CN103054946A - 一种复方丹参片的逆流提取工艺及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方丹参片的逆流提取工艺及其制备工艺，将丹参和三七分别采用70%乙醇和80％乙醇逆流提取两次，制得丹参稠膏和三七稠膏；将提取后的三七药渣，烘干粉碎，制得三七细粉；丹参稠膏和三七稠膏、三七细粉和适量淀粉制粒，压片、包衣和包装，即得。本发明将丹参、三七分别采用逆流提取技术，节约溶剂用量50%以上，提取温度低，大幅度降低提取成本，使丹酚酸B、丹参酮IIA、三七总皂苷等有效成分提取率提高50%以上，节约能耗约80%，此工艺最终溶剂中有效成分含量是药典常规提取法的2倍以上；使药片的崩解速度由原来的30分钟以上缩减至10分钟以内，其产品生物利用度大幅度提高；产品质量稳定。

Description

一种复方丹参片的逆流提取工艺及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种复方丹参片的逆流提取工艺及其制备工艺，属药品制剂领域。

背景技术

复方丹参片是中国药典历版收载的品种，是治疗冠心病、心血管疾病常用药，具有疗效确切、肯定、副作用小等特点。《中国药典》2010版一部正文收录的复方丹参片的处方：丹参 450g  三七  141g 冰片8g。制法：以上三味，丹参加乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50%乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。三七粉碎成细粉，与上述浓缩液和适量的淀粉制成颗粒，干燥。冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成333片，包薄膜衣；或压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。

随着技术的进步和社会的发展，复方丹参片逐渐暴露出生产工艺上存在的一些缺陷。表现为传统中药提取工艺中能耗物耗大、杂质多、效率低的状况，由于有效成分丹酚酸B热不稳定，导致功效成分低，含量不稳定，三七药材原粉直接入药，生物利用度低，疗效较低，患者长期大量服用效果不明显等缺点，且生药的加入，流动性差，口感不佳，严重影响该产品的应用和销售，制约了人民用药的需求，很难适应现代化、国际化的中药固体制剂的要求。

发明内容

为了弥补现有生产工艺耗能高、耗时长、有效成分提取率低等不足，本发明提供了一种工艺简单、有效成分和生物利用度高的一种复方丹参片的逆流提取工艺及其制备工艺。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种复方丹参片的逆流提取工艺，其特征在于：将丹参药材切制成1-2cm小段，置逆流提取罐内，加70%乙醇逆流提取两次，每次1.5小时；将三七洗净、烘干、粉碎成粗粉，置逆流提取罐内，加80%乙醇逆流提取两次，每次1.5小时。

采用上述的逆流提取工艺制备复方丹参片的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：

（1）将450g丹参药材挑出非药用部分，切制成1-2cm小段，置逆流提取罐内，加70%乙醇逆流提取两次，每次1.5小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.25-1.30的稠膏；

（2）将141g三七洗净、烘干、粉碎成粗粉，置逆流提取罐内，加80%乙醇逆流提取两次，每次1.5小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至1.20-1.25的稠膏；将药渣取出烘干，粉碎，过100目筛，制得三七细粉；

（3）向上述丹参稠膏、三七稠膏中加入1%（W/W）的乙醇，搅拌均匀作为粘合剂；

（4）将8g冰片粉碎，过100目筛，淀粉过100目筛；

（5）将上述三七细粉及25g~33g淀粉，置混合机内，加入上述粘合剂，搅拌制软材，20目筛制粒，60℃下干燥；

（6）干燥后的颗粒18目筛整粒，加入冰片细粉混合均匀，备用；

（7）压制成333片，包薄膜衣；或压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，包装。

步骤（1）所述的丹参药材采用8倍量70%乙醇，提取温度60℃，搅拌转速2r/min逆流提取两次，每次1.5小时。

步骤（2）所述的三七药材采用6倍量80%乙醇，提取温度60℃，搅拌转速2r/min逆流提取两次，每次1.5小时。

本发明的复方丹参片具有以下优点：

1）在保持产品处方不变的基础上，将丹参、三七分别采用逆流提取技术，大幅度提高了丹酚酸B、丹参酮IIA、三七总皂苷等有效成分的含量及溶出性能。原工艺三七药材粉碎成细粉直接加入，其有效成分三七总皂苷等在胃内崩解速度慢，在十二指肠内不能被充分吸收利用，致使三七的治疗作用不能得到有效发挥。新的生产工艺中药材全部将有效成分提取、浓缩，其药渣干燥后粉碎，和浓缩液一并做成片剂，使药片的崩解速度由原来的30分钟以上缩减至10分钟以内，致使功效成分吸收速度成指数倍增长，产品疗效迅速，其产品生物利用度大幅度提高。

