CN102933967B - 试样分析装置和试样分析方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供抑制磁性粒子（10）吸附的不均匀，以精度更好、高精度地进行检测的分析装置和分析方法。提供的试样分析装置具有：使含磁性粒子（10）的试样在其内部流动的流路（15）、以及在该流路（15）的磁性粒子捕捉区域中产生捕捉所述磁性粒子（10）的磁场的磁场产生设备（12），按照以下至少一种方式来构成：按照使粒子捕捉区域的下游端的流路截面积大于所述粒子捕捉区域的上游端的流路截面积的方式来构成，或者按照使所述磁场产生设备（12）所产生的磁场的大小在所述粒子捕捉区域的下游侧比上游侧大的方式来构成。

Description

试样分析装置和试样分析方法

技术领域

本发明涉及分析试样的试样分析装置和试样分析方法，特别涉及利用抗原和抗体的反应的试样分析装置和试样分析方法。 

背景技术

首先，作为试样分析的例子，对免疫分析进行说明。 

所谓免疫检验是，利用抗原和抗体的特异性反应，检测或测定体液（血浆、血清、尿等）中的抗体、抗原，诊断疾病、诊断病情等。作为代表性的方法，有ELISA法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay酶免疫测定法）。对于ELISA法是，针对要测定的抗原，将与其相对的抗体（第一抗体）固定在容器底部，在其中放入血浆、血清、尿等样品，使样品中的抗原结合于第一抗体。进而，将结合有标识的抗体（第二抗体）进一步与结合于第一抗体的抗原结合，检测由标识发出的信号，测定样品中抗原的有无、抗原的量的方法。作为标识，例如使用荧光物质等。该情况下，通过结合有标识的第二抗体的数量即抗原的量成比例，发光增强，用光电倍增管等检测荧光物质的发光，从而可以将样品中的抗原定量。 

如果举出使用ELISA法的免疫检验装置的具体的一个例子的话，使用磁性粒子作为固相，第一抗体被固定在磁性粒子的表面。使结合有荧光色素作为标识的物质（发光标识物质）与第二抗体结合。一旦将来源于生物体的检测物质（抗原）和固定了第一抗体的磁性粒子混合，发生抗原-抗体反应，则试样所含的特定抗原通过第一抗体与磁性粒子结合。进而，使第二抗体反应的话，则发光标识物质通过第二抗体、抗原、第一抗体与磁性粒子结合。发光标识物质的量依赖于试样所含的检测物质的量、即抗原的量而增减。 

通过使检测物质所结合的磁性粒子吸附于特定场所，使激光等发挥作用，从而使结合于磁性粒子的发光标识物质发光。通过检测此时的发光强度，可以测定试样中的检测物质的量即抗原的量，可以定量地进行测量。 

为了进行高灵敏度的免疫分析，使用磁铁等将结合有检测物质（抗原）的磁性粒子吸附于特定场所而进行捕捉，其间更换含有不与抗原结合的抗体的溶液，进行所谓的B/F分离（抗原抗体结合体和非结合体的分离）。 

就分析装置而言，作为使磁性粒子吸附于特定场所的方法，有专利文献1、2。 

现有技术文献 

专利文献 

专利文献1：日本特开平8-62224号公报 

专利文献2：日本特开平11-242033号公报 

发明内容

发明要解决的问题 

但是，使磁性粒子向特定场所吸附时，存在以下这样的问题： 

使磁性粒子吸附于特定场所时，有吸附分布不均匀地吸附的情况。其结果为，更换B/F分离时的溶液时，由于溶液的表面张力，溶液残留在磁性粒子的凝聚部，没能实现充分的B/F分离。 

另外，即使在将磁性粒子聚集在用于检测的特定场所的情况下，吸附分布很多为不均匀的情况。其结果为，由于磁性粒子大量重叠，因而有发光灵敏度降低，测量性能降低的情况。 

鉴于上述课题，本发明的目的在于，提供抑制磁性粒子向规定位置的吸附不均匀、以精度更好、高精度地进行检测的试样分析装置和试样分析方法。 

解决问题的手段 

根据本发明的一个方式，提供一种试样分析装置，其具有：使含磁性粒子的试样在其内部流动的流路、以及在该流路的磁性粒子捕捉区域中产生捕捉所述磁性粒子的磁场的磁场产生设备，该装置按照以下至少一种方式来构成：按照使所述粒子捕捉区域的下游端的流路截面积大于所述粒子捕捉区域的上游端的流路截面积的方式来构成，或者按照使所述磁场产生设备所产生的磁场的大小在所述粒子捕捉区域的下游侧比上游侧大的方式来构成。 

根据本发明的另外的方式，提供一种试样分析装置，其具有：使含磁性粒子的试样在其内部流动的流路、在所述流路内产生将所述磁性粒子捕捉在所述 流路的捕捉面的磁场的磁场产生设备、以及分析所述被捕捉的磁性粒子的分析设备，该装置按照使所述磁场产生设备所产生的磁场的大小在所述捕捉面的所述流路的下游侧比上游侧大的方式来构成。 

根据本发明的又一个另外的方式，提供一种试样分析方法，其为，使含磁性粒子的试样在流路内流动，在该流路的磁性粒子捕捉区域中通过磁场产生设备产生磁场而捕捉所述磁性粒子， 

按照以下至少一种方式构成所述磁性粒子捕捉区域：按照使下游端的流路截面积大于上游端的流路截面积的方式来构成，或者按照使所述磁场产生设备所产生的磁场的大小在所述磁性粒子捕捉区域的下游侧比上游侧大的方式来构成， 

