CN102993173B - 洛氟普啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种洛氟普啶的制备方法，该方法将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，进行嘧啶成环反应，然后与卤代试剂混合加热反应，得到卤代化合物，进而与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合加热反应，得到取代产物，最后在酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，加热反应后，得到洛氟普啶。与现有技术相比，首先，本发明以胍盐为起始原料，进行嘧啶成环反应，且无需用到吡啶，降低成本，减少环境污染；其次，本发明在嘧啶成环反应后，进行卤代反应、4位与2位亲电取代反应，并且在2位的亲电取代反应中是先将氨基进行酰化生成酰胺化合物，然后再进行亲电取代反应，使反应易于进行，缩短了反应时间，使反应周期缩短，收率提高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及洛氟普啶的制备方法。
背景技术
洛氟普啶是由韩国柳韩（Yuhan）公司开发并拥有自主知识产权，该药在2005年9月获韩国FDA批准上市，用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。2007年批准治疗胃溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良以及根除Hp的适应症。目前葛兰素史克已经获得了该药在韩国和朝鲜之外的世界范围的开发和市场化许可。
洛氟普啶作为可逆胃酸分泌抑制剂，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。
洛氟普啶作为唯一一个酸泵拮抗剂（也称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂），其不但承载了其他质子泵抑制剂（PPI）良好的抑制胃酸分泌功能，同时也摒弃了传统质子泵拮抗剂（PPI）不可逆地、过度的抑制胃酸分泌的缺陷，洛氟普啶可适度抑制胃酸分泌，可逆调节胃酸分泌量以适应胃肠道消化需要。随着消化性溃疡治疗研究工作的进展，洛氟普啶将会成为该治疗领域的一颗新秀。
目前，洛氟普啶的合成主要通过以下方法进行：
（1）以对氟苯胺（a）与氨基腈为原料，通过加成反应成胍合成N-（4-氟苯基）胍碳酸盐（b）；
（2）将N-（4-氟苯基）胍碳酸盐（b）与2-甲基乙酰乙酸乙酯在吡啶为缚酸剂的条件下通过成环反应得到4-羟基-2-（4-氟苯胺）-5,6-二甲基嘧啶（c）；
（3）将4-羟基-2-（4-氟苯胺）-5,6-二甲基嘧啶（c）经三氯氧磷氯化得到4-氯-2-（4-氟苯胺）-5,6-二甲基嘧啶（d）；
（4）将4-氯-2-（4-氟苯胺）-5,6-二甲基嘧啶（d）与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应30h得到洛氟普啶（e）。
其反应流程如下：
但此方法需要经过加成反应、嘧啶成环、亲电取代反应等，操作繁琐，成本较高，而且反应时间较长，且需用到吡啶为缚酸剂促进嘧啶成环，对环境造成污染。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供洛氟普啶的制备方法，该方法无需用到吡啶。
本发明提供了一种洛氟普啶的制备方法，包括以下步骤：
A）将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；
B）将所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶；
C）将所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶；
D）将所述2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到洛氟普啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜。
本发明还提供了一种洛氟普啶的制备方法，包括以下步骤：
A′）将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热 反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；
B′）将所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶；
C′）将所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜；
D′）将所述2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到洛氟普啶。
优选的，所述步骤A具体为：将胍盐与碱性物质在第一溶剂中进行第一次加热至回流反应1~3h后，降温至15℃~25℃，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯，进行第二次加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠。
优选的，所述胍盐选自硝酸胍、碳酸胍和盐酸胍中的一种。
优选的，所述卤代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷和五溴化磷中的一种。
优选的，所述4位亲电取代反应中还加入缚酸剂。
优选的，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
优选的，所述酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。
优选的，所述2位亲电取代反应中还加入强碱性缚酸剂。
优选的，所述强碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
