CN102887826B - 一种(-)-菊苣酸的合成方法 - Google Patents

一种(-)-菊苣酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种(-)-菊苣酸的合成方法，具体步骤为二乙酰基咖啡酸在二氯亚砜或草酰氯存在下与(L)-酒石酸反应得到(-)-四乙酰基菊苣酸，(-)-四乙酰基菊苣酸亦可由二乙酰基咖啡酸和二氯亚砜反应制得二乙酰基咖啡酰氯，然后再与(L)-酒石酸反应制得，最后(-)-四乙酰基菊苣酸在酸溶液与水溶性有机溶剂的混合溶液中脱除掉乙酰基得到(-)-菊苣酸。本发明去除了酒石酸羧基的保护和脱保护步骤，合成工艺简单、经济实用。

Description

一种(-)-菊苣酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(-) -菊苣酸的合成方法。
背景技术
(-) -菊苣酸（cichoric acid）是一种咖啡酸的衍生物，化学名为：2-O,3-O-双[3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酰基]-酒石酸，其结构式如下：                                                。
药理研究表明，(-) -菊苣酸具有增强免疫功能和抗炎作用，并能抑制透明质酸酶，保护胶原蛋白免受可导致降解的自由基的影响，还具有抑制HIV-1和HIV-1整合酶的作用，因此，(-) -菊苣酸作为一种免疫促进剂和免疫调节剂越来越受到国际上的重视。目前，(-) -菊苣酸来源主要从紫锥菊等植物中提取，成本很高，为了打破菊苣酸价格高居不下的格局，研发一种成本较低的人工合成方法具有重要意义。
目前，文献中报道菊苣酸的合成方法有以下几种：一种是，以(L) -酒石酸叔丁酯和咖啡酸为原料的合成方法（Synthetic Communications, 28(4), 737-740, 1998）：
。
此方法中的(L) -酒石酸叔丁酯合成困难，需用酒石酸与叔丁醇反应7天，而且收率也仅19%，生产成本高，很难得到实际应用。
US 2005/49242报道的合成方法是：
。
该方法步骤较多，导致产率下降，而且需用到二苯基重氮甲烷对酒石酸的羧基进行保护，二苯基重氮甲烷稳定性差，合成过程中容易发生***等危险，不利于工业生产。
FR2830251中提出用苄基保护酒石酸的羧基和咖啡酸上酚羟基的思想，其合成路线如下：
。
该方法中二苄基咖啡酸需从咖啡酸经三步才能合成得到，路线中用到重金属盐醋酸钯，醋酸钯价格高，增加了生产成本，最后一步使用钯催化剂会造成终产品中重金属残余，影响药品质量，而且脱苄基反应中有双键被还原的副产物产生。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种在合成路线中不需对酒石酸羧基进行保护，生产成本低，收率高，产品质量好，适于工业化生产的(-) -菊苣酸的合成方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：一种(-) -菊苣酸的合成方法，合成路线如下：
，具体操作步骤如下：
（1）二乙酰基咖啡酸（Ⅱ）在二氯亚砜或草酰氯存在下，在有机溶剂中与(L) -酒石酸（Ⅰ）在60℃-90℃反应1-2小时，然后回流反应3-5小时；减压抽除溶剂，丙酮溶解后活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用水洗涤，干燥后得粗品，粗品用丙酮和石油醚的混合溶剂重结晶，制得(-)-四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）；
或先由二乙酰基咖啡酸（Ⅱ）与二氯亚砜在CH2Cl2中，回流反应2-4小时，制得二乙酰基咖啡酰氯（Ⅳ），再与(L) -酒石酸（Ⅰ）在有机溶剂中，回流反应3-5小时；减压抽除溶剂，丙酮溶解后活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用水洗涤，干燥后得粗品，粗品用丙酮和石油醚的混合溶剂重结晶，制得(-) -四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）；
（2）(-) -四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）在2.5-3.5N的酸溶液和水溶性有机溶剂的混合溶液中脱除掉酚羟基上的保护基，最优温度为回流温度；经萃取，无水硫酸钠干燥后，减压抽除溶剂，重结晶或柱层色谱分离后得到(-) -菊苣酸。
进一步，步骤（1）中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯，优选甲苯。
进一步，步骤（1）中，丙酮和石油醚的混合溶剂中丙酮与石油醚的体积比为（4-1）:1（优选（2-1.5）:1，更优选5:3）。
进一步，步骤（2）中，所述酸溶液为无机酸溶液，优选盐酸溶液或硫酸溶液。
进一步，步骤（2）中，所述水溶性有机溶剂可为丙酮、四氢呋喃、甲醇或乙醇。
进一步，步骤（2）中，所述酸溶液和水溶性有机溶剂的混合溶液中，酸溶液和水溶性有机溶剂的体积比为（2.5-3.5）:1，优选3:1。
与现有技术相比，本发明不需对酒石酸羧基进行保护和脱保护两步骤，可大大降低制造成本，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
参照例：3, 4 -二乙酰基咖啡酸的制备
具体步骤如下：先将（30.0g, 0.167mol）咖啡酸和（116.0g, 1.14mol）乙酸酐混合，在常温下搅拌，加入0.5ml（10mmol）硫酸（质量分数98%），然后升温至60℃，反应30min，当反应液冷却至室温后，加入1000ml冰水（2℃），搅拌1h，析出白色固体；抽滤，水洗至滤液呈中性，真空干燥至恒重；粗品用乙酸乙酯/石油醚（两者体积比为6:1）重结晶，得白色粉末31.1g，收率70.7%，m.p. 197-198℃。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ: 2.32 (s, 6H)，6.40 (d，J = 16.0 Hz, 2H)，7.25 (d，J = 9.0Hz, 1H)，7.39 (s, 1H)，7.44 (d，J = 8.0Hz, 1H)，7.72(d, J = 16.0 Hz, 1H)。
