CN102821770A - 抗病毒制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及抗病毒疗法和预防领域。在此提供了抑制正粘病毒科的病毒并且改善由病毒感染引起的症状和病症的制剂和试剂。本披露传授了流感病毒感染和扩散的控制以及由此引起的病症的改善。这些制剂和试剂可以被加工为药剂或用于更普遍应用的保健品，如呈消费品或消费食品形式的保健品。

Description

抗病毒制剂
提交数据
本申请与2010年2月22日提交的名称为“抗病毒制剂”的美国临时专利申请号61/306,910相关联并且要求该申请的优先权，该申请的全部内容通过引用结合在此。
技术领域
本披露总体上涉及抗病毒治疗和预防领域。在此提供了抑制正粘病毒科的病毒并且改善由病毒感染引起的症状和病症的制剂和试剂。本披露传授了流感病毒感染和扩散的控制以及由此引起的病症的改善。这些制剂以及试剂可以被加工为药剂或用于更普遍应用的保健品，如呈消费品或消费食品形式的保健品。
背景技术
本说明书中被作者提及的出版物的文献著录细节按字母顺序收集在说明的结尾处。
本说明书中对任何现有技术的引用不是并且也不应当被认为是该现有技术构成了在任何国家的公知常识的一部分的承认或者任何形式的提议。
正粘病毒科是RNA病毒的一个科，包括以下属：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、鲑传贫病毒属(Isavirus)以及托高土病毒属(Thiogotovirus)。另一个属包括卡兰非尔病毒(Quaranfil)、约翰斯顿岛病毒(Johnston Atoll)以及查德湖病毒(Lake Chad)，这些病毒与轻度至重度的虫媒病毒感染相关联(Presti等，病毒学杂志(J.Virol.)83(22)：11599-11606，2009)。这些流感病毒已经引起了显著的死亡率和发病率。例如，甲型流感病毒已经成为所有流感大流行的原因并且已经导致世界范围内数百万的死亡。例子包括1889至1890年引起了据估计有1百万人死亡的亚洲(俄罗斯)流感、1918至1920引起大约四千万人死亡的西班牙流感以及在1957和1969年爆发的引起据估计有两百万人死亡的亚洲和香港流感。
猪流感(swine influenza)(也被称为猪流感(pig influenza)、猪流感(swineflu)、猪流感(hog flu)以及猪流感(pig flu)流感)是由若干类型猪流感病毒中任一种引起的感染。一种猪流感病毒是在猪中流行的流感病毒的任一个株(Bouvier&Palese，疫苗(Vaccine )26增刊4：D49-53，2008)。已知的猪流感病毒包括甲型流感病毒亚型H1N1、H1N2、H3N2、H3N1、H3N2以及H2N3。还存在丙型流感病毒的亚型(Heinen，兽医学杂志(Veterinary Science Journal )，2009年9月15日)。
猪流感病毒是在猪中流行的。流感病毒的猪流行株到人类的传播被称为人畜共患猪流感，并且可以引起流感样疾病，如寒战、发热、咽喉痛、肌肉痛、剧烈头痛、咳嗽以及全身不适。这种不适以及症状中的大多是由身体对感染的反应所引起。先天性免疫应答以及获得性免疫应答都可以导致大量细胞因子以及生长因子的产生，从而造成免疫细胞如淋巴细胞和巨噬细胞到各种不同的位置的迁移、以及其他分子如组织胺的释放。这会造成如肺部中的积液，从而导致显著的呼吸系并发症。
禽流感(也被称为禽(avian)流感以及禽(bird)流感)是指适应于人类的人畜共患禽流感(Harder&Ortrud，流感报告(Influenza Report )，第2章，2006)。所有已知的禽流感病毒都是甲型流感病毒。一个特别重要的亚型被称为甲型流感病毒亚型H5N1，其他亚型包括H5N7、H7N3、H7N7以及H9N2(Leong等人，新加坡医学院年报(Ann Acad Med Sngap )37(6)：504-509，2008)。自从1987年爆发H5N1以来，已经导致了遍及欧洲、亚洲和非洲的上百万的家禽的死亡。还有数百人失去了生命。
这些流感病毒以及其他正粘病毒科已经成为并将继续成为人类和动物中的重要病原体，这些动物包括如猪和家禽的高密度农场动物。对于鉴定可以减少这些病毒的感染以及扩散和/或改善由此引起的病症的试剂存在着需要。
发明内容
本披露传授了一种抑制正粘病毒科的病毒的硫酸多糖，并且在一个实施方案中是硫酸多糖的一个部分，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量。该硫酸多糖可以是一种纯化化合物，或一种制剂的部分、提取物，或一种物理、化学和/或酶法衍生的多糖制备物或部分。正粘病毒科的实例包括流感病毒，如甲型、乙型或丙型流感病毒中的一员或亚型或它们的一种变体。对“甲型流感”的提及包括亚型HxNy，其中x是1至16型(包括1型和16型)并且y是1至9型(包括1型和9型)。实例包括猪流感和禽流感，如猪流感H1N1、H1N2、H3N1、H3N2和H2N3以及禽流感H5H1、H5N7、H7N3、H7N7和H9N2。
因此，提供了一种用于治疗或预防受试者体内正粘病毒科感染或与正粘病毒科感染相关联的病症或症状的方法，该方法包括用有效量的硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量。
在此传授的另一个方面是一种用于控制正粘病毒科病毒的扩散的方法，该方法包括用有效量的硫酸多糖与该病毒或病毒可能在其上暴露的一个表面接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量。
本披露进一步涵盖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量的硫酸多糖在抑制正粘病毒科病毒扩散的药剂或预防剂的制造中的用途。在这个上下文中的“预防剂”包括用于普遍用途的一种保健品或功能性食品，如消费品或消费食品形式的保健品或功能性食品。“药剂”包括适合于临床用途的一种试剂。对“治疗或预防”的提及包括改善与感染相关联的病症或症状，如细胞因子的过度刺激以及生长因子的产生。这会造成肺部或器官损伤，并且会加剧感染的症状。
在此还提供了一种用于正粘病毒科病毒感染的治疗、预防以及控制的组合物，该组合物包含具有4,000道尔顿或更大的平均分子量的一种硫酸多糖。在一个实施方案中，该组合物是呈以下形式：润手乳液、肥皂、护手霜、凝胶、洗涤剂、喷雾剂、气雾剂或粉末。在另一个实施方案中，该组合物是呈以下形式：皮肤喷雾剂、表面喷雾剂或鼻喷雾剂。仍然在另一个实施方案中，该组合物具有针对临床应用的药物级。仍然在另一个实施方案中，该组合物是一种功能性食品或食品补充剂或作为其他形式的消费品。
还提出将在此传授的方法和组合物单独使用或与其他抗病毒疗法或方案或试剂结合用来控制病毒扩散。例如，涵盖了浸渍有硫酸多糖的面罩和手套。可以与硫酸多糖结合使用的抗病毒剂的实例包括奥塞米韦(达菲)、扎那米韦(瑞乐沙)、金刚烷胺、金刚乙胺以及干扰素。
在此还提供了一种用于减少与流感病毒感染相关联的流感样症状的方法，该方法包括向受试者给予有效量的硫酸多糖，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量。
这类流感样症状包括与过量细胞因子和生长因子产生相关联的病症。
对“硫酸多糖”的提及包括一种富含岩藻糖且含有鼠李糖的硫酸多糖以及一种岩藻半乳聚糖多糖(galactofucan polysaccharide)。从种属上说，这些硫酸多糖还可以被称为岩藻依聚糖(fucoidan)。本发明考虑了一些列来源的硫酸多糖，如富含岩藻糖且含有鼠李糖的硫酸多糖。来源包括褐藻或绿藻的以及包括海胆和海参的棘皮动物的新鲜、冷冻或干燥的制备物或提取物(参见Berteau&Mulloy，糖生物学(Glycobiology)13(6)：29-40，2003)。如上文所指示，该硫酸多糖可以是一种纯化化合物、或一种制剂的部分、提取物、或一种物理、化学和/或酶法衍生的多糖制备物。
