CN102939113A - 止血海绵 - Google Patents

止血海绵 Download PDF

Info

Publication number
CN102939113A
CN102939113A CN2011800287294A CN201180028729A CN102939113A CN 102939113 A CN102939113 A CN 102939113A CN 2011800287294 A CN2011800287294 A CN 2011800287294A CN 201180028729 A CN201180028729 A CN 201180028729A CN 102939113 A CN102939113 A CN 102939113A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sponge
collagen
peg
liner
hemostasis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800287294A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102939113B (zh
Inventor
H·C·黑德里希
J·赫芬霍夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
Original Assignee
Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43992901&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102939113(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Baxter Healthcare SA, Baxter International Inc filed Critical Baxter Healthcare SA
Publication of CN102939113A publication Critical patent/CN102939113A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102939113B publication Critical patent/CN102939113B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/44—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/00051—Accessories for dressings
    • A61F13/00063—Accessories for dressings comprising medicaments or additives, e.g. odor control, PH control, debriding, antimicrobic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/18—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/26—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
    • A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
    • A61L15/325—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
    • A61L24/0094—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix containing macromolecular fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21005—Thrombin (3.4.21.5)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F2013/00089—Wound bandages
    • A61F2013/00106—Wound bandages emergency bandages, e.g. for first aid
    • A61F2013/0011—Wound bandages emergency bandages, e.g. for first aid spray
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/23—Carbohydrates
    • A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A61L2300/254—Enzymes, proenzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)

Abstract

本发明提供了一种止血多孔复合海绵，其包含i)生物材料基质，和ii)一种包含反应基团的亲水性聚合组分，其中，i)与ii)彼此相连接，以使得聚合组分的反应性被保留，其中，“相连接”是指-所述聚合组分被涂覆到所述生物材料基质的表面上、或者-所述基质用所述聚合材料浸渍、或者-同时包含这两种方式。