实施例1
本实施例具体步骤如下：
（1）(-) -四乙酰基菊苣酸的制备：先将（22.0g, 84mmol）二乙酰基咖啡酸（参照例所得产物）和（6.0g, 40mmol）(L) -酒石酸混合，加入190ml甲苯，搅拌，在85℃下滴加16ml（0.22mol）SOCl2和50ml甲苯混合溶液，滴完后在该温度下反应1小时，然后回流反应5小时；减压抽除溶剂，200ml丙酮溶解残留物，活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用2000ml水洗涤，真空干燥至恒重，得粗品；水溶液中回收得到0.6g (-) -酒石酸，粗品用丙酮/石油醚（体积比5:3）重结晶，得白色粉末13.7g，收率：53.3%，m.p.189.5-192.0℃；1HNMR (500MHz, DMSO) δ: 2.30 (s, 12H)，5.75 (s, 2H)，6.74 (d, J = 16.0Hz, 2H)，7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H)，7.77-7.71 (m, 6H)；
（2）(-) -菊苣酸的制备：将（9.64g, 15mmol）(-) -四乙酰基菊苣酸溶于450ml丙酮，加入150ml 3N盐酸溶液，回流反应3h，冷却到室温，反应液用乙酸乙酯萃取三次，每次用量为450ml，无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，粗品用pH=2的5%（V%）乙醇水溶液重结晶，得白色粉末5.33g，收率：75%，m.p.202.1℃(dec)，[α]25 D=-353°；1HNMR (500MHz, DMSO) δ: 5.68 (s, 2H)，6.36 (d, J = 16.0, 2H)，6.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H)，7.09 (d, J = 8.5 Hz, 4H)，7.56 (d, J = 15.5 Hz, 2H)，9.16 (s, 2H)，9.69 (s, 2H)。
实施例2 
本实施例具体步骤如下：
（1）(-) -四乙酰基菊苣酸的制备：先将（2.20g, 8.4mmol）二乙酰基咖啡酸和（0.60g, 4.0mmol）(L) -酒石酸混合，加入20ml二甲苯，搅拌，在85℃下滴加1.6ml（22mmol）SOCl2和5ml二甲苯混合溶液，滴完后在该温度下反应1小时，然后回流反应5小时；减压抽除溶剂，20ml丙酮溶解残留物，活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用200ml水洗涤，真空干燥至恒重，得粗品；粗品用丙酮/石油醚（体积比5:3）重结晶得白色粉末1.0g，收率：38.9%，m.p.189.5-192.5℃；1H NMR与实施例1中(-)-四乙酰基菊苣酸的1H NMR一致。
（2）(-) -菊苣酸的制备：将0.964g（1.5mmol）(-) -四乙酰基菊苣酸溶于45ml丙酮，加入15ml 3N盐酸溶液，回流反应3h，待反应液冷却到室温后，用乙酸乙酯萃取三次，每次用量45ml，无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，粗品用20ml甲醇溶解，岛津LC-8A制备液相色谱仪分离，将接收到的目标产物峰溶液冻干，得白色粉末597mg，收率：84％，m.p.203.8℃（dec），[α]25 D=-355°。1H NMR与实施例1中(-)-菊苣酸的1H NMR一致。
实施例3
本实施例具体步骤如下：
（1）(-) -四乙酰基菊苣酸的制备：先将（2.2g, 8.4mmol）二乙酰基咖啡酸和（0.6g, 4.0mmol）(L) -酒石酸混合，加入20ml甲苯，搅拌，在65℃下滴加2.1ml草酰氯（约22mmol）和5ml甲苯混合溶液，滴完后在该温度下反应1小时，然后回流反应5小时；减压抽除溶剂，20ml丙酮溶解残留物，活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用200ml水洗涤，真空干燥至恒重，得粗品；粗品用丙酮/石油醚（体积比5:3）重结晶得白色粉末1.08g，收率：42.5%，m.p.189.0-192.5℃。1H NMR与实施例1中(-) -四乙酰基菊苣酸的1H NMR一致。
（2）(-)-菊苣酸的制备：将（0.964g, 1.5mmol）(-) -四乙酰基菊苣酸溶于45ml四氢呋喃，加入15ml 3N盐酸溶液，回流反应3h，待反应液冷却到室温后，用乙酸乙酯萃取三次，每次用量45ml，无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，粗品用pH=2的5%（V%）乙醇水溶液重结晶，得白色粉末540mg，收率：76%，m.p.199.5℃(dec)，[α]25 D=-353°。1H NMR与实施例1中(-)-菊苣酸的1H NMR一致。
实施例4
本实施例具体步骤如下；
（1）(-) -四乙酰基菊苣酸的制备：先将（3.2g, 12mmol）二乙酰基咖啡酸、16mlSOCl2和60mlCH2Cl2混合，回流反应3小时，减压抽除溶剂和SOCl2得油状物，然后加入25ml甲苯和（0.6g, 4.0mmol）(L) -酒石酸，回流反应5小时，减压抽除溶剂，20ml丙酮溶解残留物，活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用200ml水洗涤，真空干燥至恒重，得粗品；粗品用丙酮/石油醚（体积比5:3）重结晶得白色粉末0.85g，收率：33.1%，m.p.189-191.5℃；1H NMR与实施例1中(-) -四乙酰基菊苣酸的1HNMR一致。
（2）(-) -菊苣酸的制备：将（0.964g, 1.5mmol）(-) -四乙酰基菊苣酸溶于45ml甲醇，加入15ml 3N盐酸溶液，回流反应3h，待反应液冷却到室温后，用乙酸乙酯萃取三次，每次用量45ml，无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，粗品用pH=2的5%（V%）乙醇水溶液重结晶，得白色粉末497mg，收率：70%，m.p.200.2℃(dec)，[α]25 D=-353°。1HNMR与实施例1中(-) -菊苣酸的1HNMR一致。 