使所述试样在所述磁性粒子捕捉区域中流动，通过所述磁场产生设备产生磁场而捕捉所述磁性粒子。 

发明的效果 

通过采用上述手段，可以抑制吸附的不均匀，因此可以预见B/F分离的提高、洗涤效率的提高、测定精度的高精度化、测定结果的重现性的提高等。 

附图说明

[图1]磁铁的磁场平行于流动方向的磁场产生设备。 

[图2]磁铁的磁场垂直于流动方向的磁场产生设备。 

[图3]磁铁相对于流动方向倾斜的磁场产生设备。 

[图4]磁铁相对于流动方向倾斜的磁场产生设备。 

[图5]由多个磁铁构成、磁铁和吸附位置的距离不同的磁场产生设备。 

[图6]由多个磁铁构成、磁铁和吸附位置的距离不同的磁场产生设备。 

[图7]由多个电磁铁构成的磁场产生设备。 

[图8]由多个电磁铁构成的磁场产生设备。 

[图9]试样分析装置的例子。 

[图10]试样分析装置的例子。 

[图11]磁性粒子行为分析的分析流程图。 

[图12A]由磁性粒子行为分析得到的本发明的效果的例子。 

[图12B]由磁性粒子行为分析得到的本发明的效果的例子。 

[图13]显示试样分析装置的流路池和磁铁的形状以及位置关系的图。 

[图14]显示试样分析装置的流路池和磁铁的形状以及位置关系的图。 

[图15]显示试样分析装置的流路池和磁铁的形状以及位置关系的图。 

[图16]显示试样分析装置的流路池和磁铁的形状以及位置关系的图。 

[图17]显示流路池中的吸附部分上的位置和该位置的磁性粒子吸附密度的关系图。 

[图18]显示流路池中的吸附部分上的位置和该位置的磁性粒子吸附密度的关系图。 

[图19A]本实施方式中的检测部的流路周边的平面截面图图。 

[图19B]本实施方式中的检测部的流路周边的侧面截面图图。 

[图20A]作为比较例的检测部的流路周边的平面截面图图。 

[图20B]作为比较例的检测部的流路周边的侧面截面图图。 

[图21]显示本实施方式中的流路和比较例中的流路各自的吸附规定位置上的流速分布的图。 

[图22]显示本实施方式中的流路和比较例中的流路各自的吸附规定位置上捕捉的粒子密度分布的图。 

[图23]显示本实施方式中的流路的变形例和比较例中的流路各自的吸附规定位置上的流速分布的图。 

具体实施方式

以下，用附图说明本发明的实施例。 

实施例1 

作为本实施方式之一的试样分析装置的一个例子，对某免疫分析装置进行说明。本发明是不仅限于免疫分析，只要是使用磁性粒子通过切换磁场强度来捕捉磁性粒子的试样分析装置就能够适用，对于DNA、生物化学等的分析装置也同样可以使用的技术。 

图9显示免疫分析装置的概略构成图。图9中，流路15通过管21和管22将运送喷嘴24和泵25连接。运送喷嘴24以借助臂26而可移动的方式安装，悬浊液容器32、洗涤液容器33设置在其移动范围内。 

阀门30设置在流路15和泵24之间的管22上。泵25通过信号线38a而 被控制，能够从调节器37吸入、排出正确的液量。进而，通过管23，继续向废液容器34移动。 

检测部（流路池）的流路壁14由透明材料形成，形成溶液在内部流通的流路。由于整体由透明材料形成，因此不仅透光，而且可以观察内部的流动状态。也可以不用透明材料形成流路壁14的整体，而将作为仅透过光的部分的窗口使用透明材料。 

检测部的透明流路优选用对吸附在流路池内的吸附部分的磁性粒子复合体的标识物质所发的光的波长为实质透明的材料制作，例如优选用玻璃、石英、塑料等制作。 

流路15的下部周边设置激光光源18、聚光镜17。从激光光源18照射的激光被聚光镜17聚集，可以照射到流路15内的吸附规定位置13。 

进而，作为用作磁性粒子的吸附手段的磁场施加手段，使用磁铁12（11）。吸附磁性粒子时，使磁铁12移动到流路15的正下方。例如，磁铁12（11）设置在能在水平方向自由移动的滑动机构16，当吸附磁性粒子时，使磁铁12（11）移动到流路15的正下方。洗涤流路15内时，由于可以将磁铁12（11）移动到可充分减少磁铁影响的位置，因此可以充分地进行洗涤。另外，虽然使用滑动机构16使磁铁11在水平方向上移动，但洗涤时只要使因磁铁12（11）带来的磁场影响充分降低，则磁铁12（11）也可以在上下方向上移动。 

设置在检测部的流路壁14内的吸附规定位置13，优选用对吸附在流路池内的吸附部分的磁性粒子复合体的标识物质所发的光的波长为实质透明的材料制作，例如优选用玻璃、石英、塑料等制作，以便从激光光源18照射的激光被聚光镜17聚集，从流路15的下部周边照射到流路15内的吸附规定位置13。另外，例如通过对配置等进行研究，以光不必透过吸附规定位置13的方式构成激光光源18、聚光镜17时，考虑到吸附规定位置13在下侧接近磁铁12（11），在上侧吸附磁性粒子复合体，优选用金、白金、碳等材料来制作。 

调节器37与臂26、光检测器39、滑动机构16、激光光源18、泵25和阀门30、31连接，可以进行控制。 

在流路15中，磁性粒子10以在平面上扩张的状态被磁铁12（11）带来的磁力吸附在吸附规定位置13上。测定发光时，消除磁铁12（11）带来的磁 力。但是，此时，由于流路15内的液体的流动被停止，因此磁性粒子10以被捕捉的状态停留在流路15内。之后，解除向流路15施加的磁场，以使磁性粒子10停止在吸附规定位置13的状态，从设置于流路15的下部的激光光源18照射激光，从而使荧光产生。通过接受从磁性粒子10上的标识物质发出的光，从而可以高灵敏度地测定从固相发出的光。 

流路15由于用透光性的材料形成，因此可以用选自丙烯酸等的透光率高的材料的任一种材料来制作。光检测器39例如可以是CCD照相机、光电倍增管。 

作为分析对象的试样是指如血清、尿这样的来源于生物体液的试样。试样为血清时，被分析的特定成分例如是各种的肿瘤标记、抗体或抗原·抗体复合物、单一的蛋白质。这里，特定成分是TSH（甲状腺刺激激素）。 

