CN109422720A - 一种低成本、高纯度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法 - Google Patents

一种低成本、高纯度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种低成本、高纯度5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯的制备方法。该方法利用2‑氯噻吩和甲酰化试剂反应生成5‑氯噻吩‑2‑甲醛，5‑氯噻吩‑2‑甲醛经氧化剂氧化制备5‑氯噻吩‑2‑甲酸，然后5‑氯噻吩‑2‑甲酸和酰氯化试剂经酰氯化反应生成5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯。5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯可作为制备利伐沙班的关键中间体。本发明所用原料价廉易得，工艺路线简洁，原料成本低；废水排放量小、含盐量低，有利于环境保护，反应选择性高，所得产品5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯纯度高，有利于高纯度利伐沙班的工业化生产。

Description

一种低成本、高纯度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种噻吩衍生物的合成方法，该噻吩衍生物可用于制备利伐沙班，属于医药生物化工领域。
背景技术
利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经***性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。其2011年至2016年的市场销售额分别为1.4、6.5、21.1、37.5、43.6、55.6亿美元，其迅速增长的销售额和优良的性能，将使其成为心血管药物发展史上一新的里程碑。
利伐沙班(Ⅰ)的结构式如下：
其中5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅱ)是合成利伐沙班的关键中间体，结构式如下：
目前5-氯噻吩-2-甲酰氯的主要合成路线如下：
文献Journal of the American Chemical Society 1947,69,3096使用2-乙酰-5-氯噻吩为原料，经过高浓度次氯酸钠氯代制备2-三氯乙酰基-5-氯噻吩，同时于碱性条件下分解得到5-氯噻吩-2-甲酸钠，酸化后得到5-氯噻吩-2-甲酸，酰氯化制备5-氯-噻吩-2-甲酰氯，描述为如下合成路线1：
尽管该方法所用原料较为便宜，但是原料2-乙酰-5-氯噻吩中含有4-乙酰-2-氯噻吩、3-乙酰-2-氯噻吩异构体，该异构体性质和主原料类似，难以分离彻底，一般含量为0.1％，甚至更高，经过和主原料同样的反应后生成2-氯噻吩-4-甲酰氯、2-氯噻吩-3-甲酰氯，最终导致所得利伐沙班杂质含量高。同时该方法使用次氯酸钠，过程废水量大，不利于环保。
文献RSC Advances 2014,4(26),13430-13433使用2-氯噻吩为原料，经过金属锂化、二氧化碳反应得到5-氯噻吩-2-甲酸锂，酸化后得到5-氯噻吩-2-甲酸，酰氯化制备5-氯噻吩-2-甲酰氯，描述为如下合成路线2：
尽管该方法所得产品纯度高，但是该路线金属化时使用LDA(二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液)，成本高，需要无水无氧条件操作，安全隐患高，不利于成本降低和工业化生产。
中国专利文件CN106146457A使用2-氯噻吩为原料，和三氯乙酰氯经过傅克酰化反应制备2-三氯乙酰基-5-氯噻吩，然后于碱性条件下分解、酸化得到5-氯噻吩-2-甲酸，酰氯化制备5-氯噻吩-2-甲酰氯，描述为如下合成路线3：
该路线利用三氯乙酰氯进行傅克酰化反应时，选择性较差，生成3-三氯乙酰基-5-氯噻吩、3-三氯乙酰基-2-氯噻吩异构体、脱氯副产物以及氯原子位置置换的副产物，难以纯化，导致所得5-氯噻吩-2-甲酰氯的杂质较多，最终生成和利伐沙班结构类似的杂质(如以下杂质)，难以纯化，不利于制备高纯度的利伐沙班。
综上所述，建立一种安全环保、低成本、高纯度的5-氯噻吩-2-甲酰氯生产方法，为利伐沙班的成本降低和纯度提高具有重要意义。本着API质量源于设计的理念，特提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，尤其是现有的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法不利于环保、易产生杂质、制备条件复杂和严格以及成本较高等缺陷，本发明提供一种低成本、高纯度的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法。
本发明技术方案如下：
一种低成本、高纯度的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，包括步骤如下：
(1)2-氯噻吩(Ⅲ)和甲酰化试剂反应生成5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)；
(2)5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)和氧化剂经过氧化反应生成5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)；
(3)5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)和酰氯化试剂酰氯化反应生成5-氯-噻吩-2-甲酰氯(Ⅱ)；
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述甲酰化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三光气或二光气；进一步优选的，将甲酰化试剂溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中使用；
