JP3928057B2 - クマリン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬有途を有する新規なクマリン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関する、当該化合物は優れた鎮痛作用を有し、医薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のクマリン誘導体は、文献未載の新規化合物である。本発明者らは、従来より、医薬品として価値ある薬理活性を有する化合物の研究、開発を進めてきており、その過程で先に血糖降下作用を有し血糖降下剤として糖尿病の治療及び予防に有効な一連のクマリン化合物の合成に成功し、該化合物に係る発明を特許出願した（特開平９−５２８９１号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品、特に鎮痛作用を有し医薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
引き続く研究の結果、本発明者らは、上記公知化合物と共通するクマリン骨格を有するが、特にその３位置換基において明確に区別される他の一連の新規なクマリン誘導体の合成に成功すると共に、之等の新規な誘導体が上記先の化合物の有する血糖降下作用とは本質的に異なり、しかも該作用からは予測できない鎮痛作用を有することを見出し、ここに上記課題に合致する本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、（１）一般式
【化２】
〔式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ水素原子、アルコキシ基、アルキルチオ基又はハロゲン原子を、Ｒ５ 及びＲ６はそれぞれ基−Ａ−Ｂ−Ｒ７ （式中、Ａはアルキレン基を、Ｂは−Ｏ−又は−Ｓ−を、Ｒ７はアルコキシ基若しくはアルキルチオ基を３個有する芳香環カルボニル基又はアルコキシ基若しくはアルキルチオ基を３個有するアラルキル基を示す）を示すか、Ｒ５がアルキル基でＲ6 が基−Ａ−Ｚ−Ｒ８ （式中、Ａは前記に同じ。Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−Ｎ(アルキル基)−を、Ｒ８はアシル基、芳香環基、芳香環上にアルコキシ基若しくはアルキルチオ基３個を有することのある芳香環アルケニレンカルボニル基又はアシルオキシ基、アルコキシ基若しくはアルキルチオ基を１〜３個有する芳香環カルボニル基を示す）を示すか、或いはＲ５ 及びＲ６ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に、４位がアルコキシ基若しくはアルキルチオ基３個を有することのある芳香環アルケニレンカルボニル基で置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環を形成してもよい。〕で表されるクマリン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩、
（２） 前記（１）の一般式において、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ水素原子、アルコキシ基又はハロゲン原子を、Ｒ５ 及びＲ６はそれぞれ基−Ａ−Ｏ−Ｒ７（式中、Ａはアルキレン基を、Ｒ７ はアルコキシ基３個を有するベンゾイル基又はアルコキシ基３個を有するベンジル基を示す）を示すか、Ｒ５がアルキル基でＲ６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ8 （式中、Ａは前記に同じ。Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−を、Ｒ8 はフェニル基の１〜２個で置換されることのあるアルカノイル基、フェニル基、ベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基又は置換基としてアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基を示す）を示すか、或いはＲ５及びＲ６ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に、４位がベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基で置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環を形成してもよい前記（１）に記載のクマリン誘導体、
（３） Ｒ４ が水素原子でＲ１ 、Ｒ２ 及びＲ３のうちの少なくとも２つが水素原子である前記（２）に記載のクマリン誘導体。
（４） Ｒ５ がアルキル基でＲ６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ８ （式中、Ａ、Ｚ及びＲ８ は前記に同じ。）である前記（３）に記載のクマリン誘導体、
（５） Ｚがエチレン基で、Ｒ８ がアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基である前記（４）に記載のクマリン誘導体、
（６） Ｒ５ がメチル基で、Ｒ６ が２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチル基、２−〔N−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基及び２−〔N−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基からなる群より選ばれる基である前記（５）に記載のクマリン誘導体、
（７） 前記（１）記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩及び製剤学的に許容される担体を含有する医薬組成物，および
（８） 前記（１）記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【０００６】
〔置換基の定義〕
アルキル基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が好ましい。
【０００７】
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。アルキルチオ基としては炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等が挙げられる。
【０００８】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。
アルキレン基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【０００９】
フェニル基の１〜２個で置換されることのあるアルカノイル基としては、フェニル基以外の炭素数が２〜７のものが好ましく、炭素数２〜５のものがより好ましく、具体的には例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル、５−フェニルバレリル、６−フェニルヘキサノイル、７−フェニルヘプタノイル、ジフェニルアセチル、３，３−ジフェニルプロピオニル、４，４−ジフェニルブチリル、５，５−ジフェニルバレリル、６，６−ジフェニルヘキサノイル、７，７−ジフェニルヘプタノイル、２、３−ジフェニルプロピオニル基等が挙げられる。
アルカノイルオキシ基としては、炭素数２〜７のものが好ましく、炭素数２〜５のものがより好ましく、具体的には例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ基等が挙げられる。
【００１０】
アルコキシ基３個を有するベンジル基としては、好ましくは例えば、２，３，４−トリメトキシベンジル、２，３，５−トリメトキシベンジル、２，３，６−トリメトキシベンジル、２，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、３，４，５−トリエトキシベンジル、３，４，５−トリプロポキシベンジル、３，４，５−トリブトキシベンジル、３，４，５−トリペンチルオキシベンジル、３，４，５−トリヘキシルオキシベンジル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
【００１１】
アルコキシ基３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、２，３，４−トリメトキシベンゾイル、２，３，５−トリメトキシベンゾイル、２，３，６−トリメトキシベンゾイル、２，４，５−トリメトキシベンゾイル、２，４，６−トリメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、３，４，５−トリエトキシベンゾイル、３，４，５−トリプロポキシベンゾイル、３，４，５−トリブトキシベンゾイル、３，４，５−トリペンチルオキシベンゾイル、３，４，５−トリヘキシルオキシベンゾイル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１２】
アルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、上記アルコキシ基３個を有するベンゾイル基に加え、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−プロポキシベンゾイル、４−ブトキシベンゾイル、４−ペンチルオキシベンゾイル、２，３−ジメトキシベンゾイル、２，４−ジメトキシベンゾイル、２，５−ジメトキシベンゾイル、２，６−ジメトキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、３，５−ジメトキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１３】
置換基としてアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、上記アルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基に加え、２−アセトキシベンゾイル、３−アセトキシベンゾイル、４−アセトキシベンゾイル、２−プロピオニルオキシベンゾイル、２−ブチリルオキシベンゾイル、２−イソブチリルオキシベンゾイル、２−バレリルオキシベンゾイル、２−ピバロイルオキシベンゾイル、２−ヘキサノイルオキシベンゾイル、２−ヘプタノイルオキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１４】
ベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基としては、具体的には例えば、シンナモイル基に加え、２，３，４−トリメトキシシンナモイル、２，３，５−トリメトキシシンナモイル、２，３，６−トリメトキシシンナモイル、２，４，５−トリメトキシシンナモイル、２，４，６−トリメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３，４，５−トリエトキシシンナモイル、３，４，５−トリプロポキシシンナモイル、３，４，５−トリブトキシシンナモイル、３，４，５−トリペンチルオキシシンナモイル、３，４，５−トリヘキシルオキシシンナモイル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシシンナモイル基等が挙げられる。
【００１５】
芳香環カルボニル基又は芳香環アルケニレンカルボニル基における芳香環は例えばフェニル基、ナフチル基等の同素環基、例えばチエニル、フリル、チアジニル等のＮ，Ｓ又は／及びＯを同一又は異なって１〜３個含有する５〜７員の複素環基が挙げられる。従って芳香環カルボニル基としては具体的には上記したベンゾイル基、フロイル基、チエニルカルボニル基が挙げられる。又、芳香環アルケニレンカルボニル基の具体例としては上記したシンナモイル基、スチリルアセチル、４−フェニルクロトノイル基等が挙げられる。
【００１６】
アシル基としては、具体的には上記したアルカノイル基以外に、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基、上記した芳香環カルボニル基、芳香環スルホニル基（芳香環は上記と同意義）、ジアルキルホスホリル基（アルキル基は前記と同意義）等が挙げられる。
【００１７】
なお、更に付言すれば、例えば上記の芳香環並びにアシル基等上記の置換基は、例えば、上記したアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子以外にも、例えば、アミノ基等の塩基性置換分、例えばスルホ基、カルボキシル基などの酸性置換分、例えばニトロ基、水酸基等のその他の置換分など通常の医薬成分に汎用される置換分を更に１〜３個程度有していてもよい。
一般式（１）で表されるクマリン誘導体の薬理学的に許容される塩としては例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の酸性物質との塩、例えば、ナトリウム、カリウム等の塩基性物質との塩が挙げられる。以下本願明細書においては、クマリン誘導体にはその薬理学的に許容される塩も含むものとする。
【００１８】
本発明に係わる前記一般式（１）で表されるクマリン誘導体は、鎮痛作用を有しており、鎮痛剤として、特に神経因性疼痛（特に末梢神経における疼痛）の緩和のための鎮痛剤として有用である。また、本発明化合物は、従来の鎮痛剤有効成分に見られる如き依存性、習慣性、幻覚等の副作用を示さないかあるいは著しく軽減されている特徴を有しており、之等の点でも鎮痛剤として特に有効である。
本発明化合物は、自体公知の方法を含む種々の方法により製造することができる。その例を以下に反応工程式を挙げて説明する。
【００１９】
【化３】
（反応工程式−１）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。
上記反応工程式において、化合物（２）から化合物（３）を経て本発明化合物（１）を合成する反応は、自体公知の方法に従って行われてよく、例えば特開平９−５２８９１号公報に記載の方法に準じて行うことができる。
【００２０】
即ち、まず公知の化合物（２）を、アルカリの存在下に、ヨードベンゼンジアセテートと反応させることにより、化合物（３）を得る。該反応においては、溶媒として水を好適に使用でき、アルカリとしては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用できる。上記アルカリ及びヨードベンゼンジアセテートの使用量は、それぞれ原料化合物を基準として等モル量〜少過剰量とするのが好ましい。反応は０℃〜室温付近の温度で約１〜１０時間を要して行われる。
【００２１】
次に、上記で得られる化合物（３）は、これをチオエーテル誘導体（４）と反応させることにより、化合物（１）に変換できる。該反応は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール等のアルコールを溶媒として用い、p−トルエンスルホン酸、酢酸等の酸触媒を適量添加して行うことができる。チオエーテル誘導体（４）の使用量は、化合物（３）に対して１〜１０倍モル量程度とするのがよく、反応は室温〜溶媒の還流温度にて１０分〜２４時間程度で完了する。
上記のごとくして得られる本発明化合物（１）は、下記に示す共鳴構造をとると考えられ、従って、それらのいずれの構造式でも表し得る。これらはいずれも本発明化合物（１）の範囲内である。
【００２２】
【化４】
尚、上記反応工程式−１において、原料化合物として用いられるチオエーテル誘導体（４）は、自体公知の方法に従って製造されて良く、例えば下記反応工程式−２〜４の方法により製造することができる。
【００２３】
【化５】