作为前处理过程，在悬浊液容器32中收纳将作为分析对象的试样与微珠溶液、试剂混合，使其在一定温度（37°C）反应一定时间后的物质。 

所谓微珠溶液是指，使将粒子状磁性物质埋入聚苯乙烯等母体而得到的磁性粒子10分散在缓冲液中而成的溶液，在母体的表面结合有能与生物素结合的链霉亲和素。 

试剂含使磁性粒子10与试样中的特定成分TSH结合的物质，其中含对末端进行了生物素处理的抗TSH抗体。 

试剂根据应分析的特定成分的种类而不同，例如使用免疫球蛋白、抗原、抗体或其他的生物学物质。 

洗涤液容器33中收纳用于洗涤流路15、管21内部的洗涤液。 

流路15优选形成宽度是深度（即厚度或高度）2～20倍的形式。这是为了使借助流体的流动而被导入的粒子容易在流动的横向上扩展。就磁性粒子的扩展方式而言，理想地，希望是单层的，但实际上多少会产生粒子彼此的重叠。 

流路15内的粒子的吸附分布取决于来自配置在流路15的下侧的磁铁12（11）的磁场产生的磁力和导入含反应混合物的悬浊液时的流动产生的阻力的平衡。流路15内的磁场优选为0.1～0.5T左右。此时的液体的流速优选为0.05～0.10m／s左右。流速产生的力超过利用磁力捕捉粒子的力时，由于粒子被解吸，因此需要选择合适的流速。 

磁性粒子10作为固相使用，粒径为1～10μm，比重为1.3～1.5。该磁性粒子10在液内难以沉降而容易悬浮。磁性粒子10的表面上固定有抗体。 

磁性粒子优选是以下所示的粒子。 

(1)常磁性、超常磁性、强磁性或显示亚铁磁性的粒子 

(2)将常磁性、超常磁性、强磁性或显示亚铁磁性的粒子用合成高分子化合物（聚苯乙烯、尼龙等）、天然高分子（纤维素、琼脂糖等）、无机化合物（二氧化硅、玻璃等）等材料内包而成的粒子 

磁性粒子的粒径优选在0.01μm～200μm的范围，进一步优选在1μm～10μm的范围。比重优选在1.3～1.5的范围。在磁性粒子的表面上，结合具有与分析对象物质特异性地结合的性质的物质、例如具有与抗原特异性地结合的性质的抗体。 

标识物质优选是如下所示的标识物质。通过适当的手段使标识物质与分析对象物质特异性地结合，通过适当手段使其发光。 

（1）荧光免疫测定法中使用的标识物质。例如，用异硫氰酸荧光素标识的抗体等。 

（2）化学发光免疫测定法中使用的标识物质。例如，用吖啶酯(acridinium ester)标识的抗体等。 

（3）化学发光酶免疫测定法中使用的标识物质。例如，用以鲁米诺(luminol)、金刚烷衍生物作为发光基质的化学发光酶标识的抗体等。 

接着，说明本实施方式的动作。 

分析的1个循环包括悬浊液吸引期、粒子捕捉期、检测期、洗涤期、复位期、预吸引期。从收纳了在反应单元36中处理后的悬浊液的悬浊液容器32设置在规定的位置上开始1个循环。 

悬浊液吸引期中，首先，通过调节器37的信号启动滑动机构16，磁铁12（11）移动到流路15下部。设定为阀门30开启、阀门31关闭的状态。臂26通过调节器37的信号而工作，将运送喷嘴24***悬浊液容器32内。然后通过调节器37的信号，使泵25进行一定量的吸引动作。接着，被管21内的液体吸引，悬浊液容器32内的悬浊液经由运送喷嘴24而进入管21内。在该状态下停止泵25，使臂26动作，将运送喷嘴24***洗涤机构35中。通过洗涤 机构35时，运送喷嘴24的前端被洗涤。 

粒子吸附期中，通过来自调节器37的信号，泵25以一定的速度进行吸引。此期间，存在于管21内的悬浊液通过流路15内。为了在流路壁14内产生来自磁铁12（11）的磁场，悬浊液中所含的磁性粒子10朝向磁铁12（11）被吸引，被捕捉到吸附规定位置13的表面（捕捉面）上。 

检测期中，启动滑动机构16，使磁铁12（11）远离流路15。然后，通过来自调节器37的信号，从激光光源照射激光，通过聚光镜17，将激光照射到吸附规定位置13。此时，从吸附规定位置13的磁性粒子10上结合的荧光色素发光。荧光通过过滤器进行波长选择，通过CCD照相机、光电多路转换器（photo multiplexer）等光检测器39进行检测。其发光的强度用光检测器39检测，作为信号送到调节器37。经过一定时间后，停止激光。检测期的期间，使臂26动作，将运送喷嘴24***洗涤机构35。 

在洗涤期，通过用泵25进行吸引，使从洗涤液容器33吸引的洗涤液通过流路15内。此时，由于磁铁12（11）远离，磁性粒子10不被保持在吸附规定位置13上，而和缓冲液一起流走。 

在复位期，关闭阀门30，开启阀门31，使泵25进行吐出动作。泵25内的液体被排出到废液容器34中。 

在预吸引期，吸引缓冲液，在管21、流路15内充满缓冲液。预吸引期后，能够进行下一循环。 

图10是本实施方式的另一个试样分析装置的例子，是显示假想为了高效进行B／F分离而在运送喷嘴24内具有吸附规定位置的情况的图。该图中，显示的是运送喷嘴24和具有吸附规定位置13的流路壁14相同的例子。使磁性粒子吸附于吸附规定位置13，通过泵25，排出不要的溶液，吸引新的溶液，从而进行B／F分离。该情况下，与图9的装置同样地，将磁性粒子均匀地吸附于吸附规定位置13可以使B／F分离的效率高。 

图1中显示了以往的流路15和磁铁11的位置关系。 

图1所示的流路15和磁铁11的位置关系中，在磁铁11的端部，磁场梯度变大，因此在捕捉区域的上游侧，很多粒子被吸附。为了减小上游侧的磁场梯度而扩大流路15和磁铁11的距离的话，则作用于磁性粒子10的力减少， 因此不吸附于吸附规定位置13而流走的粒子增加。其结果成为测量的灵敏度大大降低的原因。 

