CN104861002A

CN104861002A - 含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN104861002A
Application number: CN201410065260.7A
Authority: CN
Inventors: 赵桂龙; 吴疆; 王玉丽; 刘巍; 汪文锦; 谢亚非; 刘钰强; 徐为人; 汤立达; 邹美香
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2014-02-26
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2015-08-26

Abstract

本发明涉及糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，R¹选自H、F、Cl、Br、I、C₁-C₃的烷基、OR³和SR⁴；R²选自C₁-C₅的烷基和OR⁵；其中，R³-R⁵选自C₁-C₅的烷基。

Description

含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。

2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为O，S，NH，(CH₂)_n，n=0-3。

中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，A为共价键，O，S，NH，(CH₂)_n，n=1-3。

中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：

其中，X为共价键或低级亚烷基。

本发明公开了一类含3,6-脱水葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式(I)结构的化合物及其药学上可接受的前药酯，具有下述结构：

其中，

R¹选自H、F、Cl、Br、I、C₁-C₃的烷基、OR³和SR⁴；

R²选自C₁-C₅的烷基和OR⁵；

其中，R³-R⁵选自C₁-C₅的烷基。

优选以下通式(I)化合物，

其中，

R¹选自F、Cl、Me、OMe和SMe；

R²选自C₁-C₃的烷基和OR⁵；

其中，R⁵选自C₁-C₃的烷基。

更优选通式(I)的化合物具有以下结构，

本发明所述通式(I)化合物可以通过以下路线合成：

化合物II在有机碱的存在下与1当量左右的对甲苯磺酰氯(TsCl)反应，其6-OH被选择性地对甲苯磺酰化，得到化合物III；化合物III在NaOH的乙醇水或者甲醇水中加热得到化合物I。其中，R¹和R²的定义如前所述。

本发明所述通式(I)化合物也可以通过以下路线合成：

化合物II按照现有技术CN201310213608.8中公开的方法合成IV；化合物IV在有机碱的存在下与1当量左右的对甲苯磺酰氯(TsCl)反应，其6-OH被选择性地对甲苯磺酰化，得到化合物V；化合物V在MeONa的MeOH溶液中加热，或者在NaOH的乙醇水溶液中或者甲醇水溶液中加热，即可制得I。其中，R¹和R²的定义如前所述。

本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。

本发明所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。

本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。

本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。

本发明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过尿糖模型验证的。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1

1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1-脱氧-3,6-脱水-β-D-吡喃葡萄糖(I-1)

A.

4.09g(10mmol)化合物II-1溶于30mL干燥的二氯甲烷中，加入3.04g(30mmol)三乙胺，冰水浴冷却下搅拌，而后慢慢滴加2.29g(12mmol)TsCl溶于5mL干燥的二氯甲烷制成的溶液。滴加完毕后所得溶液慢慢升至室温，而后在室温下继续搅拌3小时，此时TLC显示反应完成。

反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，用100mL×3二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用饱和NaHCO₃溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物III-1。白色泡沫状固体，产率35%，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:7.71(d,2H,J=8.4Hz),7.37(d,2H,J=8.0Hz),7.35(d,2H,J=8.0Hz),7.23(d,1H,J=2.0Hz),7.07-7.12(m,3H),6.81(d,2H,J=8.8Hz),5.21(d,1H,J=5.6Hz),5.03(d,1H,J=5.2Hz),4.88(d,1H,J=5.6Hz),4.23(d,1H,J=8.8Hz),4.01-4.07(m,1H),3.92-3.99(m,5H),3.43-3.47(m,1H),3.19-3.25(m,1H),3.10-3.15(m,1H),3.03-3.09(m,1H),2.36(s,3H),1.28(t,3H,J=7.0Hz).

B.

1.69g(3mmol)化合物III-1溶于15mL甲醇中，室温下搅拌，而后加入1.5mL30%的NaOH溶液，而后升温回流3小时，此时TLC显示反应完成。

反应混合物冷却到室温后倾倒到200mL冰水中，搅拌，用100mL×3二氯甲烷萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-1。白色泡沫状固体，产率75%，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:7.36(d,1H,J=8.4Hz),7.27(d,1H,J=2.0Hz),7.21(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),7.08(d,2H,J=8.4Hz),6.83(d,2H,J=8.4Hz),5.73(d,1H,J=3.2Hz,D₂O-exchangable),5.06(d,1H,J=6.4Hz,D₂O-exchangable),4.83(d,1H,J=8.4Hz),4.17-4.20(m,2H),3.93-4.01(m,4H),3.78-3.81(m,2H),3.61(d,1H,J=9.6Hz),3.46(t,1H,J=7.2Hz),1.29(t,3H,J=7.0Hz).

实施例2

A.

化合物II-1使用现有技术CN201310213608.8中公开的方法合成IV-1。

5.35g(10mmol)化合物IV-1溶于30mL干燥的二氯甲烷中，加入3.04g(30mmol)三乙胺，冰水浴冷却下搅拌，而后慢慢滴加2.29g(12mmol)TsCl溶于5mL干燥的二氯甲烷制成的溶液。滴加完毕后所得溶液慢慢升至室温，而后在室温下继续搅拌3小时，此时TLC显示反应完成。

反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，用100mL×3二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用饱和NaHCO₃溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物V-1。白色固体，产率85%，熔点140-141.5℃，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:7.71(d,2H,J=8.0Hz),7.40(d,1H,J=8.0Hz),7.36(d,2H,J=8.4Hz),7.16(s,1H),7.13(dd,1H,J=1.8Hz and8.2Hz),7.05(d,2H,J=8.4Hz),6.81(d,2H,J=8.8Hz),5.29(t,1H,J=9.4Hz),4.99(t,1H,J=9.2Hz),4.88(t,1H,J=9.8Hz),4.60(d,1H,J=9.6Hz),4.07-4.10(m,3H),3.93-3.98(m,4H),2.36(s,3H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.66(s,3H),1.28(t,3H,J=7.0Hz).