对于“4,000道尔顿或更大”，包括从大约4,000道尔顿至大约5百万道尔顿。
具体实施方式
贯穿本说明书，除非上下文另外要求，词语“包含(comprise)”、或如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变化应当被理解成意指包括所陈述的一种要素或整体或步骤、或多个要素或整体或步骤的组，但不排除任何其他的要素或整体或步骤、或多个要素或整体或步骤的组。
如在本说明书中所使用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”以及“该(the)”包括复数方面，除非上下文另有明确指示。因此，例如，对“一个病毒”的提及包括一个单一的病毒以及两个或更多个病毒；对“一种硫酸多糖”的提及包括一种单一类型的多糖或两种或更多种不同类型的多糖；对“一种提取物”的提及包括一种单一的提取物、以及两种或更多种提取物；对“本披露”的提及包括本披露传授的单个以及多个方面；以此类推。
本披露传授了一种用于抑制正粘病毒科的病毒并且改善与病毒感染相关联的病症的制剂，该制剂包含一种硫酸多糖或硫酸多糖的一个部分或一种硫酸多糖的纯化形式，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量，并且处于在具有其他赋形剂或组分情况下的从大约1％w/w至100％纯的浓度。因此，本披露实现了一种适合用作药用药剂的纯化化合物，以及适合用作保健品或功能性食品或医疗食品或食品添加剂的提取物或组合物以用于更为普遍的应用，如呈消费品的形式。对“抑制”一种病毒的提及包括抑制病毒进入或侵入细胞中、病毒复制、组装和/或释放。抑制的具体形式靶向病毒的进入以及病毒的复制。本披露还针对控制与正粘病毒(orthovirus)感染相关联的病症，如导致细胞因子和生长因子的过度产生的先天性免疫应答以及获得性免疫应答的过度刺激，这会损害肺部或其他器官并且会导致感染的症状加剧。
因此，提供了一种用于抑制正粘病毒科的病毒或与病毒感染相关联的病症的方法，该方法包括用有效量的一种制剂与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该制剂包含具有4,000道尔顿或更大的平均分子量的一种硫酸多糖。在此上下文中的术语“病毒感染”表示“正粘病毒感染”。The term″orthomyxo″is used todescribe a member of the Orthomyxoviridae family.<}0{>术语“正粘病毒”用来描述正粘病毒科中的一员。
在此传授的另一个方面是一种用于控制正粘病毒科病毒的扩散的方法，该方法包括用有效量的硫酸多糖与该病毒或病毒可能在其上暴露的一个表面接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量。
该硫酸多糖通常是从4,000道尔顿至大约5百万道尔顿，包括5,000、10,000、15,000、20,000、30,000、50,000、70,000、90,000、100,000、300,000、500,000、700,000、900,000、1百万、2百万、3百万、4百万以及5百万道尔顿，或在这些具体大小之间的平均分子量。
在一个实施方案中，该制剂包含大约1％w/w至100％纯度的硫酸多糖，包括1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％以及100％w/w的纯度或在这些值之间的纯度。“纯”化合物在此被视为一种制剂。因此，术语如提取物、化合物、药剂、预防剂、试剂、药物、硫酸多糖等等均指包含1％w/v至100％w/v多糖的一种制剂。因此，该硫酸多糖可以是一种纯化化合物、一种制剂的部分或提取物或可以呈一种物理、化学和/或酶法衍生的多糖制备物的形式。一种制剂也可以包含硫酸多糖以及聚间苯三酚(polyphloroglucinol)和/或多酚和/或另一种抗病毒剂。与硫酸多糖一起或分开地配制的其他抗病毒剂的实例包括奥塞米韦(达菲)、扎那米韦(瑞乐沙)、金刚烷胺以及金刚乙胺、以及细胞因子，如干扰素(例如，IFNα以及IFNμ)。此外，硫酸多糖可以是一种单一的化学种类或实体，或者可以是两种或更多种不同类型的硫酸多糖的混合物。如果需要，提取物或化合物可以经受去热原以去除任何毒素或毒物。
在另一个实施方案中，该制剂是或包含硫酸多糖的一个部分，该部分通过平均分子量、硫酸化程度、羧化程度、离子电荷和/或抗病毒活性来定义。例如，可以使一个大的硫酸多糖经受物理破坏、化学衍生作用和/或酶消化，并且可以基于以上所列参数的任何一个或多个来收集多个部分。然后收集具有所希望的抗病毒活性的一个部分并且任选地使其经受进一步纯化。这样一个“部分”被涵盖在术语“制剂”、“提取物”、“化合物”、“药剂”、“预防剂”、“试剂”、“药物”以及“硫酸多糖”之内。
该硫酸多糖可以衍生自任何方便的来源并且包括以下形式：如岩藻聚糖硫酸酯、岩藻糖硫酸酯、岩藻半乳聚糖、富含岩藻糖的硫酸多糖、含有鼠李糖的硫酸多糖、硫酸软骨素、岩藻依聚糖、硫酸肝素和糖胺聚糖以及它们的改性形式。所有这些形式都被术语“硫酸多糖”涵盖。“改性”形式包括以酶法、物理法或化学法生成的部分。该修饰形式还包括阳离子改性的硫酸多糖，其中包括一价、二价以及多价阳离子的其他金属阳离子构成一种反离子组分。在一个实施方案中，硫酸多糖从以下各项的褐藻中分离：褐藻纲(Class Phaeophyceae)、海带目(Order Laminariales)(例如，Akkesiphycacease、翅藻科(Alariaceae)、绳藻科(Chordaceae)、Costariaceae、海带科(Laminariaceae)、巨藻科(Lessoniaceae)以及Pseudochordaceae)或墨角藻目(Order Fucales)(例如，Bifurcariopsdaceae、Durvillaeaceae、墨角藻科(Fucaceae)、Himanthallaceae、索链藻科(Hormosiraceae)、Notheiaceae、马尾藻科(Sargassaceae)以及链球藻科(Seirococcaceae))。海带目海藻的实例包括裙带菜属(Genus Undaria)的种类，如但不限于裙带菜(Undaria pinnatifida)，或或相关的种类，如翅菜(Alariaesculenta)、囊根藻多糖(Saccorhiza polysaccharide)、叶囊裙带菜(Undariaundarioides)、无肋裙带菜(Undaria peterseniana)，以及海带种类，如掌状海带(Laminaria digitata)、极北海带(Laminaria hyperborean)、楔基海带(Laminariaochroleuca)、糖海带(Laminaria saccharina)、阿氏海带(Laminaria agardhii)、狭叶海带(Laminaria angustata )、Laminaria bongardina、Laminaria cuneifolia、刺海带(Laminaria dentigera)、短生海带(Laminaria ephemera)、法氏海带(Laminaria farlowii)、Laminaria groenlandica、海带(Laminaria japonica)、长海带(Laminaria longicruris)、Laminaria nigripes、Laminaria ontermedia、Laminaria pallida、Laminaria platymeris、糖海带(Laminaria saccharina)、Laminaria setchellii、辛氏海带(Laminaria sinclairli)、北极海带(Laminariasolidungula )以及狭叶海带(Laminaria stenophylla)。墨角藻目海藻的实例包括墨角藻属(Genus Fucus)的种类，如但不限于墨角藻(Fucus vesiculosus)、Fucusceranoides、Fucus chalonii、Fucus cottonii、二列墨角藻(Fucus distichus)、枯墨角藻(Fucus evanescens)、Fucus gardneri、Fucus nereideus、锯齿形墨角藻(Fucus serratus)、Fucus spermophorus、螺旋墨角藻(Fucus spiralis)、Fucus tendo以及Fucus virsoides。