［式中、Ｒ７ 及びＡは前記に同じ。Ｘは脱離基、例えばハロゲン原子を示す。］
【００２４】
【化６】
［式中、Ｒ５ａ はアルキル基を示し、Ｒ８ 、Ａ、Ｘ及びＺは前記に同じ。］
【００２５】
【化７】
［式中、Ｘは前記に同じ。Ｒ１０ はベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基等の芳香環アルケニレンカルボニル基を示す。］
【００２６】
上記反応工程式−２〜４において、化合物（５）と化合物（６）、化合物（７）と化合物（８）並びに化合物（９）と化合物（１０）との反応は、それぞれ同様の反応条件で行い得る。
即ち、各化合物を、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等のアミン系溶媒中、０℃〜５０℃程度の温度にて約１〜５０時間反応するか、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド等の塩基１〜過剰当量の存在下、０℃〜５０℃程度の温度にて約２０分〜５時間反応することにより行われる。
尚、化合物（６）の使用割合は、化合物（５）に対して２〜過剰モル量、化合物（８）並びに化合物（１０）の使用割合は、それぞれ化合物（７）並びに化合物（９）対してほぼ等モル量〜過剰モル量とするのが好ましい。
【００２７】
上記反応工程式に示した各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラィブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００２８】
本発明化合物の一部には、硫黄原子及び／又は炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在するものがあり、本発明は光学活性体であるＲ体及びＳ体並びにラセミ体のいずれをも包含する。上記光学活性体は、慣用の方法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法等で分離することができる。
また、本発明化合物のうち、例えばベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基を置換基として有するものは、二重結合による幾何異性体が存在し、本発明はＥ体及びＺ体並びにそれらの混合物のいずれをも包含する。上記異性体は、通常の分離手段により分離することができる。
【００２９】
本発明化合物（１）は、これを適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態として使用される。上記製剤担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤等が挙げられ、これは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
本発明化合物（１）が使用される医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）、軟膏剤等が挙げられる。又、これらの各種製剤は自体公知の手段に従って徐放性製剤としてもよい。
【００３０】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、燐酸カリウム等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン糖の結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基; ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が使用可能である。
【００３１】
さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包剤、腸溶被錠、フィルムコーティング錠剤あるいは二重錠、二重錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばぶどう糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が使用可能である。
【００３２】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が使用可能である。
カプセル剤は常法に従って、通常、本発明化合物（１）を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００３３】
液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調整する場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。注射剤の調整に際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が使用可能である。なお、この場合、等張性の溶液を調整するのに十分な量の食塩、ぶどう糖、グリセリン等を含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝材、無痛化剤等を添加してもよい。
【００３４】
さらに、上記医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることができる。
ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に調整するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、プリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等が使用可能である。
上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物（１）の量は、特に制限されず、広範囲より適宜選択されるが、通常、医薬製剤中に約１〜８５重量％程度含有させるのがよい。
【００３５】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤は経口投与され、注射は単独またはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００３６】
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定されるが、通常、本発明化合物（１）の１日当たりの投与量が体重１ｋｇあたり約０．５〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また、上記医薬製剤は１日１〜４回に分けて投与することができる。なお、本発明化合物（１）は所望により他の医薬成分、例えば他の鎮痛剤と併用することもできる。
【発明の実施の形態】
【００３７】
【実施例】
以下に、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。また本発明化合物の製造のための原料化合物（中間体）の製造例を参考例としてあげる。
更に、本発明化合物を用いた薬理試験例及び製剤例を挙げる。
各実施例で得られた化合物は、その構造、融点及び １Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同定資料として記載する。本願明細書の記載を通じて、Meはメチル基を示す。Acはアセチル基を示す。
尚、下記参考例及び実施例における １Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定し、測定溶媒は、特に明示しない限り、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）−ｄ６を用いた。
【００３８】
〔参考例１〕 ビス［２−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）エチル］スルフィドの製造
６０％水素化ナトリウム５．４ｇをＤＭＦ７０ｍｌに懸濁させ、そこにビス（２−ヒドロキシエチル）スルフィド７．５ｇ及び３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド３０．４ｇを０℃で順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して、標記化合物の油状物２７．８ｇを得た。
【００３９】
〔参考例２〕 ビス［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）エチル］スルフィドの製造
ビス（２−ヒドロキシエチル）スルフィド及び３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドを用い、上記参考例１と同様にして、標記化合物を得た。
【００４０】
〔参考例３〕 ［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）エチル］メチルスルフィドの製造
２−（メチルチオ）エタノール及び３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドを用い、上記参考例１と同様にして、標記化合物を得た。
【００４１】
〔参考例４〜１６〕
２−（メチルチオ）エタノール、２−（メチルチオ）エチルアミン又はＮ−［２−（メチルチオ）エチル］−Ｎ−メチルアミン並びに適当な塩化物を用い、参考例３と同様にして、下記(4)〜(15)の各化合物を製造した。
（４） ［２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチル］メチルスルフィド
（５） （２−シンナモイルオキシエチル）メチルスルフィド
（６） ［２−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルオキシ）エチル］メチルスルフィド
（７） (２−ジフェニルアセトキシエチル）メチルスルフィド
（８） (２−プロピオニルオキシエチル）メチルスルフィド
（９） (２−フェノキシエチル）メチルスルフィド
（１０）（２−アセトキシエチル）メチルスルフィド
（１１）［２−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル］メチルスルフィド
（１２）［２−［Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１３）［２−［Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１４）［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１５）［２−［Ｎ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１６）メチル〔３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕スルフィド
【００４２】
〔参考例１７〕 ４−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジンの製造
テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１０．３ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、そこに３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリド２７．４ｇを０℃で加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、３Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、標記化合物２４．０ｇを得た。
【００４３】
〔参考例１８〕 ７−クロロー３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラートの製造
１．９ｇの炭酸ナトリウムを水１２０ｍｌに溶解し，この水溶液に３．５ｇの７−クロロ−４−ヒドロキシクマリンを溶かし，更に室温下，ヨードベンゼンジアセテート５．８ｇを加え，室温で３時間攪拌した。反応終了後，析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した後，６０℃で５時間減圧乾燥して目的化合物の結晶６．６ｇ（融点：１６４〜１６５℃）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
7.39(1H,dd,J=2.0,8.4), 7.48-7.64(4H,m), 7.93-7.99(3H,m)
【００４４】
〔参考例１９〜２３〕
更に同様にして，下記の各化合物を製造した。
3−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１４１〜１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔CDCｌ３〕：
7.15-7.56(6H,m), 7.95(2H,d,J=8.4), 8.02(1H,d,J=7.9)
６−フルオロ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１１５〜１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
7.33-7.49(4H,m), 7.52-7.60(2H,m), 7.87(2H,d,J=8.4)
（２１） ５−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１８０〜１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
3.86(3H,s), 6.90(1H,dd,J=3.0,8.4), 7.47-7.63(4H,m), 7.91(2H,d,J=8.4)
（２２） ７−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１５４〜１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
3.85(3H,s), 6.71(1H,d,J=2.5), 6.78(1H,dd,J=2.5,8.9), 7.37(2H,dd,J=7.9,7.9), 7.51(1H,dd,J=7.4,7.4), 7.93-8.01(3H,m)
（２３） ６−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリンー４−オラート
融点：１２５〜１２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
3.80(3H,s), 7.15(1H,dd,J=3.2,8.9), 7.24(1H,d,J=8.9), 7.36(1H,d,J=3.2), 7.38-7.58(3H,m), 7.86(2H,d,J=7.2)
【００４５】
〔実施例１〕
３−（２−アセトキシエチルメチルスルホニオ）−２−オキソー１，２−ジヒドロクマリン−４−オラートの合成
【化８】
トニフルオロエタノール１５ｍｌに２−オキソ−３−フェニルヨードニウム−１，２−ジヒドロクマリン−４−オラート２．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、２−アセトキシエチルメチルスルフィド０．８８ｇ、パラトルエンスルホン酸５０ｍｇを溶かし、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、トリフルオロエタノールを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒；メタノール／クロロホルム＝１／１５）で分離、精製し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄した。目的化合物１．５ｇ（収率９３％）を得た。