Description

止血海绵
技术领域
本发明涉及止血海绵领域、生产所述海绵的方法以及它们的各种用途。
背景技术
人们很早就知道以人或动物来源的凝血因子为基础的生物胶。用于生产以纤维蛋白原和因子XIII为基础的组织粘结剂的方法已经在US 4,362,567、US 4,298,598和US 4,377,572中被描述。该组织粘结剂通常是与含有凝血酶的单独组分一起应用，该凝血酶可通过酶促方法作用于纤维蛋白原从而形成纤维蛋白、并且作用于因子XIII从而形成具有活性的因子XIIIa，因子XIIIa可与所述纤维蛋白交联从而得到稳定的纤维蛋白凝块。
胶原垫已经使用了许多年，以便改进伤口愈合或者终止流血。它们在止血中的作用机理是基于血小板凝聚和活化、在活化后的血小板的表面上形成凝血酶、以及通过凝血酶在纤维蛋白原上的催化作用而形成止血性的纤维蛋白凝块。为了改进胶原垫或者胶原片的止血作用，已经有人建议在这样的衬垫内部包含止血因子。
在US 4,600,574中，描述了一种以结合有纤维蛋白原和因子XIII的胶原为基础的组织粘结剂。该材料呈冻干形式被提供，可随时使用。通过用包含纤维蛋白原和因子XIII的溶液浸渍胶原扁平材料、并且冻干所述材料，使纤维蛋白原和因子XIII与胶原相结合。
WO 97/37694公开了一种以胶原和均匀地分布于其中的凝血活化剂或者活化剂前体为基础的止血海绵。该海绵以干燥形式提供，能够进行空气干燥或者冻干。然而，其仍然含有至少2％的含水量。
US 5,614,587讨论了一种包含有通过使用多功能活化的合成亲水性聚合物进行交联的胶原的生物粘结剂组合物，以及使用这些组合物来在第一表面和第二表面之间发生粘结的方法，其中，第一表面和第二表面中的至少一个可能是天然组织表面。
WO 2004028404描述了一种组织密封胶，其由呈干燥状态的合成胶原或明胶和亲电子交联剂组成。一旦在适当的pH下润湿该组合物，在这两种组分之间就会发生反应，并且形成具有密封特性的凝胶。这样的密封胶基本上与其他已知的(由具有多个亲电基团的试剂和具有多个亲核基团的试剂组成的)双组分密封胶相类似地起作用，后者是现有技术领域中已知的、或者可在市场上购得，例如是CosealTM。在该发明的一个具体实施方式中，所述密封胶的两个组分(亲电子交联剂和合成胶原/明胶)被涂覆到生物材料上。
在US 5,428,024、US 5,352,715、以及US 5,204,382中描述了含有胶原的组合物已经被机械破坏而改变了它们的物理性能。这些专利通常涉及纤维状胶原和不溶性胶原。US4,803,075描述了可注射的胶原组合物。US 5,516,532描述了可注射的骨/软骨组合物。WO96/39159描述了一种基于胶原的传递基质，其包含尺寸范围是5μm～850μm的干燥颗粒，所述颗粒可以被悬浮于水中、并且具有特定的表面电荷密度。US 5,196,185描述了一种粒径为1μm～50μm的胶原制品，其可用作气溶胶喷雾剂以便形成伤口敷料。描述胶原组合物的其他专利包括US 5,672,336和US 5,356,614。
发明内容
本发明的主题涉及一种止血多孔复合海绵，其包含：
i)生物材料基质，和
ii)一种包含反应基团的亲水性聚合组分，
其中，i)与ii)彼此相连接，以使得聚合组分的反应性被保留，其中，术语“相连接”是指
-所述聚合组分被涂覆到所述生物材料基质的表面上、或者
-所述基质用所述聚合材料浸渍、或者
-同时包含这两种方式。
人们已经发现，以前的用于伤口愈合的纤维状生物材料衬垫，尤其是胶原衬垫，在止血减损(impaired hemostasis)的状况下(例如在肝素化后)不能诱导止血。根据本发明的海绵可改善止血性。另外，当施用于伤口时，根据本发明的海绵显示出较强的对于组织的粘附性。在施用于伤口之后，本发明的海绵可进一步显示出改进的溶胀性能，即，低溶胀性。
本发明的另一个方面涉及一种处理损伤的方法，包括将止血多孔复合海绵给药至损伤位点。
本发明还提供一种用于制备伤口敷层的试剂盒，其包含在此公开的海绵和缓冲溶液。该试剂盒及其组分尤其可用于制造用于处理损伤的医用海绵。
本领域的技术人员会容易地理解，下面所公开的优选的实施方式是具体的实施方式的例子，并不是必要地限制本发明的一般构思。此外，如果不是互相排斥的情况，所有具体的实施方式可以从任何组合的所有发明方面和实施方式上理解。本领域的技术人员认为的所有等同的或者显而易见的改变或变型都包括在本发明中。
附图说明
图1：用NHS-PEG涂覆的胶原衬垫的止血效力
根据实施例2生产出止血衬垫，并且涂覆14mg/cm2的COH102(下文中限定)。按下述方法根据动物来评估止血效力。在施用衬垫2min后，出血停止。未观察到再次出血。
图2：用NHS-PEG浸渍的胶原衬垫的止血效力
根据实施例3生产出止血衬垫，并且用8mg/cm2 COH102浸渍。按如下所述方法根据动物来评估止血效力。在施用衬垫2min后，出血停止。未观察到再次出血。
图3：含有用NHS-PEG涂覆的氧化纤维素织物的胶原衬垫的止血效力
根据实施例5生产出止血衬垫，并且用14mg/cm2 COH102涂覆。按如下所述方法根据动物来评估止血效力。在施用衬垫2min后，出血停止。未观察到再次出血。
图4：用NHS-PEG涂覆的氧化纤维素织物的止血效力
根据实施例6生产出止血衬垫，并且用14mg/cm2 COH102涂覆。按如下所述方法根据动物来评估止血效力。在施用衬垫2min后，出血停止。未观察到再次出血。
图5：含有用NHS-PEG涂覆的作为止血增强物质的墨角藻多糖的胶原衬垫的止血效力
根据实施例7生产出止血衬垫，并且用14mg/cm2 COH102涂覆。按如下所述方法根据动物来评估止血效力。在施用衬垫2min后，出血停止。未观察到再次出血。
图6：不连续地涂覆的胶原海绵表面的扫描电子显微镜图像(放大倍数：500倍)
图7：连续地涂覆的胶原海绵表面的扫描电子显微镜图像(放大倍数：500倍)
图8：在肝叶磨损模型中用14mg/cm2 COH102涂覆的明胶海绵
图9：在肝叶磨损模型中用14mg/cm2 COH102涂覆的Chitoskin
具体实施方式
本发明的目的在于提供一种止血多孔复合海绵，其包含：
i)生物材料基质，和
ii)一种包含反应基团的亲水性聚合组分，
其中，i)与ii)彼此相连接，以使得聚合组分的反应性被保留，其中，术语“相连接”是指
-所述聚合组分被涂覆到所述生物材料基质的表面上，例如作为在所述海绵的至少一个表面上连续的或者不连续的层；或者
-所述基质用所述聚合材料浸渍；或者
-同时包含这两种方式。
术语“浸渍”在此是指包括术语“在生物材料基质中吸收聚合材料”。
术语“海绵”、“衬垫”和“纤维网(fleece)”在本发明的说明书中可以互换使用。
优选生物材料是胶原、蛋白质、生物聚合物、或者多糖。特别优选生物材料选自下组：胶原、明胶(特别是经交联的明胶)、纤维蛋白、多糖(特别是壳聚糖、氧化纤维素、醛活化的葡聚糖、基于淀粉的聚醛(可通过高碘酸盐氧化获得))、合成的可生物降解的生物材料(特别是聚乳酸或者聚羟基乙酸)、以及它们的衍生物，更优选胶原。
根据本发明，提供一种多孔复合物材料，其包含相连接的具有止血特性的水不溶性的生物材料基质和亲水性聚合交联剂。
一旦与出血组织相接触，亲水性聚合交联剂与血液蛋白质的交联反应就会导致凝胶形成，该凝胶具有封闭特性和止血特性。交联还会发生在组织表面蛋白质上，并且取决于水不溶性生物材料基质的本性，还可以发生在生物材料基质上。后一种反应有助于改进复合物材料对于受伤组织表面的粘附性。
此外，对于根据本发明的复合物的止血效力而言，重要的是，生物材料基质具有浸渍能力，即，能够浸入/吸收液体比如血液、血清、血浆。
这样的浸渍能力尤其取决于构成基质的聚合物的亲水性、以及开放连通的孔的三维结构、或者亲水性纤维的三维网络的三维结构。基质的孔径和弹性对于浸渍能力而言也是重要的。弹性意味着基质能够在水溶液中被压缩、并且在引起压缩的压力被解除之后恢复到其初始体积。
海绵是生物材料的多孔网络，当被施用于损伤位点时能吸收体液。这允许伤口的血液(包括所有的血液成分、比如血细胞或者凝血蛋白质)进入海绵。当施用于病人时，根据本发明的多孔海绵因此具有外部液体、比如血液可到达的内部容积。例如，通过冻干法将胶原凝胶、悬浮液或溶液冻干，能够制备出多孔胶原海绵(反之，用普通的空气干燥法会得到胶原膜)。此后，就胶原而言，最终的根据本发明的多孔海绵典型地具有5～100mg胶原/cm3。反之，胶原膜则具有650～800mg胶原/cm3。如果外部液体比如血液与根据本发明的海绵相接触，包含反应基团的亲水性聚合组分可能与血液成分并且/或者与生物材料基质的表面起反应，从而使与(至少两个)反应基团相结合的成分发生交联。另外，该海绵通常是柔韧的，并且适合于施用在具有不同形状的不同组织和位置上。
用于本发明的胶原能够选自任何能够被加工成多孔的、尤其是多孔的和纤维状的基质的胶原材料，包括呈液体的、糊状的、纤维状的或者粉末状的材料。用于生产海绵的胶原凝胶的制备例如在EP 0891193中有描述(将其引入本发明作为参考)，并且可以包括酸化直至发生凝胶形成、和随后的pH中和。为了提高形成凝胶的能力或者溶解度，可以将胶原(部分地)水解或者改性，只要当被干燥时形成稳定海绵的特性不被减弱即可。
海绵基质的胶原或明胶优选是动物来源，优选牛的或者马的来源。然而，在病人对于异体蛋白质有超敏反应的情况下，也可以使用人类胶原。还可以使用合成胶原或者重组体胶原。海绵中的其他组分优选是人类来源，这会使得所述海绵特别适合应用于人类。
在一种优选的实施方式中，多孔胶原海绵含有约5至约50mg胶原/cm3、例如约10至约30mg胶原/cm3、优选大约25mg胶原/cm3的干燥海绵。
生物材料可以是非交联的或者交联的生物材料，优选生物材料已经被交联。
根据本发明的海绵中的亲水性聚合组分是亲水***联剂，一旦将海绵施用于病人(施用于病人的伤口处或者病人身上另一个需要止血活性的地方)，该交联剂能够与海绵中的反应基团起反应。因此，对于本发明而言，重要的是，当施用于病人时，聚合组分中的反应基团是反应性的。因此，制造根据本发明的海绵时，必须使得在制造工艺期间聚合组分中的反应基团被保留，一旦将海绵施用于伤口，该反应基团应该发生反应。
这能够以多种方式来进行。例如，普通的亲水性聚合组分具有反应基团，该反应基团在接触水后对于水解是敏感的。因此，在将海绵给药于病人之前、尤其在制造期间，必须防止海绵与水或水溶液过早接触。然而，在制造期间，亲水性聚合组分的加工还可能是在反应基团的反应被抑制的条件下(例如处于低pH下)在含水介质中进行。如果亲水性聚合组分能够被熔化，则能够将熔化后的亲水性聚合组分喷到、或者印刷到生物聚合物基质上面。也有可能将干燥形式(例如粉末)的亲水性聚合组分撒到基质上。如有必要，则能够将温度的升高应用于熔化被撒到基质上的亲水性聚合组分，以便得到海绵的持久涂层。作为另一种选择，能够将这些亲水性聚合组分置于惰性有机溶剂(相对于亲水性聚合组分的反应基团而言呈惰性)中，并且施加到生物材料基质上。这些有机溶剂的例子有干燥的乙醇、干燥的丙酮或者干燥的二氯甲烷(它们对于亲水性聚合组分例如是惰性的、比如用NHS-酯取代的PEG)。
在一种优选的实施方式中，亲水性聚合物组分是单一的亲水性聚合物组分，并且是聚环氧烷聚合物，尤其优选在后文中被称为“材料”的包含聚合物的PEG。所述材料中的反应基团优选是亲电基团。
材料可以是多亲电性的聚环氧烷聚合物，例如多亲电性的PEG。该材料能够包括两个以上亲电基团比如-CON(COCH2)2、-CHO、-N＝C＝O、和/或-N(COCH2)2，例如在WO2008/016983(将其全部内容将引入本发明作为参考)中公开的组分、以及可在市场上买到的商标为
Figure BPA00001656308500061
的组分之一。
根据本发明的亲水性聚合交联剂中优选的亲电基团是基团可与蛋白质中的氨基、羧基、硫醇基和羟基、或者它们的混合物发生反应的基团。
优选的对氨基特异的反应基团是NHS-酯基、亚氨酯基、醛基、在碳二亚胺、异氰酸酯、或THPP(β-[三(羟甲基)膦基]丙酸)存在下的羧基，尤其优选的是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯(即，季戊四醇四[1-1’-氧代-5′-琥珀酰亚胺戊酸酯-2-聚氧代乙二醇(oxoethyleneglycole)]醚(即，Mw 10,000的NHS-PEG)。
优选的对羧基特异的反应基团是在碳二亚胺存在下的氨基。
优选的对硫醇基特异的反应基团是马来酰亚胺(maleiimide)或者卤代乙酰基。
优选的对羟基特异的反应基团是异氰酸酯基。
在亲水***联剂上的反应基团可以相同(同型功能性的)或者不同(异型功能性的)。亲水性聚合组分可能具有两种反应基团(同型双功能的基团或者异型双功能的基团)或更多种反应基团(同型/异型三功能的基团)。
在具体的实施方式中，材料是合成聚合物，优选包含PEG。该聚合物可以是PEG的衍生物，该衍生物包含适合于交联并且粘附至组织的活性侧基。
借助这些反应基团，亲水性聚合物具有交联血液蛋白质、以及组织表面蛋白质的能力。与生物材料交联也是可能的。
所述多亲电性聚环氧烷可以包括两个以上琥珀酰亚胺基。所述多亲电性聚环氧烷可以包括两个以上马来酰亚胺基。
优选地，所述多亲电性聚环氧烷可以是聚乙二醇或其衍生物。
在最优选的实施方式中，聚合组分是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯(即COH102，亦即，季戊四醇四[1-1’-氧代-5′-琥珀酰亚胺戊酸酯-2-聚氧代乙二醇]醚)。
在一个优选的实施方式中，本发明的海绵包含作为生物材料的胶原和聚合组分，所述聚合组分例如是COH102，其被被涂覆到胶原的表面上(即，涂覆形式)。
尤其优选的涂层是不连续的涂层，例如图6中所示情况。
在另一个优选的实施方式中，涂层是薄的连续涂层，比如是通过例如将熔化后的聚合组分喷到生物材料基质上而得到的涂层。这样的涂层与膜状或者玻璃状的结构相似，例如是图7中所示的涂层。
在另一个优选的实施方式中，本发明的海绵包含作为生物材料的胶原和聚合组分，所述聚合组分例如是COH102，其被渗透到胶原中(即，浸渍形式)。
聚合组分的分子量优选是在500至50000的范围内，最优选为大约10000。
相对于被涂覆的海绵，在所述生物材料的海绵上聚合组分的涂层的量优选是约1mg/cm2至约20mg/cm2、更优选约2mg/cm2至约14mg/cm2。相对于被浸渍的海绵，聚合组分的浓度优选是约5mg/cm3至约100mg/cm3、更优选约10mg/cm3至约70mg/cm3。
在另一个优选的实施方式中，本发明的海绵包括浸渍形式和涂覆形式的组合。另外，当聚合组分具有可水解的反应基团、例如为NHS-PEG时，通过干燥、例如使总的水含量低于10％、尤其低于2％、尤其低于1％，根据本发明的海绵可保持包含反应基团的亲水性聚合组分中反应基团的反应性。较高的含水量(例如高于10％)也会得到功能性的海绵，但是储存稳定性将会恶化。因此，优选含水量低于2％(w/w)；更优选低于1％；尤其优选低于0.5％。
在另一个优选的实施方式中，存在另一种生物材料的另一层。所述另一层可能是来自与基质相同的生物材料、或者可能是来自不同的生物材料，例如生物材料基质是胶原、而另一层是氧化纤维素。可以包括如上所述的生物材料的所有组合。
海绵总体上能够是可生物降解的，适合于体内生物分解；或者是可生物再吸收的，即，能够在体内被再吸收，例如通过存在于体内的蛋白酶、和在体内可水解的基团降解。完全再吸收意味着没有残留明显的胞外片段。可生物降解的材料不同于不能生物降解的材料之处在于，可生物降解的材料能够被生物学分解成可以从生物***中除去并且/或者化学地并入所述生物***的单元。在一种优选的具体材料的实施方式中，基质材料或者海绵总体上能够在少于6个月、少于3个月、少于1个月或少于2星期内被个体、特别是人类个体所降解。
海绵可以进一步包含凝血的活化剂或者活化剂前体，包括纤维蛋白原、凝血酶或凝血酶前体，如同例如在US 5,714,370(将其引入本发明作为参考)中公开的那些。凝血酶或者凝血酶的前体应被分别地理解为具有凝血酶活性的蛋白质、和当与血液接触时或者在施用于病人之后可诱导凝血酶活性的蛋白质。其活性被表示为凝血酶活性(NIH单位)或者拓展对应的NIH单元的凝血酶等效活性。海绵中的活性可以是100-10,000，优选500-5,000。在下文中，凝血酶活性应被理解为包含凝血酶的活性和任何等效活性。具有凝血酶活性的蛋白质可以选自下组：α-凝血酶、中间凝血酶(meizothrombin)、凝血酶衍生物、或者重组体凝血酶。合适的前体可能选自下组：凝血酶原，任选地与磷脂一起的因子Xa，因子IXa，活化的凝血酶原复合物，FEIBA，具有内在或外在凝血性的任何活化剂或活化剂前体，或者它们的混合物。
根据本发明的止血海绵可以与其他生理学物质一起使用。例如，该海绵优选还包括药理活性的物质，其中有抗纤维蛋白溶解的物质比如纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogenactivator inhibitor)或者血纤维蛋白溶酶抑制剂、或者溶解血纤维蛋白的物质的钝化剂。优选抗纤维蛋白溶解的物质选自下组：抑肽酶或者抑肽酶衍生物，alpha2-巨球蛋白，蛋白质C或者活化的蛋白质C的抑制剂或者钝化剂，可结合于胞浆素而与天然底物竞争性地作用的底物模拟物，以及可抑制溶解血纤维蛋白活性的抗体。