另一方面，图3显示本发明所涉及的一个实施方式的流路15和磁铁11的位置关系。 

图3的情况下，由于磁铁11相对于流路15具有倾斜角度而设置，因此通过增加上游侧的磁铁11和流路15的距离，从而不会发生过度地吸附很多磁性粒子10。在下游侧，与上游侧相比，由于减少磁铁11和流路15的距离，因此吸附很多粒子。其结果为，不会像图1的以往的流路15和磁铁11的位置关系时那样在上游侧被过度吸附，而能够使其均匀地吸附在吸附规定位置13。 

就以往的磁铁形状以及配置而言，在配置于吸附规定位置附近的磁铁的端部，磁场梯度增大，因此磁铁作用于磁性粒子的力增大，在上游侧被吸附的粒子数增多。其结果为使吸附规定位置上的粒子吸附的均匀性恶化。 

另一方面，相对于流路内的流动方向，在上游侧，使磁场梯度大的磁铁端部远离流路的话，则磁铁作用于磁性粒子的力不会过大，不会在上游侧吸附过多的磁性粒子。作为其结果能够抑制不均匀。 

图1和图3显示流路15内的流动的朝向和磁铁11的磁极的朝向几乎相同的情况。另一方面，图2、图4显示流路15内的流动的朝向和磁铁11的磁极的朝向偏离几乎90度的情况。即使在流动的朝向和磁铁11的磁极的朝向偏离几乎90度的情况下，也与流动和磁极的朝向相同的情况同样地，通过以与图2的状态相比如图4那样在吸附规定位值的上游侧离开的方式倾斜，可以获得相同的效果。这里，倾斜角度，如果由计算磁性粒子10的行为后解析结果而设定，则如果相对于流动方向倾斜10度以上，则作用于磁性粒子10的力变得过小，因此是不合适的。 

图5和图6中显示了关于用于使磁性粒子均匀附着在吸附规定位置13上的磁场产生设备（磁场发生部）的另外的实施例。作为磁场产生设备（磁场发生部），使用多个磁铁11a、11b。但是，各磁铁与流路15内的吸附规定位置13的距离不同。在流路15上游侧，使流路15和磁铁11a的距离大，在流路15下游侧，使流路15和磁铁11b的距离小。其结果为，不会被过度地吸附在上游侧，而能够使其均匀地吸附在规定位置13。 

进而，图7和图8中显示关于用于使磁性粒子均匀附着在吸附规定位置13上的磁场产生设备的另外的实施例。作为磁场产生设备，使用多个电磁铁12。但是，各电磁铁12a、12B，其线圈数、电流值不同。即，在流路15上游侧使线圈数、电流值小，在流路15下游侧使线圈数、电流值大。图5和图6可以获得相同的效果，在上游侧使作用于磁性粒子10的力小，在下游侧使作用于磁性粒子10的力大。其结果为，不会被过度地吸附在上游侧，而能够使其均匀地吸附在规定位置13。 

为了确认本发明的效果，使用能够高精度地解析磁性粒子的行为的数值模拟器进行了解析。图11显示流动场、磁场、重力场中的磁性粒子行为解析的流程图。使用通用流体解析软件，进行检测流路内的流体解析，求出速度场、压力场。同时，使用通用磁场解析软件，求出磁铁周围的磁场。接着，粒子行为解析程序读入流动场、磁场的数据，使用各粒子位置中的流动场、磁场的值，可以计算施予粒子的力。这里，作为施予粒子的力，对从流动承受的力、重力、从磁铁承受的力、粒子相互作用的力进行评价。针对各粒子，通过逐次解牛顿的运动方程式，从而在更新磁性粒子的位置的同时解析磁性粒子的行为。 

图12A、图12B显示使用了图3所示的流路15和磁铁11的位置关系中的磁场发生装置时的、吸附后的磁性粒子10相对于流动方向的粒子密度分布（图12A）。流动方向和磁铁的磁力的角度设为5度。同一图中，为了比较，同时显示了使用以往型的磁场产生设备时（图1）的结果（图12B）。使用了以往型的磁场产生设备时，在吸附规定位置的上游侧被大量捕捉，在吸附规定位置13变得不均匀。另一方面，可知：使用本发明的使磁铁11相对于流路15的流动方向倾斜的磁场产生设备时，改善了在吸附规定区域的上游侧被大量捕捉的情况，更均匀地被捕捉。 

实施例2 

作为本实施方式的另一本实施例是使用与实施例1不同的磁铁的实施例。对于流路池等磁铁以外的试样分析装置，与实施例1相同，使用相同的符号，省略详细说明。 

图13和图15显示本发明中公开的试样分析装置中的、流路池和磁铁41、43的形状和位置关系。图13和图15的情况，在流路池的上游侧和下游侧， 磁铁41、43的形状是非对称的。流路池的吸附规定位置13与磁铁41、43的上游侧的距离大，流路池的吸附规定位置13与磁铁41、43的下游侧的距离小。作为吸附规定位置13之上的流路15的捕捉区域中，在上游侧流动的试样液（悬浊液）中的磁性粒子10的浓度大，但磁场小，因此不过度大量地吸附磁性粒子。另一方面，在捕捉区域的下游侧中，由于试样液中的磁性粒子在上游被吸附而减少，因此即便靠近流路池和磁铁，磁场增强而吸附磁性粒子，吸附量也不会过多。其结果为，磁性粒子10的吸附不会变得不均匀，在吸附部分内高密度且单层地均匀吸附。 

图13和图15显示流路池内的试样液的流动方向以及吸附规定位置13的壁面与磁铁41、43的磁极的朝向为大致平行的情况。另一方面，图14、图16显示磁铁42、44的磁极的朝向大致垂直于试样液的流动方向以及吸附规定位置13的壁面的情况。任一情况下，在流路池的上游侧和下游侧，磁铁的形状也是非对称的，因而可以获得几乎同样的效果。 

本实施例中，磁铁41～44是除去了长方体的左上侧（流路侧，试样液的流动的上游侧）后的形状，下面与流路池的吸附规定位置13的壁面大致平行。即，由于仅除去了图1等所示的以往的磁铁的一部分，因此几乎可以直接使用以往的用于组装试样分析装置的磁铁的部件，容易变更以往的装置。 