組成式：Ｃ１４Ｈ１４Ｏ５Ｓ
分子量：２９４．３２
融点：１５５〜１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
1.95(3H,s), 3.16(3H,s), 3.70-3.81(1H,m), 4.09-4.26(2H,m), 4.32-4.43(1H,m), 7.21-7.30(2H,m), 7.60(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.87(1H,d,J=7.9)
【００４６】
〔実施例２〜４１〕
実施例１と同様にして、下記の各化合物を製造した。
〔実施例２〕
【化９】
組成式：Ｃ２２Ｈ２２Ｏ８Ｓ
分子量：４４６．４７
融点：１５１〜１５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.17(3H,s), 3.71(3H,s), 3.72-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.31-4.47(2H,m), 4.69-4.81(1H,m), 7.10-7.24(4H,m), 7.52(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.76(1H,d,J=7.9)
【００４７】
〔実施例３〕
【化１０】
組成式：Ｃ２１Ｈ１８Ｏ７Ｓ
分子量：４１４．４３
融点：１３０〜１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.33(3H,s), 3.26(3H,s), 3.80-3.95(1H,m), 4.30-4.54(2H,m), 4.65-4.78(1H,m), 7.22-7.36(4H,m), 7.60-7.75(2H,m), 7.90(1H,d,J=7.4), 7.96(1H,d,J=7.9)
【００４８】
〔実施例４〕
【化１１】
組成式：Ｃ２６Ｈ２２Ｏ５Ｓ
分子量：４４６．５２
融点：１２７〜１２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.19(3H,s), 3.80-3.92(1H,m), 4.15-4.26(1H,m), 4.37-4.60(2H,m), 5.18(1H,s), 7.26-7.45(12H,m), 7.66(1H,dd,J=7.2,8.9), 7.97(1H,d,J=7.9)
【００４９】
〔実施例５〕
【化１２】
組成式：Ｃ２３Ｈ２４Ｏ９Ｓ
分子量：４７６．５０
融点：１４６〜１４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.15(3H,s), 3.72(3H,s), 3.73-3.78(1H,m), 3.81(9H,s), 4.30-4.47(2H,m), 4.67-4.80(1H,m), 6.66(1H,s), 6.76(1H,d,J=8.9), 7.17(2H,s), 7.65(1H,d,J=8.9)
【００５０】
〔実施例６〕
【化１３】
組成式：Ｃ１６Ｈ１８Ｏ６Ｓ
分子量：３０８．３４
融点：１５４〜１５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.94(3H,s), 3.13(3H,s), 3.60-3.78(1H,m), 3.83(3H,s), 4.05-4.25(2H,m), 4.29-4.43(1H,m), 6.79(1H,s), 6.83(1H,d,J=8.4), 7.74(1H,d,J=8.4)
【００５１】
〔実施例７〕
【化１４】
組成式：Ｃ２２Ｈ２０Ｏ８Ｓ
分子量：４４４．４６
融点：１１０〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.26(3H,s), 3.17(3H,s), 3.70-3.81(1H,m), 3.82(3H,s), 4.23-4.45(2H,m), 4.56-4.68(1H,m), 6.78(1H,s), 6.82(1H,d,J=8.4), 7.20(1H,d,J=7.9), 7.28(1H,dd,J=7.9,8.9), 7.66(1H,dd,J=7.9,8.9), 7.73(1H,d,J=8.4), 7.90(1H,d,J=7.9)
【００５２】
〔実施例８〕
【化１５】
組成式：Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ７Ｓ
分子量：４４５．４９
融点：１７４〜１７５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.42-3.60(2H,m), 3.70(3H,s), 3.79(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82-4.05(2H,m), 7.14(2H,s), 7.15-7.30(2H,m), 7.56(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.82(1H,d,J=7.9), 8.69(1H,brs)
【００５３】
〔実施例９〕
【化１６】
組成式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ８Ｓ
分子量：４７５．５０
融点：１７９〜１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.14(3H,s), 3.40-3.65(2H,m), 3.70(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82(3H,s), 3.83-3.97(2H,m), 6.76(1H,s), 6.81(1H,d,J=8.7), 7.14(2H,s), 7.71(1H,d,J=8.7), 8.67(1H,brs)
【００５４】
〔実施例１０〕
【化１７】
組成式：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ７Ｓ
分子量：４７９．９３
融点：１９１〜１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.15(3H,s), 3.45-3.69(2H,m), 3.70(3H,s), 3.71-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 3.98-4.06(1H,m), 7.11(2H,s), 7.28(1H,d,J=8.4), 7.37(1H,s), 7.78(1H,d,J=8.4), 8.67(1H,brs)
【００５５】
〔実施例１１〕
【化１８】
組成式：Ｃ２２Ｈ２ 1ＣｌＯ８Ｓ
分子量：４８０．９２
融点：１９３〜１９４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.72(3H,s), 3.73-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.35-4.50(2H,m), 4.70-4.80(1H,m), 7.14(2H,s), 7.23(1H,d,J=8.2), 7.26(1H,s), 7.71(1H,d,J=8.2)
【００５６】
〔実施例１２〕
【化１９】
組成式：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＯ７Ｓ
分子量：４４８．８７
融点：１６９〜１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.26(3H,s), 3.19(3H,s), 3.75-3.85(1H,m), 4.24-4.47(2H,m), 4.58-4.70(1H,m), 7.18(1H,d,J=8.4), 7.20-7.30(2H,m), 7.39(1H,s), 7.65(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.80(1H,d,J=8.4), 7.89(1H,d,J=7.9)
【００５７】
〔実施例１３〕
【化２０】
組成式：Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＯ５Ｓ
分子量：３２８．７７
融点：１４８〜１４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.95(3H,s), 3.16(3H,s), 3.70-3.80(1H,m), 4.05-4.25(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 7.32(1H,d,J=8.4), 7.44(1H,s), 7.84(1H,d,J=8.4)
【００５８】
〔実施例１４〕
【化２１】
組成式：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ５Ｓ
分子量：３２３．３７
融点：１５５〜１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.80(3H,s), 3.11(3H,s), 3.20-3.45(2H,m), 3.61-3.80(2H,m), 3.83(3H,s),6.80(1H,s), 6.85(1H,d,J=8.7), 7.75(1H,d,J=8.7), 8.16(1H,brs)
【００５９】
〔実施例１５〕
【化２２】
組成式：Ｃ１５Ｈ１６Ｏ６Ｓ
分子量：３２４．３５
融点：１０５〜１０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.95(3H,s), 3.15(3H,s), 3.67-3.78(1H,m), 3.79(3H,s), 4.07-4.23(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 7.15-7.22(2H,m), 7.29(1H,s)
【００６０】
〔実施例１６〕
【化２３】
組成式：Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ５Ｓ
分子量：３２３．３６
融点：１２０〜１２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.80(3H,s), 3.12(3H,s), 3.21-3.45(2H,m), 3.63-3.78(2H,m), 3.79(3H,s), 7.12-7.20(2H,m), 7.29(1H,s), 8.16(1H,brs)
【００６１】
〔実施例１７〕
【化２４】
組成式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ８Ｓ
分子量：４７５．５１
融点：１６１〜１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.43-3.65(2H,m), 3.69(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81(6H,s), 3.91-4.05(2H,m), 7.13(2H,s), 7.14-7.19(2H,m), 7.25(1H,brs), 8.68(1H,brs)
【００６２】
〔実施例１８〕
【化２５】
組成式：Ｃ２３Ｈ２４Ｏ９Ｓ
分子量：４７６．５０
融点：１７２〜１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.71(3H,s), 3.76(3H,s), 3.80(6H,s), 3.81-3.90(1H,m), 4.35-4.48(2H,m), 4.77-4.79(1H,m), 7.05-7.10(2H,m), 7.16(2H,s), 7.18(1H,s)
【００６３】
〔実施例１９〕
【化２６】
組成式：Ｃ２２Ｈ２０Ｏ８Ｓ
分子量：４４４．４６
融点：１４６〜１４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.27(3H,s), 3.19(3H,s), 3.78(3H,s), 3.79-3.90(1H,m), 4.25-4.45(2H,m), 4.57-4.69(1H,m), 7.10-7.28(5H,m), 7.64(1H,dd,J=6.2,7.9), 7.90(1H,d,J=7.9)
【００６４】
〔実施例２０〕
【化２７】
組成式：Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８Ｓ
分子量：４６０．５０
融点：７６〜７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.00-2.10(2H,m), 3.15(3H,s), 3.41-3.52(1H,m), 3.74(3H,s), 3.85(6H,s), 4.03-4.15(1H,m), 4.27-4.36(2H,m), 7.14-7.27(4H,m), 7.54(1H,dd,J=7.2,8.9), 7.80(1H,d,J=7.7)
【００６５】
〔実施例２１〕
【化２８】
組成式：Ｃ２４Ｈ２６Ｏ９Ｓ
分子量：４９０．５２
融点：９６〜９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.00-2.10(2H,m), 3.14(3H,s), 3.38-3.50(1H,m), 3.75(3H,s), 3.82(3H,s), 3.85(6H,s), 4.02-4.17(1H,m), 4.26-4.35(2H,m), 6.73(1H,s), 6.80(1H,d,J=8.7), 7.23(2H,s), 7.69(1H,d,J=8.7)
【００６６】
〔実施例２２〕
【化２９】
組成式：Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ８Ｓ
分子量：４６４．４６
融点：１４５〜１４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.17(3H,s), 3.71(3H,s), 3.72-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.35-4.50(2H,m), 4.70-4.81(1H,m), 7.14(2H,s), 7.15-7.20(1H,m), 7.30-7.40(2H,m)
【００６７】
〔実施例２３〕
【化３０】
組成式：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮＯ７Ｓ
分子量：４６３．１１
融点：１６３〜１６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.40-3.65(2H,m), 3.70(3H,s), 3.80(6H,s), 3.95-4.07(2H,m), 7.11(2H,s), 7.21-7.30(1H,m), 7.36-7.48(2H,m), 8.68(1H,brs)
【００６８】
〔実施例２４〕
【化３１】
組成式：Ｃ２１Ｈ１８Ｏ５Ｓ
分子量：３８２．４３
融点：１５９〜１６０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.72-3.87(1H,m), 4.22-4.44(2H,m), 4.51-4.62(1H,m), 6.46(1H,d,J=16.1), 7.19(1H,d,J=8.4), 7.24(1H,d,J=7.4), 7.35-7.46(3H,m), 7.48-7.62(4H,m), 7.84(1H,d,J=7.4)
【００６９】
〔実施例２５〕
【化３２】
組成式：Ｃ２２Ｈ２０Ｏ６Ｓ
分子量：４１２．４６