褐藻的其他目包括Ascoseirales、马鞭藻目(Cutleriales)、酸藻目(Desmarestiales)、网地藻目(Dictyotales)、Discosporangiales、水云目(Extocarpales)、Ishigeales、Nemodermatales、Onslowiales、褐壳藻目(Ralfsiales)、萱藻目(Scytosiphonales)、Scytothaminales、黑顶藻目(Sphacelariales)、毛头藻目(Sporochnales)、Syringodermatales、线翼藻目(Tilopteridales)以及Incertaesedis。
具体的褐藻包括以下种类：囊翼藻属(Ascoseira)、马鞭藻属(Cutleria)、Microzonia、Zanardinia、Arthrocladia、酸藻属(Desmarestia)、Himantothallus、Phaeurusm、网翼藻属(Dictyopteris)、网地藻属(Dictyota)、厚缘藻属(Dilophus)、Distromium、Glossophora、等毛藻属(Homoeostrichus)、匍扇藻属(Lobophora)、Lobospira、Newhousia、厚网藻属(Pachydictyon)、扇藻属(Padina)、褐舌藻属(Spatoglossum)、棕叶藻属(Stypopodium)、雀尾藻属(Taonia)、团扇藻属(Zonaria)、Scoresbyella、Choristocarpus、Discosporangium、cinetospora、费氏藻属(Feldmannia)、Geminocarpus、褐茸藻属(Hincksia)、髭毛藻属(Pogotrichum)、间囊藻属(Pylaiella)、Adenocystis、Caepidium、Utriculidium、顶毛藻属(Acrothrix)、Ascoseirophila、粗粒藻属(Asperococcus)、Austrofilum、索藻属(Chordaria)、枝管藻属(Cladosiphon)、Corycus、戴氏藻属(Delamarea)、网管藻属(Dictyosiphon)、短毛藻属(Elachista)、真丝藻属(Eudesme)、Giraudia、Gononema、褐毛藻属(Halothrix)、Haplogloia、百丝藻属(Hecatonema)、异形褐条藻属(Heterosaundersella)、Hummia、Isthmoplea、带绒藻属(Laminariocolax)、丝带藻属(Laminarionema)、粘膜藻属(Leathesia)、Leptonematella、海管藻属(Litosiphon)、小孢藻属(Microspongium)、Mikrosyphar、髓藻属(Myelophycus)、多粘藻属(Myriogloea)、多丝藻属(Myrionema)、毛丝藻属(Myriotrichia)、异丝藻属(Papenfussiella)、石棉藻属(Petrospongium)、侧枝藻属(Pleurocladia)、多孔藻属(Polytretus)、Proselachista、原水云属(Protectocarpus)、点叶藻属(Punctaria)、湿粘藻属(Sauvageaugloia)、Soranthera、聚果藻属(Sorocarpus)、狭果藻属(Spermatochnus)、球毛藻属(Sphaerotrichia)、斑管藻属(Stictyosiphon)、扭线藻属(Streblonema)、环囊藻属(Striaria)、斯氏藻属(Stschapovia)、面条藻属(Tinocladia)、Chordariopsis、Asterocladon、水云属(Ectocarpus)、库氏藻属(Kuckuckia)、中孢藻属(Mesospora)、Asterotrichia、巴克藻属(Bachelotia)、Bifurcariopsis、公牛藻属(Durvillaea)、泡叶藻属（Ascophyllum)、墨角藻属(Fucus)、西叶藻属(Hesperophycus)、鹿角菜属(Pelvetia)、拟鹿角菜属(Pelvetiopsis)、鹿角菜属(Silvetia)、Xiphophora、海条藻属(Himanthalia)、Hormosira、Notheia、Anthophycus、Axillariella、双叉藻属(Bifurcaria)、Bifurcariopsis、Carpoglossum、Caulocystis、丝状分枝藻属(Coccophora)、囊载藻属(Cystophora)、囊链藻属(Cystoseira)、长角藻属(Halidrys)、羊栖菜属(Hizikia)、叶囊藻属(Hormophysa)、囊链藻属(Myagropsis)、Myogropsis、Myriodesma、马尾藻属(Sargassum)、喇叭藻属(Turbinaria)、Cystophaera、Marginariella、Phyllospora、Seirococcus、铁钉菜属(Ishige)、厚岸藻属(Akkesiphycus)、翅藻属(Alaria)、黄金藻属(Aureophycus)、Druehlia、Eualaria、宽叶藻属(Hirome)、拟巨藻属(Lessoniopsis)、Pieurophycus、带翅藻属(Pterygophora)、裙带菜属(Undaria)、Undariella、青裙带菜属(Undariopsis)、绳藻属(Chorda)、孔叶藻属(Agarum)、多肋藻属(Costaria)、网肋藻属(Dictyoneurum)、菊石昆布属(Thalassiophyllum)、节枝藻属(Arthrothamnus)、Costularia、Cymathere、Feditia、Gigantea、海带属(Laminaria)、巨藻属(Macrocystis)、海囊藻属(Nereocystis)、浮叶藻属(Pelagophycus)、Pelagophycus x