JP6113354B2 - 神経新生刺激イソキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−4−イルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、低級アルコキシ若しくはS(O)2−低級アルキルで場合により置換されている、−(CHR)n−フェニルであるか、
又は、=O及び低級アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、低級アルキルで場合により置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−NR−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル若しくは−(CH2)n−S(O)2−低級アルキルであるか;あるいは、
R2及びR3は、それらが結合しているN−原子と一緒に、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1又は2である]で示される化合物の使用に、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体に関する。
N−ベンジル−4−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
[4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−イル]−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−シクロプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−メトキシベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−フェニルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−イソプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
4−(4−クロロフェニル)−N−((2−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−メチルイソキノリン−6−カルボキサミド、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、
N−tert-ブチル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)メタンスルホノヒドラジド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)−N−メチルメタンスルホノヒドラジド、
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(2,4−ジクロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(6−クロロピリジン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド(CAS 1248555−68−1)及び
4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド(CAS 1248554−05−3)。
N−ベンジル−4−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
[4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−イル]−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−アミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−シクロプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−メトキシベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−フェニルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−イソプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、
4−(4−クロロフェニル)−N−((2−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−メチルイソキノリン−6−カルボキサミド、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、
N−tert-ブチル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)メタンスルホノヒドラジド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)−N−メチルメタンスルホノヒドラジド、
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(2,4−ジクロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、又は
4−(6−クロロピリジン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド。
[式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、ピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−4−イルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、低級アルコキシ若しくはS(O)2−低級アルキルで場合により置換されている、−(CHR)n−フェニルであるか、
又は、=O及び低級アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、低級アルキルで場合により置換されている、−(CH2)n−5員若しくは6員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−NR−S(O)2−低級アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル若しくは−(CH2)n−S(O)2−低級アルキルであるか;あるいは、
R2及びR3は、それらが結合しているN−原子と一緒に、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1又は2である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体であり、例えば以下の化合物である:
N−ベンジル−4−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、又は
4−(6−クロロピリジン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド。
[式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−4−イルであり;
R2及びR3は、それらが結合しているN−原子と一緒に、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルからなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
nは、0、1又は2である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体であり、例えば以下の化合物である:
[4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−イル]−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン、又は、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン。
a) 式:
で示される化合物を、
式:
で示される化合物と反応させて、式:
で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、
b) 式3:
で示される化合物を、
式:
で示される化合物と反応させて、
式:
で示される化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する[式中、置換基は、上記と同義である]ことを含む方法によって、調製することができる。
ジメチルホルムアミド中の式5で示される4−ブロモ−イソキノリン−6−カルボン酸、N,N−ジイソプロピルエチルアミン及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU)の混合物を、室温で10分間撹拌する。対応する式2で示されるアミンを加え、撹拌を2日間にわたり続けて、式3で示される化合物を生成する。
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望なら、任意の適切な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせによりなし得る。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書下記の調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし、当然ながら、その他の等価な分離又は単離手順を使用してもよい。式Iで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを用いて分離することができる。
式Iで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等に溶解し、そして酸を同様の溶媒に加える。温度は、0℃〜50℃の間に維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒を用いて溶液から取り出されてもよい。
神経幹細胞増殖アッセイ
小分子の神経新生特性は、以前に記載されているような二重smad阻害を介して誘導されたヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞(NSC)の増殖に基づいて決定される(Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80)。
陽性対照は、以下である:
1.細胞培養培地+100ng/mL FGF2(最終DMSO濃度:0.1%)
2.細胞培養培地+20ng/mL EGF(最終DMSO濃度:0.1%)
3.細胞培養培地+100ng/mL Wnt3a(最終DMSO濃度:0.1%)。
式Iで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与は、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は例えば注射液剤の形態で非経口的に実施され得る。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式Iで示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射液剤用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