2）通过采用逆流提取工艺，确保各提取单元的物料与溶剂均保持了较大的有效成分浓度差，增加了提取推动力，加快了提取速率，节约溶剂用量50 %以上，提取温度低，低温提取保证热不稳定性成分不分解，同时避免物料中淀粉的过***解糊化影响有效成分溶出,大幅度降低提取成本，提高了最终溶剂中有效成分的浓度，使丹酚酸B、丹参酮IIA等有效成分提取率提高50 %以上，节约能耗约80%，此工艺最终溶剂中有效成分含量是药典常规提取法的2 倍以上。

  3）采取逆流提取技术提取丹参和三七，由三次提取改为2次提取，提取时间由原来的5小时缩短至3小时，提取温度由原来的沸腾降低为60℃，减轻了后续分离、浓缩工序的工作量，为蒸发、浓缩工序节省了5倍以上的能源。不仅缩短了产品生产周期，而且大幅度提高了劳动生产效率、降低了耗能。

4）采用逆流提取工艺，药材提取浸膏中杂质少，制备的颗粒流动性好，可压性强，压制的素片外观整洁、色泽均一。现工艺中中药材采用逆流提取技术，有效的提高活性成分的溶出，改善物料的流动性和可压性，有效地避免了原有工艺生产产品的缺点。

5）新工艺制备的复方丹参片，有效提高丹参有效成分收率，三七药材有效成分提取、提高了物料流动性和可压性，压片后外观整洁、色泽均匀、口感好、人群适应性强。

6）质量稳定：经6个月加速试验及24个月长期稳定性试验，各项质量指标与0月相比无明显差别，表明产品质量非常稳定。  

本发明复方丹参片（实施例2）与市售片（2010年药典工艺）中有效成分含量比较结果，见表1。

本发明复方丹参片（实施例2）的长期稳定性实验数据，见表2。

本发明的复方丹参片质量标准：

【性状】本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显棕色至棕褐色；气芳香，味微苦。

【鉴别】（1）取本品，置显微镜下观察：树脂道碎片含黄色分泌物（三七）。

（2）取本品5片，糖衣片除去糖衣，研碎，加***10ml，超声处理5分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取丹参酮IIA对照品、冰片对照品，分别加乙酸乙酯制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯（19：1）为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与丹参酮IIA对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；喷以1%香草醛硫酸溶液，在110℃加热数分钟，在与冰片对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

（3）取[含量测定]三七项下续滤液45ml，蒸干，残渣加水10ml使溶解，滤过，滤液至C₁₈小柱（0.5g，分别用甲醇5ml和水5ml预处理）上，分别用水10ml、25%甲醇10ml洗脱，弃去洗脱液，再用甲醇10ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取三七对照药材1g，加70%甲醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣自“加水10ml使溶解”起同供试品溶液制备方法制成的对照药材溶液。再取三七皂苷R₁对照品、人参皂苷R_b1对照品、人参皂苷R_g1对照品及人参皂苷Re对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述五种溶液各2μl，分别点于同一高效预制硅胶G薄层板上，以二氯甲烷-无水乙醇-水（70：45：6.5）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。分别置日光和紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点或荧光斑点。

【检查】应符合片剂项下有关的各项规定。

【含量测定】丹参 丹参酮IIA  照高效液相色谱法测定。

色谱条件与***适用性试验   以十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（73：27）为流动相；检测波长为270nm。理论板数按丹参酮IIA峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备  取丹参酮IIA对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备 取本品10片，除去糖衣，精密称定，研细。取约1g，精密称定，置具塞棕色瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理（功率250W，频率33kHz）15分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，置棕色瓶中，即得。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每片含丹参以丹参酮IIA（C₁₉H₁₈O₃）计，不得少于0.20mg。

丹酚酸B  照高效液相色谱法测定。

色谱条件与***适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-甲酸-水（10：30：1：59）为流动相；检测波长为286nm。理论板数按丹酚酸B峰计算应不低于4000。

对照品溶液的制备  取丹酚酸B对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备 取本品10片，除去糖衣，精密称定，研细，取0.15g，精密称定，置50ml量瓶中，加水适量，超声处理（功率300W，频率50kHz）30分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得。

测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每片含丹参以丹酚酸B（C₃₆H₃₀O₁₆）计，不得少于5.0mg。

三七 照高效液相色谱法测定。

色谱条件与***适用性试验  以十八烷基硅烷键合硅有为填充剂；以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Rg₁峰计算不低于6000，人参皂苷Rg₁与人参皂苷Re的分离度应大于1.8。