Macrocystis、Phycocastanum、Phyllariella、Polyschidea、海棕榈属(Postelsia)、Pseudolessonia、糖藻属(Saccharina)、Streptoplyllopsis、昆布属(Ecklonia)、拟昆布属(Eckloniopsis)、双眉藻属(Egregia)、爱森藻属(Eisenia)、巨海藻属(Lessonia)、Pseudochorda、Nemoderma、Onslowia、Verosphacella、Neoralfsia、Basispora、软胞藻属(Hapalospongidion)、Jonssonia、石皮藻属(Lithoderma)、Myrionemopsis、石皮藻属(Petroderma)、Porterinema、Pseudolithoderma、褐壳藻属(Ralfsia)、毛孢藻属(Chnoospora)、囊藻属(Colpomenia)、网胰藻属(Hydroclathrus)、幅叶藻属(Petalonia)、罗氏藻属(Rosenvingea)、萱藻属(Scytosiphon)、Bodanella、空枝藻属(Coelocladia)、茸壳藻属(Heribaudiella)、褐层藻属(Phaeostroma)、Asteronema、Scytothamnus、Stereocladon、Splachnidium、边枝藻属(Cladostephus)、黑顶藻属(Sphacelaria)、Sphacella、Alethocladus、海翅藻属(Halopteris)、硬茎藻属(Stypocaulon)、Austronereia、Bellotia、果冠藻属(Carpomitra)、Encyothalia、海神藻属(Nereia)、Perisporochnus、Perithalia、Sporochnema、毛头藻属(Sporochnus)、Tomaculopsis、管皮藻属(Syringoderma)、Halosiphon、Masonophycus、Phyllariopsis、囊根藻属(Saccorhiza)、斯氏藻属(Stschapovia)、单孢藻属(Haplospora)、Phaeosiphoniella、线翼藻属(Tilopteris)、Neoleptoneuma、Analipus以及褐种阜藻属(Phaeostrophion)。
具体的褐藻包括以下种类：Adenocystis、翅藻属(Alaria )、泡叶藻属(Ascophyllum)、绳藻属(Chorda)、枝管藻属(Cladosiphon)、酸藻属(Desmarestis)、网地藻属(Dictyota)、Duvillea、昆布属(Ecklonia)、水云属(Ectocarpus)、Egregia、墨角藻属(Fucus)、长角藻属(Halidrys)、海条藻属(Himanthalia)、Hormosiria、Lethesia、巨海藻属(Macrocystis)、Nereocystis、扇藻属(Padina)、浮叶藻属(Pelagophycus)、Pelvatia、Pilaiella、海棕榈属、Saccrhiza、马尾藻属(Sargassum)、黑顶藻属(Sphacelaria)以及喇叭藻属(Turbinaria)。
其他来源包括绿藻以及如海胆和海参的棘皮动物(参见Berteau&Mulloy，2003，上述)。绿藻的实例包括石莼属(Ulva sp)、浒苔属(Enteromorpha sp)、松藻属(Codium sp)、蕨藻属(Caulerpa sp)以及Halimala。
在一个实施方案中，硫酸多糖源于裙带菜(Undaria pinnatifida )或墨角藻(Fucus vesiculosus)。
因此，硫酸多糖可以来自于任何褐藻或绿藻以及棘皮动物。
一种硫酸多糖的一个实例是岩藻半乳聚糖硫酸酯(galactofucan sulfate)。在美国专利号7,056,620中描述了普通的岩藻半乳聚糖硫酸酯从裙带菜中的分离，该专利的内容通过引用结合在此。这一描述适用于来自各种不同褐藻和绿藻的其他硫酸多糖。在裙带菜属中发现的岩藻半乳聚糖硫酸酯是一种复杂的异质碳水化合物，它的糖组分主要是半乳糖和岩藻糖以及少量其他的糖。平均分子量可以是从大约30,000至大约1,200,000的范围，典型地在大约500,000至大约1,200,000之间。岩藻半乳聚糖硫酸酯、以及其他复杂的天然发生的硫酸多糖是高度复杂的分子。岩藻半乳聚糖硫酸酯的结构包括该分子的多个小区段，这些区段是半乳糖和岩藻糖的无规、交替或嵌段共聚物。糖单元之间的连接可以变化，但主要是1至3个连接。硫含量典型地在大约4.5％至6.5％之间，这指示了作为SO3Na时的大约18％的硫酸盐含量。因此，岩藻半乳聚糖硫酸酯对每两个糖残基平均具有约一个硫酸根基团。其他硫酸多糖是富含岩藻糖的硫酸多糖。
用于在此传授的方法以及组合物中的硫酸多糖可以源于整株植物或该植物的任何部分，如叶子、茎、孢子或它们的组合。起始材料可以是新鲜、冷冻或干燥的材料。
可以通过用于提取植物材料的任何适合的方法来获得褐藻或绿藻提取物，使得硫酸多糖能够与其他植物材料至少部分地分离。例如，使用一种酸/水混合物来提取海藻。合宜地，该酸是硫酸。适合地，然后典型地用一种碱金属氢氧化物来中和该酸/水提取物，并且如果需要，将其过滤或透析以去除包括热原在内的不想要的组分。在过滤或透析之后，该提取物可以作为液体来使用或通过如冷冻干燥或烘箱干燥或喷雾干燥的任何方法进行干燥。典型地，这种提取物包括至少从大约1％w/v至大约100％w/v的硫酸多糖。
提取程序的一个实例利用了处在以下条件下的一种酸/水混合物，：pH在大约0至大约2之间，如在大约0与大约1之间，温度在大约0℃与30℃之间，如在大约15℃与大约25℃之间。本披露能够进行一系列提取程序中的任一种。
典型地，通过以上方法提取的一种硫酸多糖具有以下平均分子量：4,000道尔顿或更大，特别是5,000道尔顿或更大，特别是8,000至9,000道尔顿或更大，特别是20,000道尔顿或更大，特别是约100,000或更大，特别是200,000道尔顿或更大，并且甚至更特别是500,000道尔顿或更大。典型地，用于上部10％材料的平均分子量是大约5百万道尔顿。因此，在此考虑了大约从4,000道尔顿至大约5百万道尔顿的范围。在一个实施方案中，硫酸多糖是具有大约8,000至9,000道尔顿的平均分子量的一种水解的墨角藻属岩藻依聚糖。
组合物的一个实例包括来自裙带菜属孢子叶以及墨角藻属材料的提取物。然而，本披露传授了硫酸多糖的任何来源，如来自褐藻或绿藻以及来自棘皮动物。此外，对“硫酸多糖”的提及包括岩藻聚糖硫酸酯、富含岩藻糖的硫酸多糖、含有鼠李糖的硫酸多糖、岩藻半乳聚糖等等。术语“岩藻依聚糖”也可以用来描述来自褐藻的这些硫酸多糖，以及它们的物理、化学和/或酶法衍生的形式。
也可以通过以下程序来提取硫酸多糖：如浸软、煎煮、回流提取、借助超声波的提取、通过在溶剂相之间分配进行辅助的提取、以及用或不用共溶剂的超临界提取。
用于本披露的方法或组合物中的硫酸多糖的有效量取决于给药方案、预期的接受者、病毒以及该病毒是处于潜伏期还是活动期。在此考虑的剂量水平包括每天在大约0.001g至大约20g之间，合适地在大约0.01g与10g之间，并且合适地在大约0.5g与大约1g之间的硫酸多糖，或其间的数量。应当理解的是，本领域的普通技术人员将能够确定用于给予人(或动物)以便获得有效抗病毒活性的硫酸多糖的足够剂量水平。
因此，本披露传授了一种用于抑制正粘病毒科病毒的一种病毒或改善与病毒感染相关联的病症的方法，该方法包括用一个量的一种制剂与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该制剂包含呈一种形式的硫酸多糖，该形式选自以下各项组成的清单：
(i)包含至少1％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(ii)包含至少10％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iii)包含至少50％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iv)包含至少80％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(v)包含至少90％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(vi)该硫酸多糖的一种基本上纯的形式；