本发明提供了一种洛氟普啶的制备方法，该方法将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，然后与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶，进而与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热反应，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶，最后与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热反应后，得到洛氟普啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜。与现有技术相比，首先，本发明以胍盐为起始原料， 采用胍盐直接与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应生成嘧啶环，操作简便，提高了产率，且在成环反应中也无需用到吡啶为缚酸剂，降低了成本，减少了环境污染；其次，本发明在嘧啶成环反应后，依次进行卤代反应、4位与2位亲电取代反应，并且在2位的亲电取代反应中是先将氨基进行酰化生成酰胺化合物，进而与卤代对氟苯在催化剂存在的条件下进行亲电取代反应，使反应易于进行，缩短了反应时间，使反应周期缩短，收率提高。
实验结果表明，通过本发明方法制备洛氟普啶各个反应的收率均能达到80%以上。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶的高效液相色谱图；
图2为本发明实施例1中制备得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例1中制备得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶的高效液相色谱图；
图4为本发明实施例1中制备得到的洛氟普啶的高效液相色谱图；
图5为本发明实施例1中制备得到的洛氟普啶的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例1中制备得到的洛氟普啶的质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种洛氟普啶的制备方法，包括以下步骤：A）将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；B）将所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶；C）将所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶；D）将所述2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到洛氟普啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜。
本发明中，所述步骤A具体为：将胍盐与碱性物质在第一溶剂中进行第 一次加热反应1~3h后，降温至15℃~25℃，优选为18℃~22℃，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热进行嘧啶成环反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠。
其中，所述胍盐为本领域技术人员熟知的胍盐即可，并无特殊的限制。本发明中所述胍盐优选为硝酸胍、碳酸胍或盐酸胍。以胍盐为起始原料进行嘧啶成环反应，操作简便，缩短了反应周期。
所述第一溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制。本发明中所述第一溶剂优选为甲醇或乙醇。
所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠，其可中和酸，从而使胍基从胍盐中游离出来，加速与2-甲基乙酰乙酸乙酯的成嘧啶环反应。
所述胍盐、2-甲基乙酰乙酸乙酯与碱性物质的摩尔比为1:（2~2.5）:（2.5~3.5），优选为1:（2~2.3）:（2.8~3.2）。本发明中步骤A第一次加热反应的反应温度为60℃~90℃，优选为回流反应；所述反应的时间优选为1.5~3.5h，更优选为1.8~2.5h。此步骤作用是使胍基从胍盐中游离出来。
所述第二次加热反应为嘧啶成环反应所述嘧啶成环反应的温度优选为60℃~90℃，更优选为回流反应；所述嘧啶成环反应的时间优选为1.5~3.5h，更优选为1.8~2.5h。
本发明中所述第一次加热反应与第二次加热反应的温度与时间可相同也可不同，并无特殊的限制。其中所述第一次反应完成，降温后，析出硝酸钠固体，可进行抽滤除去硝酸钠固体，也可直接加入2-甲基乙酰乙酸乙酯，并无特殊的限制。
所述步骤A优选还包括第二次加热反应完成之后，将反应液降温至15℃~25℃，优选为18℃~22℃，析出固体，过滤，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，优选将其水洗，以除去表面的杂质。本发明中所述嘧啶成环反应中采取一锅法进行制备，无需将溶剂蒸除，采用降温、水洗即可得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶。
所述卤代试剂为本领域技术人员熟知的卤代试剂即可，并无特殊的限制，其作用是将4位羟基取代为卤素，进而可使4位活化有利于亲电取代反应的发生。本发明中所述卤代试剂优选为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或五溴化磷，更优选为三氯氧磷。采用三氯氧磷为卤代试剂可使反应速 度进一步加快，成本降低，后续处理简单，且三氯氧磷作为反应试剂的同时也可作为溶剂。
所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤化试剂的摩尔比为1:（4.5~10），优选为1:（6~9）。
所述步骤B中的反应温度为100℃~115℃，优选为105℃~110℃，更优选为回流反应；所述反应的时间为1.5~3.5h，更优选为1.8~2.5h。
按照本发明，所述步骤B优选还包括反应后，减压蒸除卤化试剂，然后在冰浴条件下滴加水，将pH值调节至中性，降温至15℃~25℃，优选为18℃~22℃，析出固体，过滤，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶。
所述第二溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。所述步骤C中4位亲电取代反应优选还加入缚酸剂，所述缚酸剂为本领域技术人员熟知的缚酸剂即可，并无特殊的限制。本发明中所述缚酸剂优选选自三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
本发明中所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉与缚酸剂的摩尔比为1:（1~1.5）:（1.5~2.2），优选为1:（1~1.3）:（1.8~2.2）。
所述步骤C中4位亲电取代反应的反应温度为145℃~160℃，优选为150℃~155℃；所述反应的时间为3~6h，优选为3.5~5h。
