KR20230058112A

KR20230058112A - Ssao 억제제의 다형체

Info

Publication number: KR20230058112A
Application number: KR1020237010171A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 마이클 리믹
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2020-08-25
Filing date: 2021-08-24
Publication date: 2023-05-02
Also published as: US11820754B2; JP2023539639A; CN116615416A; MX2023002308A; IL300853A; WO2022046779A1; CL2023000537A1; AU2021332217A1; PE20231096A1; EP4204405A1; US20220089563A1; CO2023002085A2; TW202227406A; CA3193057A1

Abstract

(2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트의 다형체, 이의 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

SSAO 억제제의 다형체

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 8월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/070,147호의 이익과 이에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

기술분야

세미카르바지드-민감성 아미노 산화효소/혈관 부착 단백질-1(SSAO/VAP-1)은 세미카르바지드-민감성 아미노 산화효소 계열의 구성원이다. SSAO/VAP-1은 VAP-1 또는 SSAO로서 대안적으로 지칭되어왔다. SSAO/VAP-1은 막-결합 이소형 및 가용성 이소형 둘 다로서 존재하는 효소이고; 내피 세포 표면, 혈관 평활근, 및 지방 세포로부터 주로 발현된다. SSAO/VAP-1은 포도당 분해, 염증 반응, 및 백혈구 동원을 포함하는 많은 세포 과정에 참여한다. 이 효소의 높은 활성 수준은 당뇨병, 동맥경화증, 뇌졸중, 만성 신장 질환, 및 알츠하이머병과 특히 관련이 있다. 최근에는 SSAO/VAP-1이 지방간 질환과 같은 간 장애의 발병기전에 연루된 것으로 나타났다. 미국 특허 제10,287,270호(그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)는 (2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아민(본원에서 "화합물 I"로서 지정됨) 및 (2E)-3-플루오로-2-({[2-( 4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트의 다형체 형태를 개시하며((2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트는 본원에서 "화합물 I 토실레이트"로서 지정되고, 다형체 형태는 본원에서 "형태 I"로서 지정됨), 그 구조는 아래에 제공되어 있다.

화합물 화합물 I 토실레이트

화합물 I은 간 장애에 대한 치료제로서 개발 중인 강력한 SSAO 억제제이다. 화합물 I과 같은 후보 약물을 실용적인 완제 의약품으로 이동시키기 위해서는, 후보 약물 또는 이의 염 형태가 다형체 형태를 갖는지 여부 뿐만 아니라 대규모 생산, 수송, 보관, 및 시제품 제조 시에 마주칠 확률이 높은 조건 하에 이들 형태가 상대적으로 안정한지 및 상호변환하는 지 등의 여부를 이해하는 것이 중요할 수 있다. 강력한 제조 공정와 더불어 안정한 다형체를 조절하고 생산하는 능력이 규제기관의 승인과 마케팅의 핵심이 될 수 있다. 고순도 화합물 I에 대한 대규모 생산 프로세스는 특정 다형체 형태를 사용함으로써 개선될 수 있다. 따라서, 상이한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는 화합물 I의 다양한 새로운 다형체 형태 또는 이의 염 형태, 및 이의 조성물 및 용도가 필요하다.

일 양태에서, 화합물 I 토실레이트의 다형체가 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서, 화합물 I 토실레이트의 다형체를 제조하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서, 화합물 I 토실레이트의 다형체를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서, 간 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 화합물 I 토실레이트의 다형체를 사용해 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 간 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 화합물 I 토실레이트의 다형체의 용도가 제공된다.

도 1은 화합물 I 토실레이트의 다형성 형태 II(형태 II)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 보여준다.
도 2는 형태 II의 시차주사 열량측정(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프를 보여준다.
도 3은 25℃ 및 50℃에서 수행된 경쟁 슬러리 실험의 결과를 보여준다.

