CN102942490A - 盐酸美金刚的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以1-氯-3,5-二甲基金刚烷为起始原料合成的药物——盐酸美金刚。目前制备盐酸美金刚的合成方法很多,如尿素法、消化催化还原法、乙酰胺法、乙腈法,不同程度的存在溴化物与尿素反应温度高、时间长、环境污染大等问题。本发明的目的是研制一种药物盐酸美金刚的合成工艺。技术方案:以1-氯-3,5-二甲基金刚烷为起始原料,以甲酰胺为胺化剂,进行胺化反应生成关键中间体1-甲酰胺-3,5-二甲基金刚烷,再与浓盐酸水解,成盐真空干燥得到盐酸美金刚。本发明的效果:用甲酰胺和1-氯-3,5-二甲基金刚烷反应,缩短反应时间降低反应温度,提供了较高的产品收率和纯度,产品收率76%以上,纯度99%以上。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物盐酸美金刚的合成工艺,专指以1-氯-3,5-二甲基金刚烷为起始原料合成的盐酸美金刚。
二、背景技术
老年痴呆症(Alzheimer disease,阿尔茨海默症,简称AD)是老年人的常见病之一,主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等,是一种渐进性的神经功能退化性失调。2010年全世界有超过3千5百万阿尔茨海默病患者,中国有超过1千5百万患者。人口老龄化使患者增加,2020年每85人会有1个患者,目前还没有药可以有效治疗老年痴呆,死亡率逐年升高。从2000年到2008年期间,主要疾病死亡率都在下降,只有老年痴呆症死亡率在大大上升。2010年在世界主要市场(欧美)销售额为70亿美元,2015年预计为120亿美元,以10%的速率增长。随着社会的发展,人口老龄化速度正在加快,早老性痴呆症的发病率在65岁左右的老年人中约占10%,或有6000多万人患有不同种类的痴呆症,在85岁以上的老年人中约占47%,已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。目前,欧洲、日本和美国60岁以上的人口中有20%以上的人患有此病。据预测,到2020年痴呆症病人将增加50%,使病人的总数翻番。我国近几年此病的发病率也在不断增加。
盐酸美金刚的化学名是3,5-二甲基三环[3.3.1.13.7]癸-1-胺盐酸盐,由德国Merz公司研发已在德国上市,并已在美国、德国、澳大利亚、韩国、巴基斯坦等国家上市。该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物,也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA拮抗剂。该药是非竞争性的、中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂,能阻断细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性,临床研究证实其对血管型痴呆、阿尔茨海默痴呆和艾滋病型痴呆均有良好疗效,因而具有巨大的经济和社会效益潜力。
目前制备盐酸美金刚的合成方法很多,在国内申请专利的合成方法有如下几种:
方法1:尿素法之一授权公告号:CN126403
方法2:尿素法之二专利公开号:CN1594277A
方法3:消化催化还原法专利公开号:CN101412078A
方法4:乙酰胺法专利公开号:CN102531919A
方法5:乙腈法:专利公开号:CN102432473A
目前现有的国内外方法归纳起来就是上述几种方法。以上专利中,方法1、方法2均为尿素法,溴化物与尿素反应温度高、时间长、反应不易搅拌后,虽然有专利报道加入甲酸对其工艺有所改进,但考虑到甲酸在工业生产中刺激性强环境污染大。其中方法3中硝化反应比较危险易发生***,氢化还原反应成本高,不太适合工业化。方法4用乙酰胺进行胺化反应转化率不高收率偏低。方法5中用溴代二甲基金刚烷与腈类,浓硫酸及有机酸反应,该反应时间长,放热剧烈,并有红棕色气体放出,毒性大,而且后处理比较复杂。
三、发明内容
本发明的目的是研制一种药物盐酸美金刚的合成工艺,以1-氯-3,5-二甲基金刚烷为起始原料,合成路线短,原料易得,成本低,化学反应条件温和,提高了生产工艺性能和收率,适合于工业化生产。
本发明的技术解决方案:
盐酸美金刚的合成,其特征在于;以1-氯-3,5-二甲基金刚烷为起始原料,甲酰胺为胺化剂进行胺化反应,生成关键中间体1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷,然后在浓盐酸中水解,成盐,生成目标产物盐酸美金刚。
其合成路线为:
具体步骤:
A、化合物1-氯-3,5-二甲基金刚烷与甲酰胺混合摩尔比为1∶25-26,在常压下、温度为100℃-150℃的条件下反应8-10小时,反应结束后加0℃的冰水,(其量为3.5-5倍的1-氯-3,5-二甲基金刚烷)再用氯仿萃取,分离出有机相,干燥,浓缩,产生白色固体,过滤,真空干燥得化合物1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷。
B、将化合物1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷加入到浓盐酸中,加热100℃反应7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,过滤,真空干燥得盐酸美金刚。
本发明的技术解决方案还包括:
所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:使用甲酰胺为胺化剂,萃取使用溶剂为氯仿。
所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:1-氯-3,5-二甲基金刚烷与甲酰胺的摩尔比为1∶25-26;甲酰胺即参与反应同时也是溶剂。
所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:使用浓盐酸水解,成盐得盐酸美金刚。
根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:其所述浓盐酸浓度为36%-38%。
所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:将购得或者上述自制的1-氯-3,5-二甲基金刚烷(取10g,0.050mol)和甲酰胺(50mL,1.25mol)混合,加热,在150℃反应8小时,后降温至室温,加入0℃的冰水30ml,然后加入70mL氯仿萃取,分离出有机相,干燥,浓缩产生白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(10.g)。收率96%,纯度(98.85%GC)。将其加入到80mL浓度为36%-38%的浓盐酸中,加热到100℃回流7h,后反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.4g)纯度(99.85%GC),总收率76.8%。
