CN105175276A - 一种光学纯(r)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,采用氰乙酰胺和异戊醛为原料,通过缩合、氨解反应“一锅煮”合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸,然后通过加入一定比例的葡萄糖衍生物,在合适的溶剂下循环拆分得到纯净的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。反应路线短、拆分剂循环利用,避免了有毒致癌试剂氯仿的使用,不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害,一次拆分收率高达85%。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工生产领域,确切地说是一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法。
背景技术
(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸是是由美国辉瑞公司研制开发的r-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂普瑞巴林的关键中间体,普瑞巴林已于2004年7月获得欧盟批准并在英国首次上市,用作部分癫痫发作患者的附助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁比较,本品的抗惊厥作用更强,不良反应更小,具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等优点,是加巴喷丁的换代产品,市场前景广阔。
(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸目前有报道的生产方法有:
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学纯的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的生产工艺,采用国内常用的氰乙酰胺和异戊醛为原料,反应流程短,收率高;在合成过程中避免了有毒试剂氯仿的使用;创造性的选用葡萄糖衍生物为拆分剂,提高了反应收率;提供了一种原料、试剂易得,合成路线短、简单易行、成本低廉、对环境无危害的合成方法。
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的:
一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:采用氰乙酰胺和异戊醛为原料,通过缩合、氨解反应一锅煮合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸,然后通过加入一定比例的葡萄糖衍生物拆分剂,在拆分溶剂作用下循环拆分得到纯净的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:所述葡萄糖衍生物拆分剂指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一种。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:所述葡萄糖衍生物拆分剂优选葡辛胺。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:所述的拆分溶剂为体积比为0.5~2:5的乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:所述的乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂体积比优选1.2:5。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:拆分剂与(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比为0.2~3.0。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:拆分剂与(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比优选0.65。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:氰乙酰胺和异戊醛的质量比为1.8-2.2:1。
所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:
(1)合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
取50g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到200ml甲苯中回流8小时,减压浓缩至干,剩余物加入盐酸回流20小时,冷却至室温,用甲苯提取,提取液减压浓缩甲苯至干,然后加入90ml醋酐投入反应瓶里,回流反应3小时,减压蒸馏,冷却,加入甲基叔丁基醚,搅拌溶解;降温到20℃,加入由44克25%的氨水+77克的水配制而成的氨水,滴毕,慢慢升温到50-60℃,保温一个小时,结束,降温到室温,分层,用由12毫升25%氨水加20毫升水配制而成的氨水洗涤甲基叔丁基醚层三次;合并水层,降温到0-10℃,用浓盐酸慢慢调pH=1-2;结束后降温到0-5℃,搅拌1小时,复测PH=1-2过滤,干燥;
(2)合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
取100g(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二醇单甲醚中,保持20-25℃搅拌5分钟;101.6g葡辛胺于30分钟内加入到上述溶液中;加完毕后缓慢升温至70℃反应5小时,使循环反应完全,冷却至5-10℃,过滤,用60ml乙酸乙酯洗涤滤饼,滤液加25%氨水100ml,在55-60℃保温1小时;降温分层,水层用浓盐酸中和至PH=1-2,降温至0-5℃,过滤,用乙酸乙酯分两次洗涤,干燥得(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
在本发明中采用氰乙酰胺和异戊醛为原料,通过缩合、氨解反应“一锅煮”合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸,然后通过加入一定比例的葡萄糖衍生物,在合适的溶剂下循环拆分得到纯净的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。反应路线短、拆分剂循环利用,避免了有毒致癌试剂氯仿的使用,不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害,一次拆分收率85%,其化学反应方程式如下:
上述方法在合成过程中,缩合、氨解反应采用“一锅煮”工艺,提高了生产效率,拆分剂为葡萄糖衍生物指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一种,本发明优选葡辛胺;拆分溶剂为乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂体积比为0.5~2:5,本发明优选比例为1.2:5。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:本发明以氰乙酰胺为原料合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸,总收率达到54%,超过现有文献报道的收率;拆分溶剂选用乙酸乙酯和乙二醇单甲醚,比文献报道的氯仿毒性小且易于工业化生产,替代了高致毒致畸的原料氯仿,不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害;在拆分合成中创造性的选用葡萄糖衍生物为拆分剂,提高了反应收率至85%。
本发明反应路线短、拆分剂循环利用,避免了有毒致癌试剂氯仿的使用,不会造成对环境污染和操作人员身体的侵害,一次拆分收率85%。
具体实施方式
本发明可以通过以下具体步骤来实现:
第一步反应:合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(1)
取50g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到200ml甲苯中回流8小时,减压浓缩至干,剩余物加入盐酸回流20小时,冷却至室温,用甲苯(500ml×2)提取,提取液减压浓缩甲苯至干,然后加入90ml醋酐投入反应瓶里,回流反应3小时。减压蒸馏,冷却,加入甲基叔丁基醚,搅拌溶解。降温到20℃,加入10%的氨水(44克25%的氨水+77克的水)滴毕,慢慢升温到50-60℃,保温一个小时。毕,降温到室温,分层,用10%氨水(12毫升25%氨水+20毫升水)洗涤甲基叔丁基醚层三次。合并水层,降温到0-10℃,用浓盐酸慢慢中和1-2,用去浓盐酸50毫升左右。毕降温到0-5℃,搅拌1小时,复测PH=1-2。过滤得粗品65克左右,干燥得43-45克精制(用体积为4倍的乙酸乙酯加热溶解,过滤毕,降温到0-5℃,搅拌一小时。过滤得类白色干品为35克左右,熔点在106-108℃。
第二步反应:合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(2)
取100g3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二醇单甲醚中,保持20-25℃搅拌5分钟。101.6g葡辛胺于30分钟内加入到上述溶液中。加完毕后缓慢升温至70℃反应5小时,使循环反应完全。冷却至5-10℃,过滤,用60ml乙酸乙酯洗涤滤饼,滤液加25%氨水100ml,在55-60℃保温1小时。降温分层,水层用浓盐酸中和至PH=1-2,降温至0-5℃,过滤用200ml乙酸乙酯分两次洗涤,干燥得85g(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。熔点128-133℃,[a]D=-0.5(C=2CH3OH),本步收率是85%。
Claims (9)
1.一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:采用氰乙酰胺和异戊醛为原料,通过缩合、氨解反应一锅煮合成高含量的(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸,然后通过加入一定比例的葡萄糖衍生物拆分剂,在拆分溶剂作用下循环拆分得到纯净的(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
2.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:所述葡萄糖衍生物拆分剂指的是葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:所述葡萄糖衍生物拆分剂优选葡辛胺。
4.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:所述的拆分溶剂为体积比为0.5~2:5的乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂。
5.根据权利要求4所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:所述的乙酸乙酯和乙二醇单甲醚组合溶剂体积比优选1.2:5。
6.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:拆分剂与(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比为0.2~3.0。
7.根据权利要求6所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:拆分剂与(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸的摩尔比优选0.65。
8.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:氰乙酰胺和异戊醛的质量比为1.8-2.2:1。
9.根据权利要求1所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法,其特征在于:
(1)合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
取50g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到200ml甲苯中回流8小时,减压浓缩至干,剩余物加入盐酸回流20小时,冷却至室温,用甲苯提取,提取液减压浓缩甲苯至干,然后加入90ml醋酐投入反应瓶里,回流反应3小时,减压蒸馏,冷却,加入甲基叔丁基醚,搅拌溶解;降温到20℃,加入由44克25%的氨水+77克的水配制而成的氨水,滴毕,慢慢升温到50-60℃,保温一个小时,结束,降温到室温,分层,用由12毫升25%氨水加20毫升水配制而成的氨水洗涤甲基叔丁基醚层三次;合并水层,降温到0-10℃,用浓盐酸慢慢调pH=1-2;结束后降温到0-5℃,搅拌1小时,复测PH=1-2过滤,干燥;
(2)合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸
取100g(±)-3-氨基甲酰甲基-5-甲基己酸加入到60ml乙酸乙酯和250ml乙二醇单甲醚中,保持20-25℃搅拌5分钟;101.6g葡辛胺于30分钟内加入到上述溶液中;加完毕后缓慢升温至70℃反应5小时,使循环反应完全,冷却至5-10℃,过滤,用60ml乙酸乙酯洗涤滤饼,滤液加25%氨水100ml,在55-60℃保温1小时;降温分层,水层用浓盐酸中和至PH=1-2,降温至0-5℃,过滤,用乙酸乙酯分两次洗涤,干燥得(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸。
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