정의

본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 문맥 상 달리 지시되지 않는 한, 단수 형태는 복수 형태를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"이 조성물 또는 투여 형태의 투여량, 양, 또는 성분의 중량%과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득된 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자에 의해 인식되는 투여량, 양, 또는 중량%를 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 및 "대략"이 값과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 명시된 값의 ±15% 이내, ±10% 이내, ±5% 이내, ±4% 이내, ±3% 이내, ±2% 이내, ±1% 이내, 또는 ±0.5% 이내의 변화를 고려한다. 본원에서 "약"이 선행하는 값 또는 파라미터를 지칭하는 것은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 구현예를 포함하고 기술한다. 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다형체" 또는 "다형체 형태"는 화합물의 결정질 형태를 지칭한다. 상이한 다형체는, 예를 들어 결정 격자 내의 분자 또는 이온의 배열 또는 형태화에 기인하는 용융 온도, 융합 열, 용해도, 용해 속도, 및/또는 진동 스펙트럼과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는 저장 안정성, 압축성, 밀도(제형화 및 제품 제조에 있어서 중요함), 및 용해 속도(생체이용률에 있어서 중요한 인자)와 같은 약학적 파라미터에 영향을 미칠 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 및 이의 동의어는 개체(예: 포유동물 또는 비포유동물)에게 투여하기에 적합한, 당업자에게 알려진 보조제, 결합제, 희석제 등을 지칭한다. 2개 이상의 담체의 조합도 고려된다. 본원에 기술된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 담체(들) 및 임의의 추가 성분은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 특정 투여 형태에 대해 의도된 투여 경로(예를 들어 경구 또는 비경구)에 사용하기에 적합해야 한다.

본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하여 유익하거나 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시의 목적에 있어서, 유익하거나 바람직한 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 질병 또는 장애로 인한 하나 이상의 증상 감소, 질병 또는 장애의 정도 감소, 질병 또는 장애 안정화(예를 들어, 질병 또는 장애의 악화 예방 또는 지연), 질병 또는 장애의 발생 또는 재발 지연, 질병 또는 장애의 진행 지연 또는 감퇴, 질병 또는 장애 상태 개선, 질병 또는 장애의 완화(부분적 또는 전체적) 제공, 질병 또는 장애를 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약물의 용량 감소, 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 약물의 효과 향상, 질병 또는 장애의 진행 지연, 삶의 질 향상, 및/또는 환자의 생존 연장. 또한, "치료"는 질환 또는 장애의 병리학적 결과의 감소를 포함한다. 본 개시의 방법은 이들 치료의 양태 중 어느 하나 또는 그 이상을 고려한다.

용어 "대상체"는 영장류(예: 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 또는 마우스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들어 인간과 같은 포유류 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 명시된 장애, 병태, 또는 질환을 치료하기에 충분한, 예컨대 이의 증상 중 하나 이상을 개선, 완화, 경감, 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 XRPD 패턴, DSC 그래프, 또는 TGA 그래프를 지칭할 때의 용어 "실질적으로 ~에 도시된 바와 같이"는 본원에 도시된 것들과 반드시 동일하지는 않지만, 당업자가 감안했을 때 실험 오차 또는 편차의 한계 내에 포함되는 패턴 또는 그래프를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "~이 실질적으로 없는"은 조성물이 표시된 물질(들)을 약 25중량% 미만, 약 20중량% 미만, 약 15중량% 미만, 약 10중량% 미만, 약 5중량% 미만, 약 4중량% 미만, 약 3중량% 미만, 약 2중량% 미만, 또는 약 1중량% 미만의 양으로 함유하는 것을 의미한다.

다형체

일 양태에서, 아래에 도시된 구조를 갖는, 화합물 I 토실레이트의 다형체가 본원에 제공된다.

화합물 I 토실레이트

화합물 I 또는 이의 염의 다형체는 생체이용률 및 안정성의 이점을 제공할 수 있고, 약학적 조성물에서 활성제로서 사용하기에 적합할 수 있다. 약학적 원료의약품의 결정 구조에 있어서의 변화는 약학적 원료의약품의 용해 속도(생체이용률 등에 영향을 미칠 수 있음), 생산성(예: 취급 용이성, 정제 용이성, 알려진 강도의 투여량을 일관되게 제조하는 능력 등), 및 안정성(예: 열 안정성, 사용기간(분해에 대한 저항성 포함) 등)에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변화는 상이한 투여 형태 또는 전달 형태, 예컨대 정제 및 캡슐을 포함하는 고형 경구 투여 형태로 약학적 조성물을 제조하는 방법 또는 제형화하는 방법에 영향을 미칠 수 있다. 비결정질 형태 또는 비정질 형태와 같은 다른 형태와 비교하여, 다형체는 바람직한 또는 적절한 흡습성, 입자 크기 조절, 용해 속도, 용해도, 순도, 물리적 및 화학적 안정성, 생산성, 수율, 재현성, 및/또는 공정 품질관리를 제공할 수 있다. 따라서, 화합물 I의 다형체는 활성제의 제조 공정을 개선하거나, 활성제의 완제의약품 형태의 안정성 또는 보관성을 개선하거나, 활성제로서 적절한 생체이용률 및/또는 안정성을 갖는 이점을 제공할 수 있다.