而其他药理活性的物质，抗生素比如抗细菌抗生素或者抗霉菌的抗生素可以与根据本发明的海绵一起使用，优选该物质作为均匀地分布在海绵中的成分。另外，生物活性物质比如生长因子和/或止痛药也可能出现在本发明的海绵中。这样的海绵例如可以被用于伤口愈合。
其他组合物优选具有特异性的酶或者酶抑制剂，其可以调控即促进或者抑制海绵的再吸收。它们中包括胶原酶、其增强剂或者抑制剂。而且，合适的防腐剂可以与海绵一起使用，或者可以被包含在海绵中。
虽然优选的实施方式涉及含有凝血活化剂或者凝血活化剂前体作为唯一活性成分的止血海绵的用途，但是可以包含其他可影响凝血、止血速度和密封质量比如抗拉强度、内部(粘合)强度和耐久性的物质。
可以使用可增强或者改善内在或外在凝血的前凝血剂，比如凝血性因子或者凝血辅助因子、因子XIII、组织因子、凝血酶原复合物、活化的凝血酶原复合物、或这些复合物的部分、凝血酶原酶复合物、磷脂和钙离子、鱼精蛋白。在需要精确密封的外科手术操作的情况中，在将止血海绵施用于病人之后、以及在影响凝血之前，可以优选延长工作时间。如果根据本发明的海绵还包括适当含量的凝血抑制剂，则将会确保凝血反应的延长。优选抑制剂比如抗凝血酶III任选地与肝素、或任何其他的丝氨酸蛋白酶抑制剂一起使用。
还优选在所述材料中均匀分布有这些添加剂，特别是凝血酶或凝血酶前体，以便防止所述材料的局部不稳定或者凝固性过高。即使具有特定的含水量，凝血酶活性也惊人地稳定，这可能是由于在均匀混合物中凝血酶与胶原密切接触之故。尽管如此，根据本发明，可以使用优选选自下组的凝血酶稳定剂：多元醇，多糖，聚二醇，氨基酸或它们的混合物。山梨糖醇、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、单糖或二糖比如葡萄糖或蔗糖、或者任何能够稳定凝血酶活性的糖类或者磺化氨基酸的示例性应用是优选的。
根据本发明能够被使用的其他添加剂例子包括一些物质比如血管收缩剂、抗生素或者墨角藻多糖。
本发明的海绵可以进一步含有染料，例如核黄素、或者其他本技术领域已知的生物相容的染料。染料可以例如被包含作为另一个层(涂层)，并且尤其可以帮助外科医生鉴别本发明的被涂覆的海绵中分别是哪一个表面有活性、或者是无活性的表面。
本发明的海绵优选总厚度为小于3cm、优选约1mm至约3cm、更优选约1mm至约2cm、最优选约1mm至约2mm。
在本发明的海绵中，涂层的厚度优选是约0.01mm至约1mm。
本发明的海绵优选被用于最小侵袭性的外科手术中，例如用于腹腔镜手术应用。
该海绵可以被干燥，并且在干燥以后，所述海绵可以具有至少0.5w/w％(在此指重量百分率)的含水量。在特定的实施方式中，海绵能够被冻干或者空气干燥。
本发明还提供了一种包含根据本发明的海绵的伤口敷层。海绵和所有的附加层能够以合适的尺寸被提供于即可使用的伤口敷层。所述海绵和/或所述敷层可以是衬垫或薄片，取决于适应症，优选具有至少1mm或者至少2mm或者至少5mm和/或直至20mm的厚度。当相对厚的柔韧的海绵被施用于伤口时，重要的是在形成纤维蛋白之前，血液和纤维蛋白原能够被吸附于整个海绵，该纤维蛋白可以用作进一步的伤口分泌物吸收的屏障。
本发明的另一个方面涉及一种制造止血海绵的方法(即，工艺I)，其包括：
a)提供一种包含呈干燥形式的生物材料基质的海绵，
b)提供一个呈干燥粉末形式的反应性聚合材料，
c)使得步骤a)的海绵与步骤b)的材料相接触，以使得b)的材料存在于所述海绵的至少一个表面上，以及
d)将步骤b)的材料固定在步骤a)的海绵上。
固定可以通过如下方法实现：在例如于30℃至80℃之间、优选60℃至65℃之间的温度下预热后的烘箱中，将聚合组分熔化到海绵上面，保持足以进行固定的一段时间，例如1分钟至10分钟、优选大约4分钟。
可选地，能够通过红外线加热器或者任何其他的热源来实现固定。可调节衬垫与加热器间的距离、加热器强度和暴露于红外线照射的时间，以便实现涂层在最少受热情况下的熔化。
本发明的另一个方面涉及一种制造止血海绵的方法(即，工艺II)，其包括：
a)提供一种包含呈干燥形式的生物材料基质的海绵，
b)提供一种呈溶液形式的反应性聚合材料，所述溶液例如是pH低于5、优选约3的水溶液，或者是无水的有机溶剂溶液例如基于乙醇、丙酮、二氯甲烷等的有机溶剂，
c)使得步骤a)的海绵与步骤b)的材料相接触，以使得a)的海绵被b)的材料所浸渍，以及
d)干燥在步骤c)中获得的材料。
用于实现浸渍的接触可以通过下述方法进行：将聚合溶液置于海绵顶部上，并且使溶液渗透入所述海绵保持足以进行所述吸收的一段时间，例如从约2分钟至约2小时、优选30分钟。
干燥可以包括冷冻干燥或者空气干燥，并且包括除去液体中的挥发性组分。
在另一个方面，本发明提供了一种可通过根据工艺(i)或(ii)的制造方法获得的止血海绵。
另一个方面，本发明涉及本发明的海绵的用途，用于处理选自下组的损伤：伤口、出血、受损组织和/或出血组织。优选本发明的海绵被用于组织例如肺、脾、肝脏的封闭，以及用于止血。
本发明的复合物也可以用作即可使用的组织密封胶，施用之处体液中蛋白质的浓度足够高，以便允许按如上所述方式形成封闭凝胶。
当通过绑扎或者常规程序来控制出血是无效的或者不切实际时，本发明的海绵尤其可在敞开式外科手术和内窥镜的/腹腔镜的/胸腔镜的/MIS(最小侵袭性外科手术)外科手术工序中显示为止血附件，以表明由渗出到活跃的外科手术出血。
在一种优选的实施方式中，本发明的海绵可与例如在纱布上的缓冲溶液一起施用，所述缓冲溶液例如是碱性缓冲溶液，比如碳酸氢盐溶液，比如8.4％NaHCO3、pH 8.3。
研究发现，与盐水浸泡的纱布相比，在施用用8.4％NaHCO3溶液浸泡的纱布之后，反应速度被提高。通过在施用NaHCO3的情况下在2分钟之后海绵对组织的更高粘附性，可观察到上述现象。
本发明进一步提供了一种试剂盒，其包含：如权利要求1至5中任何一项所述的海绵；缓冲溶液，例如碱性缓冲液溶液，比如碳酸氢盐或碳酸盐；随附的使用说明书。碱性缓冲液溶液优选pH为大约8、比如8.3。
本发明的另一个方面涉及一种止血复合物，其包含水不溶性的止血材料(基质)和具有反应基团的亲水性聚合交联剂，所述复合物包含允许外部液体、尤其人类血液进入所述复合物的孔。止血材料可以是如上所述的作为“生物材料基质”的任何材料，其本身已经具有某些止血特性。这些材料以及它们的止血特性在本技术领域是基本已知的。根据本发明的复合物材料具有允许外部液体接近复合物内部的孔，以使得例如如果被施用于伤口，该伤口的血液就能够进入复合物。该复合物能够通过这些孔而被浸渍。实践中重要的例子包括止血性纤维的非纺织织物或者纺织织物、或者多孔止血海绵。优选该止血材料是胶原海绵、氧化再生纤维素织物、纤维蛋白海绵、或者明胶海绵。具体优选的是，胶原海绵是必需的天然胶原(即，在加工期间，通过原纤维形成而最大限度地保持或者再生的天然胶原纤维结构)。
在根据本发明的复合物中亲水性聚合交联剂的反应性被保留。这意味着交联剂的反应基团还没有与止血材料(的表面)发生反应，并且不被水所水解。这能够通过止血材料与交联剂按如下方式的组合而实现：不导致交联剂中的反应基团与止血材料或者与水发生反应，例如按照本文中公开的方法，通过在惰性条件下的熔化、喷涂、浸渍等。通常，这包括省略含水环境(或者润湿)、尤其是在无酸性条件情况下(假如交联剂在酸性条件下无反应性)的润湿。这允许得到反应性止血材料。优选根据本发明的止血复合物材料含有聚乙二醇(PEG)作为具有反应基团的亲水性聚合交联剂，尤其是包含2个以上、优选4个选自琥珀酰亚胺酯(-CON(COCH2)2)、醛(-CHO)和异氰酸酯(-N＝C＝O)的反应基团、尤其优选琥珀酰亚胺酯的PEG，比如如下限定为的组分COH102。
在一种优选的实施方式中，用于形成海绵多孔网络的基质材料占干燥后多孔海绵的1-50w/w％、1-10w/w％、或大约3w/w％。
根据本发明，生物材料基质、尤其是胶原，一般来讲是不可溶的、尤其是不溶于水的。然而，因为海绵是多孔的和/或吸湿的，当将其与水流体、尤其是血液、血清、血浆等或其他存在于创口处的液体放在一起、并且吸取这些液体时，允许海绵溶胀。
根据本发明的止血海绵可吸收液体。“吸收液体”应被认为是一旦接触就可保持液体的物理过程，其可以或者可以不引起海绵溶胀。优选海绵能够保持一定含量的液体、尤其特别血液，至少1倍、至少2倍、至少4倍或者至少10倍和/或直至100倍、直至20倍或者直至10倍于海绵干重。根据本发明的海绵材料甚至在压力下也能够吸取液体。
根据本发明的多孔海绵材料优选具有5～500μm、优选10～200μm的孔径。在生产海绵生物材料的过程中，尤其在导入干燥工艺的生产过程中，能够适当地调节该孔径。
根据本发明的海绵优选被提供成“即可使用(ready-to-use)”形式，以使得可直接地施用于需要其的病人，例如施用于该病人的伤口(然后启动交联)。根据本发明的海绵因此被包装成无菌包装，这样在储存期间可以保护海绵免受污染(例如被水或者微生物污染)。在使用之前，该包装能够被打开(优选在无菌环境下)，并且能够将海绵直接地施用于病人(“即可使用”)。
如上所述，亲水性聚合组分是亲水***联剂。根据优选的实施方式，该交联剂具有超过两个用于交联的反应基团(“臂”)，例如具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、或更多个具有用于交联的反应基团的臂。例如，NHS-PEG-NHS是有效的根据本发明的亲水***联剂。然而，对于一些实施方式，可以更优选4臂聚合物(例如4臂-p-NP-PEG)；基于相同的原理，对于那些其中多个反应***联为有利的实施方式，甚至可以更优选8臂聚合物(例如8臂-NHS-PEG)。另外，根据本发明的亲水***联剂是聚合物，即，由重复结构单元组成的大分子(巨分子)，所述结构单元典型地通过共价化学键相连接。根据本发明的聚合物应该具有至少1000Da的分子量(以便适当地用作交联剂用于根据本发明的海绵)；优选根据本发明的交联聚合物的分子量为至少5000Da、尤其优选至少8000Da。
对于一些亲水***联剂，碱性反应条件的存在(例如在给药位点处)是优选的，或者对于功能特性是必需的(例如对于在给药位点处更快的交联反应而言)。例如，碳酸盐或者碳酸氢盐离子(例如，作为pH 7.6以上、优选8.0以上、尤其是8.3以上的缓冲液)可以在给药位点处被额外地提供(例如作为缓冲溶液、或者作为用这样一种缓冲液浸渍的织物或衬垫)，从而允许改进根据本发明的海绵的性能、或者允许有效地用作止血材料和/或伤口粘附材料。
以下通过实施例进一步例举本发明，但并不限制本发明。
在随后的章节中，使用下面的缩写：
ACT             活化凝固时间
AcOH            乙酸
NaOAc           醋酸钠
aq              含水的(水溶液)
COH102          季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯，即，季戊四醇四[1-1’-氧代-5′-琥珀酰亚胺戊酸酯-2-聚氧代乙二醇]醚(即，Mw 10,000的NHS-PEG)。
EtOH            乙醇
PEG             聚乙二醇
PET             聚对苯二甲酸乙二醇酯
min             分钟
NHS-PEG-NHS     α-[6-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-6-氧代己基]-ω-[6-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-6-氧代己氧基]-聚氧化乙烯
8臂-NHS-PEG        六甘油八(琥珀酰亚胺氧基戊二酰)聚氧化乙烯
4臂-p-NP-PEG       五赤藓醇(erythriol)四(4-硝基苯氧羰基)聚氧化乙烯
CHO-PEG-CHO        同型双功能的醛基-聚乙二醇
Epoxy-PEG-Epoxy    同型双功能的环氧基-聚乙二醇
4臂-Epoxy-PEG      同型多功能的环氧基聚乙二醇
ISC-PEG-ISC        同型双功能的异氰酸酯-聚乙二醇
AA-葡聚糖          用醛活化的葡聚糖
DSS                辛二酸二琥珀酰亚胺酯
EGS                乙二醇-二(丁二酸N-羟基琥珀酰亚胺酯)
实施例
用于测试本发明的止血衬垫的效力的动物止血模型(肝脏表面磨损模型)
在肝素化(2xACT)猪上在肝脏表面磨损模型中测试本发明的止血衬垫的效力。使用扁平的、球形的、旋转磨损工具，在肝脏表面上产生(直径1.8cm的)圆形流血伤口。将本发明的衬垫(尺寸：3cm x 3cm)呈干燥状态施用到流血的伤口上，并且通过用经盐水润湿的纱布施加轻微压力2分钟而将衬垫固定就位。评估终止出血的效力。
实施例1：牛胶原悬浮液的制备
将50g切片的牛真皮分散在500ml的2mNaOH溶液中，并且在25℃下搅拌大约90min。筛出真皮，并且用蒸馏水清洗，直到流出液达到pH为约8.0。洗涤后的真皮切片被再悬浮于水中，并且用盐酸调节pH至大约2.0。得到的悬浮液在大约25℃下搅拌过夜，得到了胶原溶液。将得到的溶液冷却至5℃，用NaOH调节pH至中性。通过在不搅拌的情况下将溶液保持在18℃，进行胶原沉淀过夜。通过过滤，分离出得到的沉淀出的胶原。通过重量分析法确定所得到的材料的胶原浓度。任选地，在1％胶原水悬浮液中，在12℃处加入5000ppm戊二醛，进行戊二醛化学交联。得到的悬浮液被搅拌过夜。滤出得到的经交联的胶原，并且用水洗涤。通过如上所述方法确定所得到的材料的胶原浓度。
实施例2：用NHS-PEG涂覆的胶原衬垫
将COH102粉末均匀地分布到市售胶原海绵(
Figure BPA00001656308500131
德国Dr.Suwelack Skin-andHealthcare公司，厚度为1mm或2m)的一个表面上。将2mg/cm2、7mg/cm2、10mg/cm2、14mg/cm2、20mg/cm2含量的COH102用于涂层。通过熔化，将COH102粉末固定在海绵的表面上。该熔化是通过将具有PEG粉末混合物的海绵置入60℃-65℃预热的烘箱中保持4分钟而进行的。
将得到的干燥海绵与干燥剂小袋一起封闭在不透气的袋子中，并且在25kGray下进行γ-射线灭菌。
实施例3：用NHS-PEG浸渍的胶原衬垫
制备出COH102的酸性水溶液(pH3.0，乙酸)，COH102浓度为10mg/cm3、20mg/cm3、30mg/cm3和40mg/cm3的，并且将所述溶液装入9x7cm的PET托盘中。将与此前装入了COH102溶液的托盘体积相同的9x7x0.1或0.2cm的市售牛胶原海绵
Figure BPA00001656308500141
置于溶液的顶部，浸渍20分钟。COH102溶液被吸收，并且冻干所得到的胶原材料。得到的海绵能够按照在实施例2中描述的方法被额外地用COH102涂覆。
在冻干并且/或者涂覆之后，将得到的每个干燥海绵与含有干燥剂的小袋一起封闭在不透气的袋子中，并且通过25kGray的γ辐射进行灭菌。
实施例4：含有用NHS-PEG涂覆的氧化纤维素粉末的胶原衬垫
将0.5g或1g的
Figure BPA00001656308500142
P粉末(Bioster公司，捷克)均匀地分配入22ml根据实施例1生产的中性的胶原水悬浮液(2.15mg/ml；4.3mg/ml和10mg/ml)中。将得到的混合物装入扁平的9x7cm PET托盘中，冻干。得到的纤维网具有大约3-4mm的厚度，并且按照在实施例2中描述的方法用COH102涂覆。
在涂覆后，将得到的每个海绵与含有干燥剂的小袋一起封闭在不透气的袋子中，并且通过25kGray的γ辐射进行灭菌。
实施例5：含有用NHS-PEG涂覆的氧化纤维素织物的胶原衬垫
按照在实施例1中描述的方法，将6x5cm
Figure BPA00001656308500143
TAF轻磅织物(Bioster公司，捷克)浸没于1％牛胶原悬浮液中。6x5cm氧化纤维素织物保留了大约6g的胶原悬浮液。得到了用胶原悬浮液浸渍的织物，置于托盘中，冻干。得到的纤维网具有大约3-4的厚度，并且按照在实施例2中描述的方法用COH102涂覆。
在涂覆后，将得到的每个海绵与含有干燥剂的小袋一起封闭在不透气的袋子中，并且通过25kGray的γ辐射进行灭菌。
实施例6：用NHS-PEG涂覆的氧化纤维素织物
按照在实施例2中描述的方法，双层
Figure BPA00001656308500144
P纤维网(Bioster公司，捷克)用14mg/cm2COH102涂敷。得到的衬垫厚度是大约1-2mm。
实施例7：含有用NHS-PEG涂覆的墨角藻多糖作为止血增强物质的胶原衬垫用相同体积的泡叶藻(A.nodosum)的墨角藻多糖溶液(在40mM Ca2+溶液中10μM和200μM)浸渍牛胶原海绵
Figure BPA00001656308500151
(9x7x0.2cm)，冻干。得到的海绵按照在实施例2中描述的方法用COH102涂覆。