按照本发明所述步骤C优选还包括：反应后，减压蒸干第二溶剂，加入水，搅拌得固体，用少量有机试剂洗涤，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶。所述有机试剂优选为乙酸乙酯。
所述酰化试剂为本领域技术人员树脂的酰化试剂即可，并无特殊的限制。本发明中所述酰化试剂优选为酸酐或酰卤化合物，酰卤化合物即酰氟、酰氯、酰溴或酰碘化合物，更优选为乙酸酐或乙酰氯。
所述2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂的摩尔比为1:（8~12），优选为1:（9~11）。
所述酰化反应的条件为本领域技术人员熟知的酰化反应条件即可，并无特殊的限制。本发明中所述酰化反应条件优选为回流反应，所述酰化反应的时间优选为1.5~2.5h，更优选为1.8~2.2h。
按照本发明，所述酰化反应后优选包括：蒸干酰化试剂，得到酰胺化合物。
步骤D中所述第三溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中所述第三溶剂优选为甲苯或二甲苯。所述卤代对氟苯为本领域技术人员熟知的卤代对氟苯即可，并无特殊的限制，本发明中所述卤代对氟苯优选为对氯氟苯、对溴氟苯或对碘氟苯。
所述步骤D中2位亲电取代反应优选还加入强碱性缚酸剂，所述强碱性缚酸剂为本领域技术人员熟知的强碱性缚酸剂即可，并无特殊的限制。本发明中所述强碱性缚酸剂优选选自氢氧化钠、氢氧化钾。叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。强碱性缚酸剂可有效中和酰胺化合物与对溴氟苯亲电取代反应中产生的酸，提高反应速率。
本发明中所述酰化反应后的产物、对卤代氟苯、催化剂与强碱性缚酸剂的摩尔比为1:（1.5~2.5）:（0.05~0.2）:（2~4），优选为1:（1.8~2.2）:（0.08~0.15）:（2.5~3.5）。
所述步骤D中2位亲电取代反应的反应温度优选为102℃~120℃，更优选为回流反应；所述2位亲电取代反应的反应时间优选为3~7h，更优选为5~6h。
按照本发明，所述步骤D优选还包括：2位亲电取代反应后，降温，依次进行水洗、酸洗，然后将反应液pH值调节至碱性，优选为9~10，然后萃取，得到洛氟普啶。所述酸洗采用盐酸溶液进行，所述盐酸溶液的质量浓度优选为4%~10%，更优选为5%~8%；所述萃取用的萃取剂优选为乙酸乙酯。
酸洗后将反应液的pH值调节至碱性，其目的是使产物游离出来，pH值过高则会产生杂质，因此调节后的pH值优选为9~10。
通过酰化反应先将氨基进行酰化生成酰胺化合物，进而与对溴氟苯在催化剂存在的条件下进行亲电取代反应，使反应易于进行，缩短了反应时间，使反应周期缩短，收率提高。
以卤代试剂为三氯氧磷、酰化试剂为乙酸酐为例，该制备方法反应流程如下：
本发明还提供了另一种洛氟普啶的制备方法，与上所述制备方法原理相同，不同之处在于2位亲电取代反应和4位亲电取代反应的先后，包括以下步骤：A′）将胍盐、碱性物质与2-甲基乙酰乙酸乙酯混合，在第一溶剂中加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；B′）将所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶；C′）将所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜；D′）将所述2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到洛氟普啶。
其中，所述步骤A′与上所述步骤A相同，所述步骤B′与上所述步骤B相同，在此不再赘述。
所述步骤C′中酰化试剂、卤代对氟苯与第三溶剂均与上所述相同，在此不再赘述。
所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂的摩尔比为1:（8~12），优选为1:（9~11）。所述酰化反应的条件为本领域技术人员熟知的酰化反应条件即可，并无特殊的限制。本发明中所述酰化反应的条件优选为回流反应，所述酰化反应的时间优选为1.5~2.5h，更优选为1.8~2.2h。
按照本发明，所述步骤C′中酰化反应后优选还包括：蒸干酰化试剂，得到相应2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶的酰胺化合物。
所述步骤C′中的2位亲电取代反应优选还加入强碱性缚酸剂，所述强碱性缚酸剂为本领域技术人员熟知的强碱性缚酸剂即可，并无特殊的限制。本发明中所述强碱性缚酸剂同上所述，在此不再赘述。
本发明中所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶酰化反应后的产物、对卤代氟苯、催化剂与强碱性缚酸剂的摩尔比为1:（1.5~2.5）:（0.05~0.2）:（2~4），优选为1:（1.8~2.2）:（0.08~0.15）:（2.5~3.5）。
所述步骤C′中2位亲电取代反应的反应温度优选为102℃~120℃，更优选为回流反应；所述2位亲电取代反应的反应时间优选为3~7h，更优选为5~6h。
按照本发明，所述步骤C′优选还包括：2位亲电取代反应后，降温，依次进行水洗、酸洗，然后将反应液pH值调节至碱性，优选为9~10，然后萃取，得到2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶。所述酸洗采用盐酸溶液进行，所述盐酸溶液的质量浓度优选为4%~10%，更优选为5%~8%；所述萃取用的萃取剂优选为乙酸乙酯。
酸洗后将反应液的pH值调节至碱性，其目的是使产物游离出来，pH值过高则会产生杂质，因此调节后的pH值优选为9~10。
所述步骤D′中第二溶剂与上所述相同，为N，N-二甲基甲酰胺。所述步骤D′中4位亲电取代反应优选还加入缚酸剂，所述缚酸剂为本领域技术人员熟知的缚酸剂即可，并无特殊的限制。本发明中所述缚酸剂优选选自三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
本发明中所述2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉与缚酸剂的摩尔比为1:（1~1.5）:（1.5~2.2），优选为1:（1~1.3）:（1.8~2.2）。
所述步骤D′中4位亲电取代反应的反应温度为145℃~160℃，优选为150℃~155℃；所述反应的时间为3~6h，优选为3.5~5h。
按照本发明所述步骤D′优选还包括：反应后，减压蒸干第二溶剂，加入水，搅拌得固体，用少量有机试剂洗涤，得到洛氟普啶。所述有机试剂优选为乙酸乙酯。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种洛氟普啶的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