상이한 용매 및/또는 온도의 사용과 같은 특정 조건의 사용이, 본원에 기술된 다형체 형태 II를 포함하여, 본원에 기술된 하나 이상의 유리한 특성을 나타낼 수 있는 화합물 I 또는 이의 화합물을 생성하는 것으로 밝혀졌다.

형태 II

일부 구현예에서, 화합물 I 토실레이트의 다형체 형태 II가 본원에 제공된다.

일부 구현예에서, 형태 II는 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴을 갖는다. XRPD를 사용하여 형태 II에 대해 관찰될 수 있는 2-θ 각도 및 상대 피크 강도는 표 1에 나타나있다.

각도 / 2θ	강도 / 계수	강도 (%)
3.2	1161	31.3
3.7	641	17.3
8.3	2944	79.4
10.8	635	17.1
13.3	729	19.7
13.7	3216	86.8
15.4	554	14.9
16.5	1065	28.7
16.6	623	16.8
18.0	3707	100
18.3	2375	64.1
19.6	2048	55.2
19.9	1792	48.3
20.6	2058	55.5
21.4	1735	46.8
21.9	1170	31.6
22.4	575	15.5
23.2	236	6.4
24.7	702	18.9
25.1	327	8.8
25.5	3281	88.5
27.0	1680	45.3
27.3	1331	35.9
28.9	397	10.7
30.2	323	8.7
30.5	312	8.4
32.6	605	16.3
33.5	212	5.7
35.7	221	6
38.0	203	5.5

일부 구현예에서, 형태 II는 2-θ 각도에서 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 또는 적어도 20개의 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 가지며, XRPD 패턴에서의 최대 강도는 도 1에 도시된 것과 같거나, 표 1에 제공된 것과 같다. 상대 강도는 샘플 제제, 마운팅, 및 기기를 포함하는 다수의 인자 및 스펙트럼을 수득하는 데 사용되는 분석 절차 및 설정에 따라 변화할 수 있음을 이해해야 한다. 상대 피크 강도 및 피크 할당은 실험 오차 내에서 변화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 열거된 피크 할당은 ±0.6도, ±0.4 도, ±0.2도, 또는 ±0.1도 2-θ만큼 변화할 수 있다. 일부 구현예에서, 형태 II에 대한 것을 포함하여, 본원에 열거된 피크 할당은 ±0.6도 2-θ만큼 변화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 열거된 피크 할당은 ±0.4도 2-θ만큼 변화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 열거된 피크 할당은 ±0.2도 2-θ만큼 변화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 열거된 피크 할당은 ±0.1도 2-θ만큼 변화할 수 있다.

일부 구현예에서, 형태 II는 13.7±0.2, 18.0±0.2, 및 25.5±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 II는 8.3±0.2, 13.7±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 및 25.5±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 II는 8.3±0.2, 13.7±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 19.6±0.2, 20.6±0.2, 및 25.5±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 II는 8.3±0.2, 13.7±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.6±0.2, 21.4±0.2, 25.5±0.2, 및 27.0±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

일부 구현예에서, 형태 II는 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같은 DSC 그래프를 갖는다. 일부 구현예에서, 형태 II는 DSC에 의해 결정했을 때 약 123℃에서 흡열이 개시되고/되거나 약 174℃에서 흡열이 개시되는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 II는 DSC에 의해 결정했을 때 123±5℃, 123±4℃, 123±3℃, 123±2℃, 또는 123±1℃에서 흡열이 개시되는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 형태 II는 DSC에 의해 결정했을 때 174±5℃, 174±4℃, 174±3℃, 174±2℃, 또는 174±1℃에서 흡열이 개시되는 것을 특징으로 한다.

일부 구현예에서, 형태 II는 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같은 TGA 그래프를 갖는다.

