CN106397357A - 一种***美他嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种***美他嗪的制备方法,包括以下步骤:(1)将哌嗪溶解于溶剂中,加酸制备成哌嗪盐;(2)向步骤(1)所得产物中加入2,3,4‑三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂,进行催化氢化反应;(3)反应完成后分离获得油状物,用盐酸酸化,结晶得到***美他嗪。本发明具有反应条件更加温和安全,操作简便的优点,同时减少了哌嗪的使用量,所得产品纯度高、收率高,降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种***美他嗪的制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
***美他嗪,化学名称为1-[(2,3,4-三甲氧苯基)甲基]-哌嗪盐酸盐,英文名称为Trimetazidine dihydrochloride;CAS:13171-25-0;
其结构式为:
分子量339.3,为白色结晶性粉末。
***美他嗪是哌嗪类衍生物,临床上用于治疗心绞痛。通过改善心肌能量代谢,不产生正负肌力作用,使心肌缺血症状得到缓解,增加冠脉血流量及周围循环血流量,促进心肌代谢及心肌能量的产生;能减低心脏工作负荷,降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗,从而改善心肌氧的供需平衡。
现有技术中报道的***美他嗪的制备方法主要有以下几种:
1、美国专利US5142053,以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料,以乙醇或甲基叔丁基醚为反应溶剂,5%钯碳催化下还原而得。
该方法缺点是需要使用大量的无水哌嗪,用量是2,3,4-三甲氧基苯甲醛摩尔量的2~3倍,并且所得曲美他嗪杂质较高,需多次重结晶方可去除。
2、日本专利JP48032889,以2,3,4-三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料,一步法合成了曲美他嗪。
该方法收率只有38%。
3、法国专利FR2493316,以2,3,4-三甲氧基苄基氯和2-哌嗪酮为原料,反应生成4-(2,3,4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮,然后用四氢铝锂还原而得。
该方法收率低,2-哌嗪酮不易获得,并且需要使用危险性较大的四氢铝锂。
因此,有必要提供***美他嗪的新的合成方法。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种***美他嗪的制备方法,以减少哌嗪的使用量,提高产品的纯度和收率。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种***美他嗪的制备方法,包括以下步骤:
(1) 将哌嗪溶解于溶剂中,加酸制备成哌嗪盐;
(2) 向步骤(1)所得产物中加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂,进行催化氢化反应;
(3) 反应完成后分离获得油状物,用盐酸酸化,结晶得到***美他嗪。
优选的技术方案,步骤(1)中,所述溶剂为甲醇或乙醇;所述哌嗪盐为乙酸盐或磷酸盐。
更优选地,所述哌嗪盐为乙酸盐。
上述技术方案中,加入的哌嗪、溶剂、乙酸的质量比为1∶5~8∶0.7~0.8,在搅拌条件下加热至35~55℃,并保温0.5~1小时。
步骤(2)中,以质量计,加入的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的量为哌嗪的2.2~2.5倍;镍催化剂的量为哌嗪的0.02~0.05倍;十六烷基三甲基溴化铵的量为哌嗪的0.01~0.025倍。
所述催化氢化反应中,氢气压力为0.5~0.8MPa,***温度为50~60℃,反应为至少4小时。
步骤(3)中,分离获得油状物的方法是,反应完成后,冷却、泄压,过滤去除催化剂,滤液浓缩,加入甲苯、水,搅拌下加入液碱,静止分层,甲苯液减压浓缩,得油状物。
步骤(3)中,酸化的方法是,将油状物溶解在乙醇中,加入盐酸至体系呈酸性,冷至30℃以下过滤,干燥结晶。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
本发明通过先将哌嗪成盐,再加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂,经还原,最后转为盐酸盐,本发明的制备方法不需要多次重结晶,具有反应条件更加温和安全,操作简便的优点。