所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:将(10g,0.05mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和(51mL,1.30mol)甲酰胺混合,加热至150℃反应8小时,降温至室温,加入0℃的冰水30ml,氯仿70mL,萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩产生白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(9.9g)。收率95%,纯度(99.7%GC)。将其继续加入到80mL浓盐酸中,加热100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.3g)纯度(99.8%GC)总收率76.5%。
所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:将(20g,0.10mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL,2.50mol)混合,加热,在150℃反应8小时,后加入0℃的冰水70ml,氯仿100mL萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(20.2g)。收率97.1%,纯度(98.9%GC)。将其加入到190mL浓盐酸中,加热到100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.85%GC),总收率77.6%。
所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:将(20g,0.10mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL,2.50mol)混合,加热,在100℃反应10小时,后加入0℃的冰水70ml,氯仿100mL萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(20g)。收率96%,纯度(98.%GC)。将其加入到160mL浓盐酸中,加热到100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.8%GC),总收率77%。
所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:胺化反应温度为100℃-150℃之间,反应时间为6-8小时。
本发明的优点和效果:
1、本发明工艺路线的主要特点是改进了乙酰胺法,改用甲酰胺与1-氯-3,5-二甲基金刚烷反应,缩短反应时间降低反应温度,反应时间为(8-10小时),反应温度为(100-150℃)。提供了较高的产品收率和纯度,产品收率76%以上,纯度99%以上。
2、由于本发明合成方法属于甲酰胺法,是用甲酰胺作为胺化剂生产1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷,然后用浓盐酸水解,成盐,生成盐酸美金刚。故相比较整个工艺流程简单,生产成本较低。
3、本发明中用的原料辅料廉价易得毒性较小,操作简单。生产中可操作性强。安全简单降低了对环境污染,适合工业化大生成。并且用盐酸水解1-甲酰基-3,5-二甲基金刚烷,得盐酸美金刚过程中副产物少只生产少量甲酸,其溶于酸水中,溶于除去,故产品纯度高。胺化反应过程中有少量氯化氢气体产生,反应产物干净,副产物少。
四、具体实施方式
盐酸美金刚的合成
实施例1:
首先在市场上购得1-氯-3,5-二甲基金刚烷,(要求其GC≥98%。外观无色或淡黄色液体)或者采用自制的1-氯-3,5-二甲基金刚烷;申请人使用自制1-氯-3,5-二甲基金刚烷,其自制方法如下:
1-羟基-3,5-二甲基金刚烷的制备
取1,3-二甲基金刚烷250g(1.52mol)于三口瓶中,接干燥管及尾气吸收装置,室温滴加溴水390mL(7.31mol)(约10-15分钟滴加完毕),滴毕,混合物加热到90℃回流5h,冷却到室温,加入100mL***萃取,用15%亚硫酸氢钠4L洗涤,分离出有机层,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到白色固体,用石油醚洗涤,干燥得1-羟基-3,5-二甲基金刚烷(260g)纯度,纯度(99%GC)。
1-氯-3,5-二甲基金刚烷的制备
在200mL二氯甲烷中加入1-羟基-3,5-二甲基金刚烷(25g,0.139mol),然后在室温下加入浓盐酸(130mL),室温下搅拌15h,反应结束后,分出有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到油状液体1-氯-3,5-二甲基金刚烷(21.6g)收率80%,纯度(98.5%GC)。
将购得或者上述自制的1-氯-3,5-二甲基金刚烷(取10g,0.050mol)和甲酰胺(50mL,1.25mol)混合,加热,在150℃反应8小时,后降温至室温,加入0℃的冰水30ml,然后加入70mL氯仿萃取,分离出有机相,干燥,浓缩产生白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(10.g)。收率96%,纯度(98.85%GC)。将其加入到80mL浓度为36%-38%的浓盐酸中,加热到100℃回流7h,后反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.4g)纯度(99.85%GC),总收率76.8%。
和已有技术乙酰胺法比较:本发明总收率从70%提高到76%以上;纯度也达到99.85%,并且反应副产物少。
实施例2:
将(10g,0.05mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和(51mL,1.30mol)甲酰胺混合,加热至150℃反应8小时,降温至室温,加入0℃的冰水30ml,氯仿70mL,萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩产生白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(9.9g)。收率95%,纯度(99.7%GC)。将其继续加入到80mL浓盐酸中,加热100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.3g)纯度(99.8%GC)总收率76.5%。
与实施例1区别之处是胺化剂甲酰胺的量发生变化,但基本不影响其产品纯度和收率。
实施例3:
将(20g,0.10mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL,2.50mol)混合,加热,在150℃反应8小时,后加入0℃的冰水70ml,氯仿100mL萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(20.2g)。收率97.1%,纯度(98.9%GC)。将其加入到190mL浓盐酸中,加热到100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.85%GC),总收率77.6%。
与实施例1的区别是胺化反应条件不变,1-甲酰基3,5-二甲基金刚烷水解用浓盐酸变为其10倍量的比产品收率纯度影响不大。
实施例4:
将(20g,0.10mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL,2.50mol)混合,加热,在100℃反应10小时,后加入0℃的冰水70ml,氯仿100mL萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(20g)收率96%,纯度(98.%GC)。将其加入到160mL浓盐酸中,加热到100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.8%GC),总收率77%。
与实施例1的区别是胺化反应温度为100℃,反应时间为10小时,其它条件不变,产品收率纯度变化不大。
Claims (10)
1.盐酸美金刚的合成,其特征在于;以1-氯-3,5-二甲基金刚烷为起始原料,甲酰胺为胺化剂进行胺化反应,生成关键中间体1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷,然后再使用浓盐酸水解,成盐,生成目标产物盐酸美金刚。
其合成路线为:
具体步骤:
A、化合物1-氯-3,5-二甲基金刚烷与甲酰胺混合摩尔比为1∶25-26,在常压下、温度为100℃-150℃的条件下反应8-10小时,反应结束后加0℃的冰水,(其量为3.5-5倍的1-氯-3,5-二甲基金刚烷)。然后加氯仿萃取,分离出有机相,浓缩产生白色固体,过滤,真空干燥得化合物1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷;
B、将化合物1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷加入到浓盐酸中,加热100℃反应7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,过滤,真空干燥得盐酸美金刚。
2.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:使用甲酰胺为胺化剂,萃取使用溶剂为氯仿。
3.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:1-氯-3,5-二甲基金刚烷与甲酰胺的摩尔比为1∶25-26;甲酰胺即参与反应同时也做为溶剂。
4.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:用浓盐酸水解,成盐得盐酸美金刚。
5.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:其所述浓盐酸浓度为36%-38%。
6.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:将购得或者上述自制的1-氯-3,5-二甲基金刚烷(取10g,0.050mol)和甲酰胺(50mL,1.25mo l)混合,加热,在150℃反应8小时,后降温至室温,加入0℃的冰水30ml,然后加入70mL氯仿萃取,分离出有机相,干燥,浓缩产生白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(10.g )。收率96%,纯度(98.85%GC)。将其加入到80mL浓度为36%-38%的浓盐酸中,加热到100℃回流7h,后反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.4g)纯度(99.85%GC),总收率76.8%。
7.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:将(10g,0.05mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和(51mL,1.30mol)甲酰胺混合,加热至150℃反应8小时,降温至室温,加入0℃的冰水30ml,氯仿70mL,萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩产生白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(9.9g)。收率95%,纯度(99.7%GC)。将其继续加入到80mL浓盐酸中,加热100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.3g)纯度(99.8%GC)总收率76.5%。
8.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:将(20g,0.10mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL,2.50mol)混合,加热,在150℃反应8小时,后加入0℃的冰水70ml,氯仿100mL萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(20.2g)。收率97.1%,纯度(98.9%GC)。将其加入到190mL浓盐酸中,加热到100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.85%GC),总收率77.6%。
9.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:将(20g,0.10mol)1-氯-3,5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL,2.50mol)混合,加热,在100℃反应10小时,后加入0℃的冰水70ml,氯仿100mL萃取,分离出有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体,真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷(20g)。收率96%,纯度(98.%GC)。将其加入到160mL浓盐酸中,加热到100℃回流7h,反应溶液冷却,室温搅拌2h,有白色固体产生,抽滤,真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.8%GC),总收率77%。
10.根据权利要求1或9所述盐酸美金刚的合成,其特征在于:胺化反应温度为100℃-150℃之间,反应时间为6-8小时。
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