优选的，步骤(1)中2-氯噻吩(Ⅲ)和甲酰化试剂的摩尔比分别为2-氯噻吩：三氯氧磷＝1：(1.0-2.0)，或者2-氯噻吩：氯化亚砜＝1：(1.0-2.0)，或者2-氯噻吩：三光气＝1：(0.33-1.0)，或者2-氯噻吩：二光气＝1：(0.5-1.0)；进一步优选的，2-氯噻吩(Ⅲ)和DMF的摩尔比为1：(1.0-6.0)；
优选的，步骤(1)中所述甲酰化反应的温度为30-120℃，反应2-10小时；进一步优选反应温度为40-100℃，反应3-5小时；
优选的，当甲酰化试剂为三氯氧磷时，甲酰化反应温度为90-100℃；当甲酰化试剂为氯化亚砜时，甲酰化反应温度为50-60℃；当甲酰化试剂为三光气时，甲酰化反应温度为40-45℃。
根据本发明，优选的，步骤(2)利用氧化剂，于溶剂中氧化5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)生成5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)；
优选的，所述氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢或过氧乙酸，所述氧化剂和5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的摩尔比为(1.0-1.5)：1；
优选的，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其任意混合物，溶剂总质量和5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的质量比为(4.0-10.0)：1；
优选的，步骤(2)所述氧化反应温度为0-60℃，反应时间为1-10小时；进一步优选反应温度为20-40℃，反应3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)使用酰氯化试剂，于溶剂中，和5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)经酰氯化反应生成5-氯-噻吩-2-甲酰氯(Ⅱ)；
优选的，所述酰氯化试剂为氯化亚砜、三光气或二光气；5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)和所述酰氯化试剂的摩尔比分别为5-氯噻吩-2-甲酸：氯化亚砜＝1：(1.0-2.0)，或者5-氯噻吩-2-甲酸：三光气＝1：(0.33-1.0)，或者5-氯噻吩-2-甲酸：二光气＝1：(0.5-1.0)；
优选的，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其任意混合物，溶剂总质量和5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的质量比为(4.0-10.0)：1；
优选的，步骤(3)中所述酰氯化反应的温度为20-80℃，反应1-12小时，进一步优选反应温度为30-70℃，反应2-6小时。
本发明的方法描述为以下反应路线(合成路线4)：
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明利用2-氯噻吩和甲酰化试剂反应生成5-氯噻吩-2-甲醛，经氧化剂氧化制备5-氯噻吩-2-甲酸，然后和酰氯化试剂酰氯化反应生成5-氯噻吩-2-甲酰氯，5-氯噻吩-2-甲酰氯是制备利伐沙班的关键中间体。
2、本发明所用原料价廉易得，工艺路线简洁，废水排放量小、含盐量低，有利于环境保护。
3、本发明使用2-氯噻吩和甲酰化试剂反应制备5-氯噻吩-2-甲醛过程中，甲酰化反应温度在合适的范围内，保证了5-氯噻吩-2-甲醛具有较高的收率，在95％以上；整个反应过程，最终产品的总收率可达92％以上。
4、本发明方法每步反应的选择性都很高，GC或HPLC分析的选择性均在99.9％以上；所得5-氯噻吩-2-甲醛不含同分异构体，5-氯噻吩-2-甲醛的GC纯度为99.97％以上，为高纯度5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备提供了保证，有利于高纯度利伐沙班的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加入200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩尔)2-氯噻吩，加热，并保持內温40－60℃之间，由恒压滴液漏斗慢慢滴入169克(1.1摩尔)三氯氧磷,滴毕，95-100℃搅拌2小时。冷却至20℃，将反应液倒入装有400克碎冰和400克水的烧杯中,然后用30％的氢氧化钠溶液中和至pH值为6-7，分出油层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次用300克二氯甲烷，将二氯甲烷层和分出的油层合并,有机相用50克水洗一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷，然后减压蒸馏,得141.5克5-氯噻吩-2-甲醛,收率96.6％，GC纯度为99.97％。
产品5-氯噻吩-2-甲醛的核磁共振氢谱数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)
δ:7.08,d,1H,7.75,d,1H,10.03,s,1H
实施例2：5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管、碱液吸收***和恒压滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加入200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩尔)2-氯噻吩，加热，并保持內温40－50℃之间，由恒压滴液漏斗慢慢滴入130克(1.1摩尔)氯化亚砜,滴毕，55-60℃搅拌5小时。冷却至20℃，将反应液倒入装有400克碎冰和400克水的烧杯中,然后用30％的氢氧化钠溶液中和至pH值为6-7，分出油层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次用300克二氯甲烷，将二氯甲烷层和分出的油层合并,有机相用50克水洗一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷，然后减压蒸馏,得139.2克5-氯噻吩-2-甲醛,收率95.0％，GC纯度为99.98％。
