CN101851193A - 一种4-三氟甲基烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，涉及化合物的制备方法，包含以下步骤：以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺为原料，氢氧化钾作催化剂环合得到2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，然后用POCl3氯化得到2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，最后先Pd/C催化氢解再水解或先水解再Pd/C催化氢解得目标产物4-三氟甲基烟酸。本发明提供了一种可行、安全，且具有一定经济优势、能适用于工业生产的4-三氟甲基烟酸制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，尤其涉及一种4-三氟甲基烟酸的制备方法。
背景技术
4-三氟甲基烟酸及其盐是农业化学品的活性成分，通常作为农业化学品或药品的重要前体被合成。目前合成4-三氟甲基烟酸的路线主要有以下几种：
其中，应用最广泛的是以4-三氟甲基吡啶为原料与LDA，二氧化碳反应得到4-三氟甲基烟酸的合成路线。见于文献e-EROS Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis (2001)以及文献European Journal ofOrganicChemistry(2003)，(8)，1569-1575。
类似的路线还有文献European Journal of Organic Chemistry(2003)，(8)，1559-1568，US5360806报道的以氯代4-三氟甲基吡啶为原料，在二氧化碳存在下与丁基锂，二异丙基锂反应，生成相应烟酸然后然后再脱氯的制备工艺。
以上几种方法都存在同样的缺陷，它们使用了二氧化碳与丁基锂，根本无法实现工业化规模生产。
其他方法还有：通过4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮(a)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(b)内环化合成4-三氟甲基烟酸的方法见于专利JP2007210923。a和b与N-甲基吡咯烷酮，甲醇钠在溶剂四氢呋喃中反应，然后与甲醇回流，再进一步与水回流得到4-三氟甲基烟酸。此方法原料不易得，使用大量的甲醇钠存在一定不足。
以三氟乙酰氯，乙烯基***和3，3-二甲氧基丙酸甲酯为原料的合成方法见于专利EP744400，主要方法包括：a)三氟乙酰氯在吡啶存在下以甲苯为溶剂与乙烯基***反应得到4-乙氧基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮；b)后者水洗干燥后与氨气反应半小时，继续搅拌半小时得到4-氨基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮；c)后者与3，3-二甲氧基丙酸甲酯和氢化钠在DMF***液中的混合物反应，-50℃搅拌3小时得到N-2-甲氧羰基乙烯基-4，4，4-三氟-3-OXO-1-丁烯基氨；d)后者与含甲醇钠的甲醇溶液回流12小时，最后加入氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时得到4-三氟甲基烟酸。此路线使用氢化钠，并要求反应温度控制地-50℃，条件苛刻不易实现，无法工业化。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种可行、安全，且具有一定经济优势、能适用于工业生产的4-三氟甲基烟酸制备方法。
本发明的技术方案是：一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，包含以下步骤：以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺为原料，氢氧化钾作催化剂环合得到2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，然后用POCl3氯化得到2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，最后先催化氢解再水解或先水解再催化氢解得目标产物4-三氟甲基烟酸：经Pd/C催化氢解得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶再水解得目标产物4-三氟甲基烟酸，或者，经水解得2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸再经Pd/C催化氢解得到目标产物4-三氟甲基烟酸。
其中，所述制备方法的反应方程式如下：
其具体包含以下制备步骤：
(1)2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中，搅拌下加入氰基乙酰胺、无水甲醇、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，加热搅拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0.45g/mL的氢氧化钾甲醇溶液，在24小时内滴完，反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测，持续回流6h，反应毕后冷却过滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，产物干燥得白色粉末状产品；
(2)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压反应釜中，加入POCl3搅拌均匀，然后保持110℃下搅拌反应0.5小时，冷却后取少量的反应混合物用薄层色谱检测，减压蒸馏蒸去过量的POCl3，冰水浴冷却下将剩余物转移到碎冰上面，过滤干燥得棕色晶体；
(3)3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压釜中，加入无水乙醇、三乙胺、5％的Pd/C，充入1.8MPa的H2，80℃搅拌下进行氢解反应，待吸气缓慢时停止反应，冷却后用薄层色谱检测，将反应混合物过滤除去Pd/C，将滤液蒸干溶剂，石油醚∶乙酸乙酯重结晶得到目标产品；
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中，加入70％的NaOH溶液、70％的乙醇溶液，搅拌下加入2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，回流6小时，冷却至室温，加入浓度为8％的稀盐酸，调节pH至酸性，有固体析出，过滤收集固体，用水洗涤后干燥，得到产品。
或者，所述制备方法的反应方程式如下：
其具体包含以下制备步骤：