1.1将25g（0.2mol）硝酸胍、33g（0.6mol）甲醇钠与150mL甲醇混合，升温回流反应2h，然后降温至20℃，抽滤，除去硝酸钠固体，在滤液中加入65g（0.44mol）2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热升温至回流，逐渐由固体析出，反应2h后，降温至20℃，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶22.5g，收率为80%。
1.2将20g（0.144mol）1.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶与176g（1.15mol）三氯氧磷混合，升温至回流反应2h，颜色变为棕红色，减压蒸干三氯氧磷，在冰浴的条件下滴加100mL水，用碱液将溶液的pH值调节至中性，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶21.8g，收率为96%。
1.3将10g（0.0635mol）1.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、11.1g（0.076mol）1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、12.8g（0.127mol）三乙胺与100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）混合，加热升温至回流，反应4h，减压蒸干溶剂，加入50mL水，搅拌固化，抽滤，将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，烘干，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶16g，收率为95%。
1.4将10g（0.0374mol）1.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与38g（0.374mol）乙酸酐混合，加热升温至回流，反应2h后，蒸干乙酸酐，然后加入100mL二甲苯，并用50mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠除水，再加入13g（0.0748mol）对溴氟苯、0.37g（0.0037mol）氯化亚铜与4.5g（0.112mol）氢氧化钠，加热升温至回流，反应5h，降温，加入50mL水，水洗30min，静置分层，有机溶剂层再用50mL5%盐酸溶液洗涤2h，静置分层，用碱液将酸水层的pH值调节至9，依次用100mL乙酸乙酯与50mL乙酸乙酯进行萃取，除水，旋蒸除去乙酸乙酯，得到洛氟普啶11.5g，收率为85%。
利用高效液相色谱对1.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶、1.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、1.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与1.4中得到的洛氟普啶进行分析，检测通 道均为238nm，如图1~4所示，其中图1为1.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶的高效液相色谱图，图2为1.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶的高效液相色谱图，图3为1.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶的高效液相色谱图，图4为洛氟普啶的高效液相色谱图。
利用核磁共振对1.4中得到的洛氟普啶进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图5所示。
利用质谱仪对1.4中得到的洛氟普啶进行分析，得到其质谱图，如图6所示。
实施例2
2.1将25g（0.2mol）硝酸胍、33g（0.6mol）甲醇钠与150mL甲醇混合，升温回流反应2h，然后降温至20℃，加入65g（0.44mol）2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热升温至回流，反应2h，降温至20℃，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶25.5g，收率为92%。
2.2将20g（0.144mol）2.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶与100g（0.653mol）三氯氧磷混合，升温至回流反应2h，颜色变为棕红色，减压蒸干三氯氧磷，在冰浴的条件下滴加100mL水，用碱液将溶液的pH值调节至中性，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶19g，收率为85%。
2.3将10g（0.0635mol）2.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、9.27g（0.0635mol）1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、12.8g（0.127mol）三乙胺与100mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF）混合，加热升温至回流，反应4h，减压蒸干溶剂，加入50mL水，搅拌固化，抽滤，将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，烘干，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶14.5g，收率为85%。
2.4将10g（0.0374mol）2.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与38g（0.374mol）乙酸酐混合，加热升温至回流，反应2h后，蒸干乙酸酐，然后加入100mL二甲苯，并用50mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠除水，再加入13g（0.0748mol）对溴氟苯、0.37g（0.0037mol）氯化亚铜与10.75g（0.112mol）叔丁醇钠，加热升温至回流，反应5h， 降温，加入50mL水，水洗30min，静置分层，有机溶剂层再用50mL5%盐酸溶液洗涤2h，静置分层，用碱液将酸水层的pH值调节至9，依次用100mL乙酸乙酯与50mL乙酸乙酯进行萃取，除水，旋蒸除去乙酸乙酯，得到洛氟普啶12g，收率为90%。