另外，磁铁41～44的上面的下游侧与流路池大致平行。在下游侧，为了在磁铁的性能的范围内尽量加强磁场，使磁铁成为容易靠近流路池的形状。另外，如图13和图14，除去磁铁的上游侧端部的部分的大小优选为与流路池平行的方向所成的倾斜角在15～45度的范围。该角度范围中，随着从上游侧向下游侧前进，流路池内的磁场缓缓地增强，因此在防止磁性粒子的局部性的附着方面是令人满意的。如图15、16那样改变倾斜角的情况下，倾斜部分的平均的倾斜角优选为15～45度。如果是通常的磁铁的大小，若倾斜小于15度则效果小，磁场在磁铁的上游端急剧增大，发生局部的吸附。另外，大于45度的情况下，磁场在磁铁上面弯曲的位置急剧增大，发生局部的吸附。 

另外，磁铁的形状以长方体为基本形状，但也可以是从柱状（圆柱、方柱等）等其他形状除去一部分后的形状。就磁铁的磁化方向而言，由于使用以往的磁铁的组装部件，因此与以往相同，希望是将N极和S极作为横向而与流路15大致平行、或将N极和S极作为纵向而与流路15大致垂直的任一方向。作为磁铁，本实施例中是永久磁铁，但也可以使用电磁铁。该情况，电磁铁的铁芯是在流路侧除去上游侧后的形状。另外，所谓除去上游侧后的形状，不仅是指后来除去后的形状，也包括一开始就凹陷的形状。

显示本发明中公开的试样分析装置和试样分析方法的效果。本实施例中使用了平均粒径2.8μm的磁性粒子。流路池中的吸附规定位置13的、溶液流动方向的宽度设为5mm。试样液流动方向的磁铁的长度设为3mm。取以吸附规定位置13的上游端为原点的坐标，在吸附规定位置13的坐标2mm至5mm的宽度3mm的范围内，从流路池下侧开始设置磁铁。 

图17是显示在图1所示的以往的流路池和磁铁的形状和位置关系中，流路池中的吸附规定位置13上的位置和该位置中的磁性粒子吸附粒子密度的关系的图。该情况，在吸附规定位置13的上游侧，粒子吸附密度变得非常高，粒子层叠。其结果为，在整个吸附部分，粒子吸附密度变得不均匀。 

图18是显示在图13所示的流路池和磁铁的形状和位置关系中，流路池中的吸附规定位置13上的位置和该位置中的磁性粒子吸附粒子密度的关系的图。磁铁的上游侧的倾斜角设为45度，使上游侧和下游侧成为非对称的形状。该情况，与图17的情况相比，吸附规定位置13的上游侧的粒子吸附密度减少，不发生磁性粒子的层叠。其结果为，在整个吸附部分，粒子吸附密度变得均匀。 

实施例3 

作为本实施方式的另一个本实施例是使用与实施例1不同的流路的实施例。对于磁铁等流路以外的试样分析装置，与实施例1相同，使用相同的符号，省略详细说明。 

如图19A、图19B所示，流路15周边以如下方式构成：从设置在流路壁14的下壁的左端的流路入口120供给的含磁性粒子10的悬浊液，通过设置在流路15内中央部的吸附规定位置13周边，从设置在流路壁14的下壁的右端的流路出口130被排出。如图19A所示，流路15的流路宽度以如下方式构成：从流路入口120直到与吸附规定位置13的下游端相比的下游侧，相对于流体的流动方向单调地且线形地增加，从与吸附规定位置13的下游端相比的下游侧直到流路出口130，相对于流体的流动方向单调地且线形地减少。如图19B所示，从流路入口120直到流路出口130的流路15的流路高度以达到一定的方式构成。 

图20A、图20B是显示作为比较例的检测部的流路151周边的构成的图。图20A是作为比较例的检测部的流路151周边的平面截面图。图20B是作为比较例的检测部的流路151周边的侧面截面图。如图20A、图20B所示，作为比较例的流路151与图19A、图19B所示的本实施方式中的检测部的流路15的不同点主要是：构成为吸附规定位置139处的流路宽度几乎为一定。 

如图20A、图20B所示，作为比较例的流路151周边以如下方式构成：从设置在流路壁141的下壁的左端的流路入口121供给的含磁性粒子10的悬浊液，通过设置在流路151内中央部的吸附规定位置139上，从设置在流路壁141的下壁的右端的流路出口131被排出。 

接着，以下说明吸附规定位置的流路宽度对流路内的流动产生的影响。 

图21是显示图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15和图20A、图20B所示的比较例中的流路151各自的吸附规定位置13、139上的流速分布的图。 

显示图21的上侧的流路的图（图中示为A的图）显示图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15周边，显示图21的下侧的流路的图（图中示为B 的图）显示图20A、图20B所示的比较例中的流路151周边。图21内的图表显示A、B各自中的流速分布，横轴为流动方向位置、纵轴为流路的流动方向位置各自的、与流动方向垂直的方向的平均流速的大小。显示图21的上侧的流路的图（A）的吸附规定位置13的上游端中的流路宽度Aa按照比显示图21的下侧的流路的图（B）的吸附规定位置139的上游端中的流路宽度Ab小的方式构成。即，显示图21的上侧的流路的图（A）的吸附规定位置13上（磁性粒子捕捉区域）的上游端中的流路截面积按照比显示图21的下侧的流路的图（B）的吸附规定位置139上（磁性粒子捕捉区域）的上游端中的流路截面积小的方式构成。 

如图21中的图表所示可知，图20A、图20B所示的比较例中的流路151中，截面平均线流速在吸附规定位置139上（磁性粒子捕捉区域）为一定。与此相对，可知：图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15中，截面平均线流速在吸附规定位置13上（磁性粒子捕捉区域）单调地减少。作为一个要因，这是因为：由于在流路15内流动的流体是非压缩流体，因此为了保存质量（体积），流路截面积变化的量，截面平均流速也变化。 