融点：１２３〜１２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.76(3H,s), 4.22-4.45(2H,m), 4.47-4.57(1H,m), 6.43(1H,d,J=16.1), 6.69(1H,s), 6.78(1H,d,J=8.9), 7.34-7.47(3H,m), 7.49-7.60(3H,m), 7.73(1H,d,J=8.9)
【００７０】
〔実施例２６〕
【化３３】
組成式：Ｃ２１Ｈ１７ＦＯ７Ｓ
分子量：４３２．４２
融点：９８〜１００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.26(3H,s), 3.19(3H,s), 3.75-3.88(1H,m), 4.25-4.49(2H,m), 4.58-4.70(1H,m), 7.15-7.35(3H,m), 7.36-7.50(2H,m), 7.63(1H,dd,J=7.4,8.6), 7.88(1H,d,J=7.9)
【００７１】
〔実施例２７〕
【化３４】
組成式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ７Ｓ
分子量：４５９．５１
融点：１０２〜１０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.92(3H,s), 3.15(3H,s), 3.40-3.79(5H,m), 3.80(6H,s), 3.81-4.22(2H,m), 6.72(2H,s), 7.20-7.29(2H,m), 7.55(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.85(1H,d,J=7.9)
【００７２】
〔実施例２８〕
【化３５】
組成式：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ８Ｓ
分子量：４８９．５４
融点：１１５〜１１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.91(3H,s), 3.32(3H,s), 3.45-3.75(5H,m), 3.80(6H,s), 3.82(3H,s), 3.83-4.22(2H,m), 6.71(2H,s), 6.78(1H,s), 6.81(1H,d,J=8.9), 7.74(1H,d,J=8.9)
【００７３】
〔実施例２９〕
【化３６】
組成式：Ｃ２２Ｈ２０Ｏ８Ｓ
分子量：４４４．４６
融点：１３６〜１３８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.27(3H,s), 3.14(3H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.77(3H,s), 4.23-4.42(2H,m), 4.55-4.67(1H,m), 6.77(1H,d,J=8.4), 6.80(1H,d,J=8.2), 7.20(1H,d,J=7.9), 7.25(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.44(1H,d,J=8.4), 7.47(1H,d,J=8.2), 7.66(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.91(1H,d,J=7.9)
【００７４】
〔実施例３０〕
【化３７】
組成式：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ８Ｓ
分子量：４７５．５１
融点：１７６〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.11(3H,s), 3.40-3.68(2H,m), 3.70(3H,s), 3.77(3H,s), 3.82(6H,s), 3.83-3.97(2H,m), 6.76(1H,d,J=7.9), 6.80(1H,d,J=8.4), 7.16(2H,s), 7.44(1H,dd,J=7.9,8.4), 8.65(1H,brs)
【００７５】
〔実施例３１〕
【化３８】
組成式：Ｃ２１Ｈ17ＣｌＯ５Ｓ
分子量：４１６．８８
融点：１８２〜１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.70-3.82(1H,m), 4.25-4.47(2H,m), 4.50-4.61(1H,m), 6.42(1H,d,J=16.1), 7.24(1H,d,J=8.2), 7.30(1H,s), 7.35-7.48(3H,m), 7.50-7.58(3H,m), 7.80(1H,d,J=8.2)
【００７６】
〔実施例３２〕
【化３９】
組成式：Ｃ２２Ｈ２０Ｏ６Ｓ
分子量：４１２．４６
融点：１６２〜１６３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.74(3H,s), 3.75-3.83(1H,m), 4.23-4.45(2H,m), 4.50-4.60(1H,m), 6.43(1H,d,J=16.1), 7.05-7.15(2H,m), 7.27(1H,s), 7.35-7.46(3H,m), 7.50-7.60(3H,m)
【００７７】
〔実施例３３〕
【化４０】
組成式：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮＯ７Ｓ
分子量：４９３．９６
融点：１４１〜１４３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.92(3H,s), 3.15(3H,s), 3.40-3.70(5H,m), 3.79(6H,s), 3.80-4.20(2H,m), 6.71(2H,s), 7.32(1H,d,J=8.4), 7.42(1H,s), 7.83(1H,d,J=8.4)
【００７８】
〔実施例３４〕
【化４１】
組成式：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ８Ｓ
分子量：４８９．５４
融点：８９〜９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.92(3H,s), 3.16(3H,s), 3.51-3.71(5H,m), 3.79(3H,s), 3.80(3H,s), 3.81-4.25(2H,m), 6.71(2H,s), 7.15-7.23(2H,m), 7.28(1H,s)
【００７９】
〔実施例３５〕
【化４２】
組成式：Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ６Ｓ
分子量：４１３．４３
融点：１６８〜１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.24(3H,s), 3.16(3H,s), 3.33-3.63(2H,m), 3.71-3.92(2H,m), 7.13-7.35(4H,m), 7.47-7.63(3H,m), 7.60(1H,d,J=7.7), 7.85(1H,brs)
【００８０】
〔実施例３６〕
【化４３】
組成式：Ｃ１８Ｈ１６Ｏ４Ｓ
分子量：３２８．３８
融点：１３２〜１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.85-3.94(1H,m), 4.12-4.31(2H,m), 4.32-4.44(1H,m), 6.88-6.98(3H,m), 7.20-7.30(4H,m), 7.58(1H,dd,J=7.2,7.9), 7.84(1H,d,J=7.9)
【００８１】
〔実施例３７〕
【化４４】
組成式：Ｃ２４Ｈ２４Ｏ８Ｓ
分子量：４７２．５１
融点：１７９〜１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.71(3H,s), 3.82(6H,s), 3.83-3.95(1H,m), 4.20-4.39(2H,m), 4.53-4.65(1H,m), 6.53(1H,d,J=16.1), 6.99(1H,s), 7.16-7.26(2H,m), 7.50-7.60(2H,m), 7.83(1H,d,J=7.9)
【００８２】
〔実施例３８〕
【化４５】
組成式：Ｃ３３Ｈ３４Ｏ１３Ｓ
分子量：６７０．６７
融点：１４７〜１４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.71(6H,s), 3.75(12H,s), 3.80-3.91(2H,m), 4.38-4.54(4H,m), 4.73-4.85(2H,m), 7.03(1H,d,J=8.4), 7.10-7.20(5H,m), 7.46(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.66(1H,d,J=7.4)
【００８３】
〔実施例３９〕
【化４６】
組成式：Ｃ３３Ｈ３８Ｏ１１Ｓ
分子量：６４２．７０
融点：７９〜８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.61(6H,s), 3.62-3.73(2H,m), 3.74(12H,s), 3.75-3.90(4H,m), 4.05-4.17(2H,m), 4.37(4H,s), 6.62(4H,s), 7.21-7.30(2H,m), 7.58(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.82(1H,d,J=7.9)
【００８４】
〔実施例４０〕
【化４７】
組成式：Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ７Ｓ
分子量：４８３．５３
融点：２３０〜２３２℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.30-3.51(2H,m), 3.69(3H,s), 3.70-3.83(2H,m), 3.84(6H,s), 4.15-4.37(2H,m), 4.80-4.97(2H,m), 7.11(2H,s), 7.20-7.33(3H,m), 7.51-7.63(2H,m), 7.85(1H,d,J=8.2)
【００８５】
〔実施例４１〕
【化４８】
組成式：Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ７Ｓ
分子量：４７１．５２
融点：１５５〜１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.36-3.68(2H,m), 3.69(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82-3.93(2H,m),6.55(1H,d,J=15.8), 6.89(2H,s), 7.20-7.30(2H,m), 7.37(1H,d,J=15.8), 7.54(1H,dd,J=7.2,7.7), 7.84(1H,d,J=7.7), 8.37(1H,brs)
【００８６】
〔薬理試験例〕
６週齢ウィスター系雄性ラット１群７匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダール・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto, J.J., Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409(1957)〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。
上記前置の測定１時間後に、実験群には、更に本発明化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対照群には５％アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれ１０ｍｌ／ｋｇの割合で、投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与し、更にその１時間後にサブスタンスＰの生理食塩水溶液（２５んｇ／０．１ｍｌ）を、各ラットの左後肢足蹠皮下に注射した。
つぎにサブスタンスＰ注射の所定時間後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。
各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出した。
疼痛閾値回復率（％）＝〔（実験群平均後値）−（対照群平均後値）〕／〔（対照群平均前値）−（対照群平均後値）〕× １００
得られた結果（最大の回復率）を下記表１に示す。
【００８７】
【表１】
【００８８】
〔製剤例１〕 錠剤の調整
実施例３０で得た化合物のそれぞれ５ｍｇを含有する経口使用のための１０００錠を次の処方により調整した。
実施例３０で得た本発明化合物 ５ｇ
乳糖（日本薬局方） ５０ｇ
コーンスターチ（日本薬局方） ２５ｇ
結晶セルロース（日本薬局方） ２５ｇ
メチルセルロース（日本薬局方） １．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） １ｇ
即ち、実施例３０で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロースを充分混合し、混合物をメチルセルロースの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥した。乾燥した顆粒を２００メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。
【００８９】
〔製剤例２〕 カプセル剤の調整
実施例２７で得た化合物のそれぞれ１０ｍｇを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセルを次の処方により調整した。
実施例２７で得た本発明化合物 １０ｇ
乳糖（日本薬局方） ８０ｇ
澱粉（日本薬局方） ３０ｇ
滑石（日本薬局方） ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） １ｇ
即ち、上記各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に攪拌した後、所望の寸法を有する経口投与用カプセルに充填した。
【００９０】
〔製剤例３〕 注射剤の調整
実施例３０で得た化合物を含む非経口投与に適した殺菌された水溶液を、下記処方により調整した。
実施例３０で得た本発明化合物 １ｇ
ポリエチレングリコール（日本薬局方）（分子量：４０００） ０．９ｇ
塩化ナトリウム（日本薬局方） ０．９ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方） ０．４ｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方） ０．１ｇ
メチル−パラベン（日本薬局方） ０．１８ｇ
プロピル−パラベン（日本薬局方） ０．０２ｇ
注射用蒸留水 １００ｍｌ
即ち、上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解し、得られた溶液を４０℃まで冷却し、これに実施例３０で得た本発明化合物及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを溶解させた。次に得られた溶液に注射用蒸留水を加えて最終容量に調整し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過して注射剤を調整した。
【００９１】
【発明の効果】
本発明が提供する上記一般式（1）で示される新規クマリン誘導体は特に神経因性疼痛に対する優れた鎮痛作用を有し、毒性及び副作用が顕著に軽減された医薬として有用である.
