CN105461617A - 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法 - Google Patents
4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法，步骤为：1)4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶与苄基或取代苄基卤化物合成N-苄基(或取代苄基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐；2)步骤1)的产物还原为N-苄基(或取代苄基)-1,2,3,6-四氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶；3)步骤2)的产物与酸和氢源反应生成4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐；4)步骤3)的产物与碱反应生成4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶。本发明以廉价的4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶为原料制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶，不仅降低了生产成本，而且提高了产品收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及Delamanid重要中间体4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法。
背景技术
DeltybaTM(Delamanid)是由大冢制药株式会社研发，并于2014年5月通过欧盟批准上市，用于成人耐多药肺结核病(MDR-TB)患者的治疗药。Delamanid是一种杀菌药，具有新型的作用机制，可干扰结核分枝杆菌(MTB)细胞壁的新陈代谢。该药在体外、体内对各类敏感和耐药结核，特别是对各种多药耐药的结核杆菌具有很强的杀菌活性[PLoSMed，2006，3：2131–2144；Drugs2010；70(17):2201-2214]。
Delamanid的结构如下：
目前合成Delamanid的主要方法[WO2004035547，J.MedChem.2006,49(26):7854-7860，WO2008140090，WO2011093529]如下：
上述路线中，关键中间体片段一和片段二的合成路线示意如下：
由上可知，在合成Delamanid过程中，两片段都涉及式I化合物，即4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶。通过文献检索，式I化合物的合成方法主要有如下三种：
方法一[专利WO2000046221]：
该方法通过N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶的羟基进行甲磺酰化，然后与4-三氟甲氧基苯酚在碱的条件下进行Sn2反应，酸性条件脱保护基得到产物。该方法的主要问题是在进行Sn2反应时，容易生成哌啶醇的消除反应，放大量尤其明显，产物含量大大降低，不利于工艺放大生产。
方法二[专利CN1360577A]：
该方法通过Mitsunobu反应，直接将4-三氟甲氧基苯酚与N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶偶联，酸性条件得到产物。该方法主要问题有两方面：其一是反应过程中产生大量三苯基膦，需要柱层析除去；其二是反应转化率也不高。这两个缺点无疑限制了该方法的工业制备的实施。
方法三[专利US20100152454]：
该方法中起始原料4-卤素吡啶很贵，后续反应中需要昂贵的PtO2来催化，设备要求很高，容易存在还原不完全的杂质。该杂质与产物极性相近，很难除去。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法，该方法不仅收率高，产品易于纯化，而且操作简单，易于控制。
为解决上述技术问题，本发明的4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法，步骤包括：
1)4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(式Ⅱ化合物)与苄基卤化物或取代苄基卤化物反应，生成N-苄基(或取代苄基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐(式Ⅲ化合物)；
2)N-苄基(或取代苄基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐(式Ⅲ化合物)与还原剂反应，生成N-苄基(或取代苄基)-1,2,3,6-四氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(式Ⅳ化合物)；
3)N-苄基(或取代苄基)-1,2,3,6-四氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(式Ⅳ化合物)与酸和氢源在催化剂存在下反应，生成4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐(式Ⅴ化合物)；
4)4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐(式Ⅴ化合物)与碱反应，生成4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(式Ⅰ化合物)。
反应路线如下(X代表卤素)：
其中：
步骤1)中，反应温度为40～150℃；所述苄基卤化物或取代苄基卤化物可以是氯化苄、溴化苄、对硝基氯化苄、对甲氧基氯化苄中的任意一种或几种的组合；溶剂可以采用以下溶剂中的任意一种或几种的组合：醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇等)、芳香烃类(如甲苯、氯苯、二甲苯等)、酯类(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯等)、烷烃类(如石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷等)、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。
步骤2)中，反应温度为0～40℃；所述还原剂选自金属硼化物(如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等)、金属醇合物(如钠的乙醇溶液、锂的乙醇溶液等)、金属催化剂(如镍、钯碳、铂碳等)中的任意一种或几种的组合，用量是N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐的0～5倍当量；溶剂可以使用醚类(如***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚等)、酯类(如甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、氯代烃(如二氯甲烷、氯仿等)、芳烃(如甲苯、氯苯、二甲苯等)、乙腈。
步骤3)中，反应温度为0～100℃，优选10～40℃；所述的酸可以是三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氯化氢的非水溶液(例如，氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的异丙醇溶液、氯化氢的***溶液、氯化氢的二氯甲烷溶液中的一种或任意几种的组合)；所述的氢源可以使用氢气或甲酸铵；所述的催化剂可以是雷尼镍、雷尼钴、钯碳催化剂、二氧化铂、钌配合物中的任意一种或几种的组合；溶剂可以使用醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇等)、酯类(如甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、氯代烃(如二氯甲烷、氯仿等)、芳烃(如甲苯、氯苯、二甲苯等)。