(vii)硫酸多糖的一个部分；
(viii)硫酸多糖的一种化学衍生形式；以及
(ix)与另一种药剂或赋形剂如抗病毒剂或聚间苯三酚或多酚混合的一种硫酸多糖；
其中硫酸多糖包括从大约4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。在一个实施方案中，硫酸多糖是一种富含岩藻糖的硫酸多糖或一种含有鼠李糖的硫酸多糖。本披露传授了任何岩藻依聚糖。
如以上所指示，一种“化学衍生”形式包括一种阳离子改性的硫酸多糖，其中包括一价、二价以及多价阳离子的其他金属阳离子构成多糖的反离子组分。“酶法衍生”包括水解。
正粘病毒科的病毒可以是该科中当前被鉴定的六个属中的任何属，即，甲型流感病毒属、乙型流感病毒属、丙型流感病毒属、鲑传贫病毒属、托高土病毒属和/或卡兰非尔病毒/约翰斯顿岛病毒/查德湖病毒属或它们的变体中的一种病毒。在一个实施方案中，该病毒是甲型流感病毒属、乙型流感病毒属和/或丙型流感病毒属或它们的亚型或它们的变体形式中的一种流感病毒。一种病毒的“变体形式”包括具有衍生自以下项的两个或更多个亚型的基因组元件的病毒，即：甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它们的一个亚型。在该病毒的范围内是一种甲型流感病毒或包含甲型流感病毒的基因组元件，该病毒可以是在此定义的任何亚型，例如，HxNy，其中H是血凝素类型x，其中x是1至16(包括1和16)，并且N是类型y的神经氨酸酶，其中y是1至9(包括1和9)。对甲型流感病毒、乙型流感病毒或丙型流感病毒中任一个的提及包括变体和亚型。正粘病毒科的一种病毒被术语“正粘病毒”(″orthomyxovirus″)涵盖。
对“1至16”的提及包括类型1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15以及16。对“1至9”的提及包括类型1、2、3、4、5、6、7、8以及9。与猪流感相关联的具体甲型流感病毒亚型包括H1N1、H1N2、H3N1、H3N2以及H2N3。与禽流感相关联的甲型流感病毒亚型的实例包括H5N1、H5H7、H7N3、H7H7以及H9N2。
该病毒还可以是正粘病毒科的不同属的一种混合物，或正粘病毒科病毒的一个属的不同亚型的一种混合物，或可以是一种变体或一种特殊病毒。
因此，在此传授的另一个方面是一种用于抑制正粘病毒科病毒的一种病毒或改善与病毒感染相关联的症状的方法，该方法包括用一种硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量，其中该病毒是一种甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它们的一种变体，其中甲型流感病毒或其变体是通过HxNy来定义，其中Hx是一种血凝素，其中x是1至16，并且Ny是神经氨酸酶，其中y是1至9。
在一个相关的实施方案中，本披露实现了一种用于抑制正粘病毒科病毒的一种病毒或改善与病毒感染相关联的症状的方法，该方法包括用一个量的一种制剂与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该制剂包含呈一种形式的硫酸多糖，该形式选自以下各项组成的清单：
(i)包含至少1％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(ii)包含至少10％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iii)包含至少50％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iv)包含至少80％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(v)包含至少90％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(vi)该硫酸多糖的一种基本上纯的形式；
(vii)硫酸多糖的一个部分；
(viii)硫酸多糖的一种化学衍生形式；以及
(ix)与另一种药剂或赋形剂如抗病毒剂或聚间苯三酚或多酚混合的一种硫酸多糖；
其中硫酸多糖包含约4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量，其中病毒是一种甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或是它们的一种变体，并且其中甲型流感病毒或其变体是通过HxNy来定义的，其中Hx是一种血凝素，其中x是1至16，并且Ny是神经氨酸酶，其中y是1至9。
与人类和动物的健康和幸福相关的是对流感以及流感样病毒如人流感、猪流感以及禽流感病毒的控制，这些病毒通常属于一种甲型流感病毒或其变体。还存在与在猪中的感染相关联的丙型流感病毒的一些形式。在此考虑的“动物”包括食草动物和饲养场动物(lot animal)以及玩赏动物(pet animal)。在适当时，也可以处理野生动物。
因此，在一个实施方案中，提供了一种用于抑制猪流感病毒或改善病毒感染的症状的方法，该方法包括用一种硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。
还提供了一种用于抑制禽流感病毒或改善病毒感染的症状的方法，该方法包括用一种硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。
本披露进一步传授了一种用于抑制H1N1病毒或H5N1病毒，或改善病毒感染的症状的方法，该方法包括用一种硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。
本披露还考虑了一种用于抑制病毒的方法，该病毒选自：
(1)一种以下亚型的甲型流感病毒：
(a)HxNyI，其中Hx是血凝素并且x是1至16，并且Ny是神经氨酸酶并且y是1至9；
(b)H1N1；
(c)H1N2；
(d)H3N1；
(e)H3N2；
(f)H2N3；
(g)H5N1；
(h)H5N7；
(i)H7N3；
(j)H7N7；和/或
(k)H9N2；
(2)一种乙型流感病毒；
(3)一种丙型流感病毒；以及
(4)以上所列的病毒的一种变体；
该方法包括用一个量的一种制剂与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该制剂包含呈一种形式的硫酸多糖，该形式选自：
(i)包含至少1％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(ii)包含至少10％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iii)包含至少50％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iv)包含至少80％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(v)包含至少90％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(vi)该硫酸多糖的一种基本上纯的形式；
(vii)硫酸多糖的一个部分；
(viii)硫酸多糖的一种化学衍生形式；以及