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬有途を有する新規なクマリン誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関する、当該化合物は優れた鎮痛作用を有し、医薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のクマリン誘導体は、文献未載の新規化合物である。本発明者らは、従来より、医薬品として価値ある薬理活性を有する化合物の研究、開発を進めてきており、その過程で先に血糖降下作用を有し血糖降下剤として糖尿病の治療及び予防に有効な一連のクマリン化合物の合成に成功し、該化合物に係る発明を特許出願した（特開平９−５２８９１号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品、特に鎮痛作用を有し医薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
引き続く研究の結果、本発明者らは、上記公知化合物と共通するクマリン骨格を有するが、特にその３位置換基において明確に区別される他の一連の新規なクマリン誘導体の合成に成功すると共に、之等の新規な誘導体が上記先の化合物の有する血糖降下作用とは本質的に異なり、しかも該作用からは予測できない鎮痛作用を有することを見出し、ここに上記課題に合致する本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、（１）一般式
【化２】
（２） 前記（１）の一般式において、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ水素原子、アルコキシ基又はハロゲン原子を、Ｒ５ 及びＲ６はそれぞれ基−Ａ−Ｏ−Ｒ７（式中、Ａはアルキレン基を、Ｒ７ はアルコキシ基３個を有するベンゾイル基又はアルコキシ基３個を有するベンジル基を示す）を示すか、Ｒ５がアルキル基でＲ６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ8 （式中、Ａは前記に同じ。Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−を、Ｒ8 はフェニル基の１〜２個で置換されることのあるアルカノイル基、フェニル基、ベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基又は置換基としてアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基を示す）を示すか、或いはＲ５及びＲ６ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に、４位がベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基で置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環を形成してもよい前記（１）に記載のクマリン誘導体、
（３） Ｒ４ が水素原子でＲ１ 、Ｒ２ 及びＲ３のうちの少なくとも２つが水素原子である前記（２）に記載のクマリン誘導体。
（４） Ｒ５ がアルキル基でＲ６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ８ （式中、Ａ、Ｚ及びＲ８ は前記に同じ。）である前記（３）に記載のクマリン誘導体、
（５） Ｚがエチレン基で、Ｒ８ がアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基である前記（４）に記載のクマリン誘導体、
（６） Ｒ５ がメチル基で、Ｒ６ が２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチル基、２−〔N−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基及び２−〔N−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基からなる群より選ばれる基である前記（５）に記載のクマリン誘導体、
（７） 前記（１）記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩及び製剤学的に許容される担体を含有する医薬組成物，および
（８） 前記（１）記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【０００６】
〔置換基の定義〕
アルキル基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が好ましい。
【０００７】
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。アルキルチオ基としては炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等が挙げられる。
【０００８】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。
アルキレン基としては、炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましく、具体的には例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
【０００９】
フェニル基の１〜２個で置換されることのあるアルカノイル基としては、フェニル基以外の炭素数が２〜７のものが好ましく、炭素数２〜５のものがより好ましく、具体的には例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル、５−フェニルバレリル、６−フェニルヘキサノイル、７−フェニルヘプタノイル、ジフェニルアセチル、３，３−ジフェニルプロピオニル、４，４−ジフェニルブチリル、５，５−ジフェニルバレリル、６，６−ジフェニルヘキサノイル、７，７−ジフェニルヘプタノイル、２、３−ジフェニルプロピオニル基等が挙げられる。
アルカノイルオキシ基としては、炭素数２〜７のものが好ましく、炭素数２〜５のものがより好ましく、具体的には例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ基等が挙げられる。
【００１０】
アルコキシ基３個を有するベンジル基としては、好ましくは例えば、２，３，４−トリメトキシベンジル、２，３，５−トリメトキシベンジル、２，３，６−トリメトキシベンジル、２，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、３，４，５−トリエトキシベンジル、３，４，５−トリプロポキシベンジル、３，４，５−トリブトキシベンジル、３，４，５−トリペンチルオキシベンジル、３，４，５−トリヘキシルオキシベンジル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
【００１１】
アルコキシ基３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、２，３，４−トリメトキシベンゾイル、２，３，５−トリメトキシベンゾイル、２，３，６−トリメトキシベンゾイル、２，４，５−トリメトキシベンゾイル、２，４，６−トリメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、３，４，５−トリエトキシベンゾイル、３，４，５−トリプロポキシベンゾイル、３，４，５−トリブトキシベンゾイル、３，４，５−トリペンチルオキシベンゾイル、３，４，５−トリヘキシルオキシベンゾイル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１２】
アルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、上記アルコキシ基３個を有するベンゾイル基に加え、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−プロポキシベンゾイル、４−ブトキシベンゾイル、４−ペンチルオキシベンゾイル、２，３−ジメトキシベンゾイル、２，４−ジメトキシベンゾイル、２，５−ジメトキシベンゾイル、２，６−ジメトキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、３，５−ジメトキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１３】
置換基としてアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基としては、具体的には例えば、上記アルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基に加え、２−アセトキシベンゾイル、３−アセトキシベンゾイル、４−アセトキシベンゾイル、２−プロピオニルオキシベンゾイル、２−ブチリルオキシベンゾイル、２−イソブチリルオキシベンゾイル、２−バレリルオキシベンゾイル、２−ピバロイルオキシベンゾイル、２−ヘキサノイルオキシベンゾイル、２−ヘプタノイルオキシベンゾイル基等が挙げられる。
【００１４】
ベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基としては、具体的には例えば、シンナモイル基に加え、２，３，４−トリメトキシシンナモイル、２，３，５−トリメトキシシンナモイル、２，３，６−トリメトキシシンナモイル、２，４，５−トリメトキシシンナモイル、２，４，６−トリメトキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、３，４，５−トリエトキシシンナモイル、３，４，５−トリプロポキシシンナモイル、３，４，５−トリブトキシシンナモイル、３，４，５−トリペンチルオキシシンナモイル、３，４，５−トリヘキシルオキシシンナモイル、３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−メトキシシンナモイル基等が挙げられる。
【００１５】
芳香環カルボニル基又は芳香環アルケニレンカルボニル基における芳香環は例えばフェニル基、ナフチル基等の同素環基、例えばチエニル、フリル、チアジニル等のＮ，Ｓ又は／及びＯを同一又は異なって１〜３個含有する５〜７員の複素環基が挙げられる。従って芳香環カルボニル基としては具体的には上記したベンゾイル基、フロイル基、チエニルカルボニル基が挙げられる。又、芳香環アルケニレンカルボニル基の具体例としては上記したシンナモイル基、スチリルアセチル、４−フェニルクロトノイル基等が挙げられる。
【００１６】
アシル基としては、具体的には上記したアルカノイル基以外に、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基、上記した芳香環カルボニル基、芳香環スルホニル基（芳香環は上記と同意義）、ジアルキルホスホリル基（アルキル基は前記と同意義）等が挙げられる。
【００１７】
なお、更に付言すれば、例えば上記の芳香環並びにアシル基等上記の置換基は、例えば、上記したアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子以外にも、例えば、アミノ基等の塩基性置換分、例えばスルホ基、カルボキシル基などの酸性置換分、例えばニトロ基、水酸基等のその他の置換分など通常の医薬成分に汎用される置換分を更に１〜３個程度有していてもよい。
一般式（１）で表されるクマリン誘導体の薬理学的に許容される塩としては例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の酸性物質との塩、例えば、ナトリウム、カリウム等の塩基性物質との塩が挙げられる。以下本願明細書においては、クマリン誘導体にはその薬理学的に許容される塩も含むものとする。
【００１８】
本発明に係わる前記一般式（１）で表されるクマリン誘導体は、鎮痛作用を有しており、鎮痛剤として、特に神経因性疼痛（特に末梢神経における疼痛）の緩和のための鎮痛剤として有用である。また、本発明化合物は、従来の鎮痛剤有効成分に見られる如き依存性、習慣性、幻覚等の副作用を示さないかあるいは著しく軽減されている特徴を有しており、之等の点でも鎮痛剤として特に有効である。
本発明化合物は、自体公知の方法を含む種々の方法により製造することができる。その例を以下に反応工程式を挙げて説明する。
【００１９】
【化３】
（反応工程式−１）
上記反応工程式において、化合物（２）から化合物（３）を経て本発明化合物（１）を合成する反応は、自体公知の方法に従って行われてよく、例えば特開平９−５２８９１号公報に記載の方法に準じて行うことができる。
【００２０】
即ち、まず公知の化合物（２）を、アルカリの存在下に、ヨードベンゼンジアセテートと反応させることにより、化合物（３）を得る。該反応においては、溶媒として水を好適に使用でき、アルカリとしては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を使用できる。上記アルカリ及びヨードベンゼンジアセテートの使用量は、それぞれ原料化合物を基準として等モル量〜少過剰量とするのが好ましい。反応は０℃〜室温付近の温度で約１〜１０時間を要して行われる。
【００２１】
次に、上記で得られる化合物（３）は、これをチオエーテル誘導体（４）と反応させることにより、化合物（１）に変換できる。該反応は、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール等のアルコールを溶媒として用い、p−トルエンスルホン酸、酢酸等の酸触媒を適量添加して行うことができる。チオエーテル誘導体（４）の使用量は、化合物（３）に対して１〜１０倍モル量程度とするのがよく、反応は室温〜溶媒の還流温度にて１０分〜２４時間程度で完了する。
上記のごとくして得られる本発明化合物（１）は、下記に示す共鳴構造をとると考えられ、従って、それらのいずれの構造式でも表し得る。これらはいずれも本発明化合物（１）の範囲内である。
【００２２】
【化４】
【００２３】
【化５】
【００２４】
【化６】
【００２５】
【化７】
【００２６】
上記反応工程式−２〜４において、化合物（５）と化合物（６）、化合物（７）と化合物（８）並びに化合物（９）と化合物（１０）との反応は、それぞれ同様の反応条件で行い得る。
即ち、各化合物を、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等のアミン系溶媒中、０℃〜５０℃程度の温度にて約１〜５０時間反応するか、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド等の塩基１〜過剰当量の存在下、０℃〜５０℃程度の温度にて約２０分〜５時間反応することにより行われる。
尚、化合物（６）の使用割合は、化合物（５）に対して２〜過剰モル量、化合物（８）並びに化合物（１０）の使用割合は、それぞれ化合物（７）並びに化合物（９）対してほぼ等モル量〜過剰モル量とするのが好ましい。
【００２７】