步骤4)中，所述的碱可以使用无机碱或碱式盐以及它们的水溶液。例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
与4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的现有制备方法相比，本发明的制备方法具有以下优点和有益效果：
1.原料便宜，成本低；
2.操作简便，对设备要求低，易于工业化生产；
3.收率高，产品易于纯化。用本发明的方法制得的4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶产品的收率和含量明显优于现有方法。
具体实施方式
为对本发明的技术内容、特点与功效有更具体的了解，下面结合具体实施例，对本发明的技术方案进行详细地阐述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体反应条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶[式Ⅱ化合物]按照授权公告号为CN101675044B的中国专利记载的方法制备，或直接从市场上购得，其他原材料均为商品化的产品。
所有实施例中，温度计未校正；1H-NMR用VarianMercury400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；GC为岛津***；质谱用Agilent6120LC-MS液质联用仪测定，含量用HPLC外标法测定。
实施例1N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐(式Ⅲ化合物)的制备
向反应釜中依次加入式Ⅱ化合物2500g、石油醚6L，开搅拌，加入溴化苄1676.0g，升温至回流反应16h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测原料消失，停止加热。用冰水浴降温至15-25℃，有大量粘稠油状物析出，静置，倾倒上层清液，剩余油状物析出固体，烘干，得固体3700.0g，收率为90.0％，纯度为98.4％。
1HNMR(500MHz，氯仿)δ：8.89-8.9(d,2H)，7.65-7.66(d,2H)，7.49-7.51(m,2H)，7.38-7.41(m,3H)，7.18-7.21(d,2H),6.98-6.98(d,2H),6.15(s,2H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：165.13，154.38，150.02-149.64，142.72，138.31，129.31，129.02，128.45，123.80，121.93，118.77，118.58，62.80。
ESI-LR:347.1[M+H]+。
实施例2N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐(式Ⅲ化合物)的制备
向反应瓶中依次加入式Ⅱ化合物100g、甲苯300ml，开搅拌，加入溴化苄70.0g，升温至回流反应4h，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测原料消失，停止加热。降温，有大量粘稠油状物析出，静置，倾倒上层清液，剩余油状物搅拌析晶，抽滤，烘干，得固体151.0g，收率95.0％，纯度99.2％。
ESI-LR:347.1[M+H]+。
实施例3N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐(式Ⅲ化合物)的制备
向反应瓶中依次加入式Ⅱ化合物100g、甲苯300mL，开搅拌，加入氯化苄52.5g，升温至回流。回流反应4h后，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测原料反应完全，停止加热。降温，有大量粘稠油状物析出，倾倒上层清液，剩余油状物搅拌析晶，抽滤，烘干，得固体111.2g，收率70.0％，纯度96.6％。
ESI-LR:347.1[M+H]+。
实施例4N-对硝基苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐(式Ⅲ化合物)的制备
向反应瓶中依次加入式Ⅱ化合物100g、甲苯300mL，开搅拌，加入对硝基苄氯71.6g，升温至回流。回流反应4h后，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测原料消失，停止加热。降温，有大量粘稠油状物析出，倾倒上层清液，剩余油状物搅拌析晶，抽滤，烘干，得固体130.5g，收率74.5％，纯度97.1％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.90(d，J＝7.4Hz，2H)，8.09(d，J＝7.5Hz，2H)，7.66(d，J＝7.4Hz，2H)，7.42(d，J＝7.5Hz，2H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，6.97(d，J＝7.5Hz，2H)，6.21(s，2H)。
ESI-LR：392.1[M+H]+。
实施例5N-苄基-1,2,3,6-四氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(式Ⅳ化合物)的制备
反应釜中依次加入式Ⅲ化合物3000.0g、二氯甲烷18L，搅拌，用冰水浴降温至0～15℃，向体系中缓慢加入硼氢化钠1065.0g。控制体系温度小于40℃，向体系内滴加乙酸5040.0g，完毕，室温反应10h，将反应液缓慢加入至冰水混合物中，控制温度0-15℃，搅拌0.5h，分液。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，有机相减压浓缩，得到粘稠物，加入甲醇加热溶解，冷却静置析晶，得到产物2197.5g。收率90.0％，纯度97.5％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.308-7.362(m,4H)，7.250-7.281(m,1H)，7.146-7.168(d,2H)，7.018-7.040(d,2H)，4.825-4.833(d,1H)，3.622(s,2H)，3.022-3.029(m,2H)，2.673-2.701(m,2H)，2.348(m,2H)。
13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：153.29，149.81，149.30，138.23，128.81，127.95，126.55，124.51，29.91，120.84，119.80，108.84，62.10，52.25，50.69，28.55。
ESI-LR：350.1[M+H]+。
实施例6N-苄基-1,2,3,6-四氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(式Ⅳ化合物)的制备
反应瓶中依次加入式Ⅲ化合物100.0g、二氯甲烷1L，搅拌，用冰水浴降温至0～15℃，向体系中缓慢加入硼氢化钠40.0g。控制体系温度小于40℃，向体系内滴加三氟乙酸320.0g，完毕，室温反应6h，将反应液缓慢加入至冰水混合物中，控制温度0-15℃，搅拌，静置后分液。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，有机相减压浓缩，得到粘稠物，加入甲醇加热溶解，冷却静置析晶，得到产物61g。收率75.0％，纯度95.9％。
ESI-LR：350.1[M+H]+。
实施例7N-苄基-1,2,3,6-四氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(式Ⅳ化合物)的制备
