903209B (zh) 一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法
CN106008362B (zh) 一种嘧啶衍生物的制备方法
CN103965190A (zh) 一种咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
CN108558758A (zh) 一种4-氟异喹啉-5-胺的合成方法
CN104628653A (zh) 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法
CN103058921A (zh) 一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法
CN104447543A (zh) 3-氨基-7,8-二氟喹啉及其中间体的合成方法
CN103864786A (zh) 一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的合成方法
CN106008336A (zh) 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备方法
CN104163798A (zh) 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法
CA2612419C (en) Process for preparing benzimidazole compounds
CN110372600A (zh) 一种2-氯-4-氰基嘧啶的合成方法
CN104876917B (zh) 用作脂肪酸合成酶抑制剂的***酮的合成方法
CN103965100B (zh) 一种制备咪唑啉酮类除草剂中间体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C04 Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20130501