实施例3
3.1将25g（0.2mol）硝酸胍、28g（0.5mol）甲醇钠与150mL甲醇混合，升温回流反应2h，然后降温至20℃，加入65g（0.44mol）2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热升温至回流，反应2h，降温至20℃，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶22g，收率为77%。
3.2将20g（0.144mol）3.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶与200g（1.31mol）三氯氧磷混合，升温至回流反应2h，颜色变为棕红色，减压蒸干三氯氧磷，在冰浴的条件下滴加100mL水，用碱液将溶液的pH值调节至中性，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶21g，收率为92.7%。
3.3将10g（0.0635mol）3.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、13.8g（0.095mol）1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、12.8g（0.127mol）三乙胺与100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）混合，加热升温至回流，反应4h，减压蒸干溶剂，加入50mL水，搅拌固化，抽滤，将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，烘干，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶15.6g，收率为93%。
3.4将15g（0.0561mol）3.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与57g（0.561mol）乙酸酐混合，加热升温至回流，反应2h后，蒸干乙酸酐，然后加入150mL二甲苯，并用80mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠除水，再加入20g（0.1122mol）对溴氟苯、0.56g（0.0056mol）氯化亚铜与16g（0.168mol）叔丁醇钠，加热升温至回流，反应5h，降温，加入80mL水，水洗30min，静置分层，有机溶剂层再用80mL5%盐酸溶液洗涤2h，静置分层，用碱液将酸水层的pH值调节至9，依次用100mL乙酸乙酯与100mL乙酸乙酯进行萃取，除水，旋蒸除去乙酸乙酯，得到洛氟普啶18.5g，收率为92%。
实施例4
4.1将25g（0.2mol）硝酸胍、38.5g（0.7mol）甲醇钠与150mL甲醇混合，升温回流反应2h，然后降温至20℃，加入65g（0.44mol）2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热升温至回流，反应2h，降温至20℃，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶22.8g，收率为80%。
4.2将15g（0.108mol）4.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶与131g（0.8625mol）三氯氧磷混合，升温至回流反应2h，颜色变为棕红色，减压蒸干三氯氧磷，在冰浴的条件下滴加75mL水，用碱液将溶液的pH值调节至中性，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶16g，收率为94%。
4.3将10g（0.0635mol）4.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、11.1g（0.076mol）1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、9.6g（0.095mol）三乙胺与100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）混合，加热升温至回流，反应5h，减压蒸干溶剂，加入50mL水，搅拌固化，抽滤，将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，烘干，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶15.5g，收率为90%。
4.4将15g（0.0561mol）4.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与57g（0.561mol）乙酸酐混合，加热升温至回流，反应2h后，蒸干乙酸酐，然后加入150mL二甲苯，并用80mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠除水，再加入20g（0.1122mol）对溴氟苯、0.56g（0.0056mol）氯化亚铜与16.5g（0.168mol）叔丁醇钾，加热升温至回流，反应5h，降温，加入80mL水，水洗30min，静置分层，有机溶剂层再用80mL5%盐酸溶液洗涤2h，静置分层，用碱液将酸水层的pH值调节至9，依次用100mL乙酸乙酯与100mL乙酸乙酯进行萃取，除水，旋蒸除去乙酸乙酯，得到洛氟普啶19g，收率为93%。
实施例5
5.1将20g（0.2mol）盐酸胍、33g（0.6mol）甲醇钠与150mL甲醇混合，升温回流反应2h，然后降温至20℃，加入65g（0.44mol）2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热升温至回流，反应2h，降温至20℃，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶26.8g，收率为94%。
5.2将40g（0.288mol）5.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶与352 g（2.3mol）三氯氧磷混合，升温至回流反应2h，颜色变为棕红色，减压蒸干三氯氧磷，在冰浴的条件下滴加200mL水，用碱液将溶液的pH值调节至中性，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶43.5g，收率为95.7%。