实施例8：含有用NHS-PEG涂覆的凝血酶作为止血增强物质的胶原衬垫用相同体积的凝血酶溶液(500IU/ml)浸渍牛胶原海绵
Figure BPA00001656308500152
(9x7x0.2cm)，冻干。得到的海绵按照在实施例2中描述的方法用COH102涂覆。
实施例9：用NHS-PEG涂覆的胶原衬垫的封闭效力
根据实施例2，生产出用14mg/cm2COH102涂敷的止血衬垫。用解剖刀在猪的肺上设置直径大约为1.5～2cm的损伤。将3x3cm所述衬垫的样品施用到伤口上，并且借助于纱布通过施加轻微压力2min而将样品固定就位。该纱布用盐水或碱性碳酸氢盐溶液(pH 8.3)预润湿。在施用后，衬垫被牢固地粘附到肺表面(参见图6)。通过使用用碳酸氢盐润湿的纱布，提高了取得粘附的速度。为了控制气密性和衬垫对于组织的粘附性，在10min后用Ringer溶液充满胸部。没有观察到气体泄漏或者衬垫脱离。
实施例10：用NHS-PEG浸渍的胶原衬垫的封闭效力
根据实施例3，生产出用40mg/cm2COH102浸渍的止血衬垫。
用解剖刀在猪的肺上设置直径为大约1.5～2cm的损伤。将3x3cm所述衬垫的样品施用到伤口上，并且借助于纱布通过施加轻微压力2min而将样品固定就位。该纱布用碱性碳酸氢盐溶液(pH 8.3)预润湿。在施用后，衬垫被粘附到肺表面。按照在实施例9中描述的方法测定气密性和衬垫对于组织的粘附性。
实施例11：一个衬垫表面上的着色标记
将具有孔状图案的由不锈钢板(1mm厚度)制成的掩模设置于1或2mm厚的胶原海绵(
Figure BPA00001656308500153
Dr.Suwelack Skin-and Healthcare公司，德国)的一个侧面上。该掩模上的孔具有2mm的直径，并且被是放置在正方形网格的节点上彼此离开1cm的距离。用标准喷枪设备穿过掩模上的孔喷涂0.5％依来罂红(Erioglaucine，瑞士Fluka公司)水溶液。
移去掩模，所得到的具有蓝点图形的胶原片在环境大气下、在真空烘箱中或者在干燥器中干燥。在一个侧面上的点图形具有区分涂层衬垫上有活性的表面和无活性的表面的作用。有可能在有点一侧上或在无点一侧上施加涂层。
实施例12：纤维蛋白纤维网的制备
使用静态混合器将含有2.5mg/ml纤维蛋白原、10mM Tris/HCl、150mM NaCl、pH 7.4的溶液与相等体积含有的55IU凝血酶/ml、10mM CaCl2的溶液相混合，并且立即装入托盘，至高度为0.7cm。在托盘中得到了纤维蛋白凝块。通过冻干该凝块，得到纤维蛋白纤维网。
实施例13：用NHS-PEG-NHS涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布14mg/cm2和28mg/cm2双功能的NHS-PEG-NHS(Mw 10000，NOF公司，日本)，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将用PEG粉末涂敷的海绵放入预热的烘箱中而在70℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2分钟后实现止血。在10分钟后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例14：用8臂-NHS-PEG涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布14mg/cm2的8臂-NHS-PEG(Mw 15000，NOF公司，日本)，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱中而在65℃下进行4min。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2分钟后实现止血。在10分钟后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例15a：用4臂-p-NP-PEG涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布14mg/cm2的4臂-p-NP-PEG(Mw 10000，NOF公司，日本)，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱而在65℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2分钟后实现止血。在10分钟后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性不足。
实施例15b：用4臂-p-NP-PEG涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
按照如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试实施例15a中制备的衬垫的止血性能，只是测试方法的改变之处在于，衬垫是用纱布施加的，该纱布已经用碱性的8％碳酸氢钠溶液预润湿。在2分钟后实现止血。在10分钟后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例16a：用CHO-PEG-CHO涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布9.5mg/cm2的CHO-PEG-CHO(Mw 3400，Interchim公司，法国)，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱而在70℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2分钟后实现止血。在10分钟后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例16b：用CH0-PEG-CHO涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
按照如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试实施例16a中制备的衬垫的止血性能，只是测试方法的改变之处在于，衬垫是用纱布施加的，该纱布已经用碱性的碳酸氢钠溶液预润湿。在2min后实现止血。在10min后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例17a：用Epoxy-PEG-Epoxy涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布9.5mg/cm2的Epoxy-PEG-Epoxy(Mw 3400，Interchim公司，法国)，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱而在70℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2min后没有实现止血。衬垫在组织上的粘附性不足。
实施例17b：用Epoxy-PEG-Epoxy涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
按照如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试实施例17a中制备的衬垫的止血性能，只是测试方法的改变之处在于，衬垫是用纱布施加的，该纱布已经用碱性的碳酸氢钠溶液预润湿。在2min后实现止血。在5min后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例18：用4臂-Epoxy-PEG涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布14mg/cm2的4臂-Epoxy-PEG(Mw 10000，Interchim公司，法国)，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱而在70℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按照如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能，只是测试方法的改变之处在于，衬垫是用纱布施加的，该纱布已经用碱性的碳酸氢钠溶液预润湿。在2min后实现止血。在5min后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例19：用ISC-PEG-ISC涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布9.5mg/cm2的ISC-PEG-ISC(Mw 3400，Interchim公司，法国)，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱而在70℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2min后实现止血。在10min后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例20：用AA-葡聚糖涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布0.1mg/cm2AA-葡聚糖(Mw 40000，Pierce公司，美国)和13.9mg/cm2未被取代的PEG(Mw 10000，Sigma Aldrich公司，德国)的混合物，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有粉末混合物的海绵放入预热的烘箱而在80℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按照如上所述方法，在猪中在磨损肝叶模型中测试所述衬垫的止血性能，只是测试方法的改变之处在于，衬垫是用纱布施加的，该纱布已经用碱性的碳酸氢钠溶液预润湿。在2min后实现止血。在10min后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例21a：用DSS涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布20mg/cm2的DSS(Mw 368.35，Sigma Aldrich公司，德国)与未被取代的PEG(Mw10000，Sigma Aldrich公司，德国)按1∶1的混合物，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有粉末混合物的海绵放入预热的烘箱而在80℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在磨损肝叶模型中测试所述衬垫的止血性能。在2min后未能实现止血。衬垫在组织上的粘附性不足。
实施例21b：用DSS涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
按照如上所述方法，在猪中在磨损肝叶模型中测试实施例21a中制备的衬垫的止血性能，只是测试方法的改变之处在于，衬垫是用纱布施加的，该纱布已经用碱性的碳酸氢钠溶液预润湿。在2min后实现止血。在10min后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例22a：用EGS涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在6x6cm胶原衬垫(按照在实施例11中描述的方法制备)的未着色的一侧，均匀地涂布26mg/cm2的EGS(Mw 456.36，Sigma Aldrich公司，德国)与未被取代的PEG(Mw10000，Sigma Aldrich公司，德国)按1∶1的混合物，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有粉末混合物的海绵放入预热的烘箱而在80℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2min后未能实现止血。衬垫在组织上的粘附性不足。
实施例22b：用EGS涂覆的胶原衬垫的制备及其在动物模型中的测试
按照如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试实施例22a中制备的衬垫的止血性能，只是测试方法的改变之处在于，衬垫是用纱布施加的，该纱布已经用碱性的碳酸氢钠溶液预润湿。在2min后实现止血。在10min后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例23：用NHS-PEG涂覆的纤维蛋白纤维网
在纤维蛋白纤维网(按照在实施例12中描述的方法制备)的一个侧面上，均匀地涂布14mg/cm2的COH102，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱而在65℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2min后实现止血。在10min后没有观察到再次出血。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例24：对组织的粘附力与用于胶原衬垫涂覆的交联剂之间的相关性
在将衬垫施用于肝脏磨损模型中的出血组织之后，评估衬垫对肝脏组织的粘附性。用侧部钳子施加轻微的切向力。如果不能将衬垫从施用位点移开，就认为存在粘附性(结合于组织)。粘附性得分为1，意味着在施加切向力5min之后没有移位；得分为2，意味着在施加切向力10min之后没有移位；得分为3，意味着在施加切向力10min之后发生移位(没有粘附性)。
实施例编号 交联剂 粘附性得分
13 NHS-PEG-NHS 1
14 8臂-NHS-PEG 1
15a 4臂-p-NP-PEG 3
15b 4臂-p-NP-PEG，使用碱 2
16a CHO-PEG-CHO 1
16b CHO-PEG-CHO，使用碱 2
17a Epoxy-PEG-Epoxy 3
17b Epoxy-PEG-Epoxy，使用碱 2
18 4臂-Epoxy-PEG，使用碱 2
19 ISC-PEG-ISC 1
20 AA-葡聚糖，使用碱 1
21a DSS 3
21b DSS，使用碱 2
22a EGS 3
22b EGS，使用碱 2
实施例25：用NHS-PEG涂覆的壳聚糖/明胶海绵及其在动物模型中的测试在市售壳聚糖/明胶海绵(
Figure BPA00001656308500201
Beese Medical公司，德国)上均匀地涂布14mg/cm2的COH102，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱而在65℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。在2min后实现止血。在10min后没有观察到再次出血(图9)。衬垫在组织上的粘附性是足够的。
实施例26：用NHS-PEG涂覆的明胶衬垫的制备及其在动物模型中的测试
在市售明胶海绵(
Figure BPA00001656308500202
辉瑞公司，美国)上均匀地涂布14mg/cm2的COH102，并且通过熔化进行固定。该固定是通过将具有PEG粉末的海绵放入预热的烘箱而在70℃下进行4分钟。
将得到的海绵与含有干燥剂的小袋与一起被封闭在不透气的袋子中。
按如上所述方法，在猪中在肝脏表面磨损模型中测试所述衬垫的止血性能。由于缺乏在组织上的粘附性、以及海绵对液体的吸收较慢，在10分钟后未能实现止血。
实施例27：水吸收速度
将2x2cm干燥的胶原海绵(
Figure BPA00001656308500203
Dr.Suwelack，德国)或者干燥的交联明胶海绵(
Figure BPA00001656308500204
辉瑞公司)片材放置到烧杯内的蒸馏水表面上。干燥的海绵浮在水表面上，通过2x2cm的接触表面进行吸水。在6秒钟后，
Figure BPA00001656308500211
被水完全浸渍，从水表面上移出。在13秒钟后，更厚的
Figure BPA00001656308500212
海绵未被水完全浸渍，但在13秒钟之后从水表面移出。由2x2cm的海绵在与水表面相接触之前和之后的重量、与水表面接触的时间、和与水表面接触的面积，计算出海绵的每接触面(单位为cm2)的初始水吸收速度(单位为mg水/秒)。
Figure BPA00001656308500213
的初始水吸收速度是35mg x cm-1s-1，
Figure BPA00001656308500214
的初始水吸收速度是0.8mg x cm-1s-1。