(1)2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中，搅拌下加入氰基乙酰胺、无水甲醇、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，加热搅拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0.45g/mL的氢氧化钾甲醇溶液，在24小时内滴完，反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测，持续回流6h，反应毕后冷却过滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，产物干燥得白色粉末状产品；
(2)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压反应釜中，加入POCl3搅拌均匀，然后保持110℃下搅拌反应0.5小时，冷却后取少量的反应混合物用薄层色谱检测，减压蒸馏蒸去过量的POCl3，冰水浴冷却下将剩余物转移到碎冰上面，过滤干燥得棕色晶体；
(3)2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸的合成
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中，加入70％的NaOH溶液、70％的乙醇溶液，搅拌下加入3-氰基-4-三氟甲基吡啶，回流6小时，冷却至室温，加入浓度为8％的稀盐酸，调节pH至酸性，有固体析出，过滤收集固体，用水洗涤后干燥，得到产品；
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
将2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸置于高压釜中，加入无水乙醇、三乙胺、5％的Pd/C，充入1.8MPa的H2，80℃搅拌下进行氢解反应，待吸气缓慢时停止反应，冷却后用薄层色谱检测，将反应混合物过滤除去Pd/C，将滤液蒸干溶剂，石油醚∶乙酸乙酯重结晶得到目标产品。
本发明的有益效果是：本路线合成4-三氟甲基烟酸原料易购，价格低廉，使得生产成本大大降低；不使用丁基锂、氢化钠等危险试剂安全性大大提高；总收率高，副产物少，能在生产中降低副产物的排放。
具体实施方式
下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
实施例1
(1)2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的100mL三颈烧瓶中，搅拌下依次加入12g(0.142mol)氰基乙酰胺2、30mL无水甲醇、20mL(0.136mol)4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯1、磁力。采用油浴加热搅拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后慢慢滴加配置好的氢氧化钾甲醇溶液(9g/20mL)，在24h滴完。溶解后溶液颜色由黄色逐渐加深至橙红色，随后开始有白色沉淀生成，反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测，持续回流6h。反应毕后静置、冷却、取出抽滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，产物用红外灯干燥得白色粉末状产品3 15.2g，产率55％.m.p.227~279℃；1H NMR 5.56(1H，s，Ar-H).10.7(2H，OH)。
(2)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
称取15g(0.0735mol)2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶3置于60ml的高压反应釜中，量取并加入40ml POCl3，放入磁力搅拌子，搅拌均匀后，上好高压釜然后保持110℃下反应0.5小时。冷却后取出反应体系，取少量的反应混合物用薄层色谱检测，减压蒸馏蒸去过量的POCl3，在通风厨中用冰水浴冷却下将剩余物小心地转移到碎冰上面，不断搅拌，抽滤、小心烘干得棕色晶体5g，产率28.2％。
(3)3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
称取3.2g(0.0133mol)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶4于60ml高压釜中，加入35ml无水乙醇、4ml三乙胺，最后称取并加入0.3g 5％的Pd/C，放入搅拌子，上紧高压釜，充入约1.8MPa的H2，80℃进行氢解反应。待吸气较慢时停止反应，冷却，放气，开釜，用薄层色谱检测。将反应混合物过滤除去Pd/C，把滤液转移到圆底烧瓶中，蒸干溶剂。石油醚∶乙酸乙酯重结晶得到目标产品1.2g，产率52.5％.m.p.40～43℃，1H NMR 7.4(1H，s，Ar-H)；7.327～7.34(2H，m，Ar-H)。
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
在一个100mL的三颈瓶中加入3.5g 70％的NaOH溶液，再加入40mL 70％的乙醇溶液，搅拌下加入5g 2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶4，回流6h。冷却至室温，加入浓度为8％的稀盐酸，调节pH至酸性，有大量固体析出。过滤收集固体，用水洗涤两次后干燥，得到产品，产率91.2％。1H NMR 13(1H，S，COOH)，7.32(1H，s，Ar-H)；7.027～7.05(2H，m，Ar-H)。
实施例2
(1)2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的100mL三颈烧瓶中，搅拌下依次加入12g(0.142mol)氰基乙酰胺2、30mL无水甲醇、20mL(0.136mol)4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯1、磁力。采用油浴加热搅拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后慢慢滴加配置好的氢氧化钾甲醇溶液(9g/20mL)，在24h滴完。溶解后溶液颜色由黄色逐渐加深至橙红色，随后开始有白色沉淀生成，反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测，持续回流6h。反应毕后静置、冷却、取出抽滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，产物用红外灯干燥得白色粉末状产品3 15.2g，产率55％.m.p.227~279℃；1H NMR 5.56(1H，s，Ar-H).10.7(2H，OH)。
(2)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
称取15g(0.0735mol)2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶3置于60ml的高压反应釜中，量取并加入40ml POCl3，放入磁力搅拌子，搅拌均匀后，上好高压釜然后保持110℃下反应0.5小时。冷却后取出反应体系，取少量的反应混合物用薄层色谱检测，.减压蒸馏蒸去过量的POCl3，在通风厨中用冰水浴冷却下将剩余物小心地转移到碎冰上面，不断搅拌，抽滤、小心烘干得棕色晶体5g，产率28.2％。