实施例3：5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管、碱液吸收***和恒压滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加入200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩尔)2-氯噻吩，加热，并保持內温35-40℃之间，由恒压滴液漏斗慢慢滴入108克(0.36摩尔)三光气和300克二氯甲烷的溶液,滴毕，回流搅拌6小时。冷却至20℃，将反应液倒入装有400克碎冰和400克水的烧杯中,然后用30％的氢氧化钠溶液中和至pH值为6-7，分出油层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次用200克二氯甲烷，将二氯甲烷层和分出的油层合并,有机相用50克水洗一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷，然后减压蒸馏,得140.5克5-氯噻吩-2-甲醛,收率95.9％，GC纯度为99.97％。
实施例4：5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口瓶，加入200克二氯甲烷、29.5克(0.2摩尔)5-氯噻吩-2-甲醛，30克30％双氧水，25-30度之间搅拌反应6小时。分层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷层,有机相用20克5％亚硫酸钠水溶液洗涤一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷，剩余物用石油醚重结晶，得30.5克白色固体5-氯噻吩-2-甲酸,收率93.8％，HPLC纯度为99.98％。
产物5-氯噻吩-2-甲酸的核磁共振氢谱数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO)
δ:7.12,d,1H,7.72,d,1H,10.8,s,1H
实施例5：5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计的500毫升四口瓶，加入200克二氯甲烷、29.5克(0.2摩尔)5-氯噻吩-2-甲醛，32.0克70％叔丁基过氧化氢，35-40度之间搅拌反应4小时。加入10克5％亚硫酸钠水溶液，分层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次30克二氯甲烷，合并二氯甲烷层,蒸馏有机相回收二氯甲烷，剩余物用石油醚重结晶，得31.2克白色固体5-氯噻吩-2-甲酸,收率96.0％，HPLC纯度为99.98％。
实施例6：5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计和碱液吸收***的干燥250毫升四口瓶，加入100克二氯甲烷、16.5克(0.1摩尔)5-氯噻吩-2-甲酸，1滴N,N-二甲基甲酰胺，15克氯化亚砜，40度搅拌反应4小时。蒸馏回收二氯甲烷和过量氯化亚砜，减压蒸馏(80-90℃/5mmHg)得18.0克无色液体5-氯噻吩-2-甲酰氯,收率100.0％，GC纯度为99.98％。
产物5-氯噻吩-2-甲酰氯的核磁共振氢谱数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)
δ:7.07,d,1H,7.83,d,1H
产物5-氯噻吩-2-甲酰氯的气相色谱数据如下：
GC-MS(EI+m/z)180,182,184。
实施例7：5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅱ)的制备
向接有搅拌、温度计和碱液吸收***的干燥250毫升四口瓶，加入100克1,2-二氯乙烷、16.5克(0.1摩尔)5-氯噻吩-2-甲酸，1滴N,N-二甲基甲酰胺，12克三光气，60度搅拌反应5小时。蒸馏回收1,2-二氯乙烷，减压蒸馏(80-90℃/5mmHg)得18.0克无色液体5-氯噻吩-2-甲酰氯,收率100.0％，GC纯度为99.99％。
对比例1：5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加入200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩尔)2-氯噻吩，加热，并保持內温40－50℃之间，由恒压滴液漏斗慢慢滴入169克(1.1摩尔)三氯氧磷,滴毕，40-50℃搅拌8小时。冷却至20℃，将反应液倒入装有400克碎冰和400克水的烧杯中,然后用30％的氢氧化钠溶液中和至pH值为6-7，分出油层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次用300克二氯甲烷，将二氯甲烷层和分出的油层合并,有机相用50克水洗一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷和未反应的2-氯噻吩，然后减压蒸馏,得38.8克5-氯噻吩-2-甲醛,收率26.5％，GC纯度为99.96％。