형태 II의 일부 구현예에서, 다음 (a)~(e) 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 전부가 적용된다:

(a) 형태 II는 13.7±0.2, 18.0±0.2, 및 25.5±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 8.3±0.2, 13.7±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 및 25.5±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 8.3±0.2, 13.7±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 19.6±0.2, 20.6±0.2, 및 25.5±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴; 또는 8.3±0.2, 13.7±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 19.6±0.2, 19.9±0.2, 20.6±0.2, 21.4±0.2, 25.5±0.2, 및 27.0±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다;

(b) 형태 II는 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴을 갖는다;

(c) 형태 II는 DSC에 의해 결정했을 때 약 123℃에서 흡열이 개시되고/되거나 약 174℃에서 흡열이 개시되는 것을 특징으로 한다;

(d) 형태 II는 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같은 DSC 그래프를 갖는다; 및

(e) 형태 II는 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같은 TGA 그래프를 갖는다.

조성물

또 다른 양태에서, 본원에 개시된 다형체 형태를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 형태 II를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약학적 조성물이다. 일부 구현예에서, 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 형태 II를 포함하는 조성물은 형태 I이 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 조성물은 화합물I의 비정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 없다.

형태 II를 포함하는 조성물의 일부 구현예에서, 총 조성물의 적어도 약 0.1중량%, 적어도 약 0.3중량%, 적어도 약 0.5중량%, 적어도 약 0.8중량%, 적어도 약 1.0중량%, 적어도 약 5.0중량%, 적어도 약 10중량%, 적어도 약 20중량%, 적어도 약 30중량%, 적어도 약 40중량%, 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 85중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 96중량%, 적어도 약 97중량%, 적어도 약 98중량%, 적어도 약 99중량%, 또는 적어도 99.9중량%는 형태 II이다. 형태 II를 포함하는 조성물의 일부 구현예에서, 화합물 I의 적어도 약 0.1중량%, 적어도 약 0.3중량%, 적어도 약 0.5중량%, 적어도 약 0.8중량%, 적어도 약 1.0중량%, 적어도 약 5.0중량%, 적어도 약 10중량%, 적어도 약 20중량%, 적어도 약 30중량%, 적어도 약 40중량%, 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 85중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 96중량%, 적어도 약 97중량%, 적어도 약 98중량%, 적어도 약 99중량%, 또는 적어도 99.9중량%는 형태 II로 존재한다.

일부 구현예에서, 실질적으로 순수한 형태 II, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정제 또는 캡슐이 제공된다.

제조 방법

형태 II

일부 구현예에서, 형태 II를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 용매 중 화합물 I 토실레이트의 용액을 증발시키는 단계를 포함하며, 여기서 용매는 아세토니트릴(ACN) 및 물을 포함한다. 일부 구현예에서, ACN 대 물의 부피비는 약 95:5 내지 약 5:95이다. 일부 구현예에서, ACN 대 물의 부피비는 약 95:5, 약 90:10, 약 80:20, 약 70:30, 약 60:40, 약 50:50, 약 40:60, 약 30:70, 약 20:80, 약 10:90, 또는 약 5:95이다. 일부 구현예에서, ACN 대 물의 부피비는 약 95:5이다.

일부 구현예에서, 형태 II를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화합물 I 토실레이트 및 용매를 포함하는 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하며, 여기서 용매는 ACN 및 물을 포함하거나, 용매는 아세트산에틸을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 아세트산에틸을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 ACN 및 물을 포함한다. 일부 구현예에서, ACN 대 물의 부피비는 약 95:5 내지 약 5:95이다. 일부 구현예에서, ACN 대 물의 부피비는 약 95:5, 약 90:10, 약 80:20, 약 70:30, 약 60:40, 약 50:50, 약 40:60, 약 30:70, 약 20:80, 약 10:90, 또는 약 5:95이다. 일부 구현예에서, ACN 대 물의 부피비는 약 95:5이다.

일부 구현예에서, 형태 II를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 용매 중 화합물 I 토실레이트의 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 용매는 ACN 및 물을 포함하고, 반용매는 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF)을 포함한다.

사용 방법

또 다른 양태에서, 간 장애의 치료를 필요로 하는 환자(예: 인간 환자)에서 이를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 형태 II의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 간 장애는 다음으로부터 선택된다: 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경화증(PBC), 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH). 일부 구현예에서, 간 장애는 NAFLD 또는 NASH이다. 일부 구현예에서, 간 장애는 NAFLD이다. 일부 구현예에서, 간 장애는 NASH이다. 일부 구현예에서, 환자는 간 생검을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 간 생검의 결과를 얻는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, NAFLD가 NASH로 진행되는 것을 방해하거나 늦추는 것을 필요로 하는 환자(예: 인간 환자)에서 이를 방해하거나 늦추는 방법이 제공되며, 상기 방법은 형태 II의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

의약의 제조 방법

일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 형태 II의 용도가 제공된다.