图20A、图20B所示的比较例中的流路151中，在吸附规定位置139，流路宽度几乎为一定，流路高度也是一定的，所以截面平均线流速在吸附规定位置139上（磁性粒子捕捉区域）达到一定。与此相对，图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15中，在吸附规定位置13上（磁性粒子捕捉区域），流路宽度单调地且线形地增加，所以截面平均线流速在吸附规定位置13单调地减少。 

图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15中，通过使流路面积在吸附规定位置13上缓缓地增加，从而线流速与其面积成反比地减少。通过在吸附规定位置13上，随着向下游，截面平均线流速减少，从而使磁性粒子从流体承受的力（流速带来的力）减少。作为其结果，就没有被捕捉而流出的磁性粒子而言，由于磁铁12带来的引力的比例增大，因此特别是下游端侧的被捕捉的磁性粒子的数量上升，特别可以使下游端侧的磁性粒子的捕捉率提高。 

图22是显示图21所示的图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15和图20A、图20B所示的比较例中的流路151、在各自的吸附规定位置13、 139上捕捉的粒子密度分布的图。 

显示图22的上侧的流路的图（图中示为A的图）表示与显示图21的上侧的流路的图（图中示为A的图）同样的图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15，显示图22的下侧的流路的图（图中示为B的图）表示与显示图21的下侧的流路的图（图中示为B的图）同样的图20A、图20B所示的比较例中的流路151。图22内的图表显示A、B各自中的捕捉到的粒子密度分布，横轴为流动方向位置、纵轴为流路的流动方向位置各自的、相对于流动方向垂直的方向的平均磁性粒子的密度分布。 

如图22内的图表所示可知，在图20A、图20B所示的比较例中的流路151中，在吸附规定位置139的上游侧，大量的磁性粒子被捕捉。与此相对，图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15中，在吸附规定位置13的上游侧大量捕捉的情况被改善，在吸附规定位置13整体上更均匀地捕捉。 

粒子的行为依赖于施予粒子的力，即，从流动承受的力（流速带来的力）和磁铁带来的力（磁力）的平衡。从流动承受的力受粒子的投影面积、粒子的速度等的影响。另外，由于在配置在吸附规定位置附近的磁铁的端部，磁场梯度增大，因此从磁铁作用于磁性粒子的力增大，被吸附在磁性粒子的浓度高的上游侧的粒子数增多。 

图20A、图20B所示的比较例中的流路151中，在吸附规定位置139，流路宽度几乎为一定，流路高度也是一定的，所以大量磁性粒子在吸附规定位置139的上游侧被捕捉。使磁性粒子10吸附的吸附规定位置139上，流路151的截面形状几乎为一样，因此线流速是几乎一定的。因此，在吸附磁性粒子的吸附规定位置139上，磁性粒子10从流体承受几乎相同的力，在使磁性粒子10吸附的吸附规定位置139的下游侧，磁铁将磁性粒子吸引到规定的吸附位置的力和流动承受的力比较，从流动承受的力更大，在吸附规定位置139上未被捕捉而流走。 

与此相对，图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15中，吸附规定位置13的上游端中的流路宽度Aa小于图20A、图20B所示的比较例中的流路151的吸附规定位置139的上游端中的流路宽度Ab，因此构成为流路截面积小、截面平均线流速大，所以在吸附规定位置139的上游侧大量捕捉的情况 得以改善而减少。另外，在吸附规定位置13上（磁性粒子捕捉区域）流路宽度单调地且线形地增加，所以在吸附规定位置13上，随着向下游，截面平均线流速减少，因而磁性粒子从流体承受的力（流速带来的力）减少，就未被捕捉而流出的磁性粒子而言，由于磁铁12带来的引力的比例增大，因此在下游端侧被捕捉的磁性粒子的数量增多，特别可以使在下游端侧的磁性粒子的捕捉率提高，在吸附规定位置13整体上，可以抑制吸附的不均匀。即，在吸附规定位置13，可以均匀地吸附磁性粒子，因此可以预见B/F分离的提高、洗涤效率的提高、测定精度的高精度化、测定结果的重现性的提高等。 

图23是显示作为图21所示的图19A、图19B所示本实施方式中的流路15的变形例的流路132和图20A、图20B所示的比较例中的流路151、各自的吸附规定位置132、139上的流速分布的图。 

显示图23的上侧的流路的图（图中示为A的图）与图21所示的显示上侧的流路的图的不同点在于：显示图23的上侧的流路的图（A）的吸附规定位置132的上游端中的流路宽度Aa形成为与显示图23的下侧的流路的图（B）的吸附规定位置139的上游端中的流路宽度Ab相同的宽度。 

如图23内的图表所示可知，在吸附规定位置132上（磁性粒子捕捉区域），随着向下游，截面平均线流速减少。但是，与图21的图表不同，在图20A、图20B所示的比较例中的流路151的吸附规定位置139上游端和图19A、图19B所示本实施方式中的流路152的吸附规定位置132上游端中，截面平均线流速为相同。因此，如果与图21所示的图19A、图19B所示的本实施方式中的流路15比较，可以认为磁性粒子在吸附规定位置132的上游侧被大量地捕捉。为了对此进行校正，可以以下述方式来构成：适宜地，减小吸附规定位置132的上游端的流路宽度以减小吸附规定位置132上（磁性粒子捕捉区域）的上游端的截面平均线流速，使吸附规定位置132上游端的流路宽度小于吸附规定位置132的下游端的流路宽度，以使得吸附规定位置132上（磁性粒子捕捉区域）的下游端的截面平均线流速与吸附规定位置132的上游端的截面平均线流速相比进一步减小。认为也可以按照至少在吸附规定位置132上（磁性粒子捕捉区域），下游端的流路截面积最大的方式来构成。 

