CN103408423A - 一种天然活性产物l-菊苣酸的合成工艺 - Google Patents

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张梅
赵金召
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Abstract

一种天然活性产物L-菊苣酸的合成工艺。本发明是从咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯为起始原料制备L-菊苣酸，在不锈钢反应釜中，加入反应原料咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯和L-酒石酸，室温下再加溶剂溶解，控温在室温缓慢加入碱性催化剂，搅拌并缓慢升温至回流反应。反应完成后，降温，稀盐酸调pH值，加水萃取二次，有机相以干燥剂干燥过夜。减压浓缩出有机相，无水乙醇结晶。抽虑，双锥干燥，得到合格产品。该方法工艺简洁、操作简单，适用于工业化大生产。

Description

一种天然活性产物L-菊苣酸的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种天然活性成分L-菊苣酸的合成，具体涉及合成原料为咖啡酸，经过咖啡酸成酯，再在弱碱性条件下进行酯交换，得到产物L-菊苣酸。
背景技术
L-菊苣酸，即(2R，3R)-(-)-菊苣酸，是一种咖啡酸衍生物，主要来源于天然的紫锥菊提取物中。紫锥菊是原产于美洲和欧洲的紫锥菊属的一类野菊花，有广泛活性，并已经开发成药的有紫锥菊、狭叶紫锥菊和淡白紫锥菊三种。目前均已在我过引种成功，在湖南、四川、广西已经大面积人工种植。紫锥菊提取物有消炎活性，抗病毒、抗真菌、抗细菌和抗肿瘤、杀虫作用，免疫活性也很好。所以，紫锥菊提取物目前在美国保健食品植物提取添加物中为最畅销的产品之一。紫锥菊提取物中含有的活性成分主要有多糖和糖蛋白、烷基酰胺类化合物和咖啡酸衍生物，其中L-菊苣酸就是活性最好的咖啡酸衍生物，已经作为紫锥菊提取物质量控制的重要检测成分。
菊苣酸，作为紫锥菊中的主要活性成分，文献报道也有抗病毒、抗炎、提高免疫力、抗氧化和清楚自由基功能。所以，单体菊苣酸的开发也是非常有市场价值的。但是，菊苣酸在三种紫锥菊的含量均低于0.1％，直接从紫锥菊中提取制备菊苣酸的成本过高，不利于菊苣酸的市场和应用推广。从紫锥菊提取菊苣酸，很难得到高纯度和含量的精品。而且，基本上都要用到大孔树脂纯化，工艺复杂，成本高(郭建伟，紫锥菊中菊苣酸和单咖啡酰酒石酸纯化工艺及菊苣酸性质研究，湖南师范大学，硕士学位论文；吴启林，紫锥菊中菊苣酸的提取纯化工艺研究，北京化工大学，硕士学位论文；曾栋，陈波，罗旭彪等.大孔吸附树脂对紫锥菊提取物中菊苣酸分离纯化的研究，天然产物研究与开发，2004，16(2)：160-164)。
所以，开发一种高效、低成本的合成工艺制备L-菊苣酸是非常有市场价值的。目前，L-菊苣酸的合成只有国外有研究的文献，国内外均还没有企业开发出大生产工艺。He Zhao和A.M.Lamidey都报道以咖啡酸为原料，合成中间体酚羟基以乙酰基或者内酯环保护的咖啡酸酰氯，再加催化剂N，N-二环己基亚胺和4-二甲氨基吡啶与L-酒石酸反应，再水解保护基，得到L-菊苣酸(He Zhao，Terrence R.Burke Jr.Facile Syntheses of(2R，3R)-(-)-and(2S，3S)-(+)-ChicoricAcids.Synthetic Communications，1998，28(4)：737-740；Anne-Marie Lamidey，Lionel Fernon，Laurent Pouyseu，Charlotte Delattre，Stehane Quideau.A Convenient Synthesis of theEchinacea-Derived Immunostimulator and HIV-1 Integrase Inhibitor(-)-(2R，3R)-Chicoric Acid.Helvetika Chimica Acta2002(85)：2328-2334)。该路线较长，而且用到了酰氯、二氯亚砜等污染试剂不环保，所以工业化价值不高。
以上方法在制备L-菊苣酸以下一些缺点：(1)天然提取缺点有资源利用率低，提取L-菊苣酸后，影响其他活性成分的提取和利用，造成成本太高；同时，在提取分离过程用到大孔树脂，能耗高、污染大，难以得到高纯度和高含量L-菊苣酸。(2)以咖啡酸为起始原料合成L-菊苣酸缺点在于，路线步骤较长，工艺复杂，最终产率较低，是得成本也偏高，不利于工业化推广；另外，还使用了酰氯和二氯亚砜等危险试剂，污染比较大，对操作人员身体健康危害大。
为解决上述制备L-菊苣酸的缺点，本发明工艺路线采用更短、更加绿色环保的路线，直接以咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯为原料，经过1步反应得到L-菊苣酸。该路线制备L-菊苣酸成本低、工艺简单、绿色环保、产率高，有非常好的应用价值。