上記反応工程式に示した各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラィブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
【００２８】
本発明化合物の一部には、硫黄原子及び／又は炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在するものがあり、本発明は光学活性体であるＲ体及びＳ体並びにラセミ体のいずれをも包含する。上記光学活性体は、慣用の方法、例えば公知の光学分割剤を使用する方法等で分離することができる。
また、本発明化合物のうち、例えばベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基を置換基として有するものは、二重結合による幾何異性体が存在し、本発明はＥ体及びＺ体並びにそれらの混合物のいずれをも包含する。上記異性体は、通常の分離手段により分離することができる。
【００２９】
本発明化合物（１）は、これを適当な無毒性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態として使用される。上記製剤担体としては、製剤の使用形態に応じて通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤等が挙げられ、これは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
本発明化合物（１）が使用される医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）、軟膏剤等が挙げられる。又、これらの各種製剤は自体公知の手段に従って徐放性製剤としてもよい。
【００３０】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、燐酸カリウム等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン糖の結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基; ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が使用可能である。
【００３１】
さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包剤、腸溶被錠、フィルムコーティング錠剤あるいは二重錠、二重錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばぶどう糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が使用可能である。
【００３２】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が使用可能である。
カプセル剤は常法に従って、通常、本発明化合物（１）を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
【００３３】
液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調整する場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。注射剤の調整に際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が使用可能である。なお、この場合、等張性の溶液を調整するのに十分な量の食塩、ぶどう糖、グリセリン等を含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝材、無痛化剤等を添加してもよい。
【００３４】
さらに、上記医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることができる。
ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に調整するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、プリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等が使用可能である。
上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物（１）の量は、特に制限されず、広範囲より適宜選択されるが、通常、医薬製剤中に約１〜８５重量％程度含有させるのがよい。
【００３５】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤は経口投与され、注射は単独またはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００３６】
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定されるが、通常、本発明化合物（１）の１日当たりの投与量が体重１ｋｇあたり約０．５〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また、上記医薬製剤は１日１〜４回に分けて投与することができる。なお、本発明化合物（１）は所望により他の医薬成分、例えば他の鎮痛剤と併用することもできる。
【発明の実施の形態】
【００３７】
【実施例】
以下に、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。また本発明化合物の製造のための原料化合物（中間体）の製造例を参考例としてあげる。
更に、本発明化合物を用いた薬理試験例及び製剤例を挙げる。
各実施例で得られた化合物は、その構造、融点及び １Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同定資料として記載する。本願明細書の記載を通じて、Meはメチル基を示す。Acはアセチル基を示す。
尚、下記参考例及び実施例における １Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定し、測定溶媒は、特に明示しない限り、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）−ｄ６を用いた。
【００３８】
〔参考例１〕 ビス［２−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）エチル］スルフィドの製造
６０％水素化ナトリウム５．４ｇをＤＭＦ７０ｍｌに懸濁させ、そこにビス（２−ヒドロキシエチル）スルフィド７．５ｇ及び３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド３０．４ｇを０℃で順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製して、標記化合物の油状物２７．８ｇを得た。
【００３９】
〔参考例２〕 ビス［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）エチル］スルフィドの製造
ビス（２−ヒドロキシエチル）スルフィド及び３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドを用い、上記参考例１と同様にして、標記化合物を得た。
【００４０】
〔参考例３〕 ［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）エチル］メチルスルフィドの製造
２−（メチルチオ）エタノール及び３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドを用い、上記参考例１と同様にして、標記化合物を得た。
【００４１】
〔参考例４〜１６〕
２−（メチルチオ）エタノール、２−（メチルチオ）エチルアミン又はＮ−［２−（メチルチオ）エチル］−Ｎ−メチルアミン並びに適当な塩化物を用い、参考例３と同様にして、下記(4)〜(15)の各化合物を製造した。
（４） ［２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチル］メチルスルフィド
（５） （２−シンナモイルオキシエチル）メチルスルフィド
（６） ［２−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルオキシ）エチル］メチルスルフィド
（７） (２−ジフェニルアセトキシエチル）メチルスルフィド
（８） (２−プロピオニルオキシエチル）メチルスルフィド
（９） (２−フェノキシエチル）メチルスルフィド
（１０）（２−アセトキシエチル）メチルスルフィド
（１１）［２−（Ｎ−アセチルアミノ）エチル］メチルスルフィド
（１２）［２−［Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１３）［２−［Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１４）［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１５）［２−［Ｎ−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）アミノ］エチル］メチルスルフィド
（１６）メチル〔３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕スルフィド
【００４２】
〔参考例１７〕 ４−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジンの製造
テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１０．３ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、そこに３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリド２７．４ｇを０℃で加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、３Ｎ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、標記化合物２４．０ｇを得た。
【００４３】
〔参考例１８〕 ７−クロロー３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラートの製造
１．９ｇの炭酸ナトリウムを水１２０ｍｌに溶解し，この水溶液に３．５ｇの７−クロロ−４−ヒドロキシクマリンを溶かし，更に室温下，ヨードベンゼンジアセテート５．８ｇを加え，室温で３時間攪拌した。反応終了後，析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した後，６０℃で５時間減圧乾燥して目的化合物の結晶６．６ｇ（融点：１６４〜１６５℃）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
7.39(1H,dd,J=2.0,8.4), 7.48-7.64(4H,m), 7.93-7.99(3H,m)
【００４４】
〔参考例１９〜２３〕
更に同様にして，下記の各化合物を製造した。
3−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１４１〜１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔CDCｌ３〕：
7.15-7.56(6H,m), 7.95(2H,d,J=8.4), 8.02(1H,d,J=7.9)
６−フルオロ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１１５〜１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
7.33-7.49(4H,m), 7.52-7.60(2H,m), 7.87(2H,d,J=8.4)
（２１） ５−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１８０〜１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
3.86(3H,s), 6.90(1H,dd,J=3.0,8.4), 7.47-7.63(4H,m), 7.91(2H,d,J=8.4)
（２２） ７−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラート
融点：１５４〜１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
3.85(3H,s), 6.71(1H,d,J=2.5), 6.78(1H,dd,J=2.5,8.9), 7.37(2H,dd,J=7.9,7.9), 7.51(1H,dd,J=7.4,7.4), 7.93-8.01(3H,m)
（２３） ６−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリンー４−オラート
融点：１２５〜１２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
3.80(3H,s), 7.15(1H,dd,J=3.2,8.9), 7.24(1H,d,J=8.9), 7.36(1H,d,J=3.2), 7.38-7.58(3H,m), 7.86(2H,d,J=7.2)
【００４５】
〔実施例１〕
３−（２−アセトキシエチルメチルスルホニオ）−２−オキソー１，２−ジヒドロクマリン−４−オラートの合成
【化８】
組成式：Ｃ１４Ｈ１４Ｏ５Ｓ
分子量：２９４．３２
融点：１５５〜１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔DMSO−ｄ６〕：
1.95(3H,s), 3.16(3H,s), 3.70-3.81(1H,m), 4.09-4.26(2H,m), 4.32-4.43(1H,m), 7.21-7.30(2H,m), 7.60(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.87(1H,d,J=7.9)
【００４６】
〔実施例２〜４１〕
実施例１と同様にして、下記の各化合物を製造した。
〔実施例２〕
【化９】
分子量：４４６．４７
融点：１５１〜１５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.17(3H,s), 3.71(3H,s), 3.72-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.31-4.47(2H,m), 4.69-4.81(1H,m), 7.10-7.24(4H,m), 7.52(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.76(1H,d,J=7.9)
【００４７】
〔実施例３〕
【化１０】
分子量：４１４．４３