Claims (6)

1. 一种(-) -菊苣酸的合成方法，其特征在于，合成路线为：
，具体操作步骤如下：
（1）二乙酰基咖啡酸（Ⅱ）在二氯亚砜或草酰氯存在下，在有机溶剂中与(L) -酒石酸（Ⅰ）在60℃-90℃反应1-2小时，然后回流反应3-5小时；减压抽除溶剂，丙酮溶解后活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用水洗涤，干燥后得粗品，粗品用丙酮和石油醚的混合溶剂重结晶，制得(-)- 四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）；
或先由二乙酰基咖啡酸（Ⅱ）与二氯亚砜在CH2Cl2中，回流反应2-4小时，制得二乙酰基咖啡酰氯（Ⅳ），再与(L) -酒石酸（Ⅰ）在有机溶剂中，回流反应3-5小时；减压抽除溶剂，丙酮溶解后活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压抽除丙酮，所得固体用水洗涤，干燥后得粗品，粗品用丙酮和石油醚的混合溶剂重结晶，制得(-) -四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）；
（2）(-) -四乙酰基菊苣酸（Ⅲ）在2.5-3.5N的酸溶液和水溶性有机溶剂的混合溶液中脱除掉酚羟基上的保护基；经萃取，无水硫酸钠干燥后，减压抽除溶剂，重结晶或柱层色谱分离后得到(-) -菊苣酸。
2.根据权利要求1所述的(-) -菊苣酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯或苯。
3.根据权利要求1或2所述的(-) -菊苣酸的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，丙酮和石油醚的混合溶剂中丙酮与石油醚的体积比为（4-1）:1。
4.根据权利要求1或2所述的(-) -菊苣酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述酸溶液为无机酸溶液。
5.根据权利要求1或2所述的(-) -菊苣酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述水溶性有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1或2所述的(-) -菊苣酸的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述酸溶液和水溶性有机溶剂的混合溶液中，酸溶液和水溶性有机溶剂的体积比为（2.5-3.5）:1。
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