本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)采用了新的其实原料咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯，使得制备路线更加短，收率更高。(2)其他原辅料都为常规的反应试剂，温和、安全，无污染物产生，工艺更加绿色环保。(3)路线更短，设备更简单，操作更加简洁。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。
发明内容
本发明需要解决的核心问题是克服现有L-菊苣酸制备工艺的缺点，建立环境友好、低成本、简洁的从咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯合成L-菊苣酸工业化生产工艺。
本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图：
L-菊苣酸合成工艺路线是以咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯为原料，经过碱催化与L-酒石酸进行酯交换反应，反应结束进行分离、浓缩、洗涤结晶得到高含量和高纯度的产品。具体步骤如下：
1、在不锈钢反应釜中，加入反应原料咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯和L-酒石酸，室温下再加溶剂溶解，控温在室温缓慢加入碱性催化剂，搅拌并缓慢升温至回流反应，至薄层层析监控原料咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯完全反应。
2、反应完成后，夹套通入冰盐水降温至10℃以下，搅拌，加稀盐酸调pH值至6-7，然后加水萃取二次，有机相以干燥剂干燥过夜。
3、将有机相转入带浓缩器结晶罐，减压浓缩至干，再加入无水乙醇加热溶解，再减压浓缩出部分乙醇，并搅拌、降温结晶。
4、结晶完成，减压抽虑，双锥50℃干燥3h，得到合格产品。
本发明提供了L-菊苣酸合成工艺，以咖啡酸甲酯或者乙酯为起始原料，在不锈钢反应釜内完成酯交换反应，再调pH值，萃取分离，结晶纯化。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
附图说明
L-菊苣酸合成路线见附图。
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例1 L-菊苣酸的合成
在300L不锈钢反应釜中，加入咖啡酸甲酯15.0kg和L-酒石酸12.0kg，再加二氯甲烷150L溶解，搅拌，夹套通冷盐水控温于10℃以下，加入甲醇钠6.3kg，然后缓慢升温至回流，约40℃，继续搅拌反应12h，至薄层层析监控原料咖啡酸甲酯完全反应。再夹套通入冷盐水降温，加入稀盐酸中和pH值至6.5。再加水进行萃取两次，有机相收集，加入无水硫酸钠干燥过夜。然后将有机相经精滤器过滤转入300L带浓缩不锈钢结晶罐，控温40℃以内浓缩至干，再加入无水乙醇150L加热溶解。然后减压浓缩蒸出约100L乙醇，再边搅拌边降温至10℃结晶。晶体析出完全后，抽虑，双锥干燥控温50℃以内干燥3h，得到合格的L-菊苣酸24.3kg，产率90.0％，高效液相检测，面积归一法纯度99.0％，外标法含量99.5％。
实施例2 L-菊苣酸的合成
在300L不锈钢反应釜中，加入咖啡酸乙酯16.5kg和L-酒石酸12.0kg，再加四氢呋喃120L溶解，搅拌，夹套通冷盐水控温于10℃以下，加入乙醇钠7.9kg，然后缓慢升温至回流，约70℃，继续搅拌反应5h，至薄层层析监控原料咖啡酸乙酯完全反应。再夹套通入冷盐水降温，加入稀盐酸中和pH值至6.5。再加水进行萃取两次，有机相收集，加入无水硫酸钠干燥过夜。然后将有机相经精滤器过滤转入300L带浓缩不锈钢结晶罐，控温40℃以内浓缩至干，再加入无水乙醇150L加热溶解。然后减压浓缩蒸出约100L乙醇，再边搅拌边降温至10℃结晶。晶体析出完全后，抽虑，双锥干燥控温50℃以内干燥3h，得到合格的L-菊苣酸24.5kg，产率90.3％，高效液相检测，面积归一法纯度99.1％，外标法含量99.3％。
实施例3 L-菊苣酸的合成
在300L不锈钢反应釜中，加入咖啡酸甲酯15.0kg和L-酒石酸12.0kg，再加二氯乙烷150L溶解，搅拌，夹套通冷盐水控温于10℃以下，加入乙醇钠6.3kg，然后缓慢升温至回流，约80℃，继续搅拌反应4h，至薄层层析监控原料咖啡酸乙酯完全反应。再夹套通入冷盐水降温，加入稀盐酸中和pH值至6.5。再加水进行萃取两次，有机相收集，加入无水硫酸钠干燥过夜。然后将有机相经精滤器过滤转入300L带浓缩不锈钢结晶罐，控温50℃以内浓缩至干，再加入无水乙醇150L加热溶解。然后减压浓缩蒸出约100L乙醇，再边搅拌边降温至10℃结晶。晶体析出完全后，抽虑，双锥干燥控温50℃以内干燥3h，得到合格的L-菊苣酸24.0kg，产率89.1％，高效液相检测，面积归一法纯度99.0％，外标法含量99.1％。