对照品溶液的制备  精密称取人参皂苷Rg₁对照品、人参皂苷Rb₁对照品、三七皂苷R₁对照品及有参皂苷Re对照品适量，加70%甲醇制成每1ml含人参皂苷Rg₁及人参皂苷Rb₁各0.2mg，三七皂苷R₁及人参皂苷Re各0.05mg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备  取本品10片，除去包衣，精密称定，研细，取约1g，精密称定，精密加入70%甲醇50ml，称定重量，超声处理（功率250W，频率33kHz）30分钟，放冷，再称定重量，用70%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法  分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每片含三七以人参皂苷Rg₁（C₄₂H₇₂O₁₄）、人参皂苷Rb₁（C₅₄H₉₂O₂₃）、三七皂苷R₁（C₄₇H₈₀O₁₈）及人参皂苷Re（C₄₈H₈₂O₁₈）的总量计不得少于6.0mg。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1：   

每1000 片糖衣片由以下重量配比的原料和辅料制成：丹参450g，三七141g，冰片8g，30g淀粉，硬脂酸镁为干颗粒量的1%。

其制作的工艺过程如下：

（1）将丹参药材挑出非药用部分，切制成1-2cm小段，置逆流提取罐内，加8倍量70%乙醇、提取温度60℃、搅拌转速2r/min逆流提取1.5小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.25-1.30的稠膏。

（2）将三七洗净、烘干、粉碎成粗粉，置逆流提取罐内，加6倍量80%乙醇、提取温度60℃动态、搅拌转速2r/min逆流提取1.5小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至1.20-1.25的稠膏。将药渣取出烘干，粉碎，过100目筛，制得三七细粉。

（3）向丹参稠膏、三七稠膏中加入1%（W/W）的乙醇，搅拌均匀作为粘合剂。

（4）将冰片粉碎，过100目筛，淀粉过100目筛。

（5）将三七细粉及淀粉，置混合机内，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材，20目筛制粒，60℃下干燥。

（6）干燥后的颗粒18目筛整粒，加入处方量的冰片细粉混合均匀，备用。

（7）压片、包衣、包装（每片片心重0.25g）。

实施例2：

每333 片薄膜衣片由以下重量配比的原料和辅料制成：丹参450g，三七141g，冰片8g，28g淀粉，硬脂酸镁干颗粒的1%。

其制作的工艺过程如下：

（1）将丹参药材挑出非药用部分，切制成1-2cm小段，置逆流提取罐内，加8倍量70%乙醇、提取温度60℃、搅拌转速2r/min逆流提取1.5小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.25-1.30的稠膏。

（2）将三七洗净、烘干、粉碎成粗粉，置逆流提取罐内，加6倍量80%乙醇、提取温度60℃动态、搅拌转速2r/min逆流提取1.5小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至1.2-1.25的稠膏。将药渣取出烘干，粉碎，过100目筛，制得三七细粉。

（3）向丹参稠膏、三七稠膏中加入1%（W/W）的乙醇，搅拌均匀作为粘合剂。

（4）将冰片粉碎，过100目筛，淀粉过100目筛。

（5）将三七细粉及淀粉，置混合机内，加入粘合剂，搅拌制成适宜的软材，20目筛制粒，60℃下干燥。

（6）干燥后的颗粒18目筛整粒，加入处方量的冰片细粉混合均匀，备用。

（7）压片、包衣、包装（每片片心重0.32g）。

Claims (4)

1.一种复方丹参片的逆流提取工艺，其特征在于：将丹参药材切制成1-2cm小段，置逆流提取罐内，加70%乙醇逆流提取两次，每次1.5小时；将三七洗净、烘干、粉碎成粗粉，置逆流提取罐内，加80%乙醇逆流提取两次，每次1.5小时。

2.采用权利要求1所述的逆流提取工艺制备复方丹参片的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：

（1）将450g丹参药材挑出非药用部分，切制成1-2cm小段，置逆流提取罐内，加70%乙醇逆流提取两次，每次1.5小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度1.25-1.30的稠膏；

（2）将141g三七洗净、烘干、粉碎成粗粉，置逆流提取罐内，加80%乙醇逆流提取两次，每次1.5小时，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至1.20-1.25的稠膏；将药渣取出烘干，粉碎，过100目筛，制得三七细粉；

（3）向上述丹参稠膏、三七稠膏中加入1%（W/W）的乙醇，搅拌均匀作为粘合剂；

（4）将8g冰片粉碎，过100目筛，淀粉过100目筛；

（5）将上述三七细粉及25g-33g淀粉，置混合机内，加入上述粘合剂，搅拌制软材，20目筛制粒，60℃下干燥；

（6）干燥后的颗粒18目筛整粒，加入冰片细粉混合均匀，备用；

（7）压制成333片，包薄膜衣；或压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，包装。

3.根据权利要求2所述的复方丹参片的制备工艺，其特征在于：步骤（1）所述的丹参药材采用8倍量70%乙醇，提取温度60℃，搅拌转速2r/min逆流提取两次，每次1.5小时。

4.根据权利要求2所述的复方丹参片的制备工艺，其特征在于：步骤（2）所述的三七药材采用6倍量80%乙醇，提取温度60℃，搅拌转速2r/min逆流提取两次，每次1.5小时。