Claims (17)

1.一种止血多孔复合海绵，其包含
i)生物材料基质，和
ii)包含反应基团的亲水性聚合组分，
其中，i)与ii)彼此相连接，以使得聚合组分的反应性被保留，其中，“相连接”是指
-所述聚合组分被涂覆到所述生物材料基质的表面上，或者
-所述基质用所述聚合材料浸渍，或者
-同时包含这两种方式。
2.如权利要求1所述的海绵，其特征在于，所述生物材料选自下组：胶原；明胶；纤维蛋白；多糖，例如壳聚糖；合成的可生物降解的生物材料，例如聚乳酸或者聚羟基乙酸；以及它们的衍生物。
3.如权利要求1或2所述的海绵，其特征在于，亲水性聚合物是聚环氧烷聚合物，尤其优选包含PEG的聚合物，例如多亲电性聚环氧烷聚合物，例如多个亲电性的PEG，比如季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯。
4.如权利要求1至3中任一项所述的海绵，其特征在于，所述生物材料是胶原，所述聚合组分是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯，其中，聚合组分被涂覆到胶原上。
5.如权利要求1至3中任一项所述的海绵，其特征在于，所述生物材料是胶原，所述聚合组分是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亚胺酯，其中，聚合组分渗透入胶原中。
6.如权利要求1至5中任一项所述的海绵的用途，用于处理选自下组的损伤：伤口、出血、受损组织和/或出血组织。
7.处理损伤的方法，所述损伤选自下组：伤口、出血、受损组织和/或出血组织，所述方法包括将如权利要求1至5中任一项所述的止血海绵施用于损伤位点。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，将海绵与例如在纱布上的缓冲溶液、例如碳酸氢盐溶液一起施用于所述损伤。
9.一种试剂盒，其包含：如权利要求1至5中任何一项所述的海绵；缓冲溶液，例如碱性缓冲液溶液，比如碳酸氢盐；随附的使用说明书。
10.一种制造止血海绵的方法，包括下述步骤：
a)提供一种包含呈干燥形式的生物材料基质的海绵，
b)提供一种呈干燥粉末形式的反应性聚合材料，
c)使得步骤a)的海绵与步骤b)的材料相接触，以使得b)的材料存在于所述海绵的至少一个表面上，以及
d)将步骤b)的材料固定在步骤a)的海绵上。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，固定是通过下述方法实现的：在30℃至80℃之间、优选60℃至65℃之间的温度下熔化，保持足以进行固定的一段时间、优选1分钟至10分钟、尤其优选大约4分钟。
12.一种制造止血海绵的方法，包括下述步骤：
a)提供一种包含呈干燥形式的生物材料基质的海绵，
b)提供一种呈溶液形式的反应性聚合材料，
c)使得步骤a)的海绵与步骤b)的材料相接触，以使得a)的海绵被b)的材料所浸渍，以及
d)干燥在步骤c)中获得的材料。
13.通过如权利要求10至12中任一项所述的方法所得到的海绵。
14.止血复合物，其包含止血材料和具有反应基团的亲水性聚合交联剂，所述复合物包含允许外部液体、尤其人类血液进入所述复合物的孔。
15.如权利要求14所述的止血复合物，其特征在于，所述止血材料是止血纤维的非纺织的或纺织的织物、或者多孔止血海绵。
16.如权利要求14或15所述的止血复合物，其特征在于，所述止血材料是胶原海绵、氧化纤维素的织物、纤维蛋白海绵或明胶海绵。
17.如权利要求14至16中任一项所述的止血复合物，其特征在于，所述具有反应基团的亲水性聚合交联剂是聚乙二醇(PEG)，优选包含2个以上选自琥珀酰亚胺酯(-CON(COCH2)2)、醛(-CHO)和异氰酸酯(-N＝C＝O)的反应基团，尤其优选琥珀酰亚胺酯的PEG。
CN201180028729.4A 2010-04-07 2011-04-07 止血海绵 Active CN102939113B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32166110P 2010-04-07 2010-04-07
US61/321,661 2010-04-07
US42403110P 2010-12-16 2010-12-16
US61/424,031 2010-12-16
PCT/EP2011/055418 WO2011124640A1 (en) 2010-04-07 2011-04-07 Hemostatic sponge

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102939113A true CN102939113A (zh) 2013-02-20
CN102939113B CN102939113B (zh) 2014-12-24

Family

ID=43992901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180028729.4A Active CN102939113B (zh) 2010-04-07 2011-04-07 止血海绵

Country Status (27)