Claims (8)

1.一种从咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯为起始原料制备L-菊苣酸的方法，其包括在不锈钢反应釜中，加入反应原料咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯和L-酒石酸，室温下再加溶剂溶解，控温在室温缓慢加入碱性催化剂，搅拌并缓慢升温至回流反应，至薄层层析监控原料咖啡酸甲酯或者咖啡酸乙酯完全反应；反应完成后，夹套通入冰盐水降温，搅拌，加稀盐酸调pH值，然后加水萃取二次，有机相以干燥剂干燥过夜。将有机相转入带浓缩器结晶罐，减压浓缩至干，再加入无水乙醇加热溶解，再减压浓缩出部分乙醇，并搅拌、降温结晶。结晶完成，减压抽虑，双锥干燥，得到合格产品。
2.根据权利1要求所述方法，其特征为以二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯等在酸碱中稳定的溶剂作为反应体系，其用量在8-10倍体积。
3.根据权利1要求所述方法，其特征在于酯交换催化剂为强碱，包括甲醇钠、乙醇钠，用量为原料咖啡酸酯的1.5-2.0倍摩尔量。
4.根据权利1要求所述方法，其特征在于投料、反应和后处理流程关键点的温度控制，控制在室温下投入碱性催化剂，反应温度在40-90℃，稀盐酸中和温度在10℃以下。
5.根据权利1要求所述方法，其特征在于反应完成后以稀盐酸调pH值至6-7，稀盐酸浓度为1-10％，以5％最好。
6.根据权利1要求所述方法，其特征在于中和完毕，加与有机相等体积的水萃取二次，收集有机相，以无水硫酸钠、无水硫酸镁等干燥过夜。
7.根据权利1要求所述方法，其特征在于有机相经过滤器转至结晶罐，浓缩干反应溶剂，再加入无水乙醇热溶，无水乙醇用量为10-15倍体积，再减压浓缩出2/3体积的乙醇，降温10℃以下搅拌结晶。
8.根据权利1要求所述方法，其特征在于结晶完成，减压抽虑，得到产品，双锥50℃以内干燥3h，得到合格产品。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397188A (zh) * 2016-09-07 2017-02-15 张家港威胜生物医药有限公司 一种l‑菊苣酸的制备方法
CN113845422A (zh) * 2021-11-04 2021-12-28 山东中医药大学 一种从紫锥菊中批量制备高纯度l-菊苣酸的工艺及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020114853A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-22 Krasutsky Pavel A. Process for extracting compounds from plants
US20050049242A1 (en) * 2000-12-21 2005-03-03 W. Edward Robinson Novel HIV integrase inhibitors and HIV therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
CN102333455A (zh) * 2009-01-27 2012-01-25 雀巢产品技术援助有限公司 包含菊苣酸和/或其衍生物的组合物
CN102887826A (zh) * 2012-10-23 2013-01-23 湖南师范大学 一种(-)-菊苣酸的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020114853A1 (en) * 2000-09-29 2002-08-22 Krasutsky Pavel A. Process for extracting compounds from plants
US20050049242A1 (en) * 2000-12-21 2005-03-03 W. Edward Robinson Novel HIV integrase inhibitors and HIV therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
CN102333455A (zh) * 2009-01-27 2012-01-25 雀巢产品技术援助有限公司 包含菊苣酸和/或其衍生物的组合物
CN102887826A (zh) * 2012-10-23 2013-01-23 湖南师范大学 一种(-)-菊苣酸的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONG JIN HWANG等: "Dicaffeoyl- or Digalloyl Pyrrolidine and Furan Derivatives as HIV Integrase Inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397188A (zh) * 2016-09-07 2017-02-15 张家港威胜生物医药有限公司 一种l‑菊苣酸的制备方法
CN106397188B (zh) * 2016-09-07 2018-12-11 张家港威胜生物医药有限公司 一种l-菊苣酸的制备方法
CN113845422A (zh) * 2021-11-04 2021-12-28 山东中医药大学 一种从紫锥菊中批量制备高纯度l-菊苣酸的工艺及应用
CN113845422B (zh) * 2021-11-04 2024-01-30 山东中医药大学 一种从紫锥菊中批量制备l-菊苣酸的工艺及应用

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