イソキノリン−6−カルボン酸(CAS106778-43-2、100mg、577μmol)を、酢酸(3mL)と合わせて明褐色の懸濁液を与えた。N−ブロモスクシンイミド(123mg、693μmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、2時間撹拌し、そして室温まで冷やした。固体を焼結ガラスで濾過し、水(2×3mL)及びメタノール(2×3mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を褐色の固体として生成した(49mg、34%)。MS:m/e=252.3、254.3[M+H]+。
ジメチルホルムアミド(12.5mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボン酸(250mg、992μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(156mg、211μl、1.21mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、460mg、1.21mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。フェニルメタンアミン(106mg、108μl、992μmol)を加え、そして撹拌を72時間続けた。水/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)により、標記化合物を黄色の固体として生成した(306mg、90%)。MS:m/e=341.2、343.3[M+H]+。
ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中のN−ベンジル−4−ブロモイソキノリン−6−カルボキサミド(150mg、440μmol)及びピリジン−4−イルボロン酸(54.0mg、440μmol)及び炭酸セシウム(158mg、484μmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(16.1mg、22.0μmol)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)及びジエチルエーテル/ペンタンでの粉砕により、標記化合物を明褐色の固体として生成した(117mg、78%)。MS:m/e=340.4[M+H]+。
N−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中のN−ベンジル−4−ブロモイソキノリン−6−カルボキサミド(150mg、440μmol)及び4−クロロフェニルボロン酸(68.7mg、440μmol)及び炭酸セシウム(158mg、484μmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(16.1mg、22.0μmol)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)及びジエチルエーテル/ペンタンでの粉砕により、標記化合物を明褐色の固体として生成した(117mg、71%)。MS:m/e=373.3[M+H]+。
ジオキサン(35mL)及び水(3.5mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボン酸(1.25g、4.96mmol)及び4−クロロフェニルボロン酸(775mg、4.96mmol)及び炭酸セシウム(1.78g、5.45mmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(181mg、248μmol)を加えた。混合物を80℃で4時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去、酢酸エチル/水(pH=3−4)での抽出及びジエチルエーテル/ペンタンでの粉砕により、標記化合物を灰色の固体として生成した(1.23g、87%)。MS:m/e=282.3[M−H]−。
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(70mg、247μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38.9mg、52.6μl、301μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、114mg、301μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。チオモルホリン 1,1−ジオキシド(36.7mg、271μmol)を加え、そして撹拌を一晩続けた。水/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0;次に、HPLC、C18逆相、メタノール/水(0.1%ギ酸)=30:70〜98:2)により、標記化合物を明黄色の固体として生成した(35mg、35%)。MS:m/e=401.3[M+H]+。
4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(70mg、247μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38.9mg、52.6μl、301μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、114mg、301μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(21.5mg、28.5μl、247μmol)を加え、そして撹拌を3時間続けた。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0;次に、HPLC、C18逆相、メタノール/水(0.1%ギ酸)=30:70〜98:2)により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(57mg、66%)。MS:m/e=353.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−シクロプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(70mg、247μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38.9mg、52.6μl、301μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、114mg、301μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。シクロプロパンアミン(14.1mg、17.3μl、247μmol)を加え、そして撹拌を3時間続けた。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0;次に、HPLC、C18逆相、メタノール/水(0.1%ギ酸)=30:70〜98:2)により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(45mg、57%)。MS:m/e=323.3[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(70mg、247μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38.9mg、52.6μl、301μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、114mg、301μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。シクロプロピルメタンアミン(17.5mg、21.1μl、247μmol)を加え、そして撹拌を週末にかけて続けた。蒸留による溶媒の除去、水/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(HPLC、C18逆相、メタノール/水(0.1%ギ酸)=30:70〜98:2)により、標記化合物を明褐色の固体として生成した(41mg、49%)。MS:m/e=337.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(70mg、247μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38.9mg、52.6μl、301μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、114mg、301μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。2−(メチルスルホニル)−エタンアミン(30.4mg、247μmol)を加え、そして撹拌を週末にかけて続けた。蒸留による溶媒の除去、水/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(HPLC、C18逆相、メタノール/水(0.1%ギ酸)=30:70〜98:2)により、標記化合物を明褐色の固体として生成した(42mg、44%)。MS:m/e=389.3[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(70mg、247μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38.9mg、52.6μl、301μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、114mg、301μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。ピリジン−3−イルメタンアミン(26.7mg、25.0μl、247μmol)を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(HPLC、C18逆相、メタノール/水(0.1%ギ酸)=30:70〜98:2)により、標記化合物を明褐色の固体として生成した(52mg、56%)。MS:m/e=374.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(70mg、247μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(38.9mg、52.6μl、301μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、114mg、301μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。(4−(メチルスルホニル)−フェニル)メタンアミン(45.7mg、247μmol)を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(HPLC、C18逆相、メタノール/水(0.1%ギ酸)=30:70〜98:2)により、標記化合物を明褐色の固体として生成した(43mg、39%)。MS:m/e=451.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−メトキシベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(10mg、35.