키트

또한, 본원에 제공된 다형체 형태 또는 조성물 중 어느 하나를 포함하는 제조 물물 및 키트가 제공된다. 제조 물품은 라벨이 부착된 용기를 포함할 수 있다. 적절한 용기는 병, 바이알, 및 시험관을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 용기에는 본원에 제공된 약학적 조성물을 담을 수 있다. 용기 상의 라벨은 약학적 조성물이 본원에 기술된 병태를 치료하기 위해 사용된다는 것을 나타낼 수 있고, 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 지침을 나타낼 수도 있다.

일 양태에서, 키트가 본원에 제공되며, 키트는 본원에 기술된 다형체 형태 또는 조성물, 및 사용을 위한 지침을 포함한다. 키트는 다형체 형태 또는 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있는 바이알, 주사기, 또는 IV 백과 같은 임의의 물질 또는 장비를 추가로 함유할 수 있다. 키트는 멸균 포장을 포함할 수도 있다.

실시예

하기 실시예는 본원에 개시된 구현예를 응용하는 데 있어서 구현예를 이해하는 데 추가적인 도움을 주도록 제공되며, 실시예가 속하는 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 종래의 방법에 대한 이해가 되었음을 전제로 한다. 아래 본원에 기술된 특정 물질 및 조건은 본원에 개시된 구현예의 특정 양태를 예시하기 위한 것이며, 이의 합리적인 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

다음의 약어가 본원에서 사용될 수 있다:

화합물 I 토실레이트의 다형체 형태를 아래에 기술된 절차를 사용하여 XRPD, DSC, 및 TGA를 포함하는 다양한 분석 기술에 의해 특성화하였다.

XRPD

XRPD 분석은 당업계에 공지된 기술 및 장비를 사용해 Cu K-알파 방사선을 사용해 수행하였다.

DSC

DSC 분석은 당업계에 공지된 기술 및 장비를 사용해 수행하였다. 각각의 샘플을 10℃/분의 속도로 30℃ 내지 300℃로 가열하였다.

TGA

TGA 실험은 당업계에 공지된 기술 및 장비를 사용해 수행하였다. 각각의 샘플을 10℃/분의 속도로 RT 내지 300℃로 가열하였다.

실시예 1. 형태 II의 제조

상이한 용매 중 화합물 I 토실레이트의 용액을 실온에서 제조하고, 0.45 μm 나일론 주사기 필터를 통해 투명한 용기 내로 여과하였다. 용매를 흄 후드에서 3일 동안 증발시켰다. 모든 고형분은 XRPD에 의해 특성화하였다. 결과는 표 2에 제공되어 있다.

용매	결과
MeOH	형태 I
아세톤	형태 I
ACN:물 (95:5, v/v)	형태 II
THF:물 (95:5, v/v)	형태 I

상이한 용매 중 화합물 I 토실레이트의 용액을 실온(아세톤의 경우 50℃)에서 제조하고, 0.45 μm 나일론 주사기 필터를 통해 투명한 용기 내로 여과하였다. 상이한 반용매를 첨가하여 고형분을 침전시켰다. 혼합물을 흄 후드 내에 3일 동안 두었다. 샘플을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 모든 고형분은 XRPD에 의해 특성화하였다. 결과는 표 3에 제공되어 있다.

용매	목표 농도 (mg/mL)	반-용매	결과
MeOH	200	MIBK	형태 I
		EA	형태 I
		2-MeTHF	형태 I
		MTBE	형태 I
		헵탄	-
아세톤	25	톨루엔	형태 I
		EA	형태 I
		2-MeTHF	형태 I
		MTBE	형태 I
		헵탄	형태 I^*
ACN:물 (95:5, v/v)	100	MIBK	형태 I
		EA	형태 I
		2-MeTHF	형태 II
		MTBE	형태 I
		헵탄	-
THF:물 (95:5)	100	MIBK	형태 I
		EA	형태 I
		톨루엔	형태 I
		MTBE	형태 I
		헵탄	-
*: 결정 거동으로 인한 약간의 차이. -: 맑은 용액 또는 오일

형태 II는 XRPD, DSC, 및 TGA에 의해 분석하였다. 도 1은 형태 II의 XRPD 패턴을 보여준다. 도 2는 형태 II의 DSC 그래프를 나타낸다. DSC 그래프에 도시된 바와 같이, 약 123℃에서의 흡열 개시 및 약 174℃에서의 흡열 개시가 관찰되었다. 도 2는 형태 II의 TGA 그래프를 또한 나타낸다.