Country Link
US (6) US20130028975A1 (zh)
EP (4) EP4302788A3 (zh)
JP (1) JP5856142B2 (zh)
KR (1) KR101832518B1 (zh)
CN (1) CN102939113B (zh)
AR (1) AR087327A1 (zh)
AU (1) AU2011237901B2 (zh)
BR (1) BR112012025391B1 (zh)
CA (1) CA2795099C (zh)
CL (1) CL2012002804A1 (zh)
CO (1) CO6630171A2 (zh)
CR (1) CR20120492A (zh)
DK (1) DK2555804T3 (zh)
ES (2) ES2605902T3 (zh)
HK (1) HK1179904A1 (zh)
HR (1) HRP20150896T1 (zh)
MX (1) MX2012011635A (zh)
NZ (1) NZ602630A (zh)
PE (1) PE20130695A1 (zh)
PL (1) PL2555804T3 (zh)
PT (1) PT2555804E (zh)
RU (1) RU2562569C2 (zh)
SA (1) SA111320355B1 (zh)
TW (1) TWI511753B (zh)
UY (1) UY33320A (zh)
WO (1) WO2011124640A1 (zh)
ZA (1) ZA201207502B (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106267328A (zh) * 2016-09-20 2017-01-04 安徽思维特生物科技有限公司 一种聚己内酯‑胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法
CN107106719A (zh) * 2014-10-06 2017-08-29 加特技术公司 组织粘合性多孔止血产品
CN108478849A (zh) * 2018-02-07 2018-09-04 广州迈普再生医学科技股份有限公司 一种可吸收可黏附止血海绵及其制备方法
CN108742750A (zh) * 2018-06-21 2018-11-06 广州迈普再生医学科技股份有限公司 组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
CN108785732A (zh) * 2018-06-21 2018-11-13 广州迈普再生医学科技股份有限公司 止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品
CN108815560A (zh) * 2018-06-21 2018-11-16 广州迈普再生医学科技股份有限公司 多孔组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
CN109106974A (zh) * 2018-06-21 2019-01-01 广州迈普再生医学科技股份有限公司 凝胶组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
CN109152664A (zh) * 2016-05-24 2019-01-04 比奥瑟发展有限公司 止血单元和包括该止血单元的布置结构
CN110382011A (zh) * 2017-03-09 2019-10-25 巴克斯特国际公司 溶剂沉积***和方法
CN111867641A (zh) * 2017-11-28 2020-10-30 巴克斯特国际公司 治疗伤口的吸收剂
CN113855845A (zh) * 2021-09-28 2021-12-31 四川大学 表面亲水的改性壳聚糖多孔凝胶止血纱布及其制备方法
CN115300665A (zh) * 2022-08-08 2022-11-08 北京化工大学 一种抗菌可吸收鼻腔止血海绵及其制备方法和应用

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8932560B2 (en) 2007-09-04 2015-01-13 University of Maryland, College Parke Advanced functional biocompatible polymeric matrix used as a hemostatic agent and system for damaged tissues and cells
DK2442835T3 (en) 2009-06-16 2015-03-16 Baxter Int Styptic sponge
US8668899B2 (en) 2009-11-13 2014-03-11 University Of Maryland, College Park Advanced functional biocompatible foam used as a hemostatic agent for compressible and non-compressible acute wounds
US8771258B2 (en) 2009-12-16 2014-07-08 Baxter International Inc. Hemostatic sponge
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
CN103429268B (zh) * 2011-01-04 2015-11-25 本德尔分析控股有限公司 从亲电活化的聚噁唑啉衍生的经交联的聚合物和植入物
GB201206190D0 (en) * 2012-04-05 2012-05-23 Health Prot Agency Decontaminant product and method
WO2014160136A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 University Of Maryland, Office Of Technology Commercialization Advanced functional biocompatible polymer putty used as a hemostatic agent for treating damaged tissue and cells
US10384156B2 (en) 2014-09-12 2019-08-20 Hollingsworth & Vose Company Filter media comprising fibers including charged particles
GB2533600A (en) * 2014-12-23 2016-06-29 Nokia Technologies Oy Music Playing Service
US10751444B2 (en) 2015-08-07 2020-08-25 Victor Matthew Phillips Flowable hemostatic gel composition and its methods of use
US10660945B2 (en) 2015-08-07 2020-05-26 Victor Matthew Phillips Flowable hemostatic gel composition and its methods of use
ES2970337T3 (es) * 2015-11-08 2024-05-28 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Mezcla hemostática de fibras cortas y largas a base de celulosa
RU2635465C1 (ru) * 2016-08-10 2017-11-13 Александр Евгеньевич Федотов Гемостатический материал, гемостатическое средство и перевязочный материал на его основе
CN107050502B (zh) * 2016-12-20 2018-11-27 欣乐加生物科技有限公司 一种超吸水性高分子水凝胶干胶海绵及其制备方法和用途
RU2652444C1 (ru) * 2017-04-07 2018-04-26 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Вологодская государственная молочнохозяйственная академия имени Н.В. Верещагина" (ФГБОУ ВО Вологодская ГМХА) Способ применения слизи кожи рыб для активации агрегации тромбоцитов и свертывания крови in vitro
RU179063U1 (ru) * 2017-07-03 2018-04-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации Салфетка с фибрином
WO2019071587A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Gunze Limited BIOLOGICAL TISSUE REINFORCING MATERIAL KIT AND BIOLOGICAL TISSUE REINFORCING MATERIAL
WO2019118631A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Bio Med Sciences, Inc. Debriding wound dressing, process of manufacture and useful articles thereof
EP4245326A3 (en) 2017-12-20 2023-11-01 Stryker European Operations Holdings LLC Biomedical foam
RU2681184C1 (ru) * 2018-02-26 2019-03-04 Общество с ограниченной ответственностью "Специальная и медицинская техника" (ООО "Спецмедтехника") Гемостатическая губка
EP3856143A4 (en) * 2018-09-27 2022-07-06 Watershed Medical, Inc. DEVICE AND METHOD FOR TREATING INFECTIONS
MX2021005161A (es) * 2018-11-02 2021-10-13 Covalon Tech Inc Composiciones de espuma, matrices de espuma y metodos.
US11230654B2 (en) * 2019-06-04 2022-01-25 Halliburton Energy Services, Inc. Calcium carbonate coated materials and methods of making and using same
KR20220035182A (ko) 2019-07-12 2022-03-21 가트 테크놀로지스 비.브이. 생체적합성의 유연성 지혈 시트
CA3146724A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Gatt Technologies B.V. Biocompatible, flexible, haemostatic sheet
ES2962625T3 (es) 2019-07-12 2024-03-20 Cilag Gmbh Int Método para preparar una lámina adhesiva a tejidos
WO2021067857A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Watershed Medical, Inc. Device and method for improving retention of a therapy in the bladder
KR20210052983A (ko) * 2019-11-01 2021-05-11 인제대학교 산학협력단 의료용 음압 시스템 및 음압적용장치
CN111187347B (zh) * 2020-01-17 2023-03-24 陕西慧康生物科技有限责任公司 重组胶原蛋白、重组胶原海绵材料及其制备方法和应用
KR102164819B1 (ko) * 2020-03-02 2020-10-13 주식회사 이노테라피 지혈용 기구 및 이의 제조방법
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
US20220062492A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Ethicon, Inc. Sealant Dressing with Protected Reactive Components
WO2022169911A1 (en) * 2021-02-03 2022-08-11 Datascope Corp. Laminated collagen material and process for producing same
AU2022220274A1 (en) * 2021-02-10 2023-09-28 Ethicon, Inc. Two component sealing systems including synthetic matrices and biosynthetic adhesives
CN113209357B (zh) * 2021-05-14 2023-02-17 南方科技大学 复合止血粉
USD1014764S1 (en) * 2021-11-16 2024-02-13 Raymond Lovell Francis Skin-attachable block set that provides no-touch protection for skin insults
WO2023111353A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Medskin Solutions Dr. Suwelack Ag Composition comprising a biomaterial-based porous material coated with a powder
KR20230164270A (ko) 2022-05-24 2023-12-04 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 필름 형태의 지혈제 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990013320A1 (en) * 1989-05-05 1990-11-15 Ferrosan A/S Haemostatic sponge
US5863984A (en) * 1995-12-01 1999-01-26 Universite Laval, Cite Universitaire Biostable porous material comprising composite biopolymers
US6166130A (en) * 1995-12-18 2000-12-26 Cohesion Technologies, Inc. Method of using crosslinked polymer compositions in tissue treatment applications
CN101594890A (zh) * 2006-08-02 2009-12-02 巴克斯特国际有限公司 速效干燥密封剂以及使用和制备方法