(3)2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸的合成
在一个100mL的三颈瓶中加入3.5g 70％的NaOH溶液，再加入40mL 70％的乙醇溶液，搅拌下加入5g 3-氰基-4-三氟甲基吡啶5，回流6h。冷却至室温，加入浓度为8％的稀盐酸，调节pH至酸性，有大量固体析出。过滤收集固体，用水洗涤两次后干燥，得到产品，产率97.2％。
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
称取3.2g(0.0133mol)22，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸7于60ml高压釜中，加入35ml无水乙醇、4ml三乙胺，最后称取并加入0.3g 5％的Pd/C，放入搅拌子，上紧高压釜，充入约1.8MPa的H2，80℃进行氢解反应。待吸气较慢时停止反应，冷却，放气，开釜，用薄层色谱检测。将反应混合物过滤除去Pd/C，把滤液转移到圆底烧瓶中，，蒸干溶剂。石油醚∶乙酸乙酯重结晶得到目标产品1.2g。
以上对本发明所提供的4-三氟甲基烟酸的制备方法进行了详尽介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (5)
1.一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺为原料，氢氧化钾作催化剂环合得到2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，然后用POCl3氯化得到2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，最后先催化氢解再水解或先水解再催化氢解得目标产物4-三氟甲基烟酸：经Pd/C催化氢解得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶再水解得目标产物4-三氟甲基烟酸，或者，经水解得2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸再经Pd/C催化氢解得到目标产物4-三氟甲基烟酸。
2.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应方程式如下：
3.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应方程式如下：
4.根据权利要求1或2所述一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于，其具体包含以下制备步骤：
(1)2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中，搅拌下加入氰基乙酰胺、无水甲醇、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，加热搅拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0.45g/mL的氢氧化钾甲醇溶液，在24小时内滴完，反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测，持续回流6h，反应毕后冷却过滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，产物干燥得白色粉末状产品；
(2)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压反应釜中，加入POCl3搅拌均匀，然后保持110℃下搅拌反应0.5小时，冷却后取少量的反应混合物用薄层色谱检测，减压蒸馏蒸去过量的POCl3，冰水浴冷却下将剩余物转移到碎冰上面，过滤干燥得棕色晶体；
(3)3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压釜中，加入无水乙醇、三乙胺、5％的Pd/C，充入1.8MPa的H2，80℃搅拌下进行氢解反应，待吸气缓慢时停止反应，冷却后用薄层色谱检测，将反应混合物过滤除去Pd/C，将滤液蒸干溶剂，石油醚：乙酸乙酯重结晶得到目标产品；
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中，加入70％的NaOH溶液、70％的乙醇溶液，搅拌下加入2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，回流6小时，冷却至室温，加入浓度为8％的稀盐酸，调节pH至酸性，有固体析出，过滤收集固体，用水洗涤后干燥，得到产品。
5.根据权利要求1或3所述一种4-三氟甲基烟酸的制备方法，其特征在于，其具体包含以下制备步骤：
(1)2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中，搅拌下加入氰基乙酰胺、无水甲醇、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，加热搅拌下至回流，待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0.45g/mL的氢氧化钾甲醇溶液，在24小时内滴完，反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测，持续回流6h，反应毕后冷却过滤，依次用甲醇、水、甲醇洗涤，产物干燥得白色粉末状产品；
(2)2，6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2，6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压反应釜中，加入POCl3搅拌均匀，然后保持110℃下搅拌反应0.5小时，冷却后取少量的反应混合物用薄层色谱检测，减压蒸馏蒸去过量的POCl3，冰水浴冷却下将剩余物转移到碎冰上面，过滤干燥得棕色晶体；
(3)2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸的合成
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中，加入70％的NaOH溶液、70％的乙醇溶液，搅拌下加入3-氰基-4-三氟甲基吡啶，回流6小时，冷却至室温，加入浓度为8％的稀盐酸，调节pH至酸性，有固体析出，过滤收集固体，用水洗涤后干燥，得到产品；
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
将2，6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸置于高压釜中，加入无水乙醇、三乙胺、5％的Pd/C，充入1.8MPa的H2，80℃搅拌下进行氢解反应，待吸气缓慢时停止反应，冷却后用薄层色谱检测，将反应混合物过滤除去Pd/C，将滤液蒸干溶剂，石油醚：乙酸乙酯重结晶得到目标产品。
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