对比例2：5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管、碱液吸收***和恒压滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加入200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩尔)2-氯噻吩，加热，并保持內温40－50度之间，由恒压滴液漏斗慢慢滴入130克(1.1摩尔)氯化亚砜,滴毕，40-50℃搅拌5小时。冷却至20℃，将反应液倒入装有400克碎冰和400克水的烧杯中,然后用30％的氢氧化钠溶液中和至pH值为6-7，分出油层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次用300克二氯甲烷，将二氯甲烷层和分出的油层合并,有机相用50克水洗一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷和未反应的2-氯噻吩，然后减压蒸馏,得74.4克5-氯噻吩-2-甲醛,收率50.8％，GC纯度为99.99％。
对比例3：5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管、碱液吸收***和恒压滴液漏斗的1升干燥四口瓶，加入200克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、118.5克(1.0摩尔)2-氯噻吩，加热，并保持內温25-30度之间，由恒压滴液漏斗慢慢滴入108克(0.36摩尔)三光气和300克二氯甲烷的溶液,滴毕，25-30搅拌反应8小时。冷却至20℃，将反应液倒入装有400克碎冰和400克水的烧杯中,然后用30％的氢氧化钠溶液中和至pH值为6-7，分出油层，水层用二氯甲烷萃取3次,每次用200克二氯甲烷，将二氯甲烷层和分出的油层合并,有机相用50克水洗一次，蒸馏有机相回收二氯甲烷和未反应的2-氯噻吩，然后减压蒸馏,得102.6克5-氯噻吩-2-甲醛,收率70.0％，GC纯度为99.92％。
通过对比实施例1-3和对比例1-3可知，对比例1-3在甲酰化试剂相同的条件下反应温度要比实施例1-3低，结果产物5-氯噻吩-2-甲醛收率比实施例1-3低很多，说明本发明在合适的温度下保证了5-氯噻吩-2-甲醛产物的高收率。
本发明不限于上述实施例。

Claims (10)

1.一种低成本、高纯度的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，包括步骤如下：
(1)2-氯噻吩(Ⅲ)和甲酰化试剂反应生成5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)；
(2)5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)和氧化剂经过氧化反应生成5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)；
(3)5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)和酰氯化试剂酰氯化反应生成5-氯-噻吩-2-甲酰氯(Ⅱ)；
2.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述甲酰化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三光气或二光气。
3.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中2-氯噻吩(Ⅲ)和甲酰化试剂的摩尔比分别为2-氯噻吩：三氯氧磷＝1：(1.0-2.0)，或者2-氯噻吩：氯化亚砜＝1：(1.0-2.0)，或者2-氯噻吩：三光气＝1：(0.33-1.0)，或者2-氯噻吩：二光气＝1：(0.5-1.0)。
4.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述甲酰化反应的温度为30-120℃，反应2-10小时；
优选反应温度为40-100℃，反应3-5小时；
优选的，当甲酰化试剂为三氯氧磷时，甲酰化反应温度为90-100℃；当甲酰化试剂为氯化亚砜时，甲酰化反应温度为50-60℃；当甲酰化试剂为三光气时，甲酰化反应温度为40-45℃。
5.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(2)利用氧化剂，于溶剂中氧化5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)生成5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)；
所述氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢或过氧乙酸。
6.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述氧化剂和5-氯噻吩-2-甲醛(Ⅳ)的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
7.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氧化反应温度为0-60℃；
优选的，反应温度为20-40℃。
8.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(3)使用酰氯化试剂，于溶剂中，和5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)经酰氯化反应生成5-氯-噻吩-2-甲酰氯(Ⅱ)；
所述酰氯化试剂为氯化亚砜、三光气或二光气。
9.根据权利要求8所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中5-氯噻吩-2-甲酸(Ⅴ)和所述酰氯化试剂的摩尔比分别为5-氯噻吩-2-甲酸：氯化亚砜＝1：(1.0-2.0)，或者5-氯噻吩-2-甲酸：三光气＝1：(0.33-1.0)，或者5-氯噻吩-2-甲酸：二光气＝1：(0.5-1.0)。
10.根据权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述酰氯化反应的温度为20-80℃；
优选的，反应温度为30-70℃。
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