同时,本发明减少了哌嗪的使用量,所得产品纯度高、收率高,降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明的实施例1中制备***美他嗪的反应方程式。
图2为本发明的实施例1中制备的***美他嗪红外光谱图。
图3为***美他嗪标准品高效液相色谱图。
图4为本发明的实施例1中制备的***美他嗪高效液相色谱图。
图5为本发明的实施例2中制备的***美他嗪高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:氢化釜中投入甲醇300g,加入哌嗪52 g(0.6mol),机械搅拌下加入乙酸36g(0.6mol),加热至40℃,保持30 min;冷却至35℃,加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛130g(0.66mol),十六烷基三甲基溴化铵1g(0.0027mol)、加入镍催化剂2g,密闭,***氮气置换,保持氢压在0.5~0.8MPa,***温度在50~60℃下,搅拌反应4小时。冷却,泄压,过滤去除催化剂,滤液浓缩后加入甲苯,加入5%氢氧化钠水50g,搅拌15min,静止分层,甲苯层再加入20g水洗涤一次,减压浓缩后加入乙醇300g,加入活性炭1g,搅拌脱色30min,过滤,滤液搅拌下慢慢加入盐酸调PH=2,搅拌30min,过滤,乙醇洗涤,干燥,得***美他嗪193.8g,收率95%。
反应方程式如图1所示。
本实施例制备的***美他嗪红外光谱图如附图2所示,附图4为产物的高效液相色谱图,可见,液相色谱纯度99.96%。
实施例二:
氢化釜中投入甲醇280g,加入哌嗪52 g(0.6mol),机械搅拌下加入乙酸36g(0.6mol),加热至40℃,保持30 min;冷却至35℃,加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛120g(0.61mol),十六烷基三甲基溴化铵0.75g(0.002mol)、加入镍催化剂2g,密闭,***氮气置换,保持氢压在0.5~0.8MPa,***温度在50~60℃下,搅拌反应4小时。冷却,泄压,过滤去除催化剂,滤液浓缩后加入甲苯,加入5%氢氧化钠水50g,搅拌15min,静止分层,甲苯层再加入20g水洗涤一次,减压浓缩后加入乙醇300g,加入活性炭1g,搅拌脱色30min,过滤,滤液搅拌下慢慢加入盐酸调PH=2,搅拌30min,过滤,乙醇洗涤,干燥,得***美他嗪189.7g,收率93%。
产物的红外图谱与图2一致,高效液相色谱图如图5所示,液相色谱纯度为99.8%。
Claims (8)
1.一种***美他嗪的制备方法,包括以下步骤:
(1) 将哌嗪溶解于溶剂中,加酸制备成哌嗪盐;
(2) 向步骤(1)所得产物中加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛、十六烷基三甲基溴化铵、镍催化剂,进行催化氢化反应;
(3) 反应完成后分离获得油状物,用盐酸酸化,结晶得到***美他嗪。
2.根据权利要求1所述的***美他嗪的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述溶剂为甲醇或乙醇;所述哌嗪盐为乙酸盐或磷酸盐。
3.根据权利要求2所述的***美他嗪的制备方法,其特征在于:所述哌嗪盐为乙酸盐。
4.根据权利要求3所述的***美他嗪的制备方法,其特征在于:加入的哌嗪、溶剂、乙酸的质量比为1∶5~8∶0.7~0.8,在搅拌条件下加热至35~55℃,并保温0.5~1小时。
5.根据权利要求1所述的***美他嗪的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,以质量计,加入的2,3,4-三甲氧基苯甲醛的量为哌嗪的2.2~2.5倍;镍催化剂的量为哌嗪的0.02~0.05倍;十六烷基三甲基溴化铵的量为哌嗪的0.01~0.025倍。
6.根据权利要求1所述的***美他嗪的制备方法,其特征在于:所述催化氢化反应中,氢气压力为0.5~0.8MPa,***温度为50~60℃,反应为至少4小时。
7.根据权利要求1所述的***美他嗪的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,分离获得油状物的方法是,反应完成后,冷却、泄压,过滤去除催化剂,滤液浓缩,加入甲苯、水,搅拌下加入液碱,静止分层,甲苯液减压浓缩,得油状物。
8.根据权利要求1所述的***美他嗪的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,酸化的方法是,将油状物溶解在乙醇中,加入盐酸至体系呈酸性,冷至30℃以下过滤,干燥结晶。
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