CN102977117A - 一种6-溴-2,2-二甲基-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮的合成方法 - Google Patents

一种6-溴-2,2-二甲基-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮的合成方法 Download PDF

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汤木林
丁炬平
张仁延
余强
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Abstract

本发明公开了一种6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法，所述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法，是3-羟基-2-硝基吡啶与甲醇钠溶于甲醇中，低温下控制温度滴加液溴，加完继续反应半小时后加入若干醋酸，继续搅拌10分钟后浓缩得到粗产品，纯化后与2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯在碱存在下在N,N-二甲基甲酰胺中成醚，纯化后的中间体在醋酸中用铁粉还原纯化得到白色的6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮。

Description

一种6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成工艺，属医药、化工技术领域。
背景技术
6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮是一种白色固体，是许多医药中间体重要的中间原料。
发明内容
本发明以易得的3-羟基-2-硝基吡啶在碱存在下6位上溴后与2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯成醚后硝基还原分子内关环总三步合成6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮，总收率在50%左右。 
本发明所述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法，是3-羟基-2-硝基吡啶与甲醇钠溶于甲醇中，低温下控制温度滴加液溴，加完继续反应半小时后加入若干醋酸，继续搅拌10分钟后浓缩得到粗产品，纯化后与2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯在碱存在下在N,N-二甲基甲酰胺中成醚，纯化后的中间体在醋酸中用铁粉还原纯化得到白色的6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮。
上述以3-羟基-2-硝基吡啶和2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯等为主原料合成6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的化学反应及反应式如下：
（1）3-羟基-2-硝基吡啶与甲醇钠溶于甲醇中，用液溴溴化的反应方程式为：
（2）6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶与2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯在N,N-二甲基甲酰胺中成醚的反应方程式为：
Figure 452603DEST_PATH_IMAGE002
成醚后的产物在醋酸中被铁粉还原分子内关环的反应方程式为：
Figure 2012104840080100002DEST_PATH_IMAGE003
。
具体实施方式
实施例：
3-羟基-2-硝基吡啶（14g，100毫摩尔）与甲醇钠（5.4g，100毫摩尔）溶于甲醇（300毫升）中，冰水浴冷却到0oC，滴加入液溴（16克，100毫摩尔），加完后在此温度下反应半小时后加入1.5毫升乙酸，室温下搅拌10分钟后浓缩得到粗产品黄色固体，该固体用硅胶柱层析，用10：1的石油醚与乙酸乙酯洗脱得到一黄色固体再正己烷重结晶得到黄色的6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶晶体（20g, 80%收率）。
上一步得到的6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶（6.8克，31毫摩尔）、2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯（9.08g，50毫摩尔）、碳酸钾（8.5g，62毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）室温下搅拌48小时后加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯，分层，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次用水，饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥过滤浓缩后得到油状物，该油状物用硅胶柱层析，用3：1的石油醚与乙酸乙酯洗脱得到黄色固体（8g, 收率72%）。
上一步得到的中间体化合物3（12.4 g, 37.2毫摩尔）和铁粉（11.3 g, 201 毫摩尔）在乙酸（100毫升）加热到90oC搅拌2小时后后过滤，母液浓缩后加入碳酸氢钠水溶液后用乙酸乙酯萃取3遍后，合并有机相后用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥后过滤母液浓缩至很少体积时，冷却到室温后过滤得到白色的6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮晶体（9g，收率85%）。

Claims (5)

1.本发明所述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法，是3-羟基-2-硝基吡啶与甲醇钠溶于甲醇中，低温下控制温度滴加液溴，加完继续反应半小时后加入若干醋酸，继续搅拌10分钟后浓缩得到粗产品，纯化后与2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯在碱存在下在N,N-二甲基甲酰胺中成醚，纯化后的中间体在醋酸中用铁粉还原纯化得到白色的6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮。
2.如权利要求所述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法，其特征在于：所述的初始原料，是指3-羟基-2-硝基吡啶为原料。
3.上述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法第一步合成6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶，其特征在于：溶剂为甲醇，溴化试剂为液溴；温度为-15oC-5 oC，优选0 oC。
4.上述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法第二步合成2-（6-溴-2-硝基吡啶-3-氧基）-2-甲基丙酸乙酯，其特征在于：溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，碱为碱金属碳酸盐，优选碳酸钾。
5.上述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法第三步合成6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]恶嗪-3(4H)-酮的，其特征为：溶剂为乙酸，还原剂为铁粉，温度为50oC-120 oC，优选90oC。
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