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2507244A (en) 1947-04-14 1950-05-09 Upjohn Co Surgical gelatin dusting powder and process for preparing same
CH264752A (de) 1947-06-03 1949-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Trägern für Arzneimittel.
US3089815A (en) 1951-10-11 1963-05-14 Lieb Hans Injectable pharmaceutical preparation, and a method of making same
SE420565B (sv) 1974-06-06 1981-10-19 Pharmacia Ab Hjelpmedel for intravaskuler administraring for anvendning i samband med intravaskuler administrering av en losning eller en suspension av ett diagnostiseringsmedel
US4013078A (en) 1974-11-25 1977-03-22 Feild James Rodney Intervertebral protector means
JPS5823410B2 (ja) 1974-11-12 1983-05-14 株式会社クラレ ヒドロゲルヨウキザイ
JPS51125156U (zh) 1975-03-31 1976-10-09
US4006220A (en) 1975-06-04 1977-02-01 Gottlieb Sheldon K Compositions and methods useful for repairing depressed cutaneous scars
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
DE2843963A1 (de) 1978-10-09 1980-04-24 Merck Patent Gmbh Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin
US4265233A (en) 1978-04-12 1981-05-05 Unitika Ltd. Material for wound healing
US4179400A (en) 1978-05-09 1979-12-18 W. R. Grace & Co. Process for preparing catalytic solutions of sulfonium salts
AT359652B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
AT359653B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
DE3036033A1 (de) 1980-09-24 1982-05-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Wundbehandlungsmittel in pulverform und verfahren zu seiner herstellung
US4300494A (en) 1979-09-26 1981-11-17 Shell Oil Company Thermal insulated intake ports
US4292972A (en) 1980-07-09 1981-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lyophilized hydrocolloio foam
DE3105624A1 (de) 1981-02-16 1982-09-02 Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München Material zum abdichten und heilen von wunden
US4424208A (en) 1982-01-11 1984-01-03 Collagen Corporation Collagen implant material and method for augmenting soft tissue
EP0086627B1 (en) 1982-02-12 1985-08-28 Unitika Ltd. Anti-cancer device
US4482386A (en) 1982-03-26 1984-11-13 Warner-Lambert Company Method of conditioning a water swellable hydrocolloid
US4543332A (en) 1982-03-29 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Method for the preparation of spherical microorganism cell aggregates
US4540410A (en) 1982-11-16 1985-09-10 Serono Pharmaceutical Partners Lyophilized compositions, preparation and use thereof
JPS59113889A (ja) 1982-12-17 1984-06-30 Sumitomo Chem Co Ltd 固定化酵素もしくは固定化微生物菌体の製造方法
JPS59113889U (ja) 1983-01-24 1984-08-01 西部電機工業株式会社 カウンタ式エンコ−ダ
JPS605509A (ja) 1983-06-24 1985-01-12 Hitachi Ltd 分子線エピタキシ装置
EP0132983B2 (en) 1983-07-14 1991-06-12 Hitachi Chemical Co., Ltd. Production of gelatin spherical gels and their use
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4515637A (en) 1983-11-16 1985-05-07 Seton Company Collagen-thrombin compositions
AT389815B (de) 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4600574A (en) 1984-03-21 1986-07-15 Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte Method of producing a tissue adhesive
US4837285A (en) 1984-03-27 1989-06-06 Medimatrix Collagen matrix beads for soft tissue repair
SE456346B (sv) 1984-07-23 1988-09-26 Pharmacia Ab Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning
JPS6144825A (ja) 1984-08-09 1986-03-04 Unitika Ltd 止血剤
GB8422950D0 (en) 1984-09-11 1984-10-17 Warne K J Hydrogel
JPS61122222A (ja) 1984-11-19 1986-06-10 Koken:Kk コラ−ゲン又はゼラチンとプロタミンとよりなる止血剤
US5165938A (en) 1984-11-29 1992-11-24 Regents Of The University Of Minnesota Wound healing agents derived from platelets
US5178883A (en) 1984-11-29 1993-01-12 Regents Of The University Of Minnesota Method for promoting hair growth
US4600533A (en) 1984-12-24 1986-07-15 Collagen Corporation Collagen membranes for medical use
US5007916A (en) 1985-08-22 1991-04-16 Johnson & Johnson Medical, Inc. Method and material for prevention of surgical adhesions
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
IL78826A (en) 1986-05-19 1991-05-12 Yissum Res Dev Co Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom
US4946870A (en) 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
US5300494A (en) 1986-06-06 1994-04-05 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Delivery systems for quaternary and related compounds
US4832686A (en) 1986-06-24 1989-05-23 Anderson Mark E Method for administering interleukin-2
US4803075A (en) 1986-06-25 1989-02-07 Collagen Corporation Injectable implant composition having improved intrudability
FR2601371B1 (fr) * 1986-07-11 1989-05-12 Merieux Inst Procede de traitement du collagene en vue, notamment, d'en faciliter la reticulation et collagene obtenu par application dudit procede
US4885161A (en) 1987-03-11 1989-12-05 Medi-Tech International Corporation Wound dressings in gelled paste form
CA1305069C (en) 1987-03-11 1992-07-14 John Cornell Wound dressings in sheet or gelled paste form
US5080893A (en) 1988-05-31 1992-01-14 University Of Florida Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer
US5017229A (en) 1990-06-25 1991-05-21 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US5140016A (en) 1988-05-31 1992-08-18 University Of Florida Method and composition for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer
US5350573A (en) 1988-05-31 1994-09-27 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method and composition for preventing surgical adhesions
US5447966A (en) 1988-07-19 1995-09-05 United States Surgical Corporation Treating bioabsorbable surgical articles by coating with glycerine, polalkyleneoxide block copolymer and gelatin
US5041292A (en) 1988-08-31 1991-08-20 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US4925677A (en) 1988-08-31 1990-05-15 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US5135751A (en) 1988-11-16 1992-08-04 Mediventures Incorporated Composition for reducing postsurgical adhesions
US5126141A (en) 1988-11-16 1992-06-30 Mediventures Incorporated Composition and method for post-surgical adhesion reduction with thermo-irreversible gels of polyoxyalkylene polymers and ionic polysaccharides
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5614587A (en) 1988-11-21 1997-03-25 Collagen Corporation Collagen-based bioadhesive compositions
US5510418A (en) 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
US4891359A (en) 1988-12-08 1990-01-02 Johnson & Johnson Patient Care, Inc. Hemostatic collagen paste composition
DE3903672C1 (zh) 1989-02-08 1990-02-01 Lohmann Gmbh & Co Kg
EP0493387B1 (en) 1989-08-10 1993-10-20 W.L. Gore & Associates, Inc. A medical dispensing system for tissue adhesive components
US5196185A (en) 1989-09-11 1993-03-23 Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. Collagen-based wound dressing and method for applying same
FR2652573B1 (fr) 1989-10-03 1991-12-13 Atochem Procede de fabrication du 1,1,1-chlorodifluoroethane.
US5061274A (en) 1989-12-04 1991-10-29 Kensey Nash Corporation Plug device for sealing openings and method of use
US5219328A (en) 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
US5134229A (en) 1990-01-12 1992-07-28 Johnson & Johnson Medical, Inc. Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use
JPH0813750B2 (ja) 1990-03-01 1996-02-14 持田製薬株式会社 経口用トロンビン製剤
US5306501A (en) 1990-05-01 1994-04-26 Mediventures, Inc. Drug delivery by injection with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
US5595735A (en) 1990-05-23 1997-01-21 Johnson & Johnson Medical, Inc. Hemostatic thrombin paste composition
US5634943A (en) 1990-07-12 1997-06-03 University Of Miami Injectable polyethylene oxide gel implant and method for production
US5209776A (en) 1990-07-27 1993-05-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
US5292362A (en) 1990-07-27 1994-03-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue bonding and sealing composition and method of using the same
US5192300A (en) 1990-10-01 1993-03-09 Quinton Instrument Company Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient
US5108421A (en) 1990-10-01 1992-04-28 Quinton Instrument Company Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient
NO302481B1 (no) 1990-10-16 1998-03-09 Takeda Chemical Industries Ltd Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring
US5129882A (en) 1990-12-27 1992-07-14 Novoste Corporation Wound clotting device and method of using same
US5690675A (en) 1991-02-13 1997-11-25 Fusion Medical Technologies, Inc. Methods for sealing of staples and other fasteners in tissue
US5605938A (en) 1991-05-31 1997-02-25 Gliatech, Inc. Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate
JPH06500802A (ja) 1991-06-14 1994-01-27 アムジエン・インコーポレーテツド コラーゲンフィルムによるタンパクのドラッグ・デリバリー
NL9101051A (nl) 1991-06-18 1993-01-18 Ashridge Ag Sluitinrichting voor een bloedvat of dergelijke.
AT398079B (de) 1991-11-04 1994-09-26 Immuno Ag Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE69333556T2 (de) 1992-02-28 2005-06-30 Cohesion Technologies, Inc., Palo Alto Injizierbare keramische Zusammensetzungen sowie Verfahren für ihre Herstellung und Verwendung
US5204382A (en) 1992-02-28 1993-04-20 Collagen Corporation Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use
DE69328677T2 (de) 1992-02-28 2000-08-31 Collagen Corp Hochkonzentrierte homogenisierte kollagenzusammensetzungen
US5468505A (en) 1992-02-28 1995-11-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Local delivery of fibrinolysis enhancing agents
US5384333A (en) 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
CA2134071C (en) 1992-04-23 1999-04-27 Sew Wah Tay Apparatus and method for sealing vascular punctures
IL105529A0 (en) 1992-05-01 1993-08-18 Amgen Inc Collagen-containing sponges as drug delivery for proteins
JPH05308969A (ja) 1992-05-13 1993-11-22 Japan Vilene Co Ltd 酵素保持体及びその製造方法
AU4406793A (en) 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5385606A (en) 1992-07-06 1995-01-31 Kowanko; Nicholas Adhesive composition and method
US5413571A (en) 1992-07-16 1995-05-09 Sherwood Medical Company Device for sealing hemostatic incisions
US5428022A (en) 1992-07-29 1995-06-27 Collagen Corporation Composition of low type III content human placental collagen
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
DE4227681C2 (de) 1992-08-21 1995-05-18 Becker & Co Naturinwerk Wundabdeckungsmaterial auf der Basis von Kollagenfasern und Verfahren zu seiner Herstellung
AU5600294A (en) 1992-11-12 1994-06-08 Neville Alleyne Cardiac protection device
JPH0824325B2 (ja) 1993-01-25 1996-03-06 日本電気株式会社 携帯電話機
US5667839A (en) 1993-01-28 1997-09-16 Collagen Corporation Human recombinant collagen in the milk of transgenic animals
JPH08131B2 (ja) 1993-03-05 1996-01-10 新田ゼラチン株式会社 止血用パッド
EP0702959B1 (en) 1993-05-31 2001-08-08 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Cross-linked gelatin gel preparation containing basic fibroblast growth factor
JPH0790241A (ja) 1993-09-22 1995-04-04 Menicon Co Ltd 眼用レンズ材料用仮接着剤
WO1995012371A1 (en) 1993-11-03 1995-05-11 Clarion Pharmaceuticals, Inc. Hemostatic patch
FR2715309B1 (fr) 1994-01-24 1996-08-02 Imedex Composition adhésive, à usage chirurgical, à base de collagène modifié par coupure oxydative et non réticulé.
US5674275A (en) 1994-04-06 1997-10-07 Graphic Controls Corporation Polyacrylate and polymethacrylate ester based hydrogel adhesives
US5531759A (en) 1994-04-29 1996-07-02 Kensey Nash Corporation System for closing a percutaneous puncture formed by a trocar to prevent tissue at the puncture from herniating
JP3107726B2 (ja) 1994-05-13 2000-11-13 株式会社クラレ 水膨潤性高分子ゲル
US5658592A (en) 1994-05-13 1997-08-19 Kuraray Co., Ltd. Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane
GB9415739D0 (en) 1994-07-30 1994-09-21 Scimat Ltd Gel wound dressing
US5516532A (en) 1994-08-05 1996-05-14 Children's Medical Center Corporation Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation
US5931165A (en) 1994-09-06 1999-08-03 Fusion Medical Technologies, Inc. Films having improved characteristics and methods for their preparation and use
WO1996010374A1 (en) 1994-10-03 1996-04-11 Otogen Corporation Differentially biodegradable biomedical implants
FR2726571B1 (fr) 1994-11-03 1997-08-08 Izoret Georges Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5580923A (en) 1995-03-14 1996-12-03 Collagen Corporation Anti-adhesion films and compositions for medical use
US6287341B1 (en) 1995-05-19 2001-09-11 Etex Corporation Orthopedic and dental ceramic implants
US5677284A (en) 1995-06-06 1997-10-14 Regen Biologics, Inc. Charged collagen particle-based delivery matrix
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US5752974A (en) 1995-12-18 1998-05-19 Collagen Corporation Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body
US6458889B1 (en) 1995-12-18 2002-10-01 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US5748318A (en) 1996-01-23 1998-05-05 Brown University Research Foundation Optical stress generator and detector
US5782917A (en) 1996-02-26 1998-07-21 Sunmed, Inc. Intramedullary bone plug
CZ318998A3 (cs) * 1996-04-04 1999-09-15 Baxter Aktiengesellschaft Hemostatická houba na bázi kolagenu, způsob její přípravy, kryt na ránu a kit k přípravě tohoto krytu
WO1997041899A1 (en) 1996-05-03 1997-11-13 Innogenetics N.V. New medicaments containing gelatin cross-linked with oxidized polysaccharides
FR2749759B1 (fr) 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
US5902832A (en) 1996-08-20 1999-05-11 Menlo Care, Inc. Method of synthesizing swollen hydrogel for sphincter augmentation
US6063061A (en) 1996-08-27 2000-05-16 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7871637B2 (en) 1996-08-27 2011-01-18 Baxter International Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US6066325A (en) 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7435425B2 (en) 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US7320962B2 (en) 1996-08-27 2008-01-22 Baxter International Inc. Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US6706690B2 (en) 1999-06-10 2004-03-16 Baxter Healthcare Corporation Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use
AU736784B2 (en) 1997-06-03 2001-08-02 Celltran Limited New medicaments based on polymers composed of methacrylamide-modified gelatin
US5908054A (en) 1997-06-16 1999-06-01 Fusion Medical Technologies, Inc. Fluid dispersion and delivery assembly and method
US5997895A (en) 1997-09-16 1999-12-07 Integra Lifesciences Corporation Dural/meningeal repair product using collagen matrix
ES2251782T3 (es) 1997-09-16 2006-05-01 Integra Lifesciences Corporation Producto para promover el crecimiento del tejido dural o meningeo que comprende colageno.
FR2772746B1 (fr) 1997-12-23 2000-01-28 Commissariat Energie Atomique Procede de fabrication d'une ceramique apatitique, en particulier pour usage biologique
US6179872B1 (en) 1998-03-17 2001-01-30 Tissue Engineering Biopolymer matt for use in tissue repair and reconstruction
US6110484A (en) 1998-11-24 2000-08-29 Cohesion Technologies, Inc. Collagen-polymer matrices with differential biodegradability
US6328229B1 (en) 1998-12-18 2001-12-11 Cohesion Technologies, Inc. Low volume mixing spray head for mixing and dispensing of two reactive fluid components
US20020081732A1 (en) * 2000-10-18 2002-06-27 Bowlin Gary L. Electroprocessing in drug delivery and cell encapsulation
US6312725B1 (en) 1999-04-16 2001-11-06 Cohesion Technologies, Inc. Rapid gelling biocompatible polymer composition
JP5133482B2 (ja) * 1999-07-21 2013-01-30 イムデ ビオマテリオー 外科的及び／又は治療的使用のための接着性タンパク質フォーム、並びにその生産のための方法及びキット
DK2093245T3 (da) * 1999-08-27 2012-06-04 Angiodevice Internat Gmbh Biocompatible polymer device
US6221109B1 (en) 1999-09-15 2001-04-24 Ed. Geistlich Söhne AG fur Chemische Industrie Method of protecting spinal area
US6312474B1 (en) 1999-09-15 2001-11-06 Bio-Vascular, Inc. Resorbable implant materials
CN1114728C (zh) 2000-04-21 2003-07-16 中国石油化工集团公司 止血纤维及其制造方法
CN1455659A (zh) 2000-09-12 2003-11-12 弗吉尼亚州立大学 高压出血的治疗
CA2777791A1 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Organogenesis Inc. Methods for treating a patient using a bioengineered flat sheet graft prostheses
AR032800A1 (es) 2001-01-25 2003-11-26 Nycomed Pharma As Una suspension que comprende fibrinogeno, trombina y alcohol, un metodo para preparar dicha suspension, un metodo para recubrir un agente con dicha suspension, y un metodo para secar un recubrimiento de un agente, y una esponja de colageno recubierta
US8187625B2 (en) * 2001-03-12 2012-05-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent
AU2002342613A1 (en) 2001-05-09 2002-11-25 Geron Corporation Treatment for wounds
AU2002300450B2 (en) 2001-08-10 2007-04-05 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Collagen Carrier of Therapeutic Genetic Material, and Method
DE10225420A1 (de) 2002-06-07 2003-12-24 Sanatis Gmbh Strontium-Apatit-Zement-Zubereitungen, die daraus gebildeten Zemente und die Verwendung davon
WO2004028404A2 (en) 2002-09-30 2004-04-08 Fibrogen, Inc. Dry tissue sealant compositions
CN1756571A (zh) * 2002-12-30 2006-04-05 血管技术国际股份公司 组织反应性化合物和组合物及其应用
PT1484070E (pt) 2003-06-05 2006-05-31 Baxter Int Composicoes para reparar e regenerar a dura-mater humana
US8834864B2 (en) 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
JP4056001B2 (ja) 2003-07-11 2008-03-05 テセラ・インターコネクト・マテリアルズ，インコーポレイテッド 配線回路基板の製造方法
EP1691852A2 (en) * 2003-11-10 2006-08-23 Angiotech International AG Medical implants and fibrosis-inducing agents
AU2004291062A1 (en) 2003-11-10 2005-06-02 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
NZ550964A (en) 2004-04-28 2011-05-27 Angiodevice Internat Gmbh Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
US20080091277A1 (en) 2004-08-13 2008-04-17 Kai Deusch Surgical prosthesis having biodegradable and nonbiodegradable regions
WO2006031358A2 (en) 2004-08-13 2006-03-23 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses
GB2418145A (en) * 2004-09-17 2006-03-22 Ethicon Inc Wound treatment system
US7201918B2 (en) * 2004-11-16 2007-04-10 Microvention, Inc. Compositions, systems and methods for treatment of defects in blood vessels
EP1907482B1 (en) 2005-05-04 2011-06-08 SupraPolix B.V. Hydrogen bonded hydrogels
WO2007001926A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Low-swelling hydrogel sealants for wound repair
US7597882B2 (en) 2006-04-24 2009-10-06 Incept Llc Protein crosslinkers, crosslinking methods and applications thereof
JP5231401B2 (ja) 2006-05-31 2013-07-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 脊髄の手術における導かれた細胞内殖及び制御された組織再生の方法
US20080241072A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Baxter International Inc. Injectable void filler for soft tissue augmentation
US8932619B2 (en) * 2007-06-27 2015-01-13 Sofradim Production Dural repair material
JP2009054505A (ja) 2007-08-29 2009-03-12 Sumitomo Wiring Syst Ltd 防水コネクタ
ES2662647T3 (es) 2007-10-30 2018-04-09 Baxter International Inc. Uso de una biomatriz de colágeno biofuncional regenerativa para tratar defectos viscerales o parietales
CN102014973A (zh) * 2008-02-29 2011-04-13 弗罗桑医疗设备公司 用于促进止血和/或伤口愈合的装置
US20100100123A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Confluent Surgical, Inc. Hemostatic implant
WO2010059280A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fibrous tissue sealant and method of using same
US9039783B2 (en) 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
US20100297235A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Cpc Of America, Inc. Vascular puncture closure systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions
US20110104280A1 (en) * 2009-05-20 2011-05-05 Olexander Hnojewyj Wound treatment systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions
DK2442835T3 (en) * 2009-06-16 2015-03-16 Baxter Int Styptic sponge
US8771258B2 (en) * 2009-12-16 2014-07-08 Baxter International Inc. Hemostatic sponge
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
US20120101519A1 (en) * 2010-10-25 2012-04-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous vascular closure plug with starch powder