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、13.6mg、42.3μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.7mg、18.5μl、106μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中の(2−メトキシフェニル)メタンアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、10mLのPFA管反応器コイル中で100℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%ギ酸)=2:98〜98:2)によりインライン(in-line)で精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(7.6mg、54%)。MS:m/e=403.5[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(10mg、35.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、13.6mg、42.3μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.7mg、18.5μl、106μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のピリジン−2−イルメタンアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(7.9mg、56%)。MS:m/e=374.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(10mg、35.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、13.6mg、42.3μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.7mg、18.5μl、106μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中の(3−(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(6.3mg、44%)。MS:m/e=451.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−フェニルイソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のアニリン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を、10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(5.1mg、36%)。MS:m/e=359.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中の2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(5.9mg、42%)。MS:m/e=365.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−イソプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のイソプロピルアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を明褐色の油状物として生成した(3.4mg、24%)。MS:m/e=325.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のテトラヒドロフラン−3−イルアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した(2.2mg、16%)。MS:m/e=353.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中の2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した(6.2mg、44%)。MS:m/e=355.4[M+H]+。
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(モルホリノ)メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のモルホリン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を明褐色の油状物として生成した(6.4mg、45%)。MS:m/e=353.4[M+H]+。
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中の1−メチル−ピペラジン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した(6.0mg、42%)。MS:m/e=366.5[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−((2−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中の5−アミノメチル−5−メチル−ピロリジン−2−オン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(4.0mg、28%)。MS:m/e=394.0[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−メチルイソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のシクロプロピルメチル−メチル−アミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を無色の油状物として生成した(2.5mg、18%)。MS:m/e=351.0[M+H]+。
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のピロリジン−3オール(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(6.9mg、49%)。MS:m/e=352.9[M+H]+。
N−tert−ブチル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のtert−ブチルアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(5.3mg、37%)。MS:m/e=339.0[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中の3,3,3−トリフルオロ−プロピルアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(5.9mg、42%)。MS:m/e=379.4[M+H]+。
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)メタンスルホノヒドラジド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中のメタンスルホン酸 ヒドラジド(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(1.7mg、12%)。MS:m/e=376.4[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド
合成を、フロー下で実施した。試薬溶液Aは、ジメチルホルムアミド(230μl)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(8mg、28.2μmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU、10.9mg、33.8μmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9mg、14.8μl、84.6μmol)を含有し、そして試薬溶液Bは、ジメチルホルムアミド(144μl)中の1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(ジメチルホルムアミド中0.4M原液106μl、42.3μmol)を含有していた。2つの試薬溶液を、反応器の試薬ループ(Gilson 819)にGilson LH 215自動サンプラーを用いて注入した(各々の溶液0.250mL)。次に、両方の試薬ストリームをT-pieceコネクターで合わせ、そして試薬混合物を10mLのPFA管反応器コイル中で120℃にて5分間加熱した。粗生成物ストリームを、分取HPLC(C18逆相、アセトニトリル/水(0.05%トリエチルアミン)=2:98〜98:2)によりインラインで精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(0.5mg、4%)。MS:m/e=363.5[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(100mg、352μmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(101mg、137μl、782μmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、164mg、430μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)エタンアミン塩酸塩(83.1mg、352μmol)を加え、そして撹拌を一晩続けた。蒸留による溶媒の除去、水/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(HPLC、C18逆相、メタノール/水(0.1%ギ酸)=30:70〜98:2)により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(78mg、48%)。MS:m/e=465.3[M+H]+。
ジメチルホルムアミド(4mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボン酸(300mg、1.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(341mg、461μl、2.64mmol)及びO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート(HATU、552mg、1.45mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。メタンスルホン酸−1−メチルヒドラジド(148mg、1.19mmol)を加え、そして撹拌を2時間続けた。水/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(113mg、21%)。MS:m/e=358.1、360.3[M+H]+。
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中のN’−(4−ブロモイソキノリン−6−カルボニル)−N−メチルメタンスルホノヒドラジド(100mg、223μmol)及び4−クロロフェニルボロン酸(34.9mg、223μmol)及び炭酸セシウム(80.0mg、246μmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(8.17mg、11.2μmol)を加えた。混合物を80℃で15時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)及びジエチルエーテル/ペンタンでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(47mg、54%)。MS:m/e=390.3[M+H]+。