5.3将10g（0.0635mol）5.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、11.1g（0.076mol）1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、9.6g（0.095mol）三乙胺与100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）混合，加热升温至回流，反应4h，减压蒸干溶剂，加入50mL水，搅拌固化，抽滤，将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，烘干，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶16.2g，收率为95.3%。
5.4将15g（0.0561mol）5.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与57g（0.561mol）乙酸酐混合，加热升温至回流，反应2h后，蒸干乙酸酐，然后加入150mL二甲苯，并用80mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠除水，再加入20g（0.1122mol）对溴氟苯、0.56g（0.0056mol）氯化亚铜与16.5g（0.168mol）叔丁醇钾，加热升温至回流，反应5h，降温，加入80mL水，水洗30min，静置分层，有机溶剂层再用80mL5%盐酸溶液洗涤2h，静置分层，用碱液将酸水层的pH值调节至9，依次用100mL乙酸乙酯与100mL乙酸乙酯进行萃取，除水，旋蒸除去乙酸乙酯，得到洛氟普啶19g，收率为93%。
实施例6
6.1将25g（0.2mol）碳酸胍、33g（0.6mol）甲醇钠与150mL甲醇混合，升温回流反应2h，然后降温至20℃，加入65g（0.44mol）2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热升温至回流，反应2h，降温至20℃，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶26g，收率为91.5%。
6.2将40g（0.288mol）6.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶与352g（2.3mol）三氯氧磷混合，升温至回流反应2h，颜色变为棕红色，减压蒸干三氯氧磷，在冰浴的条件下滴加200mL水，用碱液将溶液的pH值调节至中性，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶43.5g，收率为95.7%。
6.3将10g（0.0635mol）6.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、11.1 g（0.076mol）1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、14g（0.1397mol）三乙胺与100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）混合，加热升温至回流，反应4h，减压蒸干溶剂，加入50mL水，搅拌固化，抽滤，将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，烘干，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶15.8g，收率为93.8%。
6.4将15g（0.0561mol）6.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与57g（0.561mol）乙酸酐混合，加热升温至回流，反应2h后，蒸干乙酸酐，然后加入150mL二甲苯，并用80mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠除水，再加入20g（0.1122mol）对溴氟苯、0.56g（0.0056mol）氯化亚铜与16.5g（0.168mol）叔丁醇钾，加热升温至回流，反应5h，降温，加入80mL水，水洗30min，静置分层，有机溶剂层再用80mL5%盐酸溶液洗涤2h，静置分层，用碱液将酸水层的pH值调节至9，依次用100mL乙酸乙酯与100mL乙酸乙酯进行萃取，除水，旋蒸除去乙酸乙酯，得到洛氟普啶19g，收率为93%。
实施例7
7.1将25g（0.2mol）硝酸胍、33g（0.6mol）甲醇钠与150mL甲醇混合，升温回流反应2h，然后降温至20℃，加入59g（0.4mol）2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热升温至回流，反应2h，降温至20℃，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶23.5g，收率为82.7%。
7.2将40g（0.288mol）7.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶与352g（2.3mol）三氯氧磷混合，升温至回流反应2h，颜色变为棕红色，减压蒸干三氯氧磷，在冰浴的条件下滴加200mL水，用碱液将溶液的pH值调节至中性，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶43.5g，收率为95.7%。
7.3将10g（0.0635mol）7.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、11.1g（0.076mol）1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、14g（0.1397mol）三乙胺与100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）混合，加热升温至回流，反应4h，减压蒸干溶剂，加入50mL水，搅拌固化，抽滤，将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，烘干，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶15.8g，收率为93.8%。