실시예 2 형태 II의 대규모 제조

EA 용액(20.70 kg, 10.7% w/w) 중 화합물 I을 1000 L 유리 라이닝 반응기에 충진하였다. EA 용액 중의 TsOH(500 L 유리 라이닝 반응기에 13.60 kg의 TsOHH₂O 및 75 kg의 EA를 충진하고, 35~40℃에서 30~60분 동안 교반하여 제조함)를 20~25℃에서 2~4시간 동안 서서히 충진하였다. 혼합물을 20~25℃에서 5~8시간 동안 교반한 다음 250 L 하스텔로이(Hastelloy) 합금 건조기를 통해 여과하였다. 습식 케이크를 EA로 헹구고 건조시켰다. 생성된 고형분을 XRPD로 특성화하여 형태 II인 것을 확인하였다.

실시예 3. 경쟁 슬러리 임상시험

경쟁 슬러리 실험을 25℃ 및 50℃에서 수행하였다. 25℃ 및 50℃에서 ACN 및 아세톤 중 형태 I의 포화 용액을 제조하였다. 약 15 mg의 형태 I 및 형태 II를 용액 내로 각각 칭량하고, 현탁액을 800 rpm에서 1일 또는 3일 동안 슬러리화하였다. XRPD에 의해 결정했을 때, 형태 I과 형태 II의 혼합물은 두 온도 모두에서 형태 II로 완전히 변환될 수 있었는데, 이는 형태 II가 50℃ 이하의 온도에서 열역학적으로 더 안정함을 나타낸다. 결과는 표 4에 요약되어 있다.

출발 물질	용매	온도 (℃)	슬러리 시간 (일)	XRPD 패턴 (습식 케이크)
형태 I + 형태 II	ACN	25	1	형태 I + 형태 II
		25	3	형태 II
		50	1	형태 II
	아세톤	25	1	형태 II
		50	1	형태 I + 형태 II
		50	3	형태 II

본원에 인용된 특허, 특허 출원, 및 공개, 그 안에 인용된 모든 문헌, 표, 및 도면을 포함하는 모든 문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본원에 명시적으로 통합된다.

본원에 기술된 다형체 형태, 용도, 및 방법에 대한 전술한 서면 설명은 당업자가 본원에 기술된 다형체 형태, 용도, 및 방법을 만들고 사용할 수 있게 하지만, 당업자는 본원의 특정 구현예, 방법, 및 실시예의 변화, 조합, 및 등가물이 존재한다는 것을 이해하고 인정할 것이다.

Claims

(2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트의 다형체로서:

,
13.7±0.2, 18.0±0.2, 및 25.5±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 다형체.
제1항에 있어서, 8.3±0.2, 13.7±0.2, 18.0±0.2, 18.3±0.2, 및 25.5±0.2도의 2-θ 각도에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 다형체.
제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 시차주사 열량측정(DSC)에 의해 결정했을 때, 약 123℃에서 흡열이 개시되고/되거나 약 174℃에서 흡열이 개시되는 것을 특징으로 하는 다형체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 DSC 그래프를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 다형체을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는 방법:
용매 중 (2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트의 용액을 증발시키는 단계로서, 용매는 아세토니트릴(ACN) 및 물을 포함하는, 단계;
(2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트 및 용매를 포함하는 혼합물을 교반하는 단계로서, 용매는 ACN 및 물을 포함하거나, 용매는 아세트산에틸을 포함하는, 단계; 또는
용매 중 (2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트의 용액에 반용매를 첨가하는 단계로서, 용매는 ACN 및 물을 포함하고, 반용매는 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF)을 포함하는, 단계.
제6항에 있어서, ACN 대 물의 부피비는 약 95:5인, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 다형체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 약학적 조성물은 (2E)-3-플루오로-2-({[2-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]옥시}메틸)프로프-2-엔-1-아민 또는 이의 염의 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는, 약학적 조성물.
간 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 다형체 또는 제8항 또는 제9항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제10항에 있어서, 간 장애는 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 원발성 담즙성 간경화증(PBC), 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
간 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 다형체의 용도.
제12항에 있어서, 간 장애는 간 염증, 간 섬유증, 알코올 유도 섬유증, 지방증, 알코올성 지방증, PSC, PBC, NAFLD, 또는 NASH인, 용도.