上述的本实施方式中说明了：通过使作为流路的磁性粒子捕捉区域的捕捉 区域中的流路宽度相对于流体（试样）的流动方向（从上游侧向下游侧）单调地且线形地增加，从而使捕捉区域的截面平均线流速单调地减少。但是，适宜地，通过使流路宽度为一定，使磁性粒子捕捉区域的流路高度单调地且线形地增加，也可以使截面平均线流速单调地减少。另外，适宜地，也可以使流路的磁性粒子捕捉区域的流路高度、流路宽度均相对于流体（试样）的流动方向（从上游侧向下游侧）单调地增加，使截面平均线流速减少。但是，使流路高度变化就是改变流路壁的上壁、下壁的一方或双方的厚度，因此认为对光学体系产生问题。因此，尤其优选用流路宽度来调整。 

另外，上述的本实施方式中说明了流路的流路宽度以如下的方式构成：从流路入口直到与吸附规定位置的下游端相比的下游侧，相对于流体（试样）的流动方向（从上游侧向下游侧）单调地且线形地增加，从与吸附规定位置的下游端相比的下游侧直到流路出口，相对于流体（试样）的流动方向（从上游侧向下游侧）单调地且线形地减少。但是，适宜地，也可以不构成从流路入口直到与吸附规定位置的上游端相比的上游侧，使流路宽度相对于流体（试样）的流动方向（从上游侧向下游侧）单调地且线形地增加，例如可以按照一定的流路宽度、一定的流路截面来构成。另外，适宜地，也可以不构成从与吸附规定位置的下游端相比的下游侧直到流路出口，使流路宽度相对于流体（试样）的流动方向（从上游侧向下游侧）单调地且线形地减少，例如可以按照一定的流路宽度、一定的流路截面来构成。但是，考虑到稳定的送液、有效的洗涤、B/F分离，从扩散器的剥离角度一般是8度左右的观点出发，认为单调地且线形地进行增加、减少的流路形状是最合适的。 

另外，上述的本实施方式中显示了在吸附规定位置，流路宽度相对于流体（试样）的流动方向（从上游侧向下游侧）单调地且线形增加的方式，但单调且线形地也不是必须的。至少，在吸附规定位置，按照流路宽度相对于流体（试样）的流动方向（从上游侧向下游侧）单调地增加的方式来构成即可，另外，按照吸附规定位置的下游端中的流路宽度大于吸附规定位置的上游端的流路宽度的方式来构成即可。进而，吸附规定位置上（磁性粒子捕捉区域）的下游端中的流路截面积大于吸附规定位置上（磁性粒子捕捉区域）的上游端的流路截面积即可。即，吸附规定位置的上游端和下游端之间，可以是能够用以多项 式近似的函数、指数函数、三角函数等一般的函数表达的形式。但是，考虑到稳定的送液、有效的洗涤、B/F分离，从扩散器的剥离角度一般是8度左右的观点出发，单调地且线形地增加的流路形状是最合适的。 

实施例4 

本发明又一个另外的实施方式 

以上具体说明了本发明的实施方式，但本发明不限于上述的实施方式，可以在不脱离本发明宗旨的范围内进行各种变化。例如，应用上述实施例1记载的发明和实施例3记载的发明这两者的方式也是可以的，而应用上述实施例2记载的发明和实施例3记载的发明这两者的方式也是可以的。 

本发明的优选样态 

以下记载有关本发明的优选样态。 

根据本发明的另外的第一样态，提供一种试样分析装置，其具有流路、在含有磁性粒子的所述流路中流动的试样液以及产生在所述流路内捕捉所述磁性粒子的磁场的磁场产生设备，所述磁场产生设备所产生的磁场的大小随着从所述流路的上游侧朝向下游侧而增大。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第一样态的试样分析装置，所述磁场产生设备是磁铁，使该磁铁配置成相对于从所述流路的上游侧向下游侧的方向倾斜。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第一样态的试样分析装置，所述磁场产生设备由多个磁铁构成，将该多个磁铁按照随着从所述流路的上游侧朝向下游侧而接近流路的方式来配置。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第一样态的试样分析装置，所述磁场产生设备由多个电磁铁构成，随着从所述流路的上游侧朝向下游侧，增加该多个电磁铁的线圈的匝数。 

根据本发明的另外的第二样态，提供一种磁性粒子的捕捉方法，其为通过磁场产生设备在所述流路中捕捉在流路中流动的试样液中的磁性粒子的磁性粒子的捕捉方法，所述磁场产生设备所产生的磁场的大小随着从所述流路的上游侧朝向下游侧而增大。 

根据本发明的另外的第三样态，提供一种试样分析装置，其具有：使含磁 性粒子的试样液在其内部流动的流路，设置在所述流路的外侧、在所述流路内产生在所述流路的捕捉面捕捉所述磁性粒子的磁场的磁铁，以及分析所述被捕捉的磁性粒子的分析设备；所述流路和所述磁铁之间的距离在上游侧比下游侧大，通过所述磁铁在所述流路内产生的磁场的大小在所述流路的下游侧比上游侧大。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，所述磁铁是从长方体或柱状形状除去所述流路侧、上游侧后的形状。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，所述柱状形状或长方体，其长度方向朝向与所述流路的捕捉面大致正交的方向。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，所述柱状形状或长方体是：与其流路相反侧的面与所述流路的捕捉面大致平行。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，所述磁铁是：其磁场方向与所述流路的捕捉面大致平行或大致垂直。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，所述磁铁是：其所述流路侧的面与所述流路所成的角度在上游侧比下游侧大。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，所述磁铁上面的上游侧与所述捕捉面所成的角度为15～45度。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，在所述下游侧，所述磁铁的所述流路侧的面与所述捕捉面为大致平行。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，所述流路内所产生的磁场的大小，在上游侧随着向下游行进，磁场缓缓地增大，在下游侧磁场比上游侧大、且位置引起的磁场的大小的变化比上游侧小。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第三样态的试样分析装置，所述磁铁是单一的永久磁铁或电磁铁。 

根据本发明的另外的第四样态，提供一种试样分析装置，其具有使含磁性粒子的试样在其内部流动的流路以及产生在该流路中的磁性粒子捕捉区域中捕捉所述磁性粒子的磁场的磁场产生设备，该装置按照使所述磁性粒子捕捉区域的下游端的流路截面积比所述磁性粒子捕捉区域的上游端的流路截面积大的方式来构成。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第四样态的试样分析装置，按照使所述磁性粒子捕捉区域的流路截面积从上游侧向下游侧单调地增加的方式来构成。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第四样态的试样分析装置，所述流路的所述磁性粒子捕捉区域按照所述磁性粒子的线流速从上游侧向下游侧单调地减少的方式来构成。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第四样态的试样分析装置，按照所述磁性粒子捕捉区域的流路宽度从上游侧向下游侧单调地增加的方式来构成。 