融点：１３０〜１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.33(3H,s), 3.26(3H,s), 3.80-3.95(1H,m), 4.30-4.54(2H,m), 4.65-4.78(1H,m), 7.22-7.36(4H,m), 7.60-7.75(2H,m), 7.90(1H,d,J=7.4), 7.96(1H,d,J=7.9)
【００４８】
〔実施例４〕
【化１１】
分子量：４４６．５２
融点：１２７〜１２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.19(3H,s), 3.80-3.92(1H,m), 4.15-4.26(1H,m), 4.37-4.60(2H,m), 5.18(1H,s), 7.26-7.45(12H,m), 7.66(1H,dd,J=7.2,8.9), 7.97(1H,d,J=7.9)
【００４９】
〔実施例５〕
【化１２】
分子量：４７６．５０
融点：１４６〜１４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.15(3H,s), 3.72(3H,s), 3.73-3.78(1H,m), 3.81(9H,s), 4.30-4.47(2H,m), 4.67-4.80(1H,m), 6.66(1H,s), 6.76(1H,d,J=8.9), 7.17(2H,s), 7.65(1H,d,J=8.9)
【００５０】
〔実施例６〕
【化１３】
分子量：３０８．３４
融点：１５４〜１５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.94(3H,s), 3.13(3H,s), 3.60-3.78(1H,m), 3.83(3H,s), 4.05-4.25(2H,m), 4.29-4.43(1H,m), 6.79(1H,s), 6.83(1H,d,J=8.4), 7.74(1H,d,J=8.4)
【００５１】
〔実施例７〕
【化１４】
分子量：４４４．４６
融点：１１０〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.26(3H,s), 3.17(3H,s), 3.70-3.81(1H,m), 3.82(3H,s), 4.23-4.45(2H,m), 4.56-4.68(1H,m), 6.78(1H,s), 6.82(1H,d,J=8.4), 7.20(1H,d,J=7.9), 7.28(1H,dd,J=7.9,8.9), 7.66(1H,dd,J=7.9,8.9), 7.73(1H,d,J=8.4), 7.90(1H,d,J=7.9)
【００５２】
〔実施例８〕
【化１５】
分子量：４４５．４９
融点：１７４〜１７５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.42-3.60(2H,m), 3.70(3H,s), 3.79(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82-4.05(2H,m), 7.14(2H,s), 7.15-7.30(2H,m), 7.56(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.82(1H,d,J=7.9), 8.69(1H,brs)
【００５３】
〔実施例９〕
【化１６】
分子量：４７５．５０
融点：１７９〜１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.14(3H,s), 3.40-3.65(2H,m), 3.70(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82(3H,s), 3.83-3.97(2H,m), 6.76(1H,s), 6.81(1H,d,J=8.7), 7.14(2H,s), 7.71(1H,d,J=8.7), 8.67(1H,brs)
【００５４】
〔実施例１０〕
【化１７】
分子量：４７９．９３
融点：１９１〜１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.15(3H,s), 3.45-3.69(2H,m), 3.70(3H,s), 3.71-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 3.98-4.06(1H,m), 7.11(2H,s), 7.28(1H,d,J=8.4), 7.37(1H,s), 7.78(1H,d,J=8.4), 8.67(1H,brs)
【００５５】
〔実施例１１〕
【化１８】
分子量：４８０．９２
融点：１９３〜１９４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.72(3H,s), 3.73-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.35-4.50(2H,m), 4.70-4.80(1H,m), 7.14(2H,s), 7.23(1H,d,J=8.2), 7.26(1H,s), 7.71(1H,d,J=8.2)
【００５６】
〔実施例１２〕
【化１９】
分子量：４４８．８７
融点：１６９〜１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.26(3H,s), 3.19(3H,s), 3.75-3.85(1H,m), 4.24-4.47(2H,m), 4.58-4.70(1H,m), 7.18(1H,d,J=8.4), 7.20-7.30(2H,m), 7.39(1H,s), 7.65(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.80(1H,d,J=8.4), 7.89(1H,d,J=7.9)
【００５７】
〔実施例１３〕
【化２０】
分子量：３２８．７７
融点：１４８〜１４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.95(3H,s), 3.16(3H,s), 3.70-3.80(1H,m), 4.05-4.25(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 7.32(1H,d,J=8.4), 7.44(1H,s), 7.84(1H,d,J=8.4)
【００５８】
〔実施例１４〕
【化２１】
分子量：３２３．３７
融点：１５５〜１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.80(3H,s), 3.11(3H,s), 3.20-3.45(2H,m), 3.61-3.80(2H,m), 3.83(3H,s),6.80(1H,s), 6.85(1H,d,J=8.7), 7.75(1H,d,J=8.7), 8.16(1H,brs)
【００５９】
〔実施例１５〕
【化２２】
分子量：３２４．３５
融点：１０５〜１０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.95(3H,s), 3.15(3H,s), 3.67-3.78(1H,m), 3.79(3H,s), 4.07-4.23(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 7.15-7.22(2H,m), 7.29(1H,s)
【００６０】
〔実施例１６〕
【化２３】
分子量：３２３．３６
融点：１２０〜１２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
1.80(3H,s), 3.12(3H,s), 3.21-3.45(2H,m), 3.63-3.78(2H,m), 3.79(3H,s), 7.12-7.20(2H,m), 7.29(1H,s), 8.16(1H,brs)
【００６１】
〔実施例１７〕
【化２４】
分子量：４７５．５１
融点：１６１〜１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.43-3.65(2H,m), 3.69(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81(6H,s), 3.91-4.05(2H,m), 7.13(2H,s), 7.14-7.19(2H,m), 7.25(1H,brs), 8.68(1H,brs)
【００６２】
〔実施例１８〕
【化２５】
分子量：４７６．５０
融点：１７２〜１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.71(3H,s), 3.76(3H,s), 3.80(6H,s), 3.81-3.90(1H,m), 4.35-4.48(2H,m), 4.77-4.79(1H,m), 7.05-7.10(2H,m), 7.16(2H,s), 7.18(1H,s)
【００６３】
〔実施例１９〕
【化２６】
分子量：４４４．４６
融点：１４６〜１４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.27(3H,s), 3.19(3H,s), 3.78(3H,s), 3.79-3.90(1H,m), 4.25-4.45(2H,m), 4.57-4.69(1H,m), 7.10-7.28(5H,m), 7.64(1H,dd,J=6.2,7.9), 7.90(1H,d,J=7.9)
【００６４】
〔実施例２０〕
【化２７】
分子量：４６０．５０
融点：７６〜７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.00-2.10(2H,m), 3.15(3H,s), 3.41-3.52(1H,m), 3.74(3H,s), 3.85(6H,s), 4.03-4.15(1H,m), 4.27-4.36(2H,m), 7.14-7.27(4H,m), 7.54(1H,dd,J=7.2,8.9), 7.80(1H,d,J=7.7)
【００６５】
〔実施例２１〕
【化２８】
分子量：４９０．５２
融点：９６〜９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.00-2.10(2H,m), 3.14(3H,s), 3.38-3.50(1H,m), 3.75(3H,s), 3.82(3H,s), 3.85(6H,s), 4.02-4.17(1H,m), 4.26-4.35(2H,m), 6.73(1H,s), 6.80(1H,d,J=8.7), 7.23(2H,s), 7.69(1H,d,J=8.7)
【００６６】
〔実施例２２〕
【化２９】
分子量：４６４．４６
融点：１４５〜１４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.17(3H,s), 3.71(3H,s), 3.72-3.79(1H,m), 3.80(6H,s), 4.35-4.50(2H,m), 4.70-4.81(1H,m), 7.14(2H,s), 7.15-7.20(1H,m), 7.30-7.40(2H,m)
【００６７】
〔実施例２３〕
【化３０】
分子量：４６３．１１
融点：１６３〜１６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.40-3.65(2H,m), 3.70(3H,s), 3.80(6H,s), 3.95-4.07(2H,m), 7.11(2H,s), 7.21-7.30(1H,m), 7.36-7.48(2H,m), 8.68(1H,brs)
【００６８】
〔実施例２４〕
【化３１】
分子量：３８２．４３
融点：１５９〜１６０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.72-3.87(1H,m), 4.22-4.44(2H,m), 4.51-4.62(1H,m), 6.46(1H,d,J=16.1), 7.19(1H,d,J=8.4), 7.24(1H,d,J=7.4), 7.35-7.46(3H,m), 7.48-7.62(4H,m), 7.84(1H,d,J=7.4)
【００６９】
〔実施例２５〕
【化３２】
分子量：４１２．４６
融点：１２３〜１２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.76(3H,s), 4.22-4.45(2H,m), 4.47-4.57(1H,m), 6.43(1H,d,J=16.1), 6.69(1H,s), 6.78(1H,d,J=8.9), 7.34-7.47(3H,m), 7.49-7.60(3H,m), 7.73(1H,d,J=8.9)
【００７０】
〔実施例２６〕
【化３３】
分子量：４３２．４２
融点：９８〜１００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.26(3H,s), 3.19(3H,s), 3.75-3.88(1H,m), 4.25-4.49(2H,m), 4.58-4.70(1H,m), 7.15-7.35(3H,m), 7.36-7.50(2H,m), 7.63(1H,dd,J=7.4,8.6), 7.88(1H,d,J=7.9)
【００７１】
〔実施例２７〕
【化３４】
分子量：４５９．５１
融点：１０２〜１０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.92(3H,s), 3.15(3H,s), 3.40-3.79(5H,m), 3.80(6H,s), 3.81-4.22(2H,m), 6.72(2H,s), 7.20-7.29(2H,m), 7.55(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.85(1H,d,J=7.9)
【００７２】
〔実施例２８〕
【化３５】
分子量：４８９．５４
融点：１１５〜１１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.91(3H,s), 3.32(3H,s), 3.45-3.75(5H,m), 3.80(6H,s), 3.82(3H,s), 3.83-4.22(2H,m), 6.71(2H,s), 6.78(1H,s), 6.81(1H,d,J=8.9), 7.74(1H,d,J=8.9)
【００７３】
〔実施例２９〕
【化３６】
分子量：４４４．４６
融点：１３６〜１３８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.27(3H,s), 3.14(3H,s), 3.65-3.75(1H,m), 3.77(3H,s), 4.23-4.42(2H,m), 4.55-4.67(1H,m), 6.77(1H,d,J=8.4), 6.80(1H,d,J=8.2), 7.20(1H,d,J=7.9), 7.25(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.44(1H,d,J=8.4), 7.47(1H,d,J=8.2), 7.66(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.91(1H,d,J=7.9)