(ix)与另一种药剂或赋形剂如抗病毒剂或聚间苯三酚或多酚混合的一种硫酸多糖；
其中该硫酸多糖包含大约4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。
关于一种病毒的“抑制”，包括抑制或延迟该病毒的感染、附着、侵入、复制、组装或释放。在一个实施方案中，抑制是在细胞侵入或附着和/或复制的水平上。
此外，在此的硫酸多糖被提出用于改善病毒感染的症状或病症，如可能损害肺部以及其他器官的细胞因子的过度刺激和生长因子的产生。例如，这可以通过被过度刺激的先天性或获得性免疫***而发生。这些细胞因子和生长因子还会导致感染症状如流感样症状的加剧。
本发明的制剂可以是呈以下形式：一种药物级组合物或纯化药剂，一种保健食品补充剂或一种预防剂，如洗手液、洗鼻液、润肤液、表面消毒剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶、溶液、粉末或乳膏。这些制剂包括一种纯化化合物或一种提取物或部分或一种富集的制备物。这些化合物或制剂还可以被视为消费品、消费食品或消费补充品。
硫酸多糖或包含它的提取物可以借助药物载体来给予，该药物载体对细胞以及受试者是无毒的。
取决于用于给予(例如，口服或肠胃外，包括静脉内)所希望的制备物形式，该载体可以采取各种各样的形式。在制备用于口服剂型的组合物中，可以采用任何常见的药物介质，例如在口服液体制剂如混悬液、酏剂以及溶液的情况下的水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂如粉末、胶囊以及片剂的情况下的载体，如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中固体口服制剂优先于液体制剂。由于便于给药，片剂和胶囊代表了最具优势的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然采用了固体药用载体。如果希望，可以通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。
在此传授的用于口服给予的这些制剂通常呈现为离散的单元，如各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；或呈水性液体、非水性液体、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂形式的溶液或混悬液。可以通过药学的任何方法来制备这类组合物，但所有的方法都包括将硫酸多糖与形成一种或多种成分的载体相结合的步骤。总体而言，这些组合物是通过以下步骤来制备：将活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或它们两者均匀地且精细地混合，并且然后，如果需要，将产物成形为所希望的外观。例如，可以通过任选地使用一种或多种助剂进行压缩或成型来制备片剂。可以通过在适合的机器中压缩呈自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)来制备压缩片剂，该活性成分任选地与一种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂相混合。可以通过将粉末状化合物用一种惰性液体稀释剂润湿的混合物在适合的机器中进行成型来制备成型片剂。在一个实施方案中，将硫酸多糖与聚间苯三酚和/或多酚一起配制。
本发明的硫酸多糖可以在含有常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂以及运载体的剂量单位制剂中，通过口服、肠胃外(包括皮下注射、腹膜内、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)给予，通过吸入气雾剂，或经直肠给予。
在通过鼻气雾剂或鼻吸入剂来给予时，这些组合物是根据药物配制领域中熟知的技术制备的，并且可以制备为在生理盐水中的溶液，该制备采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用于提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
这些硫酸多糖也可以被用在表面消毒剂、洗手液、洁肤液、润肤液、乳膏中或用作保健品或功能性食品或药品或消费品。
治疗中硫酸多糖的有效剂量可以取决于以下因素而变化：所采用的具体化合物、给药方式、所治疗的病症以及所治疗的病症的严重程度。因此，根据以下各种因素来选择利用本发明化合物的给药方案，包括：患者的类型、种类、年龄、体重、性别以及医学病症；待治疗的病症的严重程度；给药途径；患者的肾功能和肝功能；以及方案所采用的具体化合物。具有普通医术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定并且开出用于阻止、抵抗或停滞病症进程所需的药物有效量。在实现产生效力而无毒性的范围内的药物浓度之中的最佳精确度要求基于药物对目标部位的可用度的动力学的一个方案。这涉及到对一种药物的分布、平衡以及消除的考虑事项。
一些硫酸多糖如富含岩藻糖的硫酸多糖和/或岩藻依聚糖被认为是一种可溶纤维并且不会被哺乳动物的酶分解。然而，在口服之后存在着一定的对物质的血清摄取。据估计，在口服3 g 75％纯的多糖的情况下，血清每天摄取大于10μg/ml，而在口服3g′10％′的多糖的情况下，血清每天摄取达到4μg/ml。
可以通过许多种方式测量硫酸多糖的摄取，这些方式如：通过抗体测定(参见Irhimeh等人，实验临床药理学中的方法和发现(Methods Fnd Exp.Clin.Pharmacol.)27(10)：705-710，2005)，基于染料的方法，包括阿尔新蓝(Scott&Darling，组织化学(Histochemic )5：221-233，1965)、二甲基蓝DMMB(deZong等，人 临床化学(Clinical Chemistry)35(7)：1472-1477，1981)，以及如Dubois法的直接化学法。
本披露实现了用于医学或临床用途或作为保健品或功能性食品或药品而用于健康食品行业的硫酸多糖制剂。这些制剂也可以用于兽医应用或农业应用，如用于畜牧业中或动物养护中，如用于密集养殖的(closely quartered)猪、牛和家禽以及食草动物、农场动物、玩赏动物以及野生动物。因此，这些制剂在人类以及所有哺乳动物中具有广泛的用途。
因此，虽然包含硫酸多糖的制剂对控制流感在人类中的扩散是有用的，这些制剂也可以用于非人类动物(如，猪、牛、马、绵羊、驴、骆驼)以及家禽(如鸡、矮脚鸡、鸭、火鸡以及鹅)中。本披露进一步传授了用于狗和猫的功能性宠物食品以及通用的农业和水产养殖食品添加剂。
在此考虑的另一个方面是包含硫酸多糖或硫酸多糖的部分的褐藻、绿藻和/或棘皮动物的提取物在控制流感病毒的感染和扩散的药剂或保健品的制造中的用途。
硫酸多糖也可以被视为用于控制流感病毒的感染以及扩散的一种功能性食品添加剂或提取物。
在此上下文中对“流感病毒”的提及在一个实施方案中包括在人、猪和/或家禽中的猪流感和禽流感。
在此考虑的又另一个方面是一种用于减少与流感病毒感染相关联的流感样症状的方法，该方法包括向受试者给予有效量的硫酸多糖，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量。这包括从大约4,000道尔顿至约5百万道尔顿的分子量。
该硫酸多糖是如上文所定义。流感样症状包括由细胞因子和生长因子的过度产生所诱发的病症。