B.

2.07g(3mmol)化合物V-1溶于25mL乙醇中，室温下搅拌，而后加入5mL30%的NaOH溶液，而后升温回流3小时，此时TLC显示反应完成。

反应混合物冷却到室温后倾倒到200mL冰水中，搅拌，用100mL×3二氯甲烷萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-1。白色泡沫状固体，产率78%，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:7.36(d,1H,J=8.4Hz),7.27(d,1H,J=2.0Hz),7.21(dd,1H,J=2.0Hz and 8.4Hz),7.08(d,2H,J=8.4Hz),6.83(d,2H,J=8.4Hz),5.73(d,1H,J=3.2Hz,D₂O-exchangable),5.06(d,1H,J=6.4Hz,D₂O-exchangable),4.83(d,1H,J=8.4Hz),4.17-4.20(m,2H),3.93-4.01(m,4H),3.78-3.81(m,2H),3.61(d,1H,J=9.6Hz),3.46(t,1H,J=7.2Hz),1.29(t,3H,J=7.0Hz).

实施例3

A.

化合物II-1使用现有技术CN201310213608.8中公开的方法合成IV-1。

B.

2.07g(3mmol)化合物V-1溶于由0.83g(36mmol)金属钠溶于20mL甲醇中制的的溶液，而后升温回流3小时，此时TLC显示反应完成。

反应混合物冷却到室温后倾倒到200mL冰水中，搅拌，用100mL×3二氯甲烷萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-1。白色泡沫状固体，产率67%，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ:7.36(d,1H,J=8.4Hz),7.27(d,1H,J=2.0Hz),7.21(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),7.08(d,2H,J=8.4Hz),6.83(d,2H,J=8.4Hz),5.73(d,1H,J=3.2Hz,D₂O-exchangable),5.06(d,1H,J=6.4Hz,D₂O-exchangable),4.83(d,1H,J=8.4Hz),4.17-4.20(m,2H),3.93-4.01(m,4H),3.78-3.81(m,2H),3.61(d,1H,J=9.6Hz),3.46(t,1H,J=7.2Hz),1.29(t,3H,J=7.0Hz).

实施例4-10

参照实施例1-3的操作步骤，制备了表1所示的化合物。

表1实施例4-10所制备化合物

实施例11

将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。

实施例12

实施例13

将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。

实施例14

实施例15

在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。

实施例16

实施例17

制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0－9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。

实施例18

制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。

实施例19

正常SD大鼠高脂高糖喂养一个月后，体重在200-220g/只之间，用链佐霉素小剂量(8mg/kg×3)多次腹腔注射造模(2型糖尿病模型)，测定造模前后血糖含量(>15mmol/L为合格)。造模成功后将造模大鼠按照24小时尿糖量和体重随机分组(5只/组)，分别为一组空白组(给予等体积0.5%CMC钠溶液)和若干待测化合物组(15mg/kg)。各组大鼠实验前禁食16小时。灌胃给予实验大鼠待测化合物0.5h后，再灌胃给予葡萄糖(4g/kg)。收集给药后0-12h时间段的尿液，用葡萄糖氧化酶法测定各时间段的尿糖值。结果见表2。

表2不同化合物对大鼠尿糖值的影响结果

从上述结果可以看出，本发明公开的化合物具有很好的诱导尿糖作用，可以用于制备治疗2型糖尿病的药物。

Claims

1.具有通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯：

其中，

R¹选自H、F、Cl、Br、I、C₁-C₃的烷基、OR³和SR⁴；

R²选自C₁-C₅的烷基和OR⁵；

其中，R³-R⁵选自C₁-C₅的烷基。

2.如权利要求1所定义的具有通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯：

其中，

R¹选自F、Cl、Me、OMe和SMe；

R²选自C₁-C₃的烷基和OR⁵；

其中，R⁵选自C₁-C₃的烷基。

3.如权利要求2所定义的具有通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯，选自下列化合物：

4.合成权利要求1-3任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物的方法：

其中，R¹和R²的定义如权利要求1所述；

化合物II在有机碱的存在下与对甲苯磺酰氯反应，选择性地将6位羟基对甲苯磺酰化，得到化合物III；化合物III在NaOH的乙醇水溶液或者甲醇水溶液中加热得到化合物I。

5.合成权利要求1-3任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物的方法：

其中，R¹和R²的定义如权利要求1所述；

化合物IV在有机碱的存在下与对甲苯磺酰氯反应，选择性地将6位羟基对甲苯磺酰化，得到化合物V；化合物V在MeONa的MeOH溶液中加热，或者在NaOH的乙醇水溶液或者甲醇水溶液中加热，即可制得I。

6.如权利要求1-3之一所定义的通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯在制备治疗糖尿病药物方面的应用。

7.一种药物组合物，含有如权利要求1-3之一的通式(I)结构的化合物及其药学上可以接受的前药酯，以及适当的载体或赋形剂。

8.如权利要求7所述的药物组合物，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。

9.如权利要求8所述固体及液体口服制剂包括：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。