优选提供以下的试样分析装置：根据上述另外的第四样态的试样分析装置，按照所述磁性粒子捕捉区域的流路高度从上游侧向下游侧单调地增加的方式来构成。 

根据本发明的另外的第五样态，提供一种试样分析方法，其为，使含磁性粒子的试样在流路内流动，在该流路中的磁性粒子捕捉区域中通过磁场产生设备产生磁场而捕捉所述磁性粒子，使所述试样在按照下游端的流路截面积大于上游端的流路截面积的方式构成的所述磁性粒子捕捉区域中流动，通过所述磁场产生设备产生磁场而捕捉所述磁性粒子。 

符号说明 

10    磁性粒子 

11    磁铁 

12    磁铁或电磁铁 

13    吸附规定位置 

14    流路壁 

15    流路 

16    滑动机构 

17    聚光镜 

18    激光光源 

21、22、23    管 

24    运送喷嘴 

25    泵 

26    臂 

30、31    阀门 

32    悬浊液容器 

33    洗涤液容器 

34    废液容器 

35    洗涤机构 

36    反应单元 

37    调节器 

38    信号线 

39    光检测器 

41、42、43、44    磁铁 

Claims (17)

1.一种试样分析装置，其特征在于，具有：使含磁性粒子的试样在其内部流动的流路、以及在该流路内壁的一部分设置的磁性粒子捕捉区域中产生捕捉所述磁性粒子的磁场的磁场产生设备，

所述流路在与所述磁性粒子捕捉区域相对的位置具有将所述磁性粒子捕捉区域产生的发光透过的窗口，

该试样分析装置进一步具有检测在所述磁性粒子捕捉区域产生的且透过所述窗口的发光的光检测器，

该装置按照使所述磁性粒子捕捉区域的下游端的磁性粒子捕捉区域的面积大于所述磁性粒子捕捉区域的上游端的磁性粒子捕捉区域的面积的方式来构成。

2.根据权利要求1所述的试样分析装置，其中，所述磁场产生设备是磁铁，使该磁铁配置成相对于从所述流路的上游侧朝向下游侧的方向倾斜。

3.根据权利要求1所述的试样分析装置，其中，所述磁场产生设备由多个磁铁构成，按照随着从所述流路的上游侧朝向下游侧而接近流路的方式来配置该多个磁铁。

4.根据权利要求1所述的试样分析装置，其中，所述磁场产生设备由多个电磁铁构成，随着从所述流路的上游侧朝向下游侧，增加该多个电磁铁的线圈的匝数。

5.根据权利要求1所述的试样分析装置，其中，所述磁性粒子捕捉区域的流路截面积按照从上游侧向下游侧单调地增加的方式来构成。

6.根据权利要求1所述的试样分析装置，其中，所述流路的所述磁性粒子捕捉区域按照所述磁性粒子的线流速从上游侧向下游侧单调地减少的方式来构成。

7.根据权利要求5所述的试样分析装置，其中，所述磁性粒子捕捉区域的流路宽度按照从上游侧向下游侧单调地增加的方式来构成。

8.一种试样分析装置，其特征在于，具有：使含磁性粒子的试样在其内部流动的流路、在所述流路内产生在所述流路的捕捉面捕捉所述磁性粒子的磁场的磁场产生设备、以及分析所述被捕捉的磁性粒子的分析设备，该装置按照使所述磁场产生设备所产生的磁场的大小在所述捕捉面的所述流路的下游侧比上游侧大的方式来构成，其中，所述流路内产生的磁场的大小为：在上游侧随着向下游行进而磁场慢慢增大，在下游侧磁场比上游侧大、并且因位置而产生的磁场大小的变化也比上游侧小。

9.根据权利要求8所述的试样分析装置，其中，所述磁场产生设备由磁铁构成，所述流路和所述磁铁之间的距离是上游侧比下游侧大，从而，通过所述磁铁而在所述流路内产生的磁场的大小，在所述流路的下游侧比上游侧大。

10.根据权利要求9所述的试样分析装置，其中，所述磁铁是从长方体或柱形形状除去所述流路侧的上游侧后的形状。

11.根据权利要求10所述的试样分析装置，其中，所述柱形形状或长方体其长度方向朝着与所述流路的捕捉面大致正交的方向。

12.根据权利要求10所述的试样分析装置，其中，所述柱形形状或长方体为，其与流路相反侧的面与所述流路的捕捉面大致平行。

13.根据权利要求9所述的试样分析装置，其中，所述磁铁为，其磁场方向与所述流路的捕捉面大致平行或大致垂直。

14.根据权利要求9所述的试样分析装置，其中，所述磁铁为，其所述流路侧的面与所述流路所成的角度在上游侧比下游侧大。

15.根据权利要求14所述的试样分析装置，其中，所述磁铁上面的上游侧与所述捕捉面所成的角度为15～45度。

16.根据权利要求9所述的试样分析装置，其中，在所述下游侧，所述磁铁的所述流路侧的面与所述捕捉面大致平行。

17.一种试样分析方法，其特征在于，其为，使含磁性粒子的试样在流路内流动，在该流路内壁的一部分设置的磁性粒子捕捉区域中通过磁场产生设备产生磁场而捕捉所述磁性粒子，

在所述流路中，与所述磁性粒子捕捉区域相对位置的窗口透过所述磁性粒子捕捉区域产生的发光，

通过光检测器检测在所述磁性粒子捕捉区域产生的且透过所述窗口的发光，

所述磁性粒子捕捉区域按照使下游端的磁性粒子捕捉区域的面积大于上游端的磁性粒子捕捉区域的面积的方式来构成，

使所述试样在所述磁性粒子捕捉区域中流动，通过所述磁场产生设备产生磁场而捕捉所述磁性粒子。