如在此所使用的“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于”是同义词，并且是包括端点的或开放的，并且不排除另外的、未叙述的要素或方法步骤。”如在此所使用的“由...组成”排除了在权利要求要素中未规定的任何要素、步骤或成分。如在此所使用的“主要由...组成”并不排除不实质性地影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。在此对术语“包含”的任何叙述，特别是在一种组合物的组分的描述中或在一种装置的元件的描述中，都被理解成涵盖主要由所叙述的组分或元件组成或由其组成的那些组合物和方法。在此被说明性地描述的本披露合适地可以在缺乏在此未明确披露的任一个要素和多个要素、一个限制或多个限制的情况下来实施。
当在此披露一组取代基时，应当理解的是，那些组和所有小组(包括组成员的任何同分异构体和对映异构体)以及使用这些取代基可以形成的化合物的类别的所有单独成员都被分开地披露。当要求一种化合物时，应当理解的是，本领域已知的化合物(包括在此披露的参考文献中所披露的化合物)并不旨在包括在内。当在此使用马库什组或其他分组时，该组的所有单独成员以及该组可能的所有组合与子组合旨在被单独地包括在本披露内。
当在此叙述一个范围时，预期的是所陈述的范围内的所有子范围以及所陈述的范围内的所有整数值都是被预期的，就好像各个子范围和整数值被叙述一样。
通过以下非限制性实例来进一步描述多个方面。
实例1
制剂
表1提供了针对正粘病毒进行测试的硫酸多糖制剂的概述。
表1
硫酸多糖制剂
  ID号   来源
  09-001329   裙带菜
  09-001330   墨角藻
  09-001331   墨角藻
  09-001332   墨角藻
  09-001333   裙带菜
  09-001334   裙带菜
表2中呈现了09-001334和09-001329的具体特征。
表2
两种硫酸多糖的特征
  09-001334   09-001329
  总碳水化合物(％)   43.5   53.0
  岩藻糖(％)   23.9   30.7
  半乳糖(％)   18.4   22.3
  糖醛酸(％)   6.6   -
  岩藻多糖(％)   91.4   96
  水(％)   8.3   3.7
  乙酰基(％)   2.5   0.2
  硫酸盐(％)   25.2   0.2
  钙(％)   1.3   0.7
  钠(％)   4.9   6.2
  钾(％)   2.5   -
  镁(％)   0.8   -
  峰值MW(kDa)   569.6   119.9
  MW％＜1600kDa   22.4   17.1
  MW％1100-1600kDa   6.3   2.5
  MW％200-1100kDa   32.3   22.8
  MW％60-200kDa   18.6   24.2
  MW％20-60kDa   8.4   15.5
  MW％5-20kDa   2.2   6.8
  MW％＜5kDa   9.8   11.1
  pH   5.89   6.9
百分比是作为相对于干质量的％(w/w)。
kDa，千道尔顿。
MW，平均分子量。
实例2
抗病毒活性
针对抗正粘病毒活性，使用国家过敏症与传染病研究所(NIAID)、微生物与传染病的划分(DMID)、抗病毒评估项目(Antiviral Evaluation Program)来测试硫酸多糖。可以在其网站(http://niaid-aacf.org/index.html)上找到信息。
NIAID提供一组流感病毒，包括：甲型流感病毒/加利福尼亚/07/2009(H1N1)、甲型流感病毒/布里斯班/10/2007(H3N2)、甲型流感病毒/越南/1203/2004H(H5N1)以及乙型流感病毒/佛罗里达/4/2006。
然后在具有或不具有待测试的硫酸多糖的情况下，测定病毒感染细胞的细胞病变效应(CPE)。通过光学显微术以及中性红测定法来测定CPE。结果显示在表3中。
Figure BDA00002218523200231
Figure BDA00002218523200241
Figure BDA00002218523200251
Figure BDA00002218523200261
实例3
应用
提供了一种用于抑制正粘病毒科的病毒或与正粘病毒感染相关联的病症或症状的方法。该方法包括用有效量的制剂与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该制剂包含一种硫酸多糖，该硫酸多糖具有的平均分子量为大约4,000道尔顿，如从大约4,000道尔顿至大约5百万道尔顿。
该制剂包括包含浓度为从大约1％w/w至100％w/w的硫酸多糖的一种制剂。硫酸多糖的实例包括岩藻聚糖硫酸酯、岩藻半乳聚糖硫酸酯、其他富含岩藻糖的硫酸多糖、含有鼠李糖的硫酸多糖、硫酸软骨素、硫酸肝素以及糖胺聚糖。在一个实施方案中，该硫酸多糖是岩藻依聚糖或其一种物理、化学和/或酶法衍生的形式。
正粘病毒科的一种病毒包括以下种类中的一种流感病毒：甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它们的一种亚型或变体。甲型流感病毒的实例是亚型HxNy，其中Hx是1至9型(包括1型和9型)的一种血凝素，并且Ny是1至16型(包括1型和16型)的一种神经氨酸酶，如亚型H1N1、H1N2、H3N1、H3N2、H2N3、H5N1、H7N3、H7N7以及H9N2。
在一个具体的实施方案中，该病毒是猪流感病毒或禽流感病毒，如感染人类的毒株。
在此还传授的是硫酸多糖降低细胞因子和生长因子产生效应的一种能力。该硫酸多糖可以被单独给出或与另一种抗病毒剂如奥塞米韦(达菲)、扎那米韦(瑞乐沙)、金刚烷胺或细胞因子(如γ-干扰素)相结合。
在此进一步实现的是一种硫酸多糖在药剂的制造中的用途，该药剂用于流感病毒感染或与病毒感染相关联的病症的治疗或控制。还考虑的是一种来自褐藻或绿藻的提取物在用于治疗或控制流感病毒感染的药剂或功能性食品的制造中的用途，该提取物包含一种硫酸多糖，该硫酸多糖具有从大约4,000道尔顿至大约5百万道尔顿的平均分子量。
流感病毒的实例包括猪流感病毒和禽流感病毒。本披露还传授了一种用于减少与流感病毒感染相关联的流感样症状的方法，该方法包括向受试者给予有效量的硫酸多糖，该硫酸多糖具有的平均分子量为4,000道尔顿或更大，如从大约4,000道尔顿至大约5百万道尔顿。
本领域的普通技术人员应当认识到，在此描述的发明主题除了那些明确描述以外是易于变化和修改的。应当理解的是，本披露包括针对发明主题的所有这类变化和修改。本披露考虑了在本说明书中单独地或共同地提及或指示的所有步骤、特征、组合物以及化合物，以及这些步骤、特征、组合物和/或化合物的任何两个或更多个的任何以及所有组合。
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Claims (38)

1.一种用于抑制正粘病毒科的病毒或与正粘病毒感染相关联的病症或症状的方法，所述方法包括用有效量的制剂与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该制剂包含具有4,000道尔顿或更大的平均分子量的一种硫酸多糖。
2.如权利要求1所述的方法，其中该硫酸多糖具有从大约4,000道尔顿至大约5百万道尔顿的平均分子量。
3.如权利要求2所述的方法，其中该硫酸多糖以从大约1％w/w至100％w/w的浓度存在于一种制剂中。
4.如权利要求3所述的方法，其中该硫酸多糖是选自一种岩藻聚糖硫酸酯、岩藻半乳聚糖硫酸酯、其他富含岩藻糖的硫酸多糖、一种含有鼠李糖的硫酸多糖、硫酸软骨素、硫酸肝素以及糖胺聚糖。
