CN102993165A - 5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，以2-氯噻吩、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺为原料合成5-氯噻吩-2-甲醛，5-氯噻吩-2-甲醛在亚硝酸钠催化下，经稀硝酸氧化，抽滤后得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，再经过乙醇重结晶后，得到高纯度的5-氯噻吩-2-甲酸。反应条件温和，高选择性，原料易得，成本较低，收率高，三废少。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成方法技术领域，具体涉及一种5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法。
背景技术
2008年，拜耳公司开发的新型抗凝血药利伐沙班在加拿大上市，并且在2011年通过美国FDA批准。专家预测利伐沙班将有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的“重磅炸弹”品种。5-氯噻吩-2-甲酸是合成该药物的一个重要中间体。现有文献(Journal of the American Chemical Society,1948,vol.70,p.2378)提出合成5-氯噻吩-2-甲酸主要通过2-氯噻吩经正丁基锂反应后，通二氧化碳得到。该反应需要深冷，且正丁基锂是易燃的物质，安全性较低，使用成本也较高，局限了工业化生产。还有文献（Journal of the American Chemical Society,1947, vol.69，p.3096）提出使用5-氯-2-乙酰基噻吩，经过次氯酸钠氯仿反应，得到5-氯噻吩-2-甲酸。该方法的原料不易得，收率较低，废水多，环境污染大。
发明内容
为了克服现有技术领域存在的上述缺陷，本发明的目的在于，提供一种5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，解决现有技术反应原料不易得、成本高，安全性较低，收率低，废水多，环境污染大的问题。
本发明提供的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，依次包括如下步骤：
第一步合成5-氯噻吩-2-甲醛：向三口烧瓶中加入2-氯噻吩、N,N-二甲基甲酰胺，加热到40～50℃滴加三氯氧磷，滴加完毕，保温40～50℃下搅拌4小时，然后用冰水降温到10℃，再往反应体系中滴加水，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷提取，合并有机相，有机层用碳酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，蒸出二氯甲烷，减压精馏得到5-氯噻吩-2-甲醛，所用2-氯噻吩、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量的比值为1 : 1～2 : 1～2；
第一步化学反应方程式为：
第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸，向三口烧瓶中加入5-氯噻吩-2-甲醛、亚硝酸钠、水，加热到40℃，然后将温度控制在30～40℃滴加稀硝酸，滴加完毕，30～40℃保温2小时，抽滤得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，再用乙醇重结晶制得5-氯噻吩-2-甲酸；所用5-氯噻吩-2-甲醛、稀硝酸、亚硝酸钠的物质的量的比值为1:0.5～1：0.2～0.8；
第二步化学反应方程式为：
所述第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸中的稀硝酸浓度为60%～65%；所述第二部合成5-氯噻吩-2-甲酸中的乙醇的质量是所述粗品5-氯噻吩-2-甲酸的质量的3倍；所述三口烧瓶装有机械搅拌、温度计和滴液漏斗。
本发明提供的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，其有益效果在于，反应条件温和，高选择性，原料易得，成本较低，收率高，三废少。
具体实施方式
下面结合两个实施例，对本发明提供的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法进行详细的说明。
实施例一
本实施例的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，依次包括以下步骤：
第一步合成5-氯噻吩-2-甲醛：三口烧瓶装有机械搅拌、温度计和滴液漏斗，向三口烧瓶中加入2-氯噻吩118.58g（1mole）、N,N-二甲基甲酰胺109.6g（1.5mole），加热到40～50℃滴加三氯氧磷230g（1.5mole），滴加完毕，保温40～50℃下搅拌4小时，然后用冰水降温到10℃，再往反应体系中滴加400ml水，搅拌0.5小时，分3次加入二氯甲烷各200ml进行提取，合并有机相，有机层用碳酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，蒸出二氯甲烷，减压精馏得到5-氯噻吩-2-甲醛135g，纯度为99.1%，收率为91.26%；
第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸，向三口烧瓶中加入5-氯噻吩-2-甲醛146.6g（1mol）、亚硝酸钠20.7g（0.3mol）、水70ml，加热到40℃，然后将温度控制在30～40℃滴加浓度为65%的稀硝酸67.9g（0.7mol），滴加完毕， 30～40℃保温2小时，抽滤得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，用3倍质量乙醇重结晶制得5-氯噻吩-2-甲酸141g，纯度为99.5%，收率为86.29%。
实施例二
第一步合成5-氯噻吩-2-甲醛：三口烧瓶装有机械搅拌、温度计和滴液漏斗，向三口烧瓶中加入2-氯噻吩118.58g（1mole）、N,N-二甲基甲酰胺109.6g（1.5mole），加热到40～50℃滴加三氯氧磷230g（1.5mole），滴加完毕，保温40～50℃下搅拌4小时，然后用冰水降温到10℃，再往反应体系中滴加400ml水，搅拌0.5小时，分三次加入二氯甲烷各200ml进行提取，合并有机相，有机层用碳酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，蒸出二氯甲烷，减压精馏得到5-氯噻吩-2-甲醛132g，纯度为99.2%，收率为89.32%；
第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸，向三口烧瓶中加入5-氯噻吩-2-甲醛146.6g（1mol）、亚硝酸钠20.7g（0.3mol）、水70ml，加热到40℃，然后将温度控制在30～40℃滴加浓度为65%的稀硝酸67.9g（0.7mol），滴加完毕， 30～40℃保温2小时，抽滤得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，用3倍质量乙醇重结晶制得5-氯噻吩-2-甲酸139g，纯度为99.6%，收率为85.15%。
Claims (4)
1.一种5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，其特征在于：依次包括以下步骤：
第一步合成5-氯噻吩-2-甲醛：向三口烧瓶中加入2-氯噻吩、N,N-二甲基甲酰胺，加热到40～50℃滴加三氯氧磷，滴加完毕，保温40～50℃下搅拌4小时，然后用冰水降温到10℃，再往反应体系中滴加水，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷提取，合并有机相，有机层用碳酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，蒸出二氯甲烷，减压精馏得到5-氯噻吩-2-甲醛，所用2-氯噻吩、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量的比值为1 : 1～2 : 1～2；
第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸，向三口烧瓶中加入5-氯噻吩-2-甲醛、亚硝酸钠、水，加热到40℃，然后将温度控制在30～40℃滴加稀硝酸，滴加完毕，30～40℃保温2小时，抽滤得到粗品5-氯噻吩-2-甲酸，再用乙醇重结晶制得5-氯噻吩-2-甲酸；所用5-氯噻吩-2-甲醛、稀硝酸、亚硝酸钠的物质的量的比值为1:0.5～1：0.2～0.8。
2.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，其特征在于：所述第二步合成5-氯噻吩-2-甲酸中的稀硝酸浓度为60%～65%。
3.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，其特征在于：所述第二部合成5-氯噻吩-2-甲酸中的乙醇的质量是所述粗品5-氯噻吩-2-甲酸的质量的3倍。
4.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法，其特征在于：所述三口烧瓶装有机械搅拌、温度计和滴液漏斗。
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