7.4将15g（0.0561mol）7.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与57g（0.561mol）乙酸酐混合，加热升温至回流，反应2h后，蒸干乙酸酐，然后加入150mL二甲苯，并用80mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠除水，再加入20g（0.1122mol）对溴氟苯、0.56g（0.0056mol）氯化亚铜与16.5g（0.168mol）叔丁醇钾，加热升温至回流，反应5h，降温，加入80mL水，水洗30min，静置分层，有机溶剂层再用80mL5%盐酸溶液洗涤2h，静置分层，用碱液将酸水层的pH值调节至9，依次用100mL乙酸乙酯与100mL乙酸乙酯进行萃取，除水，旋蒸除去乙酸乙酯，得到洛氟普啶19g，收率为93%。
实施例8
8.1将25g（0.2mol）硝酸胍、33g（0.6mol）甲醇钠与150mL甲醇混合，升温回流反应2h，然后降温至20℃，加入73.5g（0.5mol）2-甲基乙酰乙酸乙酯，加热升温至回流，反应2h，降温至20℃，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶26.2g，收率为92.2%。
8.2将40g（0.288mol）8.1中得到的2-氨基-4-羟基-5,5-二甲基嘧啶与352g（2.3mol）三氯氧磷混合，升温至回流反应2h，颜色变为棕红色，减压蒸干三氯氧磷，在冰浴的条件下滴加200mL水，用碱液将溶液的pH值调节至中性，抽滤，将固体水洗，烘干，得到2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶43.5g，收率为95.7%。
8.3将10g（0.0635mol）8.2中得到的2-氨基-4-氯-5,6-二甲基嘧啶、11.1g（0.076mol）1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉、14g（0.1397mol）三乙胺与100mLN，N-二甲基甲酰胺（DMF）混合，加热升温至回流，反应4h，减压蒸干溶剂，加入50mL水，搅拌固化，抽滤，将固体用10mL乙酸乙酯洗涤，烘干，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶15.8g，收率为93.8%。
8.4将15g（0.0561mol）8.3中得到的2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与57g（0.561mol）乙酸酐混合，加热升温至回流，反应2h后，蒸干乙酸酐，然后加入150mL二甲苯，并用80mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠除水，再加入20g（0.1122mol）对溴氟苯、0.56g（0.0056mol）氯化亚铜与16.5g（0.168mol）叔丁醇钾，加热升温至回流，反应5h， 降温，加入80mL水，水洗30min，静置分层，有机溶剂层再用80mL5%盐酸溶液洗涤2h，静置分层，用碱液将酸水层的pH值调节至9，依次用100mL乙酸乙酯与100mL乙酸乙酯进行萃取，除水，旋蒸除去乙酸乙酯，得到洛氟普啶19g，收率为93%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种洛氟普啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A）将胍盐与碱性物质在第一溶剂中进行第一次加热至回流反应1～3h后，降温至15℃～25℃，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯，进行第二次加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；
B）将所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶；
C）将所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶；
D）将所述2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2（1H）-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到洛氟普啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜。
2.一种洛氟普啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A′）将胍盐与碱性物质在第一溶剂中进行第一次加热至回流反应1～3h后，降温至15℃～25℃，然后加入2-甲基乙酰乙酸乙酯，进行第二次加热反应，得到2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶，所述碱性物质为甲醇钠或乙醇钠；
B′）将所述2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶与卤代试剂混合，加热反应，得到2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶；
C′）将所述2-氨基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与酰化试剂混合进行酰化反应后，加入卤代对氟苯与催化剂，在第三溶剂中加热进行2位亲电取代反应后，得到2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶，所述催化剂为铜粉与碘的混合物或氯化亚铜；
D′）将所述2（N）-对氟苯基-4-卤代-5,6-二甲基嘧啶与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉混合，在第二溶剂中加热进行4位亲电取代反应，得到洛氟普啶。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述胍盐选自硝酸胍、碳酸胍和盐酸胍中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷和五溴化磷中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述4位亲电取代反应中还加入缚酸剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2位亲电取代反应中还加入强碱性缚酸剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述强碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
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