反应瓶中依次加入式Ⅲ化合物100.0g、四氢呋喃1L，搅拌，用冰水浴降温至0～15℃，向体系中缓慢加入硼氢化钠40.0g。控制体系温度小于40℃，向体系内滴加乙酸170.0g，完毕，室温反应6h，蒸出大部分四氢呋喃，加入二氯甲烷，搅拌溶解，将溶液加入至冰水混合物中，控制温度0-15℃，搅拌，静置后分液。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，有机相减压浓缩，得到粘稠物，加入甲醇加热溶解，冷却静置析晶，得到产物81.0g。收率99.0％，纯度96.1％。
ESI-LR:350.1[M+H]+。
实施例84-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐(式Ⅴ化合物)的制备
向反应釜中依次加入式Ⅳ化合物2000g、甲醇10L、乙酸349g、10％钯/碳100g(含水50％)，开启搅拌，20-40℃加氢反应，GC监测式Ⅳ化合物小于0.1％，停止反应。过滤，滤液浓缩至干，得浓缩品1900g。加入乙酸乙酯加热溶解。低温冷却静置析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得类白色固体1565.0g，收率85.0％，纯度99.43％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.119-7.128(d,2H)，6.895-6.942(d,2H)，4.387-4.399(m,1H)，3.179-3.185(m,2H)，2.732-2.799(m,2H)，2.015(s,3H)，1.986-2.115(m,2H)，1.675-1.702(m,2H)，1.532(s,1H)。
ESI-LR：262.1[M+H]+。
实施例94-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐(式Ⅴ化合物)的制备
向反应瓶中依次加入式Ⅳ化合物10g、甲醇100mL、乙酸2.0g、二氧化铂0.5g，搅拌，10-30℃，加氢反应，GC监测式Ⅳ化合物小于0.1％，停止反应。过滤，滤液浓缩至干，得粗品。加入乙酸乙酯加热溶解。低温冷却静置析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得类白色固体8.7g，收率94.5％，纯度98.5％。
ESI-LR：262.1[M+H]+。
实施例104-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(式Ⅰ化合物)的制备
向反应瓶中加入4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶乙酸盐(式Ⅴ化合物)1160g、水2L，开启搅拌，冰浴冷却到10℃以下，加入氢氧化钠(144.5g)的水溶液(1L)，加入过程内温<15℃，加完有大量固体析出，继续搅拌1h。过滤，滤饼用水洗涤，烘箱干燥，得白色固体932.0g，收率：99.0％。纯度99.2％，含量99.6％。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.099-7.122(d,2H)，6.870-6.902(d,2H)，4.287-4.329(m,1H)，3.099-3.154(m,2H)，2.677-2.740(m,2H)，1.953-2.014(m,2H)，1.605-1.692(m,2H)，1.428(s,1H)。
ESI-LR：262.1[M+H]+。
13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：155.977，142.745，122.260，124.384，121.846，119.297，116.887，74.196，43.910，32.398。
元素组成(实测值)：C：55.01，H：5.38，N：5.55。
实施例114-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(式Ⅰ化合物)的制备
向5L反应瓶中加入4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶乙酸盐(式Ⅴ化合物)100g、水200mL，开启搅拌，冰浴冷却到10℃以下，加入碳酸钠35.0g的水溶液200mL，加入过程内温<15℃，加完有大量固体析出，继续搅拌1h。过滤，滤饼用水洗涤，烘箱干燥，得白色固体73.1g，收率90.0％，纯度99.0％，含量99.0％。
ESI-LR：262.1[M+H]+。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动和修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法，其特征在于，步骤包括：
1)4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶与苄基卤化物或取代苄基卤化物反应，生成N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐或N-取代苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐；
2)步骤1)的产物与还原剂反应，生成N-苄基-1,2,3,6-四氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶或N-取代苄基-1,2,3,6-四氢-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶；
3)步骤2)的产物与酸和氢源在催化剂存在下反应，生成4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐；
4)4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶盐与碱反应，生成4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)，反应温度为40～150℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)，所述苄基卤化物或取代苄基卤化物包括氯化苄、溴化苄、对硝基氯化苄、对甲氧基氯化苄中的任意一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)，所述还原剂选自金属硼化物、金属醇合物、金属催化剂中的任意一种或几种的组合，用量是N-苄基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶嗡盐的0～5倍当量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)，反应温度为0～40℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)，所述酸包括三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、苯甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氯化氢的非水溶液。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述氯化氢的非水溶液包括氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的异丙醇溶液、氯化氢的***溶液、氯化氢的二氯甲烷溶液中的一种或任意几种的组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)，所述氢源包括氢气、甲酸铵；所述催化剂包括雷尼镍、雷尼钴、钯碳催化剂、二氧化铂、钌配合物中的任意一种或几种的组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)，反应温度为10～40℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)，所述碱包括无机碱或碱式盐，及它们的水溶液。
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