ジクロロメタン(20mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボン酸(500mg、1.98mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(354mg、2.18mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、そして残留物をジオキサン(20mL)に溶解した。塩化アンモニウム(531mg、9.92mmol)及びトリエチルアミン(1.00g、1.37mL、9.92mmol)を加え、そして撹拌を一晩続けた。水/酢酸エチルでの抽出及びジエチルエーテル/酢酸エチルでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(304mg、61%)。MS:m/e=251.2、253.2[M+H]+。
ジオキサン(3mL)及び水(0.75mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボキサミド(100mg、398μmol)及び2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(83.7mg、398μmol)及び炭酸セシウム(143mg、438μmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.6mg、19.9μmol)を加えた。混合物を80℃で30分間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により、標記化合物を明褐色の固体として生成した(75mg、74%)。MS:m/e=255.4[M+H]+。
4−(4−シアノフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボキサミド(50.0mg、199μmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(45.6mg、199μmol)及び炭酸セシウム(71.4mg、219μmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.29mg、9.96μmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(52mg、96%)。MS:m/e=274.4[M+H]+。
4−(2,4−ジクロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボキサミド(50.0mg、199μmol)及び2,4−ジクロロフェニルボロン酸(38.0mg、199μmol)及び炭酸セシウム(71.4mg、219μmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.29mg、9.96μmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(62mg、98%)。MS:m/e=317.3、319.3[M+H]+。
4−(6−クロロピリジン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボキサミド(50.0mg、199μmol)、6−クロロピリジン−3−イルボロン酸(31.3mg、199μmol)及び炭酸セシウム(71.4mg、219μmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.29mg、9.96μmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(44mg、67%)。MS:m/e=284.3[M+H]+。
4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド(CAS 1248555−68−1)
ジクロロメタン(5mL)中の4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボン酸(100mg、352μmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(62.9mg、388μmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。メタノール中のアンモニアの溶液(55.4μl、388μmol)を加え、そして撹拌を一晩続けた。水(pH14)/酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)及びジエチルエーテル/ペンタンでの粉砕により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(45mg、45%)。MS:m/e=283.3[M+H]+。
4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド(CAS 1248554−05−3)
ジオキサン(9mL)及び水(0.9mL)中の4−ブロモイソキノリン−6−カルボキサミド(60mg、239μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(45.4mg、239μmol)及び炭酸セシウム(85.6mg、263μmol)の懸濁液に、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(8.74mg、11.9μmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。蒸留による溶媒の除去及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(62mg、82%)。MS:m/e=317.4[M+H]+。
Claims (10)
- 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知
症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害(「ケモブレイン」
)、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに視覚神経障害又は黄斑変性症、又
は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しく
はコカインの中毒の処置における使用のための、一般式I:
[式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されているC1−4-アルキルで
場合により置換されている、フェニル又はピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−
4−イルであり;
R2は、水素又はC1−4-アルキルであり;
R3は、C1−4-アルコキシ若しくはS(O)2−C1−4-アルキルで場合により置
換されている、−(CHR)n−フェニルであるか、
又は、=O及びC1−4-アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル
であるか、
又は、C1−4-アルキルで場合により置換されている、−(CH2)n−5員若しくは
6員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、C1−4-アルキル、ハロゲンで置換されているC1−4-アルキル、ヒドロ
キシで置換されているC1−4-アルキル、−NR−S(O)2−C1−4-アルキル、−
(CH2)n−シクロアルキル若しくは−(CH2)n−S(O)2−C1−4-アルキ
ルであるか;あるいは、
R2及びR3は、それらが結合しているN−原子と一緒に、1,1−ジオキソ−チオモ
ルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルか
らなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており;
Rは、水素又はC1−4-アルキルであり;
nは、0、1又は2である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付
加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体を含む医薬
組成物。 - 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知
症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害(「ケモブレイン」
)、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに視覚神経障害又は黄斑変性症、又
は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しく
はコカインの中毒の処置における使用のための、下記の化合物を含む医薬組成物:
N−ベンジル−4−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
[4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−イル]−(1,1−ジオキソ−
チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−カルボン酸(2,2−ジメチル−
プロピル)−アミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−シクロプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド
、
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソキノリン−6−カル
ボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)イソキノリン
−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソキノリン−6−
カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリ
ン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−メトキシベンジル)イソキノリン−6−カル
ボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソキノリン−6−
カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリ
ン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−フェニルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソキノリン
−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−イソプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソキノリン−
6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル
)イソキノリン−6−カルボキサミド、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1
−イル)メタノン、
4−(4−クロロフェニル)−N−((2−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル
)メチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−メチルイソキノリ
ン−6−カルボキサミド、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(3−ヒドロキシピロリジン
−1−イル)メタノン、
N−tert-ブチル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イソキノリ
ン−6−カルボキサミド、
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)メタンスルホノ
ヒドラジド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソ
キノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)エチ
ル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)−N−メチルメ
タンスルホノヒドラジド、
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミ
ド、
4−(4−シアノフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(2,4−ジクロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(6−クロロピリジン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド(CAS 12485
55−68−1)及び
4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド(C
AS 1248554−05−3)からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物。 - 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知
症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害(「ケモブレイン」
)、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに視覚神経障害又は黄斑変性症、又
は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しく
はコカインの中毒の処置における使用のための、
N−ベンジル−4−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N−ベンジル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
[4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−イル]−(1,1−ジオキソ−
チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−カルボン酸(2,2−ジメチル−
プロピル)−アミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−シクロプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド
、
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)イソキノリン−6−カル
ボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)イソキノリン
−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)イソキノリン−6−
カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリ
ン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2−メトキシベンジル)イソキノリン−6−カル
ボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)イソキノリン−6−
カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)イソキノリ
ン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−フェニルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソキノリン
−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−イソプロピルイソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソキノリン−
6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル
)イソキノリン−6−カルボキサミド、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1
−イル)メタノン、
4−(4−クロロフェニル)−N−((2−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル
)メチル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(シクロプロピルメチル)−N−メチルイソキノリ
ン−6−カルボキサミド、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(3−ヒドロキシピロリジン
−1−イル)メタノン、
N−tert-ブチル−4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イソキノリ
ン−6−カルボキサミド、
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)メタンスルホノ
ヒドラジド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソ
キノリン−6−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)−N−(1−(3−(メチルスルホニル)フェニル)エチ
ル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
N’−(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−カルボニル)−N−メチルメ
タンスルホノヒドラジド、
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミ
ド、
4−(4−シアノフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(2,4−ジクロロフェニル)イソキノリン−6−カルボキサミド、及び
4−(6−クロロピリジン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミドからなる群
から選ばれる少なくとも1種の化合物を含む、医薬組成物。 - 式I:
[式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、若しくはハロゲンで置換されているC1−4-アルキルで
場合により置換されている、ピリジニルであるか、又はジヒドロ−ピラン−4−イルであ
り;
R2は、水素又はC1−4-アルキルであり;
R3は、C1−4-アルコキシ若しくはS(O)2−C1−4-アルキルで場合により置
換されている、−(CHR)n−フェニルであるか、
又は、=O及びC1−4-アルキルで場合により置換されている、ヘテロシクロアルキル
であるか、
又は、C1−4-アルキルで場合により置換されている、−(CH2)n−5員若しくは
6員ヘテロアリールであるか、
又は、水素、C1−4-アルキル、ハロゲンで置換されているC1−4-アルキル、ヒドロ
キシで置換されているC1−4-アルキル、−NR−S(O)2−C1−4-アルキル、−
(CH2)n−シクロアルキル若しくは−(CH2)n−S(O)2−C1−4-アルキ
ルであるか;あるいは、
R2及びR3は、それらが結合しているN−原子と一緒に、1,1−ジオキソ−チオモ
ルホリニル、モルホリニル、又はヒドロキシで場合により置換されているピロリジニルか
らなる群より選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成しており;
Rは、水素又はC1−4-アルキルであり;
nは、0、1又は2である]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付
加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体。 - 化合物が、
N−ベンジル−4−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド、
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソキノリン−6−カルボキサミ
ド、又は
4−(6−クロロピリジン−3−イル)イソキノリン−6−カルボキサミド
である、請求項4記載の式Iで示される化合物。 - [4−(4−クロロ−フェニル)−イソキノリン−6−イル]−(1,1−ジオキソ−
チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(モルホリノ)メタノン、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(4−メチルピペラジン−1
−イル)メタノン、又は、
(4−(4−クロロフェニル)イソキノリン−6−イル)(3−ヒドロキシピロリジン
−1−イル)メタノンである、化合物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項4〜6のいずれか一項記載の式Iで示され
る化合物。 - 請求項4〜6のいずれか一項記載の式Iで示される化合物及び薬学的に許容し得る賦形
剤を含む、医薬組成物。 - 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性、外
傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知
症、アルツハイマー病、軽度認知障害、化学療法誘発性認知機能障害(「ケモブレイン」
)、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索
硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、卒中、並びに視覚神経障害又は黄斑変性症、又
は神経刺激薬、例えばアルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しく
はコカインの中毒の処置における使用のための、請求項4〜6のいずれか一項記載の式I
で示される化合物を含む請求項9記載の医薬組成物。
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