【００７４】
〔実施例３０〕
【化３７】
分子量：４７５．５１
融点：１７６〜１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.11(3H,s), 3.40-3.68(2H,m), 3.70(3H,s), 3.77(3H,s), 3.82(6H,s), 3.83-3.97(2H,m), 6.76(1H,d,J=7.9), 6.80(1H,d,J=8.4), 7.16(2H,s), 7.44(1H,dd,J=7.9,8.4), 8.65(1H,brs)
【００７５】
〔実施例３１〕
【化３８】
分子量：４１６．８８
融点：１８２〜１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.70-3.82(1H,m), 4.25-4.47(2H,m), 4.50-4.61(1H,m), 6.42(1H,d,J=16.1), 7.24(1H,d,J=8.2), 7.30(1H,s), 7.35-7.48(3H,m), 7.50-7.58(3H,m), 7.80(1H,d,J=8.2)
【００７６】
〔実施例３２〕
【化３９】
分子量：４１２．４６
融点：１６２〜１６３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.74(3H,s), 3.75-3.83(1H,m), 4.23-4.45(2H,m), 4.50-4.60(1H,m), 6.43(1H,d,J=16.1), 7.05-7.15(2H,m), 7.27(1H,s), 7.35-7.46(3H,m), 7.50-7.60(3H,m)
【００７７】
〔実施例３３〕
【化４０】
分子量：４９３．９６
融点：１４１〜１４３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.92(3H,s), 3.15(3H,s), 3.40-3.70(5H,m), 3.79(6H,s), 3.80-4.20(2H,m), 6.71(2H,s), 7.32(1H,d,J=8.4), 7.42(1H,s), 7.83(1H,d,J=8.4)
【００７８】
〔実施例３４〕
【化４１】
分子量：４８９．５４
融点：８９〜９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.92(3H,s), 3.16(3H,s), 3.51-3.71(5H,m), 3.79(3H,s), 3.80(3H,s), 3.81-4.25(2H,m), 6.71(2H,s), 7.15-7.23(2H,m), 7.28(1H,s)
【００７９】
〔実施例３５〕
【化４２】
分子量：４１３．４３
融点：１６８〜１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
2.24(3H,s), 3.16(3H,s), 3.33-3.63(2H,m), 3.71-3.92(2H,m), 7.13-7.35(4H,m), 7.47-7.63(3H,m), 7.60(1H,d,J=7.7), 7.85(1H,brs)
【００８０】
〔実施例３６〕
【化４３】
分子量：３２８．３８
融点：１３２〜１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.85-3.94(1H,m), 4.12-4.31(2H,m), 4.32-4.44(1H,m), 6.88-6.98(3H,m), 7.20-7.30(4H,m), 7.58(1H,dd,J=7.2,7.9), 7.84(1H,d,J=7.9)
【００８１】
〔実施例３７〕
【化４４】
分子量：４７２．５１
融点：１７９〜１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.18(3H,s), 3.71(3H,s), 3.82(6H,s), 3.83-3.95(1H,m), 4.20-4.39(2H,m), 4.53-4.65(1H,m), 6.53(1H,d,J=16.1), 6.99(1H,s), 7.16-7.26(2H,m), 7.50-7.60(2H,m), 7.83(1H,d,J=7.9)
【００８２】
〔実施例３８〕
【化４５】
分子量：６７０．６７
融点：１４７〜１４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.71(6H,s), 3.75(12H,s), 3.80-3.91(2H,m), 4.38-4.54(4H,m), 4.73-4.85(2H,m), 7.03(1H,d,J=8.4), 7.10-7.20(5H,m), 7.46(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.66(1H,d,J=7.4)
【００８３】
〔実施例３９〕
【化４６】
分子量：６４２．７０
融点：７９〜８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.61(6H,s), 3.62-3.73(2H,m), 3.74(12H,s), 3.75-3.90(4H,m), 4.05-4.17(2H,m), 4.37(4H,s), 6.62(4H,s), 7.21-7.30(2H,m), 7.58(1H,dd,J=7.4,8.4), 7.82(1H,d,J=7.9)
【００８４】
〔実施例４０〕
【化４７】
分子量：４８３．５３
融点：２３０〜２３２℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.30-3.51(2H,m), 3.69(3H,s), 3.70-3.83(2H,m), 3.84(6H,s), 4.15-4.37(2H,m), 4.80-4.97(2H,m), 7.11(2H,s), 7.20-7.33(3H,m), 7.51-7.63(2H,m), 7.85(1H,d,J=8.2)
【００８５】
〔実施例４１〕
【化４８】
分子量：４７１．５２
融点：１５５〜１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ６〕：
3.16(3H,s), 3.36-3.68(2H,m), 3.69(3H,s), 3.81(6H,s), 3.82-3.93(2H,m),6.55(1H,d,J=15.8), 6.89(2H,s), 7.20-7.30(2H,m), 7.37(1H,d,J=15.8), 7.54(1H,dd,J=7.2,7.7), 7.84(1H,d,J=7.7), 8.37(1H,brs)
【００８６】
〔薬理試験例〕
６週齢ウィスター系雄性ラット１群７匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダール・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto, J.J., Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409(1957)〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。
上記前置の測定１時間後に、実験群には、更に本発明化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対照群には５％アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれ１０ｍｌ／ｋｇの割合で、投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与し、更にその１時間後にサブスタンスＰの生理食塩水溶液（２５んｇ／０．１ｍｌ）を、各ラットの左後肢足蹠皮下に注射した。
つぎにサブスタンスＰ注射の所定時間後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。
各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出した。
疼痛閾値回復率（％）＝〔（実験群平均後値）−（対照群平均後値）〕／〔（対照群平均前値）−（対照群平均後値）〕× １００
得られた結果（最大の回復率）を下記表１に示す。
【００８７】
【表１】
〔製剤例１〕 錠剤の調整
実施例３０で得た化合物のそれぞれ５ｍｇを含有する経口使用のための１０００錠を次の処方により調整した。
実施例３０で得た本発明化合物 ５ｇ
乳糖（日本薬局方） ５０ｇ
コーンスターチ（日本薬局方） ２５ｇ
結晶セルロース（日本薬局方） ２５ｇ
メチルセルロース（日本薬局方） １．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） １ｇ
即ち、実施例３０で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロースを充分混合し、混合物をメチルセルロースの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥した。乾燥した顆粒を２００メッシュの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。
【００８９】
〔製剤例２〕 カプセル剤の調整
実施例２７で得た化合物のそれぞれ１０ｍｇを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセルを次の処方により調整した。
実施例２７で得た本発明化合物 １０ｇ
乳糖（日本薬局方） ８０ｇ
澱粉（日本薬局方） ３０ｇ
滑石（日本薬局方） ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方） １ｇ
即ち、上記各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に攪拌した後、所望の寸法を有する経口投与用カプセルに充填した。
【００９０】
〔製剤例３〕 注射剤の調整
実施例３０で得た化合物を含む非経口投与に適した殺菌された水溶液を、下記処方により調整した。
実施例３０で得た本発明化合物 １ｇ
ポリエチレングリコール（日本薬局方）（分子量：４０００） ０．９ｇ
塩化ナトリウム（日本薬局方） ０．９ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方） ０．４ｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方） ０．１ｇ
メチル−パラベン（日本薬局方） ０．１８ｇ
プロピル−パラベン（日本薬局方） ０．０２ｇ
注射用蒸留水 １００ｍｌ
即ち、上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解し、得られた溶液を４０℃まで冷却し、これに実施例３０で得た本発明化合物及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを溶解させた。次に得られた溶液に注射用蒸留水を加えて最終容量に調整し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過して注射剤を調整した。
【００９１】
【発明の効果】
本発明が提供する上記一般式（1）で示される新規クマリン誘導体は特に神経因性疼痛に対する優れた鎮痛作用を有し、毒性及び副作用が顕著に軽減された医薬として有用である.
Claims (8)
- 一般式
- 請求項１の一般式において、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ水素原子、アルコキシ基又はハロゲン原子を、Ｒ５ 及びＲ６はそれぞれ基−Ａ−Ｏ−Ｒ７（式中、Ａはアルキレン基を、Ｒ７ はアルコキシ基３個を有するベンゾイル基又はアルコキシ基３個を有するベンジル基を示す）を示すか、Ｒ５ がアルキル基でＲ６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ8 （式中、Ａは前記に同じ。Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−を、Ｒ8 はフェニル基の１〜２個で置換されることのあるアルカノイル基、フェニル基、ベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基又は置換基としてアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基を示す）を示すか、或いはＲ５ 及びＲ６ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に、４位がベンゼン環上にアルコキシ基３個を有することのあるシンナモイル基で置換されたテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環を形成してもよい請求項１に記載のクマリン誘導体。
- Ｒ４ が水素原子でＲ１ 、Ｒ２ 及びＲ３のうちの少なくとも２つが水素原子である請求項２に記載のクマリン誘導体。
- Ｒ５ がアルキル基でＲ６ が基−Ａ−Ｚ−Ｒ８ （式中、Ａ、Ｚ及びＲ８ は前記に同じ。）である請求項３に記載のクマリン誘導体。
- Ｚがエチレン基で、Ｒ８ がアルカノイルオキシ基若しくはアルコキシ基の１〜３個を有するベンゾイル基である請求項４に記載のクマリン誘導体。
- Ｒ５ がメチル基で、Ｒ６ が２−（２−アセトキシベンゾイルオキシ）エチル基、２−〔N−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基及び２−〔N−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ〕エチル基からなる群より選ばれる基である請求項５に記載のクマリン誘導体。
- 請求項１記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩及び製剤学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項１記載のクマリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
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| JP09944499A Expired - Lifetime JP3928057B2 (ja) | 1999-04-06 | 1999-04-06 | クマリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3928057B2 (ja) |
-
1999
- 1999-04-06 JP JP09944499A patent/JP3928057B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000290275A (ja) | 2000-10-17 |
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