5.如权利要求3所述的方法，其中该硫酸多糖是一种岩藻依聚糖或其一种物理、化学和/或酶法衍生的形式。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该正粘病毒科病毒是以下种类中的一种流感病毒：甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它们的一种亚型或变体。
7.如权利要求6所述的方法，其中该甲型流感病毒亚型是HxNy，其中Hx是1至9型(包括1型和9型)的一种血凝素，并且Ny是1至型16(包括1型和16型)的一种神经氨酸酶。
8.如权利要求7所述的方法，其中该甲型流感病毒亚型是选自H1N1、H1N2、H3N1、H3N2以及H2N3。
9.如权利要求8所述的方法，其中该甲型流感病毒亚型是H1N1。
10.如权利要求9所述的方法，其中该病毒是猪流感病毒。
11.如权利要求7所述的方法，其中该甲型流感病毒亚型是选自H5N1、H7N3、H7N7以及H9N2。
12.如权利要求12所述的方法，其中该病毒是感染人类的禽流感病毒。
13.如权利要求1所述的方法，其中该硫酸多糖降低细胞因子和生长因子产生效应。
14.如权利要求1至9中任一项所述的方法，进一步包括给予一种抗病毒剂，如奥塞米韦(达菲)、扎那米韦(瑞乐沙)、金刚烷胺或一种细胞因子。
15.一种用于抑制正粘病毒科病毒的病毒或改善与正粘病毒感染相关联的病症或症状的方法，所述方法包括用一个量的制剂与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该制剂包含呈一种形式的硫酸多糖，该形式选自：
(i)包含至少1％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(ii)包含至少10％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iii)包含至少50％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iv)包含至少80％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(v)包含至少90％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(vi)该硫酸多糖的一种基本上纯的形式；
(vii)硫酸多糖的一个部分；
(viii)硫酸多糖的一种化学衍生形式；以及
(ix)与另一种药剂或赋形剂如抗病毒剂或聚间苯三酚或多酚混合的一种硫酸多糖；
其中该硫酸多糖包含从大约4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。
16.如权利要求15所述的方法，其中该化学衍生形式的硫酸多糖是一种阳离子改性的硫酸多糖。
17.如权利要求15所述的方法，其中该硫酸多糖是一种岩藻依聚糖。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中该正粘病毒科病毒是以下种类中的一种流感病毒：甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒或它们的一种亚型或重组杂合体。
19.如权利要求18所述的方法，其中该甲型流感病毒亚型是HxNy，其中Hx是1至9型(包括1型和9型)的一种血凝素，并且Ny是1至型16(包括1型和16型)的一种神经氨酸酶。
20.如权利要求19所述的方法，其中该甲型流感病毒亚型是选自H1N1、H1N2、H3N1、H3N2以及H2N3。
21.如权利要求20所述的方法，其中该甲型流感病毒亚型是H1N1。
22.如权利要求21所述的方法，其中该病毒是感染人类的猪流感病毒。
23.如权利要求19所述的方法，其中该甲型流感病毒亚型是选自H5N1、H7N3、H7N7以及H9N2。
24.如权利要求23所述的方法，其中该病毒是感染人类的禽流感病毒。
25.如权利要求15所述的方法，其中该硫酸多糖降低细胞因子以及生长因子产生所带来的效应。
26.如权利要求15至22中任一项所述的方法，进一步包括给予一种抗病毒剂，如奥塞米韦(达菲)、扎那米韦(瑞乐沙)、金刚烷胺、金刚乙胺以及一种细胞因子。
27.一种用于抑制正粘病毒科病毒的病毒或改善与病毒感染相关联的症状或病症的方法，所述方法包括用一种硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量，其中该病毒是一种甲型流感病毒、乙型流感病毒和/或丙型流感病毒，其中该甲型流感病毒组分包含通过HxNy定义的一种亚型，其中Hx是一种血凝素，其中x是从1至16，并且Ny是神经氨酸酶，其中y是从1至9。
28.一种用于抑制猪流感病毒的甲型流感病毒亚型或改善与病毒感染相关联的症状或病症的方法，所述方法包括用一种硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。
29.一种用于抑制禽流感病毒的甲型流感病毒亚型或改善与病毒感染相关联的症状或病症的方法，所述方法包括用一种硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有从4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。
30.一种用于抑制甲型流感病毒H1N1或H5N1病毒或改善与病毒感染相关联的症状或病症的方法，所述方法包括用一种硫酸多糖与该病毒或被该病毒感染的细胞接触，该硫酸多糖具有从4,000道尔顿至5百万道尔顿的平均分子量。
31.一种用于控制流感病毒的感染或扩散的功能性食品制剂，该制剂包含选自以下各项的一种硫酸多糖：
(i)包含至少1％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(ii)包含至少10％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iii)包含至少50％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(iv)包含至少80％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(v)包含至少90％w/w硫酸多糖的一种制备物；
(vi)该硫酸多糖的一种基本上纯的形式；
(vii)硫酸多糖的一个部分；
(viii)硫酸多糖的一种化学衍生形式；以及
(ix)与另一种药剂或赋形剂如抗病毒剂或聚间苯三酚或多酚混合的一种硫酸多糖。
32.如权利要求31所述的方法，其中该化学衍生形式的硫酸多糖是一种阳离子改性的硫酸多糖。
33.一种硫酸多糖在用于治疗或控制流感病毒感染或与病毒感染相关联的病症的药剂的制造中的用途。
34.如权利要求33所述的用途，其中该流感病毒是猪流感病毒或禽流感病毒。
35.一种来自褐藻或绿藻的提取物在用于治疗或控制流感病毒感染的药剂或功能性食品的制造中的用途，该提取物包含一种硫酸多糖，该硫酸多糖具有从大约4,000道尔顿至大约5百万道尔顿的平均分子量。
36.如权利要求35所述的用途，其中该流感病毒是猪流感病毒或禽流感病毒。
37.一种用于减少与流感病毒感染相关联的流感样症状的方法，该方法包括向受试者给予有效量的硫酸多糖，该硫酸多糖具有4,000道尔顿或更大的平均分子量。
38.如权利要求37所述的方法，其中硫酸多糖具有从大约4,000道尔顿至大约5百万道尔顿的平均分子量。
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