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990013320A1 (en) * 1989-05-05 1990-11-15 Ferrosan A/S Haemostatic sponge
US5863984A (en) * 1995-12-01 1999-01-26 Universite Laval, Cite Universitaire Biostable porous material comprising composite biopolymers
US6166130A (en) * 1995-12-18 2000-12-26 Cohesion Technologies, Inc. Method of using crosslinked polymer compositions in tissue treatment applications
CN101594890A (zh) * 2006-08-02 2009-12-02 巴克斯特国际有限公司 速效干燥密封剂以及使用和制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAOHONG WANG ET AL.: "A Comparison of Chitosan and Collagen Sponges as Hemostatic Dressings", 《JOURNAL OF BIOACTIVE AND COMPATIBLE POLYMERS》, vol. 21, no. 1, 31 January 2006 (2006-01-31), pages 39 - 54 *
赵宏霞等: "胶原/ 壳聚糖复合膜的制备及止血效果的研究", 《山东生物医学工程》, vol. 20, no. 4, 31 December 2001 (2001-12-31), pages 15 - 18 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107106719A (zh) * 2014-10-06 2017-08-29 加特技术公司 组织粘合性多孔止血产品
CN109152664B (zh) * 2016-05-24 2022-01-11 比奥瑟发展有限公司 止血单元和包括该止血单元的布置结构
CN109152664A (zh) * 2016-05-24 2019-01-04 比奥瑟发展有限公司 止血单元和包括该止血单元的布置结构
CN106267328B (zh) * 2016-09-20 2019-04-12 安徽思维特生物科技有限公司 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法
CN106267328A (zh) * 2016-09-20 2017-01-04 安徽思维特生物科技有限公司 一种聚己内酯‑胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法
CN110382011A (zh) * 2017-03-09 2019-10-25 巴克斯特国际公司 溶剂沉积***和方法
CN111867641A (zh) * 2017-11-28 2020-10-30 巴克斯特国际公司 治疗伤口的吸收剂
CN108478849A (zh) * 2018-02-07 2018-09-04 广州迈普再生医学科技股份有限公司 一种可吸收可黏附止血海绵及其制备方法
CN108785732A (zh) * 2018-06-21 2018-11-13 广州迈普再生医学科技股份有限公司 止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品
CN109106974A (zh) * 2018-06-21 2019-01-01 广州迈普再生医学科技股份有限公司 凝胶组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
CN108742750B (zh) * 2018-06-21 2020-09-22 广州迈普再生医学科技股份有限公司 组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
CN108815560A (zh) * 2018-06-21 2018-11-16 广州迈普再生医学科技股份有限公司 多孔组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
CN108785732B (zh) * 2018-06-21 2021-04-09 广州迈普再生医学科技股份有限公司 止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品
CN109106974B (zh) * 2018-06-21 2021-05-18 广州迈普再生医学科技股份有限公司 凝胶组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
CN108742750A (zh) * 2018-06-21 2018-11-06 广州迈普再生医学科技股份有限公司 组织封堵材料及其制备方法和封堵制品
CN113855845A (zh) * 2021-09-28 2021-12-31 四川大学 表面亲水的改性壳聚糖多孔凝胶止血纱布及其制备方法
CN115300665A (zh) * 2022-08-08 2022-11-08 北京化工大学 一种抗菌可吸收鼻腔止血海绵及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2555804A1 (en) 2013-02-13
TWI511753B (zh) 2015-12-11
EP2555804B1 (en) 2015-06-03
US11478566B2 (en) 2022-10-25
SA111320355B1 (ar) 2015-01-08
EP3103481A1 (en) 2016-12-14
CO6630171A2 (es) 2013-03-01
AR087327A1 (es) 2014-03-19
CN102939113B (zh) 2014-12-24
BR112012025391B1 (pt) 2019-05-14
US20110251574A1 (en) 2011-10-13
HRP20150896T1 (hr) 2015-09-25
PL2555804T3 (pl) 2015-11-30
PE20130695A1 (es) 2013-06-15
ZA201207502B (en) 2013-06-26
EP4302788A3 (en) 2024-03-20
CR20120492A (es) 2013-03-19
EP3103481B1 (en) 2023-11-22
US20140308325A1 (en) 2014-10-16
CL2012002804A1 (es) 2012-12-14
KR101832518B1 (ko) 2018-02-26
MX2012011635A (es) 2013-02-27
ES2605902T3 (es) 2017-03-16
JP5856142B2 (ja) 2016-02-09
EP4302788A2 (en) 2024-01-10
DK2555804T3 (en) 2015-08-03
US9375505B2 (en) 2016-06-28
TW201141546A (en) 2011-12-01
CA2795099A1 (en) 2011-10-13
CA2795099C (en) 2018-04-17
HK1179904A1 (zh) 2013-10-11
ES2546667T3 (es) 2015-09-25
JP2013523296A (ja) 2013-06-17
US20230092332A1 (en) 2023-03-23
RU2012147275A (ru) 2014-05-20
BR112012025391A2 (pt) 2015-09-22
AU2011237901B2 (en) 2014-07-10
AU2011237901A1 (en) 2012-10-18
WO2011124640A1 (en) 2011-10-13
NZ602630A (en) 2014-08-29
US20160317697A1 (en) 2016-11-03
US8703170B2 (en) 2014-04-22
PT2555804E (pt) 2015-09-25
US10441674B2 (en) 2019-10-15
EP2939697B1 (en) 2016-08-31
US20200030481A1 (en) 2020-01-30
UY33320A (es) 2011-12-01
KR20130091636A (ko) 2013-08-19
US20130028975A1 (en) 2013-01-31
EP2939697A1 (en) 2015-11-04
RU2562569C2 (ru) 2015-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102939113B (zh) 止血海绵
CN102802683B (zh) 止血海绵
CN102753203A (zh) 止血海绵

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant