CN102762207A - 用于治疗神经精神疾患的nmda受体拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
提供了治疗或预防某些神经精神病症,特别是心境障碍的药物组合物和方法。化合物具有如本文所描述的通式I-V。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年5月9日提交的美国临时专利申请第61/127,098号的优先权。
发明领域
本发明提供治疗神经精神疾患,包括抑郁症、焦虑症和其他相关的疾病,的NMDA受体阻断剂,包括pH敏感的NMDA受体阻断剂。
发明背景
谷氨酸和天冬氨酸在中枢神经***中起双重作用,即作为必需氨基酸和作为最重要的兴奋性神经递质(以下简称兴奋性氨基酸或EAA)。有至少四类的EAA受体:NMDA、AMPA(2-氨基-3-(甲基-3-羟基噁唑-4-基)丙酸)、红藻氨酸盐和促代谢受体。这些EAA受体调控很多影响所有的生理脑功能的信号传导事件。例如,已经报道,NMDA受体拮抗剂在某些条件下产生止痛效果(Wong等人(1995)Acta Anaesthesiologica.Sinica 33,227-232)。
谷氨酸门控离子通道的NMDA亚型调控中枢神经***中的神经元之间的兴奋性突触传递(Dingledine等人(1999),Pharmacological Reviews51:7-61)。NMDA受体参与中枢神经***中的很多生理过程和病理过程。已经在脑的皮质缘(cortico-limbic)区域中发现高密度的NMDA受体,这已经被推测在情绪功能、焦虑症和抑郁症中起作用(Tzschentke TM(2002)Amino Acids 23:147-152)。广泛的研究已经证明了NMDA受体的多种拮抗剂的抗抑郁剂样效果。已经报道了NMDA受体的竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂以及无机抑制剂的抗抑郁剂样活性(见Decollogne等人(1997)Pharmacol Biochem Behav 58:261-268;Kroczka等人(2001)Brain Res Bull55:297-300;Kroczka等人(2000)Pol J Pharmacol.52:403-406;Poleszak等人(2004)Pharmacol Biochem Behav 78:7-12;Poleszak等人(2007)Pharmacol Biochem Behav 88:158-164;Poleszak等人(2007)Pharmacol Rep57:654-658;等人(1997)Neuropharmacology 36:31-37;Przeg等人(1998)Pol J Pharmacol 50:349-354;Skolnick P Eur JPharmacol 375:31-40;Skolnick等人(2001)Pharmacol Res 43:411-423;以及Trullas等人(1990)Eur J Pharmacol 185:1-10)。Poleszak等人表示,某些拮抗剂(具体地是CGP 37849和L-701,324)的NMDA受体结合与它们的抗抑郁剂样效果直接相关(Poleszak等人(2007)Pharm.Reports59:595-600)。
NMDA受体包括NR1、NR2(A、B、C和D)和NR3(A和B)亚基,它们决定了天然的NMDA受体的功能特性。NR1亚基单独的表达不产生功能性受体。需要一个或多个NR2亚基的共表达以形成功能性通道。除谷氨酸之外,NMDA受体需要与共拮抗剂(co-agonist)甘氨酸的结合,以使得受体起作用。在NR1和NR3亚基上发现甘氨酸结合位点,而在NR2亚基上发现谷氨酸结合位点。在静止膜电位,由于通道孔被镁离子电压依赖性阻断(voltage-dependent block),NMDA受体基本上是非活化的。去极化释放该通道阻断,并且允许钙和其他离子的通过。
NMDA受体被很多内源的和外源的化合物(包括钠、钾和钙离子)调节,这些化合物不仅能通过NMDA受体通道而且能调节受体的活性。锌通过含有NR2A和NR2B的受体的非竞争性和电压依赖性的方式阻断通道。多胺也可以强化或抑制谷氨酸介导的响应。
包括精神***症和双相型障碍和心境障碍的神经精神疾患每年影响超过6千万美国人。心境障碍的四种基本形式是重性抑郁症、循环性精神病(一种双相型障碍的轻微形式)、SAD(季节性情感障碍)和躁狂症(欣快、活动过度、自我膨胀、不切实际的乐观)。美国人口的约20%在给定的月份中报告至少一种抑郁症状,并且12%报告在一年中有两次或更多。一项在1992年进行的调查发现,在之前的30天重性抑郁症的比率达到5%,其中17%是终生的。双相型障碍不常见,以总人口1%的比率发生,但是某些人相信诊断经常是被忽视的,因为躁狂性情绪愉快(manic elation)极少被作为疾病报道。
抑郁症正式地被称为重性抑郁症、重性抑郁疾患或临床抑郁症,是涉及精神和躯体的医学疾病。大多数的健康专业人员现今把抑郁症看作是一种需要长期治疗的慢性病,与糖尿病或高血压非常相像。虽然某些人仅经历抑郁症的一次发作,但是大多数人在他们的一生中具有抑郁症症状的反复发作。抑郁症还是精神病的常见特征,无论精神病的性质和起因如何。有任何严重的精神异常的病史的人有与过去已经患有重性抑郁症的某些人具有一样高的发展为重性抑郁症的可能性。大多数有重性抑郁症的人还显示出焦虑症的某些体征,并且15-30%具有惊恐发作。
抑郁症也与躯体疾病相关。住院的医疗患者中的约25%具有明显的抑郁症状并且约5%患有重性抑郁症。与抑郁症相关的慢性医学病症包括心脏病、癌症、维生素缺乏、糖尿病、肝炎和疟疾。抑郁症还是神经障碍,包括帕金森病和阿尔茨海默病、多发性硬化症、中风和脑肿瘤,的常见影响。甚至中度的抑郁症状也与动脉硬化、心脏病发作和高血压的高于平均比相关。抑郁症可以模拟医学疾病,并且对于患有抑郁症的人,任何疾病感觉更坏。
导致抑郁症的具体原因是未知的。如同许多精神疾病一样,人们认为多种生化的、遗传的和环境的因素都可以导致抑郁症。虽然由于对神经药理学的更好的理解,有了许多进展,但是许多精神疾病仍然未被治疗或被用现有的药剂不充分地治疗。此外,许多现有的药剂与很多细胞靶相互作用,潜在地导致可能严重影响疗法的总体结果的副作用。
许多对于抑郁症的治疗法是可用的,包括几十种药物。典型的方案包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。SSRI包括氟西汀(Prozac,Sarafem)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西酞普兰(Celexa)和依他普仑(Lexapro)。抗抑郁剂的其他常见的首要选择包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、结合的再摄取抑制剂和受体阻断剂以及四环类抗抑郁剂。三环类抗抑郁剂(TCA)也是有效的,但是因为TCA趋于具有更多和更严重的副作用,它们经常较少出现在处方中。当其他药物已经不起作用时,单胺氧化酶抑制剂(MAOI)经常出现在处方中,作为最后的手段。
NMDA受体复合物的功能性拮抗剂在啮齿动物测试和抑郁症的模型中展现出抗抑郁剂样活性。1990年,Trullas和Skolnick证明了AP-7、MK-801和ACPC在小鼠受迫游泳测试(FST)和尾悬挂测试(TST)中的抗抑郁剂活性(Trullas R,Skolnick P(1990)Eur J Pharmacol 185:1-10)。从那时起,许多报道已经证实并且扩展了该发现。NMDA拮抗剂在小鼠(Layer等人(1995)Pharmacol Biochem Behav 52:621-627;Maj等人(1992)Pol J Pharmacol 44:337-346)和大鼠(Moryl,等人(1993)Pharmacol Toxicol72:394-397;等人(1997)Neuropharmacology 36:31-37)的FST中是活性的,并且在小鼠(Layer等人(1995)Pharmacol Biochem Behav52:621-627)的尾悬挂测试中是活性的,并且在获得性无能(Meloni等人(1993)Pharmacol Biochem Behav 46:423-426)、慢性不可知应激(Ossowska等人(1997)J Physiol Pharmacol 48:127-135)、慢性适度应激(Papp等人,Eur J Pharmacol 263:1-7)和切除模型(Redmond等人(1997)PharmacolBiochem Behav 58:355-359)中是活性的。NMDA拮抗剂在临床研究中也表现出效力。***在重性抑郁症中表现出有效(Berman等人(2000)BiolPsychiatry 47:351-354;Zarate等人(2006)Arch Gen Psychiatry 63:856-864),虽然美金刚的临床效力不是那么明确的(Ferguson等人(2007)ClinNeuropharmacol 30:136-144;Zarate等人(2006)Am J Psychiatry163:153-155)。此外,已经提出了非特异性NMDA拮抗剂(金刚烷胺和锌)补充抗抑郁剂疗法的治标效应。在另一方面,抗抑郁剂诱导NMDA受体复合物中的适应性改变(Skolnick等人(1996)Pharmacopsychiatry29:23-26;Skolnick等人(2001)Pharmacol Res 43:411-423)。该受体复合物中的变化在用于抗抑郁剂筛选(FST)的动物范例中、抑郁症(Nowak等人(1998)Pol J Pharmacol 50:365-369;Nowak等人(1995)J Neurochem64:925-927)和***受害者(Nowak等人(1995)Brain Res 675:157-164)的模型中被证实。因此,抑郁症可能与增强的NMDA信号转导相关,并且抗抑郁剂效果的机制与该传导的减少有关。
Pfizer的美国专利第7,019,016号提供了用于治疗包括抑郁症的某些疾患的方法,其包括施用某些NR2B亚基选择性NMDA拮抗剂。可以通过本发明治疗的疾患包括听力损失、视力损失、由癫痫发作导致的神经退行性变、神经毒素中毒、腿多动综合征、多***萎缩、非血管性头痛和抑郁症。
美国专利第5,710,168号要求保护某些具有NR2B亚基选择性的化合物在治疗对通过NMDA受***点的阻断的治疗敏感的疾病或病症的用途,所述疾病或病症包括外伤性脑损伤、脊髓损伤、疼痛、精神病病症、药物成瘾、偏头痛、低血糖、焦虑病症、尿失禁,以及由CNS手术、心脏直视手术或任何在其期间心血管***的功能受到损害的过程导致的缺血事件。
AstraZeneca的美国专利第6,479,553号提供了潜在地可作为抗抑郁剂使用的某些化合物,特别是美金刚、布地品、金刚胺、5-氨基羰基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺、右美沙芬和NPS 1506,以及EP 279937和EP 633 879中公开的化合物,具体地是(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺。特别地,预期化合物用于与神经退化性疾病,例如阿尔茨海默病,相关的抑郁症的治疗。
Hoffman La-Roche的美国专利第6,432,985号提供了有作为NMDANR2B亚型选择性拮抗剂的活性的神经保护性取代哌啶化合物。
Merck&Co.的PCT公布第WO 06/017409号提供,某些1,3-二取代杂芳基化合物是用于治疗神经病症,例如疼痛、帕金森病、阿尔茨海默病、焦虑症、癫痫症和中风的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。
Emory大学的PCT公布第WO 02/072542号描述了一类pH依赖性的NMDA受体拮抗剂,其展现出使用***测定和在癫痫症的实验模型中体外测试的pH灵敏度。
虽然NMDA受体拮抗剂可用于治疗许多非常有挑战性的疾患,但是迄今为止,限制了剂量的副作用已经阻碍了NMDA受体拮抗剂对这些病症的临床上的用途。因此,虽然谷氨酸拮抗剂有治疗许多严重的疾病的潜力,但是副作用的严重性已经使许多人放弃了可以开发出有更好的耐受性的NMDA受体拮抗剂的希望(Hoyte L等人(2004)Curr.Mol.Med.4(2):131-136;Muir,K.W.和Lees,K.R.(1995)Stroke 26:503-513;Herrling,P.L.,ed.(1997)″Excitatory amino acid clinical results with antagonists(兴奋性氨基酸作为拮抗剂的临床结果)″Academic Press;Parsons等人(1998)DrugNews Perspective II(药物新闻透视第II版):523-569)。
仍然需要改进的用于神经精神疾患的治疗和/或预防的神经保护性化合物和方法。特别地,需要在神经精神疾患的治疗中具有增强的效力的化合物。此外,仍然需要在施用时展现出降低的副作用的有效的化合物。特别地,需要对于抑郁症和焦虑症的改进的治疗。
因此,本发明的一个目的是提供用于神经精神疾患的治疗,特别是用于抑郁症和焦虑症的治疗的新的药物组合物和方法。
发明概述
提供了用于治疗或预防神经精神疾患的式I、II、III和IV的化合物。特别地,提供了用于治疗或预防有风险患有或患有疾患的主体的抑郁症或焦虑症的化合物。在某些情况下,具体已知疾患由NMDA受体活化引起。本文所描述的某些NMDA受体拮抗剂在具有由与心境障碍相关的病症引起的低于正常pH的脑组织中具有增强的活性。
在一个特别的实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患,特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,任选地与药学上可接受的载体结合,施用于需要其的主体:
式I
其中取代基在本文中描述。更通常地,化合物具有式A:
式A,其中取代基在本文中描述。
在另一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,任选地与药学上可接受的载体结合,施用于需要其的主体:
式II
其中取代基在本文中描述。更通常地,化合物具有式B:
式B,其中取代基在本文中描述。
在某些实施方案中,化合物用于神经精神疾患治疗,并且在特别的实施方案中,用于神经精神性心境障碍的治疗。这些疾患包括抑郁症、双相型障碍、季节性情感障碍(SAD)和躁狂症。在某些实施方案中,化合物用于治疗被诊断有抑郁症的主体的抑郁症。在某些其他实施方案中,化合物用于治疗被诊断有双相型障碍的主体的双相型障碍。化合物也可以用于防止或减弱未来的抑郁发作或躁狂性发作。化合物可以基于季节提供,特别是在已经被诊断患有或有风险为SAD或抑郁症的主体中。
在某些其他实施方案中,化合物用于治疗或预防与生理损伤(physiological insult)相关的神经精神疾患。疾患可以包括与创伤或衰老相关的抑郁症或双相型障碍。化合物还可用于精神***症的治疗或预防中。
在某些实施方案中,化合物被施用于需要其的主体。在某些其他实施方案中,化合物被与其他化合物结合施用或交替施用,在特别的实施方案中,与用于神经精神疾患的治疗或预防的另一种化合物结合施用或交替施用。
附图简述
图1是在受迫游泳测试中以测试化合物给药的CD1小鼠的不动时间(immobility time)(以秒计)的图。测试化合物的结构在表26中示出。
图2是在受迫游泳测试中以测试化合物给药的CD1小鼠的不动时间(以秒计)的表。
图3是在旷场活动力测试中以测试化合物注射的CD1小鼠移动的距离的图。
图4是CD1小鼠在用测试化合物给药之后在转棒(rotorod)上的运动表现(motor performance)的图。
图5是测试化合物以百分比总LDH释放评价的细胞毒性的图。
图6是所选择的化合物的hERG结合IC50(μM)对膜片钳IC50(μM)所做的图。
图7是与测试化合物的浓度的对数相关的QT间隔(毫秒)的图。示出了化合物NP10075、NP10239和NP10076的Langendorff QT效果。
图8是NP10031和NP10097的PCP辨别试验数据的图。
本发明的详细描述
提供了用于神经精神疾患的治疗或预防的某些化合物。通常,这些化合物用作NMDA拮抗剂。特别地,提供了用于治疗心境障碍,包括抑郁症或焦虑症,的式I、II、III和IV的化合物。在某些情况下,具体地已知疾患由NMDA受体活化引起。在某些实施方案中,化合物是变构NMDA抑制剂。在一个实施方案中,化合物的IC50值是0.01μM至10μM、0.01μM至9μM、0.01μM至8μM、0.01μM至7μM、0.01μM至6μM、0.01μM至5μM、0.01μM至4μM、0.01μM至3μM、0.01μM至2μM、0.01μM至1μM、0.05μM至7μM、0.05μM至6μM、0.05μM至5μM、0.05μM至4μM、0.05μM至3μM、0.05μM至2μM、0.05μM至1μM、0.05μM至0.5μM、0.1μM至7μM、0.1μM至6μM、0.1μM至5μM、0.1μM至4μM、0.1μM至3μM、0.1μM至2μM、0.1μM至1μM、0.1μM至0.5μM、0.1μM至0.4μM、0.1μM至0.3μM或0.1μM至0.2μM。
本文所描述的某些NMDA受体拮抗剂在具有低于正常pH的组织中具有增强的活性。某些研究已经表明,在患有某些神经精神疾患的人的脑中pH可能被改变(见,例如,Karolewicz等人(2004)J.Neurochem 91:1057-66,Xing等人(2002)Schizophr Res.58:21-30)。可以利用减少的脑pH作为活化本文所描述的神经保护剂的开关。以这种方式,将在未受影响的组织中的副作用最小化,因为在这些部位,药物的活性较小。
在特别的实施方案中,化合物是pH敏感的。在特别的实施方案中,当比较生理pH的IC50和在患病pH的IC50(即,(在生理pH的IC50/在患病pH的IC50)时,化合物展现出至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15或至少20的效力增加。
在一个实施方案中,化合物在约6至约9的pH具有低于10μM的IC50值。在一个实施方案中,化合物在约6.9的pH具有低于10μM的IC50值。在另一个实施方案中,化合物在约7.6的pH具有低于10μM的IC50值。在一个实施方案中,化合物在生理pH具有低于10μM的IC50值。在一个实施方案中,化合物在缺血pH具有低于10μM的IC50值。
在一个实施方案中,化合物的IC50值是0.01μM至10μM、0.01μM至9μM、0.01μM至8μM、0.01μM至7μM、0.01μM至6μM、0.01μM至5μM、0.01μM至4μM、0.01μM至3μM、0.01μM至2μM、0.01μM至1μM、0.05μM至7μM、0.05μM至6μM、0.05μM至5μM、0.05μM至4μM、0.05μM至3μM、0.05μM至2μM、0.05μM至1μM、0.05μM至0.5μM、0.1μM至7μM、0.1μM至6μM、0.1μM至5μM、0.1μM至4μM、0.1μM至3μM、0.1μM至2μM、0.1μM至1μM、0.1μM至0.5μM、0.1μM至0.4μM、0.1μM至0.3μM或0.1μM至0.2μM,并且化合物在pH 7.6的IC50值与pH 6.9的IC50值的比大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100。
在一个实施方案中,化合物的IC50值是0.01μM至10μM、0.01μM至9μM、0.01μM至8μM、0.01μM至7μM、0.01μM至6μM、0.01μM至5μM、0.01μM至4μM、0.01μM至3μM、0.01μM至2μM、0.01μM至1μM、0.05μM至7μM、0.05μM至6μM、0.05μM至5μM、0.05μM至4μM、0.05μM至3μM、0.05μM至2μM、0.05μM至1μM、0.05μM至0.5μM、0.1μM至7μM、0.1μM至6μM、0.1μM至5μM、0.1μM至4μM、0.1μM至3μM、0.1μM至2μM、0.1μM至1μM、0.1μM至0.5μM、0.1μM至0.4μM、0.1μM至0.3μM或0.1μM至0.2μM,化合物在pH 7.6的IC50值与pH 6.9的IC50值的比在1至100之间、2至100之间、3至100之间、4至100之间、5至100之间、6至100之间、7至100之间、8至100之间、9至100之间、10至100之间、15至100之间、20至100之间、25至100之间、30至100之间、40至100之间、50至100之间、60至100之间、70至100之间、80至100之间或90至100之间。
定义
无论何时当本说明书中的术语被确定为范围(即C1-4烷基)时,该范围独立地是指该范围中的每个成员。作为非限制性的实例,C1-4烷基独立地指C1、C2、C3或C4烷基。相似地,当一个或多个取代基被称为“独立地选自”一个组,这意指每个取代基可以是该组中的任何成员,并且这些基团的任何组合可以区别于该基团。例如,如果R1和R2可以独立地选自X、Y和Z,这分别包括以下组:R1是X并且R2是X;R1是X并且R2是Y;R1是X并且R2是Z;R1是Y并且R2是X;R1是Y并且R2是Y;R1是Y并且R2是Z;R1是Z并且R2是X;R1是Z并且R2是Y;和R1是Z并且R2是Z。
除非另有说明,否则本文所使用的术语“烷基”是指被取代的或未取代的饱和的直链的、支链的或环状的(也被称为环烷基)伯烃、仲烃或叔烃,包括但不限于C1至C6的那些烷基。烷基基团的示例性实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、异己基和环己基。除非另有说明,否者烷基基团可以是未取代的或被选自由以下组成的组的一个或多个部分取代:烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、硫代、磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、亚膦酰基、硫醚、肟、或不抑制该化合物的药理学活性的任何其他可行的官能团,这些基团根据需要是未被保护的或被保护的,其如本领域的技术人员已知的,例如,如Greene等人,Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基),John Wiley and Sons,第二版1991中教导的。在某些实施方案中,烷基可以被一个或多个以下基团任选地取代:氟、氯、溴、碘、羟基、杂环、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
术语“杂芳基”或“杂芳族”是指在芳环中包括至少一个硫、氧、氮或磷的芳族。术语“杂环”是指其中在环中有至少一个杂原子,例如氧、硫、氮或磷的非芳族环状基团。杂芳基和杂环基团的非限制性的实例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-***、1,2,4-***、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪、蝶啶基、氮丙啶、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氧氮杂环丙烷、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞啶基、5-氮杂尿嘧啶基、***并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5-卤代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羟基烷基嘌呤和N6-硫代烷基嘌呤、和异噁唑基。杂芳族或杂环基团可以被选自以下的一个或多个取代基任选地取代:卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基衍生物、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。杂芳族可以根据期望被部分地或完全地氢化。非限制性的实例包括二氢吡啶和四氢苯并咪唑。在一些实施方案中,杂芳基可以被一个或多个以下基团任选地取代:氟、氯、溴、碘、羟基、杂环、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。必要时或如期望地,杂芳基基团上的官能性的氧和氮基团可以被保护。合适的保护基是本领域的技术人员所熟知的,并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或被取代的三苯甲基、烷基基团、酰基基团(如乙酰基和丙酰基)、甲磺酰基和对甲苯基磺酰基。
除非另有说明,否则术语“芳基”是指基于碳的芳环,包括苯基、联苯基或萘基。芳基基团可以被选自由以下组成的组的一个或多个部分任选地取代:羟基、酰基、氨基、卤代、烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,这些基团根据需要是未被保护的或被保护的,其如本领域的技术人员已知的,例如,如Greene等人,″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)″,John Wileyand Sons,第二版1991中教导的。在某些实施方案中,芳基基团被一个或多个以下基团任选地取代:氟、氯、溴、碘、羟基、杂环、杂芳基、羧基、烷氧基、硝基、NH2、N(烷基)2、NH(烷基)、烷氧基羰基、-N(H或烷基)C(O)(H或烷基)、-N(H或烷基)C(O)N(H或烷基)2、-N(H或烷基)C(O)O(H或烷基)、-OC(O)N(H或烷基)2、-S(O)n-(H或烷基)、-C(O)-N(H或烷基)2、氰基、烯基、环烷基、酰基、羟基烷基、杂环、杂芳基、芳基、氨基烷基、氧代、羧基烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)O(H或烷基)、-S(O)2-NH2、-S(O)n-N(H或烷基)2和/或-S(O)2-N(H或烷基)2。
除非另有说明,否则术语“芳烷基”是指通过如上文所定义的烷基基团与分子联接的如上文所定义的芳基基团。
除非另有说明,否则术语“烷芳基”是指通过如上文所定义的芳基基团与分子联接的如上文所定义的烷基基团。其他基团,例如酰氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基氨基烷基、烷基硫代烷基、酰氨基烷基、氨基烷基、羧基烷基、二烷基氨基烷基、卤代烷基、杂芳烷基、杂环烷基、羟基烷基、磺酰氨基烷基、磺酰基烷基和硫代烷基以相似的方式命名。
除非另有说明,否则术语“烷氧基”是指结构-O-烷基的部分,其中烷基是如上文所定义的。
术语“酰基”是指式C(O)R’或“烷基-氧基”的基团,其中R’是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基基团,或被取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。
术语“烯基”意指在其中具有一个或多个双链的一价的非支链的或支链的烃链。烯基基团的双键与另一种不饱和基团可以是非共轭的或共轭的。合适的烯基基团包括但不限于(C2-C8)烯基基团,例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基基团可以是未取代的,或被一个或两个合适的取代基取代。
术语“羰基”是指包含以双键键合于氧原子的碳原子的官能团:-C=O。相似地,C(O)或C(=O)是指羰基基团。
术语“氨基”是指-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2。
术语“硫代(thio)”表明硫基团的存在。前缀“硫代(thio-)”表示有至少一个额外的硫原子被加入化学物质中。前缀“硫代(thio-)”也可以被置于化合物的名称之前,意指化合物中的氧原子已经被硫原子代替。虽然通常术语“硫醇”用于表明-SH的存在,但是在其中如果氢被不恰当地指定,则硫原子将具有不合适的化合价的情况下,术语“硫代”和“硫醇”可互换地使用,除非另外指明。
术语“酰氨基”表示基团(H或烷基)-C(O)-NH-。
术语“羧基”指末端基-C(O)OH。术语“磺酰基”表示通式(H或烷基)-S(=O)2-(H或烷基′)的有机基团,其中在硫和氧之间有两个双链。
术语“药学上可接受的盐”是指保持本发明的化合物的期望的生物活性并且展现出最小的不期望的毒理学作用的盐或络合物。这样的盐的非限制性的实例是(a)由无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸以及类似物)形成的酸加成盐和由有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸)形成的酸加成盐;(b)由金属阳离子(例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾以及类似物)形成的碱加成盐或由氨、N,N-二苄基乙二胺、D-葡萄糖胺、四乙铵或乙二胺形成的阳离子形成的碱加成盐;或(c):(a)和(b)的组合,例如锌鞣酸盐或类似物。该定义中还包括本领域的技术人员所知的药学上可接受的季盐,其具体地包括式-NR+A-的季铵盐,其中R是H或烷基并且A是反离子,包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基化物、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(例如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐和二苯基乙酸盐)。
如本文所使用的术语“被保护的”,除非另有定义,是指被加到氧、氮或磷原子以防止其进一步反应或出于其他目的的基团。许多种氧和氮的保护基是有机合成领域的技术人员已知的。
应当理解,上文和本文中提到的基团的各种可能的立体异构体属于各个术语和实例的含义,除非另有说明。作为一个示例性实例,“1-甲基-丁基”存在(R)和(S)形式二者存在,因此(R)-1-甲基-丁基和(S)-1-甲基-丁基二者都被术语“1-甲基-丁基”涵盖,除非另有说明。
化合物
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患,特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式I
其中:
每个L独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或两个L基团可以与Ar1合在一起以形成:
二氧戊环环或环丁烷环;
k=0、1、2、3、4或5;
每个Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基;
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基;
X是键、NR1或O;
每个R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C6-C12芳烷基;或
R1和R2可以合在一起以形成5-8元环;
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR3R4是C=O;
n和p每个独立地是1、2、3或4;
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR5R6是C=O或C=CH2;或其中-NR2-(CR5R6)p-可以是
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(=O);
Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑;其中每个R6、R7和R8独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基;或Ar2-Z是 其中R9和R10每个独立地是H、C1-C6烷基、芳烷基。
在一个实施方案中,当Y是NHC(=O)时,Z不是OH或NR8SO2(C1-C6烷基)。在一个子实施方案中,当R1和R2合在一起以形成5-8元环使得-NR1-(CR3R4)n-NR2-是时,Y-Ar2不是NH-杂芳基。在另一个子实施方案中,当R1和R2合在一起以形成5-8元环,使得-NR1-(CR3R4)n-NR2-是时,Y不是NHC(=O)。
在一个实施方案中,X是NR1。在另一个实施方案中,X是O。在另一个实施方案中,X是键。在一个特别的子实施方案中,X是键,n是1,R3和R4二者都是H,并且W是C2烯基。
在特别的子实施方案中,Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。
在另一个特别的子实施方案中,L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(=O)-(C1-C4)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基。在一个另外的子实施方案中,L是甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯或羟基。在一个另外的子实施方案中,有一个、两个或三个L基团取代Ar1。在一个子实施方案中,Ar1被一个氟基团取代。在一个子实施方案中,Ar1被两个氟基团取代。在一个子实施方案中,Ar1被一个氟基团和一个氯基团取代。在一个子实施方案中,Ar1被一个氯基团取代。在一个子实施方案中,Ar1被两个氯基团取代。在一个子实施方案中,Ar1被一个甲基基团取代。在一个子实施方案中,Ar1被一个三氟甲基基团取代。
在一个子实施方案中,Ar1是苯基。在一个子实施方案中,Ar1是苯基并且在2、3或4位被L基团取代。在另一个子实施方案中,Ar1是苯基并且在2和4位被L基团取代。在另一个子实施方案中,Ar1是苯基并且在3和4位被L基团取代。
在一个子实施方案中,Ar1是吡啶基。在另一个子实施方案中,Ar1是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一个实施方案中,Ar1是双环基团,其中W基团连接于杂环。
在一个实施方案中,W是键。在另一个实施方案中,W是CH2。在另一个实施方案中,W是C2-C4烯基。
在一个实施方案中,每个R1和R2独立地是H或C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一个实施方案中,R1和R2二者都是H。在一个实施方案中,R1和R2二者都是C1-C4烷基,例如正丁基。在另一个实施方案中,R1和R2可以合在一起以形成5-8元环,使得-NR1-(CR3R4)n-NR2-是在一个实施方案中,n是2。在一个实施方案中,n是3。在另一个实施方案中,R1和R2每个是CH2。在一个子实施方案中,CR3R4是CH2并且n是2。在一个子实施方案中,CR3R4是CH2并且n是3。在一个子实施方案中,CR3R4是C=O并且n是1。
在一个实施方案中,每个R5和R6独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(=O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基。在一个实施方案中,CR5R6是C=O或C=CH2。在一个实施方案中,p是2、3或4。在另一个实施方案中,p是3。在一个实施方案中,R5和R6是H。在另一个实施方案中,R5和R6中的一个是羟基。在另一个实施方案中,CR5R6是C=CH2。在另一个实施方案中,CR5R6是C=O。在一个实施方案中,(CR5R6)p选自由 组成的组。
式I的化合物可以包括其中当p大于1时,每个(CR5R6)可以被独立地选择的化合物,例如,在一个实施方案中,p是2并且一个(CR5R6)是C=O并且另一个(CR5R6)是CH2。在一个实施方案中,R5不是氟。在另一个实施方案中,R6不是氟。
在一个实施方案中,Y是键、O或CH2。在一个实施方案中,Y是O。在另一个实施方案中,Y是CH2。在一个实施方案中,Y不是NH。在另一个实施方案中,Y不是NHC(=O)。
在一个实施方案中,Ar2是芳基。在一个实施方案中,Ar2是芳基,但不是苯基或杂芳基。在一个实施方案中,Ar2是苯基。在一个子实施方案中,Ar2是苯基并且在4位被Z基团取代。在一个实施方案中,Ar2不是杂芳基。在一个实施方案中,Ar2是芳基,但不是苯基或杂芳基。
在一个实施方案中,Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑。在一个实施方案中,Ar2-Z是 在一个子实施方案中,Ar2-Z是在一个子实施方案中,Ar2-Z是 在一个子实施方案中,R9和R10每个是H。
在一个实施方案中,Z是NR8C(O)NR6R7,例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在另一个实施方案中,Z和Ar2合在一起并且选自由以下组成的组:
在一个实施方案中,化合物是式I的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
L是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或两个L基团可以与Ar1合在一起以形成二氧戊环环或环丁烷环;
k=0、1、2、3、4或5;
Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基;
Ar2是苯基;
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基;
每个R1和R2独立地是H、C1-C4烷基;或
R1和R2可以合在一起以形成5-8元环;
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR3R4是C=O;
n=1、2、3或4;
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR5R6是C=O、C=CH2;
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)、NHC(=O);
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑;其中每个R6和R7独立地是H、C1-C6烷基;或Ar2-Z是 其中R9和R10每个独立地是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中,化合物是式I的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
L是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或两个L基团可以与Ar1合在一起以形成二氧戊环环或环丁烷环;
k=0、1、2、3、4或5;
Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基;
Ar2是苯基;
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基;
每个R1和R2独立地是H、C1-C4烷基;或
R1和R2可以合在一起以形成5-8元环;
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR3R4是C=O;
n=1、2、3或4;
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR5R6是C=O、C=CH2;
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)、NHC(=O);
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑;其中每个R6和R7独立地是H、C1-C6烷基;或Ar2-Z是 其中R9和R10每个独立地是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中,化合物是式I的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(=O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟、氯、溴、碘或硝基;或
两个L基团可以与Ar1合在一起以形成二氧戊环环;
k=0、1、2、3、4或5;
Ar1是苯基或吡啶基;
Ar2是苯基;
W是键或C1-C4烷基;
X是NR1;
每个R1和R2独立地是H或C1-C4烷基;或
R1和R2可以合在一起以形成5-8元环;
每个R3和R4独立地是H或C1-C4烷基;或CR3R4是C=O;
n=2或3;
每个R5和R6独立地是H、C1-C4烷基或OH;或CR4R5是C=O或C=CH2;
Y是O或CH2;
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑;其中每个R6和R7独立地是H或C1-C4烷基;或
R9是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中,化合物是式I的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(=O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟、氯、溴、碘或硝基;或
两个L基团可以与Ar1合在一起以形成二氧戊环环;
k=0、1、2、3、4或5;
Ar1是苯基或吡啶基;
Ar2是苯基;
W是键或C1-C4烷基;
X是O;
R2是H或C1-C4烷基;
每个R3和R4独立地是H或C1-C4烷基;或CR3R4是C=O;
n=2或3;
每个R5和R6独立地是H、C1-C4烷基或OH;或CR4R5是C=O或C=CH2;
Y是O或CH2;
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑;其中每个R6和R7独立地是H或C1-C4烷基;或
Ar2-Z是
R9是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中,化合物是式I的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
L是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(=O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘或硝基;或
两个L基团可以与Ar1合在一起以形成二氧戊环环;
k=0、1、2、3、4或5;
Ar1是苯基或吡啶基;
Ar2是苯基;
W是C2-C4烯基;
X是键;
R2是H或C1-C4烷基;
每个R3和R4独立地是H或C1-C4烷基;或CR3R4是C=O;
n=1、2或3;
每个R5和R6独立地是H、C1-C4烷基或OH;或CR4R5是C=O或C=CH2;
Y是O或CH2;
Z是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑;其中每个R6和R7独立地是H或C1-C4烷基;或
R9是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中,化合物选自表1中的化合物。
表1
在一个实施方案中,化合物选自表2中的化合物。
表2
在一个实施方案中,化合物选自表3中的化合物。
表3
在一个实施方案中,化合物选自表4中的化合物。
表4
在一个实施方案中,化合物选自表5中的化合物。
表5
在一个实施方案中,化合物选自表6。
表6
化合物 | 命名 |
在一个实施方案中,化合物选自表7。
表7
化合物 | 命名 |
在另一个实施方案中,化合物选自表8。
表8
在另一个实施方案中,化合物选自表9。
表9
在另一个实施方案中,化合物选自表10。
表10
在一个实施方案中,化合物具有600nM或更低的IC50值。在一个实施方案中,化合物在pH 6.9或缺血pH具有600nM或更低的IC50值。在一个实施方案中,化合物选自表11。
表11
在一个实施方案中,化合物在pH 7.6或生理pH具有600nM或更低的IC50值。在一个实施方案中,化合物选自表12。
表12
在一个实施方案中,化合物具有5或更多的pH增加。在一个实施方案中,化合物选自表13。
表13
在一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在一个实施方案中,化合物是
在一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在另一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在一个实施方案中,化合物具有600nM或更低的IC50和5或更多的pH增加。在一个特别的实施方案中,化合物是在另一个实施方案中,化合物是在另一个实施方案中,化合物是在另一个实施方案中,化合物是在一个特别的实施方案中,化合物是在另一个特别的实施方案中,化合物是在另一个实施方案中,化合物是在另一个实施方案中,化合物是
在一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
式II
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式II
其中:
每个G独立地是F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基;
f=0、1、2、3、4或5;
Ara和Arb每个独立地是芳基或杂芳基;
B选自由以下组成的组:
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH或卤代;
Rj是H、C1-C6烷基、OH或P(O)(OC1-C4烷基)2;
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基;
Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-;
t、w、y和z每个=0、1、2或3;
X和X’独立地选自键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)和NHC(=O);
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3、NR8SO2(C1-C6烷基)或NRuC(O)NRv 2;其中每个Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每个独立地是H或C1-C6烷基;并且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代;或两个M基团可以与Arb合在一起以形成:
h=1、2、3、4或5。
在一些实施方案中,当B含有哌啶4-醇或吡咯烷-2-醇部分,并且Ara和Arb每个是苯基时,M不是在Arb的对位的OH。
在式II的一些实施方案中,每个G独立地是F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基;
f=0、1、2、3、4或5;
Ara和Arb每个独立地是芳基或杂芳基;
其中Ra-h、Rk和Rp每个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH或卤代;
Rj是H、C1-C6烷基、OH或P(O)(OC1-C4烷基)2;
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基;
Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-;
t、w、y和z每个=0、1、2或3;
X和X’独立地选自键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)和NHC(=O);
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3、NR8SO2(C1-C6烷基)或NRuC(O)NRv 2;其中每个Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每个独立地是H或C1-C6烷基;并且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代;或两个M基团可以与Arb合在一起以形成:
h=1、2、3、4或5。
在一个实施方案中,G是F或Cl。在另一个实施方案中,f是1或2。
在一个实施方案中,Ara是苯基。在另一个实施方案中,Arb是苯基。在另一个实施方案中,Ara和Arb每个是苯基。在一个实施方案中,Ara是苯基并且被两个G基团取代。在一个子实施方案中,两个G基团都是Cl。在另一个子实施方案中,两个G基团都是F。在另一个子实施方案中,一个G基团是Cl,并且另一个G基团是F。在一个实施方案中,G选自由C6-C12芳烷基、-O-芳基、-S-芳基和-NH-芳基组成的组。
在一个实施方案中,B是
在一个实施方案中,B是
在一个子实施方案中,Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg和Rh是H;Rf和Rk独立地是H、卤代或OH;Rm是C1-C4烷基;t是1、2或3;并且w、y和z每个是1。在特别的子实施方案中,B是
并且Rf和Rk独立地是H或OH。在某些子实施方案中,Arb被一个、两个或三个M基团取代,其中M基团独立地选自OH、F、Cl、Br、I或NRuC(O)NRv 2;其中每个Ru和Rv每个独立地是H或C1-C6烷基或两个M基团可以与Arb合在一起以形成在某些子实施方案中,X’选自键、O、S、CH2、NH。在特别的子实施方案中,f是1并且G在Ara的对位。
在一个实施方案中,B是
在一个实施方案中,w、y和z的总和不超过6。在一个实施方案中,w、y和z的总和是2、3、4、5或6。
在一个实施方案中,X是键、O、S或CH2。在另一个实施方案中,X是O。在另一个实施方案中,X是CH2。
在一个实施方案中,X’是键、NH、S或CH2。在另一个实施方案中,X’是键。在另一个实施方案中,X’是S。在另一个实施方案中,X’是NH。在另一个实施方案中,X’是CH2。
在一个实施方案中,M是OH。在另一个实施方案中,M是F或Cl。在另一个实施方案中,M是O(C1-C6烷基),例如OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2或OC(CH3)3。在另一个实施方案中,M是NH2。在另一个实施方案中,M是NRqRr。在另一个实施方案中,M是NO2。在另一个实施方案中,M是OCF3。在一个实施方案中,M是CN。在一个实施方案中,M是C(O)OH。在一个实施方案中,M是C(O)O(C1-C6烷基),例如C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)O(CH2)2CH3、C(O)OCH(CH3)2或C(O)OC(CH3)3。在一个实施方案中,M是C6-C12芳烷基,例如CH2-苯基。在一个实施方案中,M是NRsC(O)CRt 3。在一个子实施方案中,Rs是H。在一个子实施方案中,Rt是H或Cl。在一个实施方案中,M是NRuC(O)NRv 2,例如,NHC(O)NH2。在一个子实施方案中,Ru是H并且Rv是H或烷基。
在一个实施方案中,两个M基团可以与Arb合在一起以形成:
在一个实施方案中,化合物是式II的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
每个G独立地是F、Cl、Br或I;
f是0、1、2、3、4或5;
Ara和Arb每个独立地选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基组成的组;
B选自由以下组成的组:
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每个独立地选自H、C1-C6烷基、OH或卤代;
Rj是H、C1-C6烷基、C7-C12芳烷基或OH;
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基;
Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-;
t、w、y和z每个=0、1、2或3;
X是键、CH2或O;
X’是键、CH2、S或NH;
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3或NRuC(O)NRv 2;其中每个Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每个独立地是H或C1-C6烷基;并且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代;或两个M基团可以与Arb合在一起以形成:
h=1、2或3。
在一个实施方案中,化合物是式II的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
每个G独立地是F、Cl、Br或I;
f=0、1、2、3、4或5;
Ara和Arb每个是苯基;
B选自由以下组成的组:
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每个独立地选自H、C1-C6烷基、OH或卤代;
Rj是H、C1-C6烷基或OH;
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基;
Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-;
t、w、y和z每个=0、1、2或3;
X是键、CH2或O;
X’是键、CH2、S或NH;
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3;其中每个Rq、Rr和Rs每个独立地是H或C1-C6烷基;并且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代;或两个M基团可以与Arb合在一起以形成:
h=1、2或3。
在一个实施方案中,M是NRuC(O)NRv 2,例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在一个实施方案中,化合物是
在一个实施方案中,化合物选自表14中的化合物。
表14
在一个实施方案中,化合物具有600nM或更低的IC50值。在一个实施方案中,化合物在pH 6.9或缺血pH具有600nM或更低的IC50值。
在一个实施方案中,化合物选自表15。
表15
在一个实施方案中,化合物具有5或更多的pH增加。在一个实施方案中,化合物是
在一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在另一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在一个实施方案中,Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一个或多个是产生立构中心(stereogenic center)的OH基团。在一个特别的子实施方案中,Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一个是产生立构中心的OH基团。在另一个子实施方案中,在Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一个的OH基团是R构型。在另一个子实施方案中,在Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh中的一个的OH基团是S构型。
在某些实施方案中,与hERG和α-1肾上腺素能受体二者的结合可以通过改变一个或多个G取代基来调节。特别地,对于其中Ara是苯基的化合物,与hERG和α-1肾上腺素能受体二者的结合可以通过改变在3位和/或4位的取代来调节。在一个实施方案中,Ara苯基在3位和/或4位被,例如,氟或氯取代。在某些实施方案中,在Ara苯基的3位和/或4位的取代可以提高效力。
在某些实施方案中,hERG和α-1肾上腺素能结合可以通过在Rj位用C7-C12芳烷基取代N来减少。在一个特别的子实施方案中,Rj是苄基。
在某些实施方案中,当Rj是C1-C6烷基时,α-1肾上腺素能结合被减少。
当Arb是苯基时,特别优选M取代基的对位取代。在Arb苯基上的另外的M取代基优选在一个或多个邻位。在Arb苯基上的在一个或多个间位的另外的取代可以减少效力。
在某些实施方案中,Ara苯基未被两个氟基团取代。在一个实施方案中,Ara苯基未被两个甲基基团取代。在一个实施方案中,Ara苯基未被一个卤代基团取代。在一个实施方案中,Ara苯基在C-2位不被一个氟或烷基基团取代。在一个实施方案中,Ara苯基未被OH或NO2基团取代。
在一个实施方案中,当Ara和Arb二者都是苯基时,f或h中的至少一个不是0。在一个实施方案中,当Ara和Arb二者都是苯基时,f不是0。在一个实施方案中,当Ara和Arb二者都是苯基时,h不是0。在一个实施方案中,当Ara和Arb二者都是苯基时,X不是CH2。在一个实施方案中,当Ara和Arb二者都是苯基时,X’不是CH2。在另一个实施方案中,M不是OH。在一个实施方案中,化合物不是
在一个实施方案中,B不含有哌啶基部分。在另一个实施方案中,当B含有哌啶基部分并且Ara和Arb二者都是苯基时,M不是OH。在一个实施方案中,当B含有哌啶基部分时,M是NRuC(O)NRv 2,例如NHC(O)NH2。在一个子实施方案中,Ru是H并且Rv是H或烷基。在一个实施方案中,当B含有哌啶基部分时,X不是CH2。在一个实施方案中,当B含有哌啶基部分时,X’不是CH2。在一个实施方案中,Rk不是OH。在一个实施方案中,Rp不是OH。
在一个实施方案中,当B含有羟基取代的哌啶基部分时,X不是CH2。在一个实施方案中,当B含有羟基取代的哌啶基部分时,X’不是CH2。在一个实施方案中,B不含有羟基取代的哌啶基部分。
在一个实施方案中,X不是SO2。在另一个实施方案中,X’不是SO2。在一个实施方案中,当B含有哌啶基部分时,X不是SO2。在一个实施方案中,当B含有哌啶基部分时,X’不是SO2。
在一个实施方案中,X不是S。在另一个实施方案中,X’不是S。在一个实施方案中,当B含有哌啶基部分时,X不是S。在一个实施方案中,当B含有哌啶基部分时,X’不是S。
在另一个实施方案中,M不是OCH3或OCF3。在另一个实施方案中,M不是NO2。在一个实施方案中,当B含有含氮的杂环时,Arb-X不是杂芳基-NH。在另一个实施方案中,当B含有含氮的杂环时,Ara-X’不是杂芳基-NH。
在一个实施方案中,当B含有含氮的杂环时,X不是NH(C=O)。在另一个实施方案中,当B含有含氮的杂环时,X’不是NH(C=O)。
式III
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式III
其中:
Z*是OH、NR10*R11*、NR12*SO2R11*、NR12*C(O)NR10*R11*、NR12*C(O)OR10*、NR12*-二氢噻唑或NR12*-二氢咪唑;其中每个R10*、R11*和R12*独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基;或Ar1*-Z*是
Ar1*和Ar2*每个独立地是芳基或杂芳基;
R1*、R2*、R4*、R5*、R7*、R8*独立地是H、OH或C1-C4烷基;
n*=1、2、3或4;
p*=0、1、2或3;
q*=0、1或2;
R3*和R6*每个独立地是H或C1-C4烷基;
X1*和X2*每个独立地是O、S、N(C1-C4烷基)或C(H或C1-C4烷基)2;
W*是NR9*或CR13*R14*;其中R9*、R13*和R14*每个独立地是H或C1-C4烷基;
每个L*独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或两个L基团可以与Ar2*合在一起以形成二氧戊环环或环丁烷环;
k*=0、1、2、3、4或5;
在一个实施方案中,Z*是OH、NR12*SO2R11*;其中R12*是H或C1-C4烷基,并且R11*是C1-C4烷基或C7-C10芳烷基。在一个实施方案中,Z*是OH。在另一个实施方案中,Z*是NR12*SO2R11*,例如NHSO2CH3。
在一个实施方案中,Ar1*和Ar2*每个是苯基。
在一个实施方案中,R1*、R2*、R4*、R5*、R7*、R8*是H。
在一个特别的实施方案中,n*是2。
在一个实施方案中,p*是0、1或2。在另一个实施方案中,p*是0。在另一个实施方案中,p*是1。在另一个实施方案中,p*是2。
在一个实施方案中,q*是0。在另一个实施方案中,q*是1。在另一个实施方案中,q*是2。
在一个实施方案中,R3*和R6*二者都是H。在一个实施方案中,R6*是C1-C4烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在一个实施方案中,X*是S。在一个实施方案中,X*是O。
在一个实施方案中,W*是NR7*,例如NH。在另一个实施方案中,W*是CR13*R14*,例如CH2。
在一个实施方案中,每个L*独立地选自C1-C4烷基、F、Cl、Br、I或C1-C4卤代烷基,例如Cl、CH3或CF3。在一个实施方案中,k*是1。在另一个实施方案中,k*是2。
在一个实施方案中,化合物是式III的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
Z*是OH、NHSO2CH3;
Ar1*是苯基;
R1*、R2*、R4*、R5*独立地是H或C1-C4烷基;
n*=2;
p*=0、1或2;
q*=0、1或2;
R3*和R6*每个独立地是H或C1-C4烷基;
X*是O或S;
W*是NR7*或CR13*R14*;其中R7*、R13*和R14*每个独立地是H或C1-C4烷基;
Ar2*是苯基;
每个L*独立地选自C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、C1-C4卤代烷基;
k*=0、1、2、3、4或5;
在一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在另一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
式IV
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式IV的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式IV
其中:
每个L**独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或两个L**基团可以与Ar1**合在一起以形成:二氧戊环环或环丁烷环;
k**=0、1、2、3、4或5;
每个Ar1**和Ar2**独立地是芳基或杂芳基;
X**是S、O或NR3;其中R3是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基;
每个R1**和R2**独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳烷基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR1R2可以是C=O或C=CH2;
n**=1、2、3或4;
Y**是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(=O);
Z**是OH、NR6**R7**、NR8**SO2(C1-C6烷基)、NR8**C(O)NR6**R7**、NR8**C(O)O(C1-C6烷基)、NR8**-二氢噻唑或NR8**-二氢咪唑;其中每个R6**、R7**和R8**独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基;或Ar2**-Z**是 其中R9**和R10**每个独立地是H、C1-C6烷基、芳烷基。
在特别的子实施方案中,Ar1**是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基。在一个实施方案中,Ar2**是苯基。在另一个实施方案中,Ar1**是苯并咪唑基。在一个特别的子实施方案中,Ar2**是苯基并且Ar1**是杂芳基,例如苯并咪唑基。在一个实施方案中,Ar1**是双环基团,其中X**基团连接于杂环。
在一个实施方案中,X**是S。在一个实施方案中,X**是O。在一个实施方案中,X**是NR3**,例如NH。
在另一个特别的子实施方案中,L**是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(=O)-(C1-C4)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基。在一个另外的子实施方案中,L**是甲基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氟、氯或羟基。在一个另外的子实施方案中,有一个、两个或三个L**基团取代Ar1**。在一个子实施方案中,Ar1**被一个氟基团取代。在一个子实施方案中,Ar1**被两个氟基团取代。在一个子实施方案中,Ar1**被一个氟基团和一个氯基团取代。在一个子实施方案中,Ar1**被一个氯基团取代。在一个子实施方案中,Ar1**被两个氯基团取代。在一个子实施方案中,Ar1**被一个甲基基团取代。在一个子实施方案中,Ar1**被一个三氟甲基基团取代。
在一个实施方案中,每个R1**和R2**独立地是H或C1-C4烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在一个实施方案中,R1**和R2**二者都是H。在一个实施方案中,一个R1**或R2**是羟基。在一个实施方案中,n**是2、3或4。在一个实施方案中,n**是3。
在一个实施方案中,Y**是键、O或CH2。在一个实施方案中,Y**是O。在一个子实施方案中,Ar2**是苯基并且在4位被Z**基团取代。
在一个实施方案中,Z**是OH、NR6**R7**、NR8**SO2(C1-C6烷基)、NR8**C(O)NR6**R7**、NR8**C(O)O(C1-C6烷基)、NR8**-二氢噻唑或NR8**-二氢咪唑。在一个子实施方案中,Ar2**是苯基并且在4位被Z**基团取代。在一个实施方案中,Ar2**-Z**是 在一个实施方案中,Ar2**-Z**是 在一个子实施方案中,Ar2**-Z**是在一个子实施方案中,R9**和R10**每个是H。
在一个实施方案中,化合物是式IV的化合物,或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物,其中:
L**是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C(=O)-(C1-C4)-烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘或硝基;
k**=0、1、2、3、4或5;
Ar1**选自由苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基组成的组;
Ar2**是苯基;
X**是S;
每个R1**和R2**独立地是H、羟基或C1-C4烷基;或CR1**R2**是C=O;
n**=2、3或4;
Y**是O;
Z**是OH、NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、NHC(O)NR6**R7**、NHC(O)O(C1-C4烷基)、NH-二氢噻唑或NH-二氢咪唑;其中每个R6**和R7**独立地是H或C1-C4烷基;或
R9**是H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在另一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
在另一个实施方案中,化合物选自表16。
表16
式V
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式V的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
Ar′——W′——B′——W″——Y′——Ar″——Z′
式V
其中B’选自由以下组成的组:
W’是键或C1-C4烷基;
W”是C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基或C(=O)-C1-C4烷基;
Y’选自键、O、S、CH2和N;
Ar’是被取代的或未取代的芳族或非芳族环烃基,其可以任选地包括0-3个杂原子;
Ar”是芳族或非芳族环烃基,其可以任选地包括0-3个杂原子;
Z’是NRC(O)NR2,其中每个R独立地选自H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基;或
在一个实施方案中,Ar’被(L’)k’取代,其中每个L’独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或两个L’基团可以与Ar’合在一起以形成二氧戊环环或环丁烷环;并且
k’=1、2、3、4或5。
在一个实施方案中,W’是键。在另一个实施方案中,W’是C1-C4烷基,例如亚甲基、亚乙基或亚丙基。在一个特别的子实施方案中,W’是CH2。
在一个实施方案中,W”是C1-C4烷基,例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、甲基亚丙基或亚丁基。在另一个实施方案中,W”是C1-C4羟基烷基,例如羟基亚甲基、羟基亚乙基或羟基亚丙基。在一个特别的子实施方案中,W”是-CH2、CH(OH)-CH2-。在另一个实施方案中,W”是C1-C4卤代烷基,例如氟亚乙基、氟亚丙基、氯亚乙基或氯亚丙基。在另一个实施方案中,W”是C(=O)-C1-C4烷基,例如-C(=O)-CH2-或-C(=O)-CH2-CH2-。
在一个实施方案中,Ar’是芳族环烃基,例如苯基。在另一个实施方案中,Ar’是非芳族环烃基,例如环戊基或环己基。在另一个实施方案中,Ar’是包括1-3个杂原子的芳族环烃基,例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪。杂原子包括但不限于N、S和O。在另一个实施方案中,Ar’是包括1-3个杂原子的非芳族环烃基,例如吡咯烷、吡咯啉、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、吡喃、硫杂环己烷、硫堇(thiiine)、哌嗪、噁嗪、二噻烷或二氧六环。在另一个实施方案中,Ar’是包括1个杂原子的芳族或非芳族环烃基。在另一个实施方案中,Ar’是包括2个杂原子的芳族或非芳族环烃基。在另一个实施方案中,Ar’是包括3个杂原子的芳族或非芳族环烃基。
在一个实施方案中,Ar”是芳族环烃基,例如苯基。在另一个实施方案中,Ar”是非芳族环烃基,例如环戊基或环己基。在另一个实施方案中,Ar”是包括1-3个杂原子的芳族环烃基,例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。在另一个实施方案中,Ar”是包括1-3个杂原子的非芳族环烃基,例如吡咯烷、吡咯啉、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、吡喃、硫杂环己烷、硫堇、哌嗪、噁嗪、二噻烷或二氧六环。在另一个实施方案中,Ar”是包括1个杂原子的芳族或非芳族环烃基。在另一个实施方案中,Ar”是包括2个杂原子的芳族或非芳族环烃基。在另一个实施方案中,Ar”是包括3个杂原子的芳族或非芳族环烃基。
在一个实施方案中,Z’是NRC(O)NR2,例如NHC(O)NH2或NHC(O)N(CH3)2。
在另一个实施方案中,Z和Ar”合在一起并且选自由以下组成的组: 在一个特别的子实施方案中,Ar”-Z’是在另一个子实施方案中,Ar”-Z’是在另一个子实施方案中,Ar”-Z’是在另一个子实施方案中,Ar”-Z’是在另一个子实施方案中,Ar”-Z’是在另一个子实施方案中,Ar”-Z’是在以上实施方案中的任一个的一个特别的子实施方案中,R是H。在以上实施方案中的任一个的一个特别的子实施方案中,Ar”是苯基。
在一个实施方案中,每个L’独立地是卤代、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一个特别的子实施方案中,Ar’具有至少一个L’。在一个特别的子实施方案中,Ar’是苯基并且被一个或多个L’基团取代,其中一个L’在对位。在一个特别的实施方案中,至少一个L’是卤代,例如氟、氯、溴或碘。在一个特别的子实施方案中,至少两个L’是卤代并且可以是相同的或不同的。在另一个实施方案中,至少一个L’是C1-C6烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或己基。在另一个实施方案中,至少一个L’是C1-C6卤代烷基,例如三氟甲基。
在一个实施方案中,Ar’是未取代的。在另一个实施方案中,k’是1。在一个子实施方案中,当k’是1并且Ar’是苯基时,L’在对位。在另一个实施方案中,k’是2。在一个子实施方案中,当k’是2并且Ar’是苯基时,一个L’在对位并且一个L’在间位。在另一个实施方案中,k’是3。在另一个实施方案中,k’是4。在另一个实施方案中,k’是5。
在一个实施方案中,化合物选自由以下组成的组:
式A
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患,特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式A的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式A
其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C(O)CH3、C(O)CO-(C1-6烷基)、CH2OH、CN、NH2、N(C1-6烷基)2、OH、O-(C1-6烷基)、OCF3、S-(C1-6烷基)、SO2-(C1-6烷基);
R2是H、F、Cl、甲基、CF3;
R3是H、F、Cl、CH3、CF3、CN;
R4和R4’中的每个独立地选自H或甲基;
R5和R5’中的每个可以是H或OH,或R5和R5’可以合在一起以形成=CH2或=O;
R6是H或F;
X是H或F;
Y是OH、NHSO2R7或NHC(O)NHR8;
R7是C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
R8是H、C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
在一个实施方案中,C1-6烷基包括,例如、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基。C1-6烷基还可以包括叔丁基、戊基、环戊基、己基或环己基。
在一个实施方案中,R1是H。在一个实施方案中,R1是F。在一个实施方案中,R1是Cl。在另一个实施方案中,R1是C1-6烷基,例如甲基或异丙基。在一个实施方案中,R1是OH。在一个实施方案中,R1是CF3。
在一个实施方案中,R2是H。在一个实施方案中,R2是F。在一个实施方案中,R2是Cl。在另一个实施方案中,R2是C1-6烷基,例如甲基。在一个实施方案中,R2是CF3。
在一个实施方案中,R3是H。在一个实施方案中,R3是F。在一个实施方案中,R3是Cl。在另一个实施方案中,R3是C1-6烷基,例如甲基。在一个实施方案中,R3是CF3。在另一个实施方案中,R3是CN。
在一个实施方案中,R4是H。在一个实施方案中,R4是甲基。在一个实施方案中,R4’是H。在一个实施方案中,R4’是甲基。在一个特别的实施方案中,R4和R4’二者都是H。在另一个实施方案中,R4和R4’中的一个是甲基。
在另一个实施方案中,R6是H。在另一个实施方案中,R6是F。
在另一个实施方案中,X是H。在另一个实施方案中,X是F。
在一个实施方案中,Y是OH。在一个实施方案中,Y不是OH。在一个实施方案中,Y是NHSO2R7。在另一个实施方案中,Y不是NHSO2R7。在一个实施方案中,Y是NHC(O)NHR8。
在一个实施方案中,R7是C1-6烷基,例如甲基。
在一个实施方案中,R8是H或C1-6烷基,例如甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中,式A的化合物选自表26中的化合物,例如,化合物选自由以下组成的组:NP10039、NP10165、NP10075、NP10153、NP10150、NP10146、NP10056、NP10122、NP10231、NP10002、NP10030、NP10070、NP10119和NP10045。
式B
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式B的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式B
其中R1是H、F、Cl、Br、CF3或C1-6烷基;
Z是O、S、NH、CH2或键;
R2是H或OH;
R6是H或F;
X是H或F;
Y是OH、NHSO2R7或NHC(O)NHR8;
R7是C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
R8是H、C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
在一个实施方案中,R1是H。在一个实施方案中,R1不是H。在一个实施方案中,R1是Cl。在另一个实施方案中,R1是H或Cl。在一个实施方案中,R1是F、Cl或Br。在一个实施方案中,R1是CF3。在一个实施方案中,R1是C1-6烷基。
在一个实施方案中,Z是O。在另一个实施方案中,Z是S。在另一个实施方案中,Z是NH。在另一个实施方案中,Z是CH2。在另一个实施方案中,Z是键。在一个实施方案中,Z不是键。在另一个实施方案中,Z不是CH2。
在一个实施方案中,R2是OH。在另一个实施方案中,R2是H。
在另一个实施方案中,R6是H。在另一个实施方案中,R6是F。
在一个实施方案中,X是H。在一个特别的实施方案中,X是F。
在一个实施方案中,Y是OH。在一个实施方案中,Y不是OH。在一个实施方案中,Y是NHSO2R7。在另一个实施方案中,Y不是NHSO2R7。在一个实施方案中,Y是NHC(O)NHR8。
在一个实施方案中,R7是C1-6烷基,例如甲基。
在一个实施方案中,R8是H或C1-6烷基,例如甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中,化合物选自表26中的化合物,例如化合物NP10250和NP10185。
式C
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式C的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式C
其中每个R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CF3或C1-6烷基;
R6是H或F;
X是H或F;
Y是OH、NHSO2R7或NHC(O)NHR8;
R7是C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
R8是H、C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
或X和Y合在一起以形成杂环,其中式C的化合物的部分选自由以下组成的组:
在一个实施方案中,R1是Cl。在一个实施方案中,R1是F。在一个实施方案中,R1是Br。在一个实施方案中,R1是H。在一个实施方案中,R1不是H。在一个实施方案中,R1是C1-6烷基,例如甲基。
在一个实施方案中,R2是Cl。在一个实施方案中,R2是F。在一个实施方案中,R2是Br。在一个实施方案中,R2是H。在一个实施方案中,R2不是H。
在一个实施方案中,R6是H。在另一个实施方案中,R6是F。
在一个实施方案中,X是H。在一个特别的实施方案中,X是F。
在一个实施方案中,Y是OH。在一个实施方案中,Y不是OH。在一个实施方案中,Y是NHSO2R7。在另一个实施方案中,Y不是NHSO2R7。在一个实施方案中,Y是NHC(O)NHR8。
在一个实施方案中,R7是C1-6烷基,例如甲基。
在一个实施方案中,R8是H或C1-6烷基,例如甲基、乙基或丙基。
式D-1
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式D-1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式D-1
其中每个R1和R2独立地选自H、F、Cl、Br、CF3或C1-6烷基;
R3是H或OH;
R6是H或F;
X是H或F;
Y是OH、NH2、N(R8)2、NHSO2R7或NHC(O)NHR8;
R7是C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
每个R8独立地选自H、C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
在一个实施方案中,R1是Cl。在一个实施方案中,R1是F。在一个实施方案中,R1是Br。在一个实施方案中,R1是H。在一个实施方案中,R1不是H。在一个实施方案中,R1是C1-6烷基,例如甲基。
在一个实施方案中,R2是Cl。在一个实施方案中,R2是F。在一个实施方案中,R2是Br。在一个实施方案中,R2是H。在一个实施方案中,R2不是H。
在一个实施方案中,R1和R2中的一个是Cl。在另一个实施方案中,R1和R2二者都是Cl。
在一个实施方案中,R3是H。在另一个实施方案中,R3是OH。
在一个实施方案中,R6是H。在另一个实施方案中,R6是F。
在一个实施方案中,X是H。在一个特别的实施方案中,X是F。
在一个实施方案中,Y是OH。在一个实施方案中,Y不是OH。在一个实施方案中,Y是NH2。在一个实施方案中,Y是N(R8)2。在一个实施方案中,Y是NHSO2R7。在另一个实施方案中,Y不是NHSO2R7。在一个实施方案中,Y是NHC(O)NHR8。
在一个实施方案中,R7是C1-6烷基,例如甲基。
在一个实施方案中,R8是H或C1-6烷基,例如甲基、乙基或丙基。
式D-2
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式D-2的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式D-2
其中R1是H、F、Cl、Br、CF3或C1-6烷基;
Z1和Z2每个独立地选自由-CH2-或-C(=O)-组成的组;
R2和R2’中的每个可以是H或OH。或R2和R2’可以合在一起以形成=CH2;
R6是H或F;
X是H或F;
Y是OH、NH2、N(R8)2、NHSO2R7或NHC(O)NHR8;
R7是C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
每个R8独立地选自H、C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
在一个实施方案中,R1是Cl。在一个实施方案中,R1是F。在一个实施方案中,R1是Br。在一个实施方案中,R1是H。在一个实施方案中,R1不是H。在一个实施方案中,R1是C1-6烷基,例如甲基。
在一个实施方案中,R2是H。在一个实施方案中,R2是OH。在一个实施方案中,R2’是H。在一个实施方案中,R2’是OH。在一个实施方案中,R2和R2’中的一个是OH。在另一个实施方案中,R2和R2’二者都是H。在另一个实施方案中,R2和R2’合在一起以形成=CH2。
在一个实施方案中,R6是H。在另一个实施方案中,R6是F。
在一个实施方案中,X是H。在一个特别的实施方案中,X是F。
在一个实施方案中,Y是OH。在一个实施方案中,Y不是OH。在一个实施方案中,Y是NH2。在一个实施方案中,Y是N(R8)2。在一个实施方案中,Y是NHSO2R7。在另一个实施方案中,Y不是NHSO2R7。在一个实施方案中,Y是NHC(O)NHR8。
在一个实施方案中,R7是C1-6烷基,例如甲基。
在一个实施方案中,R8是H或C1-6烷基,例如甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中,化合物选自表26中的化合物,例如化合物NP10076或NP10226。
式F
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将式F的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式F
其中R1是H、F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C(O)CH3、C(O)CO-(C1-6烷基)、CH2OH、CN、NH2、N(C1-6烷基)2、OH、O-(C1-6烷基)、OCF3、S-(C1-6烷基)、SO2-(C1-6烷基);
R2是H、F、Cl、甲基、CF3;
R3是H、F、Cl、CH3、CF3、CN;
R4是H或甲基;
n是0、1或2;
R6是H或F;
X是H或F;
Y是OH、NHSO2R7、NHC(S)NHR8或NHC(O)NHR8;
其中R7或R8每个独立地是C1-6烷基、C6-12芳基、C7-13芳烷基;
在一个实施方案中,C1-6烷基包括,例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基。C1-6烷基还可以包括叔丁基、戊基、环戊基、己基或环己基。
在一个实施方案中,R1是F。在一个实施方案中,R1是Cl。在一个实施方案中,R1是Br。在一个特别的实施方案中,R1是CF3。在一个特别的实施方案中,R1是C1-6烷基,例如甲基。在一个实施方案中,R1不是H。在一个实施方案中,R1是F、Cl或甲基。
在另一个实施方案中,R2是H。在一个实施方案中,R2是F。在一个实施方案中,R2是Cl。
在另一个实施方案中,R3是H。
在一个实施方案中,n是0。在一个实施方案中,n是1。在一个实施方案中,n是2。
在一个实施方案中,R4是H。在一个实施方案中,R4是甲基。在一个实施方案中,R4’是H。在一个实施方案中,R4’是甲基。在一个特别的实施方案中,R4和R4’二者都是H。在另一个实施方案中,R4和R4’中的一个是甲基。
在另一个实施方案中,R6是H。在另一个实施方案中,R6是F。
在另一个实施方案中,X是H。在另一个实施方案中,X是F。
在一个实施方案中,Y是OH。在一个实施方案中,Y不是OH。在一个实施方案中,Y是NHSO2R7。在另一个实施方案中,Y不是NHSO2R7。在一个实施方案中,Y是NHC(O)NHR8。在一个实施方案中,Y是NHC(S)NHR8。
其他化合物实施方案
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括把在Emory大学的WO 02/072542(其全部公开内容据此以引用方式并入)中描述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体。
在另一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括将在Emory大学和NeurOp,Inc.的WO 09/006437中描述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体。
在一个实施方案中,提供了治疗或预防神经精神疾患特别是抑郁症和焦虑症的方法,包括把选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
对映体
在某些实施方案中,化合物提供为对映体。在一个实施方案中,化合物提供为对映体或对映体的混合物。在一个特别的实施方案中,化合物以外消旋混合物存在。对映体可以以手性中心的构型,例如R或S,来命名。在某些实施方案中,化合物以R-和S-对映体的外消旋混合物存在。在某些实施方案中,化合物以两种对映体的混合物存在。在一个实施方案中,混合物具有R的对映体过量。在一个实施方案中,混合物具有S的对映体过量。在某些其他实施方案中,化合物以R-或S-对映体的对映体过量存在。单一对映体的对映体过量可以是51%或更多,例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。R对映体的对映体过量可以是51%或更多,例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。S对映体的对映体过量可以是51%或更多,例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。
在其他的实施方案中,化合物基本上是单一对映体的形式。在一些实施方案中,化合物基本上以R对映体的形式存在。在一些实施方案中,化合物基本上以S对映体的形式存在。短语“基本上以单一对映体的形式”意指至少70%或更多的单一对映体的形式,例如R或S对映体中的任一个占70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。
对映体可以以其旋转偏振光的面的方向来命名。如果在光朝向其传播的观察者观察,对映体顺时针旋转光,那么异构体可以被标记为(+),并且如果对映体逆时针旋转光,那么异构体可以被标记为(-)。在某些实施方案中,化合物以(+)和(-)异构体的外消旋混合物存在。在某些实施方案中,化合物以两种异构体的混合物存在。在一个实施方案中,混合物具有(+)的过量。在一个实施方案中,混合物具有(-)的过量。在某些其他实施方案中,化合物有(+)或(-)异构体的过量。(+)异构体的异构体过量可以是51%或更多,例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。(-)异构体的对映体过量可以是51%或更多、例如51%或更多、55%或更多、60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。
在其他的实施方案中,化合物基本上是单一光学异构体的形式。在一些实施方案中,化合物基本上以(+)异构体的形式存在。在其他的实施方案中,化合物基本上以(-)异构体的形式存在。短语“基本上以单一光学异构体的形式”意指至少70%或更多的单一异构体的形式,例如(+)或(-)异构体中的任一个占70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多、或99%或更多。
使用的方法
在某些实施方案中,化合物用于神经精神疾患的治疗或预防。本发明的化合物通常可以被施用于有风险患有或患有与NMDA受体活化相关的神经精神疾患的主体。代表性的神经精神疾患包括但不限于抑郁症、焦虑症、精神***症、双相型障碍、强制性障碍、酒精和药物滥用,以及注意力缺陷障碍,例如ADH或ADHD。在特别的实施方案中,疾患是神经精神心境障碍,其非限制性的实例包括抑郁症(包括重性抑郁症),双相型障碍(包括循环性精神病(一种双相型障碍的轻微形式)),情感障碍,例如SAD(季节性情感障碍)和躁狂症(欣快、活动过度、自我膨胀、不切实际的乐观)。在某些实施方案中,提供了治疗神经精神疾患的方法,包括将本发明的化合物单独地或结合地施用于被诊断有神经精神疾患的主体。还提供了化合物在治疗这样的疾患或制造用于这样的疾患的药剂中的用途。
在某些实施方案中,化合物用于治疗被诊断有抑郁症的主体中的抑郁症。抑郁症正式地被称为重性抑郁症、重性抑郁障碍(major depressivedisorder)疾患或临床抑郁症(clinical depression),是涉及精神和躯体的医学疾病。大多数的健康专业人员现今认为抑郁症是一种需要长期治疗的慢性病,与糖尿病或高血压非常类似。虽然某些人仅经历抑郁症的一次发作,但是大多数人在他们的一生中具有抑郁症症状的反复发作。抑郁症还是精神病的普遍的特征,无论精神病的性质和起因如何。在某些情况下,主体或患者具有主要的精神疾患,例如精神***症的病史。在其他情况下,主体不具有主要的精神异常的病史但是已经被诊断为患有至少一种抑郁发作。在其他情况下,主体已经被诊断有双相型障碍。主体也可以已经被诊断为患有惊恐发作或焦虑症。
在一个实施方案中,本发明的化合物用于减弱抑郁发作的严重程度。
在某些情况下,主体不患有慢性疾患,但是具有由于周围的环境导致的抑郁发作、焦虑症或惊恐发作的风险。可以预防性地给予化合物以防止这样的发作(episode)的发病。例如,在某些情况下,化合物可以在飞机旅行、公开演讲或其他可以导致发作的潜在的紧张事件之前被提供给主体。因此,在一些实施方案中,提供了预防神经精神发作的方法,包括将本发明的化合物施用于有患有这样的发作的风险的主体。
在一个实施方案中,本发明的化合物用于防止未来的抑郁发作。
在某些实施方案中,化合物被施用于患有或有风险患有与年龄相关的抑郁症的主体。化合物可以被预防性地施用于超过60岁、或超过70岁、或超过80岁的主体,以防止抑郁发作或降低抑郁发作的严重程度。
抑郁症也与躯体疾病相关。与抑郁症相关的慢性医学病症包括心脏病、癌症、维生素缺乏、糖尿病、肝炎和疟疾。抑郁症还是神经障碍,包括帕金森病和阿尔茨海默病、多发性硬化症、中风和脑肿瘤,的常见影响。甚至中度的抑郁症状也与动脉硬化、心脏病发作和高血压的高于平均比率相关。抑郁症可以仿效医学疾病,并且对于患有抑郁症的某些人来说任何疾病感觉更糟。在某些其他实施方案中,通过将化合物施用于患有医学病症的主体,该化合物用于治疗或预防与医学病症相关的神经精神疾患,所述医学病症例如但不限于心脏病、癌症、维生素缺乏、糖尿病、肝炎和疟疾。在其他情况下,通过将化合物施用于患有神经障碍或生理损伤的主体,该化合物用于治疗或预防与神经障碍或生理损伤相关的神经精神疾患。在非限制性的实施方案中,这些可以包括帕金森病和阿尔茨海默病、多发性硬化症、中风和脑肿瘤。在某些情况下,化合物用于治疗或预防诸如与创伤或与衰老相关的抑郁症或双相型障碍的疾患。化合物还可用于精神***症的治疗或预防。
在某些其他实施方案中,化合物用于治疗被诊断有双相型障碍的主体中的双相型障碍。化合物也可以用于减弱躁狂性发作的严重程度或防止未来的发作。
在某些实施方案中,提供了治疗季节性失调的方法,包括将化合物施用于有患有SAD的风险的主体。特别地,化合物可以基于季节来提供,在一些实施方案中,主体已经被诊断有SAD或有SAD的风险。
在某些实施方案中,主体患有注意力缺陷障碍,例如ADH或ADHD。
本文所描述的某些NMDA受体拮抗剂在具有低于正常pH的组织中具有增强的活性。组织可以是脑组织。在某些实施方案中,降低的pH与神经精神病症相关。在一些实施方案中,病症可以与生理损伤相关。在其他的实施方案中,病症是心境障碍。
本文提供的化合物阻断含有NR2B的NMDA受体,具有针对含有NR2A或NR2D的受体的变化的活性,并且对于NMDA受体族的其他成员(NR2C、NR3A和NR3B)可具有选择性。在一个实施方案中,化合物是选择性NMDA受体阻断剂。在整个脑中对NMDA受体的全面阻断产生副作用,例如共济失调、记忆缺失、幻觉和其他神经问题。在一个实施方案中,化合物是在疗法浓度不与其他受体或离子通道相互作用的对于NR2B、NR2A、NR2C、NR2D、NR3A和/或NR3B具有选择性的NMDA受体拮抗剂。在一个实施方案中,化合物是选择性NR1/NR2A NMDA受体和/或NR1/NR2B NMDA受体拮抗剂。在一个特别的实施方案中,化合物可以结合于NMDA受体的NR2B亚基。在另一个特别的实施方案中,化合物对于NMDA受体的NR2B亚基具有选择性。在一个实施方案中,化合物不是NMDA受体谷氨酸位点拮抗剂。在另一个实施方案中,化合物不是NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂。
在一个实施方案中,化合物不展现出大量的毒副作用,诸如例如运动损伤或认知障碍。在一个特别的实施方案中,化合物具有等于或大于至少2的治疗指数。在另一个实施方案中,化合物对于结合于NMDA受体具有比任何其他谷氨酸受体大10倍的选择性。
此外,根据本文所描述的方法或工艺选择的化合物可以预防性地用于防止或保护免于这样的疾病或神经病症,例如本文所描述的那些。在一个实施方案中,有神经精神疾患尤其是心境障碍的倾向,例如遗传倾向,的患者可以用本文所描述的方法和化合物预防性地治疗。
药物组合物
可以通过靶向施用或全身施用,经口服、吸入、局部、跨口腔粘膜或粘膜下、皮下、肠胃外、肌内、静脉内或透皮施用包括任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物,来治疗患有或有风险患有神经精神疾患的哺乳动物,并且具体地为人类。
化合物或组合物通常通过口服施用来施用。可选择地,化合物可以通过吸入施用。在另一个实施方案中,化合物透皮施用(例如通过缓释贴片)或局部施用。在又另一个实施方案中,化合物皮下地、静脉内地、腹膜内地、肌内地、肠道外地或粘膜下地施用。在这些实施方案中的任一个中,化合物以有效治疗目标病症的剂量范围施用。
在一个实施方案中,口服施用本发明的化合物。口服组合物将通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或被压制为片剂。为了口服疗法施用的目的,活性化合物可以与赋形剂结合并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。药学上相容的粘结剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包括在内。
当以诸如片剂、丸剂、胶囊、锭剂以及类似的的剂量单位的形式口服施用化合物时,这些可以含有任何以下成分或有相似性质的化合物:粘结剂(例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶);赋形剂(例如淀粉或乳糖)、崩解剂(例如藻酸、羧甲基淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉);润滑剂(例如硬脂酸镁或Sterotes);助流剂(例如胶体二氧化硅);增甜剂(例如蔗糖或糖精);和/或调味剂(例如薄荷、水杨酸甲酯或橙香料)。当剂量单位形式是胶囊时,其在以上类型的材料之外还可以含有液体载体(例如脂肪油)。此外,剂量单位形式可以含有修饰剂量单位的物理形式的各种其他材料,例如糖、虫漆或其他肠内吸收药的包衣。
化合物或其盐也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖或类似物的组分口服施用。除活性化合物之外,糖浆还可以含有增甜剂(例如蔗糖、糖精等等)以及防腐剂、染料和颜料以及调味剂。
本发明的化合物也可以通过使用泵式喷药瓶以水悬浮液的形式,以具体的测量量施用。本发明的水悬浮液组合物可以通过混合化合物和水与其他药学上可接受的赋形剂来制备。根据本发明的水悬浮液组合物可以尤其含有水、助剂和/或一个或多个赋形剂,例如:悬浮剂,例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素;湿润剂,例如甘油和丙二醇;用于调整pH的酸、碱或缓冲物质,例如柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钠以及柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液的混合物;表面活性剂,例如聚山梨醇酯80;和抗微生物防腐剂,例如苯扎氯铵、苯乙醇和山梨酸钾。
在一个不同的实施方案中,本发明的化合物以吸入剂量的形式。在本实施方案中,化合物的形式可以是气溶胶悬浮液、干粉或液体颗粒形式。化合物可以被制备用于作为鼻喷雾剂或在吸入器例如定量吸入器中递送。加压定量吸入器(“MDI”)通常递送雾化的颗粒,该颗粒悬浮在诸如CFC-11、CFC-12的含氯氟烃推进剂,或诸如碳氟化合物、HFC-134A或HFC-227的非含氯氟烃或可选的推进剂中,含有或不含有表面活性剂和合适的架桥剂。也可以使用干粉吸入器,其是被呼吸活化的或通过空气或气体压力递送,例如在Schering Corporation的于1993年1月7日公布的国际专利申请第PCT/US92/05225号中公开的干粉吸入器;以及TurbuhalerTM(可从Astra Pharmaceutical Products,Inc.获得)或RotahalerTM(可从Allen&Hanburys获得),其可以用于把雾化的颗粒作为细致碾磨的粉末以大聚集物单独地或与某些药学上可接受的载体例如乳糖结合地递送;以及雾化器。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包括以下的组分中的至少一些:无菌稀释剂(例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂);抗菌剂(例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯);抗氧化剂(例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠);螯合剂(例如乙二胺四乙酸);缓冲液(例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐);和/或用于调整等渗性的试剂(例如氯化钠或葡萄糖)。溶液或悬浮液的pH可以用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠来调整。
肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制造的多剂量瓶中。
用于局部应用的合适的媒介物或载体可以通过常规技术制备,例如用于应用于直肠、***、鼻或口腔粘膜的洗液、悬浮液、软膏、乳膏、凝胶、酊剂、喷雾剂、粉剂、贴片、缓释透皮贴片、栓剂。除上文列出的用于全身施用的其他材料之外,可以使用增稠剂、软化剂和稳定剂制备局部组合物。增稠剂的实例包括矿脂、蜂蜡、黄原胶或聚乙烯,湿润剂例如山梨糖醇,软化剂例如矿物油、羊毛脂和其衍生物或鲨烯。
如果静脉内地施用,载体可以是生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施方案中,活性化合物用将保护化合物不从躯体快速消失的载体制备,其例如控释制剂,包括植入物和用微胶囊密封的递送***。可以使用可生物降解的生物相容的聚合物,例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对本领域的技术人员将是显然的。材料也可以从Alza Corporation和NovaPharmaceuticals,Inc商业地获得。脂质体悬浮液(包括靶向于具有抗病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也优选作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域的技术人员已知的方法制备,例如,如在美国专利第4,522,811号(其以其整体以引用方式并入本文)中描述的。例如,脂质体制剂可以通过以下制备:将合适的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生酰磷脂酰胆碱(arachadoyl phosphatidyl choline)和胆固醇)溶解在无机溶剂中,然后蒸发无机溶剂,在容器的表面上留下干燥的脂质薄膜。然后把化合物的水溶液引入容器中。然后用人工搅拌容器以使脂质材料从容器的侧壁释放并且分散脂质聚集物,从而形成脂质体悬浮液。
剂量
将化合物施用足够的时段,以缓解与正在被治疗的病症相关的不期望的症状和临床体征。在一个实施方案中,化合物每日少于三次施用。在一个实施方案中,化合物以每日一个或两个剂量施用。在一个实施方案中,化合物每日一次施用。在一些实施方案中,化合物每日一次以单个服剂量施用。
活性化合物以足以将体内不存在严重的毒性作用的治疗量的化合物递送至患者的量包括在药学上可接受的载体或稀释剂中。通过使用常规技术并且通过观察在模拟环境下获得的结果可以容易地测定有效剂量。在测定有效剂量时,考虑到很多因素,包括但不限于:患者的物种;其体积、年龄和一般的健康情况;所涉及的具体疾病;涉及的程度或疾病的严重程度;个体患者的响应;所施用的特定的化合物;施用模式;所施用制剂的生物利用度特征;所选择的剂量方案;以及伴随药物的使用。
用于本文描述的病症的典型的全身剂量是作为单一的日剂量或分开的日剂量的范围在每日0.01mg/kg至1500mg/kg体重的那些剂量。对于所描述的病症,优选的剂量范围是每日0.5mg-1500mg。对于所期望的病症,更特别地优选的剂量范围是每日5mg-750mg。作为单次的日剂量或分开的日剂量的典型剂量的范围也可以是在0.01mg/kg/日至1500mg/kg/日、0.02mg/kg/日至1000mg/kg/日、0.2mg/kg/日至500mg/kg/日、0.02mg/kg/日至200mg/kg/日、0.05mg/kg/日至100mg/kg/日、0.05mg/kg/日至50mg/kg/日、0.075mg/kg/日至50mg/kg/日、0.1mg/kg/日至50mg/kg/日、0.5mg/kg/日至50mg/kg/日、1mg/kg/日至50mg/kg/日、2mg/kg/日至50mg/kg/日、5mg/kg/日至50mg/kg/日、10mg/kg/日至50mg/kg/日、25mg/kg/日至50mg/kg/日、25mg/kg/日至75mg/kg/日、25mg/kg/日至100mg/kg/日、100mg/kg/日至150mg/kg/日、或150mg/kg/日或更多mg/kg/日。在一个实施方案中,日剂量在10mg/日至500mg/日之间。在另一个实施方案中,剂量在约10mg/日至400mg/日之间,或在约10mg/日至300mg/日之间,或在约20mg/日至300mg/日之间,或在约30mg/日至300mg/日之间,或在约40mg/日至300mg/日之间,或在约50mg/日至300mg/日之间,或在约60mg/日至300mg/日之间,或在约70mg/日至300mg/日之间,或在约80mg/日至300mg/日之间,或在约90mg/日至300mg/日之间,或在约100mg/日至300mg/日之间或约200mg/日。在一个实施方案中,给予的化合物的剂量在约1mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约25mg/kg或约25mg/kg至约50mg/kg之间。对于局部应用,典型的剂量是范围在按活性化合物的重量计0.001%至100%的那些。
在药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、失活和***率以及本领域技术人员已知的其他因素。应当注意,剂量值还将随着待缓解的病症的严重性而变化。还应当理解,对于任何具体的受试者,具体的剂量方案应该随时间推移根据个人需要和施用组合物或监督组合物的施用的人员的专业判断被调整,并且本文提出的剂量范围仅是示例性的并且不意在限制所要求保护的组合物的范围或实施。活性成分可以一次施用,或可以被分为很多较小的剂量以以不同的时间间隔施用。
组合治疗
化合物也可以与不削弱期望的作用的其他活性物质混合,或与补充期望的作用的物质混合。活性化合物可以与用于治疗或预防神经精神疾患,例如其中涉及NMDA受体活化的那些疾患的其他药物联合(即组合或交替)施用。在某些实施方案中,组合可以是协同的。
在某些实施方案中,化合物与用于神经精神疾患的治疗的化合物组合地或交替地施用,所述用于神经精神疾患的治疗的化合物例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、结合的再摄取抑制剂和受体阻断剂、四环类抗抑郁剂、三环类抗抑郁剂(TCA)(虽然TCA趋于具有许多的和严重的副作用)、或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)。
电惊厥疗法(ECT)也可以与本发明的化合物的施用一起用于治疗抑郁症。非常规的治疗选择包括迷走神经刺激、经颅磁力刺激和深部脑刺激。
SSRI包括氟西汀(Prozac、Sarafem)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西酞普兰(Celexa)和依他普仑(Lexapro)。已经被食品和药物管理局具体地批准治疗抑郁症的SSRI是:西酞普兰(Celexa)、依他普仑(Lexapro)、氟西汀(Prozac、Prozac Weekly)、帕罗西汀(Paxil,Paxil CR)和舍曲林(Zoloft)。已经被食品和药物管理局具体地批准治疗抑郁症的SNRI是:度洛西汀(Cymbalta)和文拉法辛(Effexor,Effexor XR)。已经被食品和药物管理局具体地批准治疗抑郁症的唯一的NDRI是丁氨苯丙酮(Wellbutrin、Wellbutrin SR、Wellbutrin XL)。已经被食品和药物管理局具体地批准治疗抑郁症的唯一的四环类抗抑郁剂是米氮平(Remeron、Remeron SolTab)。被批准用于神经精神疾患的治疗的其他化合物包括安那芬尼(盐酸氯米帕明);多虑平(盐酸去甲替林);氯哌***酮(***唑酮);Elavil(盐酸阿米替林);Limbitrol(氯氮卓/阿米替林);路滴美(盐酸马普替林);兰释(马来酸氟伏沙明);闷可乐(异卡波肼);拿地尔(硫酸苯乙肼);Norpramin(盐酸地昔帕明);Pamelor(盐酸去甲替林);Parnate(硫酸反苯环丙胺);Pexeva(甲磺酸帕罗西汀);Prozac(盐酸氟西汀);Sarafem(盐酸氟西汀);Serzone(盐酸奈法唑酮);多虑平(盐酸多塞平);Surmontil(曲米帕明);Symbyax(奥氮平/氟西汀);Tofranil(盐酸丙米嗪);Tofranil-PM(扑酸丙咪嗪);Triavil(奋乃静/阿米替林);Vivactil(盐酸普罗替林);Wellbutrin(盐酸丁氨苯丙酮);和Zyban(盐酸丁氨苯丙酮)。已经被食品和药物管理局具体地批准治疗抑郁症的结合的抑制剂和阻断剂是:曲唑酮、奈法唑酮和马普替林。
三环类抗抑郁剂(TCA)抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收(再摄取)。它们属于最早的抗抑郁剂,在1960年代进入市场,并且在新的抗抑郁剂出现之前,它们在整个1980年代中是用于抑郁症治疗的一线药物。已经被食品和药物管理局具体地批准治疗抑郁症的TCA是:阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明(盐酸地昔帕明)、多塞平(多虑平)、丙米嗪(Tofranil)、去甲替林(Pamelor)、普罗替林(Vivactil)和曲米帕明(Surmontil)。
已经被食品和药物管理局具体地批准治疗抑郁症的MAOI是:苯乙肼(拿地尔)、反苯环丙胺(Parnate)、异卡波肼(闷可乐)和司来吉兰(Emsam)。Emsam是用于抑郁症的第一个皮肤(透皮)贴片。
本发明的化合物中的任一个都可以与另一种活性剂结合地施用。在某些实施方案中,第二活性剂是有效治疗神经精神疾患的活性剂。然而,在某些其他实施方案中,第二活性剂是有效治疗与神经精神症状相关的潜在疾患的活性剂。这样的疾患的实例是心脏病、阿尔茨海默病和帕金森病。在某些实施方案中,化合物可以在单一剂型或注射剂中结合施用,或同时施用。在其他的实施方案中,化合物交替地施用。
副作用
在本文所描述的方法和工艺的一个另外的方面,化合物未展现出很大的毒性和/或精神病副作用。毒副作用包括但不限于:搅动、幻觉、慌乱、木僵、偏执狂、精神错乱、致幻觉药样症状、旋转损伤(rotarod impairment)、安非他明样定型行为、刻板症、精神病记忆损伤、运动损伤、抗焦虑药样效应(anxiolytic-like effect)、血压升高、血压降低、脉搏增加、脉搏降低、血象异常、心电图(ECG)异常、心脏毒性、心悸、运动刺激、精神运动性行为、情绪改变、短时记忆缺失、长时记忆缺失、唤醒、镇静、锥体束外副作用、室性心动过速、心脏复极化延长、共济失调、认知缺失和/或精神***症样症状。
此外,在另一个实施方案中,根据本文所描述的工艺和方法选择的或认定的化合物不具有与其他类别的NMDA受体拮抗剂相关的很大的副作用。在一个实施方案中,这样的化合物基本上未展现出与谷氨酸位点的NMDA拮抗剂,例如塞福太、D-CPPene(SDZ EAA 494)和AR-R15896AR(ARL 15896AR)相关的副作用,包括扰动、幻觉、慌乱和木僵(Davis等人(2000)Stroke 31(2):347-354;Diener等人(2002),J Neurol249(5):561-568);偏执狂和精神错乱(Grotta等人(1995),J Intern Med237:89-94);致幻觉药样症状(Loscher等人(1998),Neurosci Lett240(1):33-36);弱治疗比(Dawson等人(2001),Brain Res 892(2):344-350);安非他明样定型行为(Potschka等人(1999),Eur J Pharmacol374(2):175-187)。在另一个实施方案中,这样的化合物未展现出与甘氨酸位点的NMDA拮抗剂,例如HA-966、L-701,324、d-环丝氨酸、CGP-40116和ACEA 1021相关的副作用,包括显著的记忆损伤和运动损伤(Wlaz,P(1998),Brain Res Bull 46(6):535-540)。在又一个实施方案中,这样的化合物未展现出NMDA高亲合性受体通道阻断剂,例如MK-801和***,的副作用,包括精神病样效应(Hoffman,D C(1992),J Neural Transm GenSect 89:1-10);认知缺失(自由回忆、识别记忆和注意力的下降;Malhotra等人(1996),Neuropsychopharmacology 14:301-307);精神***症样症状(Krystal等人(1994),Arch Gen Psychiatry 51:199-214;Lahti等人(2001),Neuropsychopharmacology 25:455-467),以及活动过度和升高的定型(Ford等人(1989)Physiology and behavior 46:755-758)。
在又一个另外的或可选择的实施方案中,化合物具有等于或大于至少2∶1、至少3∶1、至少4∶1、至少5∶1、至少6∶1、至少7∶1、至少8∶1、至少9∶1、至少10∶1、至少15∶1、至少20∶1、至少25∶1、至少30∶1、至少40∶1、至少50∶1、至少75∶1、至少100∶1或至少1000∶1的治疗指数。治疗指数可以定义为产生毒性或致死效应所需要的剂量与产生疗法响应所需要的剂量的比。其可以是半数毒性剂量(组的50%展现出药物的副作用的剂量)和半数有效剂量(群体的50%以特定方式响应药物的剂量)。治疗指数越高,则药物被认为越安全。其简单地表明,引起毒性反应将比导致有益的效果服食更高的剂量。
化合物的副作用特征通过本领域技术人员已知的任何方法测定。在一个实施方案中,运动损伤可以通过,例如,测量活动能力和/或滚轮表现测量。滚轮实验涉及测量动物可以保持在加速的棒上的持续时间。在另一个实施方案中,记忆损伤可以例如通过使用被动回避范例(passive avoidanceparadigm)评价;Sternberg记忆扫描和配对词语用于短期记忆,或对图片的延迟的自由回忆用于长时记忆。在一个另外的实施方案中,抗焦虑药样效应可以,例如,在增加难度的迷宫任务中测量。在其他的实施方案中,可以监测心脏功能,测量血压和/或体温,和/或进行心电图以测试副作用。在其他的实施方案中,精神运动功能和唤醒可以,例如,通过分析关键的闪烁融合阈、选择反应时间和/或躯体摇摆进行测量。在其他的实施方案中,情绪可以使用,例如,自我分级来评价。在另外的实施方案中,精神***症症状可以,例如,使用PANSS、BPRS和CGI来评价,副作用通过HAS和S/A衡量来评价。
实施例
以下的实施例被提供以阐述本发明并且不意在限制本发明的范围。本领域的技术人员将容易地理解,可以使用以下的制备程序的条件和工艺的已知的变化形式制备期望的化合物。实施方案和实施例需要的材料是在文献中已知的、容易地可商购获得的,或可以由本领域的技术人员通过已知的方法从已知的起始材料制备。
化合物的合成
可以通过本领域已知的任何方法制备用于本文所描述的方法中的化合物,例如根据WO 02/072542或WO 09/006437中提供的方法和普遍的合成策略,或通过以下的合成方法或本领域的技术人员容易地理解的那些程序的变化形式。
实施例1和2.N-(4-{3-[4-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物1)和N-(4-{3-[2-(3,4-二氯-苯基氨基)-乙基氨基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物2)。
步骤(i).3-(4-硝基-苯氧基)-2-(S)-环氧丙烷(i-1)。将4-硝基苯酚(6.6mmol)溶解在5ml无水DMF中。将氟化铯(19.9mmol)加入反应中。在室温搅拌反应混合物1小时并且将(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(6.6mmol)加入反应混合物中。在室温搅拌反应24小时。加入水(150mL)并且用乙酸乙酯萃取溶液。将有机相在MgSO4上干燥并且蒸发。用使用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)溶剂体系的柱色谱提纯残留物,以得到期望的产物i-1。该步骤可以被(R)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯代替以得到R异构体。
步骤(ii).3-(4-氨基-苯氧基)-2-(S)-环氧丙烷(i-2)。将在5ml无水THF中的(S)-缩水甘油基-4-硝基苯基醚(2.6mmol,i-1)和5%Pd/C(en)[{Sajiki等人,Chemistry(一个欧洲期刊),6(12):2200-2204(2000).](起始材料的重量的10%)在环境压力和温度下氢化3小时。通过使用薄膜过滤器(13,0.22mm)过滤反应混合物,并且在真空中浓缩滤液。获得作为氨基还原化合物i-2的粗混合物的化合物。
步骤(iii).3-(4-甲磺酰氨基-苯氧基)-2-(S)-环氧丙烷(i-3)。将(S)-缩水甘油基-4-氨基苯基醚(2.4mmol,i-2)溶解在20ml无水DCM中,并且在0℃加入N,N-二异丙基-N-乙胺(2.6mmol)。在搅拌15分钟之后,在0℃将甲磺酰氯(2.6mmol)逐滴加入反应混合物中。在搅拌过夜之后,将反应用水萃取并且用盐水洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥并且蒸发。用使用乙酸乙酯∶DCM(30∶70)溶剂体系的快速色谱提纯残留物,以得到期望的产物i-3。
步骤(iv).N-(4-{3-[4-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物1)。在回流条件下,将化合物i-3(2.00mmol)和N-(3,4-二氟苯基)哌嗪(2.00mmol)在20ml乙醇中加热8小时。然后蒸发溶剂,并且用使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)溶剂体系的快速色谱提纯残留物,以得到化合物1。将化合物1溶解在乙醇中,并且鼓入HCl气体,以得到化合物1的HCl盐。
步骤(v).N-(4-{3-[2-(3,4-二氯-苯基氨基)-乙基氨基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物2)。将环氧化物(i-3,1.58mmol)溶解在EtOH(20ml)中,并且然后加入3,4-二氯-乙二胺(1.58mmol)(制备:IsabelPerillo、M.Cristina Caterina、Julieta López、Alejandra Salerno.Synthesis 2004,6,851-856)并且回流溶液16小时。蒸发溶剂,并且用使用10%MeOH/DCM+1%NH4OH的柱色谱提纯产物,以得到化合物2。
根据实施例1和2中提供的程序合成以下的化合物。
实施例3.6-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-3H-苯并噁唑-2-酮(化合物3)。
步骤(i).6-(2-(S)-环氧乙基甲氧基)-3H-苯并噁唑-2-酮(ii-1)。5-羟基-苯并噁唑(310mg)和碳酸铯(780mg)在6mL的N,N-二甲基甲酰胺中化合。在室温搅拌反应1小时。加入(S)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(520mg),并且在室温搅拌反应过夜。将反应用NH4Cl水溶液猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用NH4Cl水溶液和NaCl水溶液洗涤,分离,并且在Na2SO4上干燥。过滤,除去溶剂,随后吸收至硅胶上。用乙酸乙酯/甲醇混合物(4∶1)洗脱,随后除去溶剂,得到445mg的黄色油状固体。
步骤(ii).6-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-3H-苯并噁唑-2-酮(化合物3)。向300mg的环氧化物(ii-1)在10mL的无水乙醇中的溶液中加入300mg的4-(4-氯苯基)-哌嗪。将溶液加热至70℃,持续8小时。冷却反应,并且在真空下除去溶剂。用使用乙酸乙酯作为溶剂的硅胶柱色谱提纯残留物。获得240mg的浅褐色固体(产率45%)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ2.37(dq,2H,J=6Hz,J=13Hz),2.51(m,4H),3.02(m,4H),3.68(q,1H,J=8Hz),3.84(dd,1H,J=4Hz,J=14Hz),4.02(bs,1H),5.07(d,1H,J=5Hz),6.61(dd,1H,J=2Hz,J=9Hz),6.73(d,1H,J=2Hz),6.91(d,2H,J=9Hz),7.05(d,1H,J=8Hz),7.21(d,2H,J=9Hz),9.43(s,1H);MS(m/z):404(M+H),406(M+2+H);C20H23ClN3O4的HRMS计算值:404.13771;实测值:404.13673。
根据实施例3中的程序合成以下的化合物。
实施例4.4-{3-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯酚(化合物4)。
步骤(i).3-(4-叔丁基二甲基甲硅氧基-苯氧基)-2-(S)-环氧丙烷(iii-1)。将在5ml无水THF中的4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)苯酚(1.45g,6.25mmol)逐滴加入NaH(0.158g,6.25mmol)在5ml THF中的悬浮液中。在室温搅拌2小时之后,将硝基苯磺酸缩水甘油酯(1.30g,5mmol)加入反应混合物中,并且然后加入15-冠-5(25mol%)。在搅拌24小时之后,将反应倒入冰水并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤,然后在硫酸钠上干燥并且蒸发。用使用EtOAc∶己烷(1∶9)的柱色谱提纯产物(产率:1.06g 76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.17(6H,s),0.98(9H,s),2.75(1H,dd,J=2.4,4.4Hz),2.89(1H,q,J=4.4Hz),3.33-3.36(1H,m),3.90(1H,dd,J=5.6,10.8Hz),4.16(1H,dd,J=3.6,11.2Hz),6.69-6.81(4H,m)。
步骤(ii).4-{3-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(iii-2)。将化合物iii-1(0.280g,1mmol)和1-(4-氯苯基)哌嗪(0.200g,1mmol)溶解在5mL EtOH中并且回流90分钟。蒸发溶剂,并且将材料在下一步骤中不经纯化地使用。
步骤(iii).4-{3-[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(S)-羟基-丙氧基}-苯酚(化合物4)。将化合物iii-2溶解在5ml THF中,并且加入2ml TBAF的1.0M THF溶液,并且搅拌2小时。用氯化铵溶液猝灭,用EtOAc萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并且蒸发。用使用EtOAc∶MeOH(95∶5)的柱色谱提纯产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.36-2.61(6H,m),3.11(4H,t,J=4.8Hz),3.76(1H,dd,J=4.0,6.0Hz),386(1H,dd,J=4.4,10.0Hz),3.91-3.95(1H,m),4.85(1H,d,J=4.8Hz),6.66(1H,dd,J=2.4,6.8Hz),6.75(1H,dd,J=2.4,6.8Hz),6.92(1H,dd,J=2.4,6.8Hz),7.21(1H,dd,J=2.4,6.8Hz),8.90(1H,s)。HRMS:362.1397计算值。362.14696实测值。
根据实施例4合成以下的化合物。
实施例5.(4-{3-[4-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-脲(化合物5)。
步骤(i).[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(iv-1)。向2.1g的4-叔丁基羰基氨基-苯酚在20mL的乙腈中的溶液中加入3.25g的碳酸铯。搅拌反应一小时,并且然后加入1.5mL的1,3-二溴丙烷,并且搅拌反应20小时。然后用NH4Cl水溶液猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取并且用NH4Cl水溶液和NaCl水溶液洗涤。将有机层分离并且在Na2SO4上干燥。过滤并且除去溶剂,得到浅褐色油状固体。加入己烷,并且将所得到的固体过滤并且用己烷洗涤三次。干燥得到2.4g的灰白色固体。
步骤(ii).(4-{3-[4-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(iv-2)。向305mg的4-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪和335mg的化合物iv-1中加入5mL的乙腈。将反应加热至65℃过夜。将反应冷却,然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用NaHCO3水溶液洗涤两次,并且将有机层分离并且在Na2SO4上干燥。过滤并且除去溶剂,得到浅褐色固体。用己烷稀释,过滤,并且用己烷洗涤,得到458mg的白色固体(iv-2)。MS(m/z):430(M+H);HRMS:C24H33FN3O3的观测值:430.24951。
步骤(iii).将化合物iv-2(430mg)溶解在6mL的二氯甲烷中。然后,加入4mL的三氟乙酸并且搅拌反应6小时。然后加入NaHCO3,直到停止起泡。然后将水加入反应混合物中,并且将反应用二氯甲烷萃取并且用NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机物在Na2SO4上干燥,然后过滤溶液,并且在真空下除去溶剂。在下一步骤中不经任何纯化地使用残留物。
步骤(iv).(4-{3-[4-(3,4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-脲(化合物5)。将来自前面的步骤的苯胺溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中。然后,加入1mL的异氰酸三甲基甲硅酯,并且在室温搅拌反应过夜。然后用NaHCO3水溶液猝灭反应。将反应用乙酸乙酯萃取并且用NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层分离并且在Na2SO4上干燥。过滤并且除去溶剂,得到褐色固体。在有乙酸乙酯/甲醇(4∶1)的硅胶的塞子上过滤,随后除去溶剂。用***磨碎所得到的固体并且过滤,得到98mg的灰白色固体。MS(m/z):391(M+H);HRMS:C20H25F2N4O2的计算值:391.19456,实测值:391.19184。
根据实施例5描述的方法和变化形式合成以下的化合物。
实施例6、7和8.N-[2-(3,4-二氯-苯基氨基)-乙基]-3-(4-甲磺酰氨基-苯基)-丙酰胺(化合物6)、N-(4-{3-[2-(3,4-二氯-苯基氨基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-甲磺酰胺(化合物7)和N-(4-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物8)。
步骤(i)3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(v-1)。在-10℃将亚硫酰氯(14.6ml,200mmol,3.3当量)逐滴加入干燥甲醇(60mL,1453mmol,24当量)的溶液中。在搅拌10分钟之后,加入3-(4-氨基苯基)丙酸(10.0g,61mmol)以得到黄色悬浮液。将溶液搅拌1小时,并且缓慢升温至室温。浓缩所得到的溶液以得到黄色固体。将固体悬浮在乙酸乙酯中,并且加入NaHCO3水溶液直到盐全部溶解。加入固体碳酸氢钠以得到pH 8。分离各层,并且用盐水溶液洗涤有机物。将所得到的溶液在MgSO4上干燥,过滤,并且浓缩以得到黄色固体(10.6g,98%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.00(d,J=8.3Hz,2H),6.63(d,J=8.3Hz,2H),3.67(s,3H),3.59(bs,NH2,2H),2.85(t,J=7.6Hz,2H),2.58(t,J=8.3Hz,2H)。13C NMR(300MHz,CDCl3)173.8,144.9,130.7,129.3,115.5,51.8,36.4,30.4.M.S.(ESI)m/z=180.102(M+H).
步骤(ii).3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)丙酸甲酯(v-2)。将酯(7.38g,41.2mmol)溶解在吡啶(17.0mL,过量)中。在冷却至0℃之后,逐滴加入甲磺酰氯(4.55mL,57.7mmol,1.4当量)。将反应升温至室温并且搅拌过夜。将反应用水猝灭并且用DCM稀释。分离各层,并且用盐水洗涤有机物。浓缩所得到的溶液以得到红色固体。使用硅胶色谱(1EtOAc/1己烷)提纯粗材料以得到白色固体(87%)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.45(bs,NH,1H),3.68(s,3H),3.00(s,3H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H).13C NMR(CD Cl3,400MHz):173.4,137.6,135.2,129.4,121.4,51.7,38.5,35.5,30.1.M.S.(ESI)m/z=257.56(M+H)
步骤(iii).3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)丙酸(v-3)。将磺酰胺酯(1.16g,4.5mmol)溶解在甲醇(50mL)中。向这一溶液中加入1.0N NaOH(17.0ml,17.0mmol,3.8当量)。在室温搅拌混合物过夜。TLC表明反应结束。用HCl的水溶液将溶液的pH调整至3。用旋转蒸发(40mbar)减少甲醇的体积,此时产物从溶液析出。将黄色晶体过滤并且干燥(0.900g,82%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),2.91(s,3H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.59(t,J=7.6Hz,2H).13C NMR(400MHz,CD3OD)176.7,139.0,137.7,130.5,122.3,39.1,36.8,31.4.M.S.(ESI)m/z=242.05(M-H).
步骤(iv).N-(2-(3,4-二氯苯基氨基)乙基)-3-(4-(甲磺酰氨基)苯基)丙酰胺(化合物6)。将羧酸(0.700g,2.88mmmol)溶解在DMF(30.0mL)中并且冷却至0℃。向该溶液中加入DMAP(0.352g,2.28mmol,1.1当量)和EDCI(0.552g,2.88mmol,1.0当量)以得到澄清的悬浮液。在搅拌30分钟之后,逐滴加入在THF(5.0mL)中的胺(0.590,2.88mmol,1.0当量),以得到褐色溶液。将混合物升温至室温并且搅拌过夜。用TLC监测反应。加入20mL的1.0N HCl以猝灭反应,并且用3×30mL的EtOAc萃取溶液。将有机层用MgSO4干燥,过滤,并且浓缩以得到红色的油。通过将残留物溶解于DCM中并且搅拌来提纯粗材料。随后白色粉末沉淀出来(0.920g,74%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)7.14-7.10(多重,5H),6.72(d,J=2.9Hz,1H),6.51(dd,J1=8.9Hz,J2=2.6Hz,1H),3.27(t,2H),3.10(t,J=6.4Hz,2H),2.88(s,3H),2.87(t,J=6.5Hz,2H),2.46,(t,J=6.4Hz,2H).13CNMR(300MHz,CDCl3)175.8,150.0,138.7,138.3,131.7,130.5,122.3,114.4,113.6,44.0,39.8,39.2,39.0,32.3.M.S.计算值429.0681实测值(HRMS)431.08143(M+H).E.A.计算值:C 50.24,H 4.92,N 9.76实测值:C 49.94,H4.91,N 9.74.
步骤(v).N-(4-(3-(2-(3,4-二氯苯基氨基)乙基氨基)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物7)。将磺酰胺(0.500g,1.2mmol)溶解在THF(30.0ml)中。在冷却至0℃之后,逐滴加入氢化锂铝的溶液(在THF中的2.0M溶液,2.3ml,4.6mmol,4.0当量)。在0℃搅拌10分钟之后,除去冰浴并且将混合反应物升温至室温并且搅拌过夜。用DCM和水稀释混合物以得到乳液。加入罗谢尔盐(饱和溶液),并且搅拌混合物20分钟,然后在硅藻土垫上过滤。分离所得到的液体,并且将有机物用盐水洗涤,在MgSO4上干燥并且浓缩以得到白色泡沫(0.358g,74%)。通过将HCl(g)鼓泡通过溶解在乙醇中的底物的溶液,将游离碱转化为HCl盐。将白色粉末沉淀出来并且过滤。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.20-7.11(多重,5H),6.69(d,J=2.8Hz,1H),6.46(dd,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz),4.36(bs,1H,NH),3.156(多重,2H),3.00(s,3H),2.88(t,J=6.2Hz,2H),2.66(t,J=7.1Hz,4H),1.86-1.79(多重,3H).13C NMR(300MHz,CDCl3)148.1,139.4,134.8,1328,130.7,129.7,121.6,119.7,113.9,112.9,49.0,48.2,43.2,39.3,32.9,31.5.M.S.计算值416.088.实测值(HRMS):416.069.
步骤(vi).N-(4-(3-(3-(3,4-二氯苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丙基)苯基)甲磺酰胺(化合物8)。将起始材料二胺(0.113g,0.27mmol)溶解在THF(10.0ml)中。向该溶液中加入1,1-羰基二咪唑(0.048g,0.30mmol,1.1当量)。在室温搅拌混合物过夜。在完成之后,将溶液蒸发至干,并且将残留物溶解在乙酸乙酯中,用盐水洗涤(1×)并且在Na2SO4上干燥,过滤,并且浓缩以得到澄清的油。使用硅胶色谱(100%EtOAc)提纯粗材料以得到白色泡沫(0.070g,58%)。1H(400MHz,CDCl3)7.72(s,1H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),7.02(s,1H),6.64(d,J=2.9Hz,1H),6.41(dd,J1=8.5Hz,J2=2.9Hz),3.64(t,J=6.0Hz,2H),3.40-3.36(多重,4H),2.97(s,3H),2.57(t,J=7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.3Hz,2H).13C(75MHz,CD Cl3)152.6,147.1,137.3,136.8,135.6,130.9,129.5,121.6,118.0,113.6,112.5.M.S.(ESI)计算值:441.0681实测值:442.07527(M+H).
根据实施例6、7和8描述的方法的变化形式合成在下表中的化合物。
生物数据
实施例9.非洲爪蟾(Xenopus laevis)***中的谷氨酸受体的表达。
根据厂家的说明书(Ambion)由大鼠谷氨酸受体亚基的线性化模板cDNA合成cRNA。合成的cRNA的质量通过凝胶电泳来评估,并且其量通过光谱和凝胶电泳估计。从大的、营养充足并且健康的非洲爪蟾的卵巢中手术取出V期和VI期***,该非洲爪蟾如之前所描述用3-氨基-苯甲酸乙酯(3gm/l)麻醉。边缓慢搅拌边将分离的***集簇与292U/mlWorthington(Freehold,NJ)IV型胶原酶或1.3mg/ml胶原酶(LifeTechnologies,Gaithersburg,MD;17018-029)一起在含有下列物质(以mM计)的无Ca2+溶液中孵育2小时以移除卵泡细胞层:115NaCl、2.5KCl和10HEPES,pH 7.5。然后将***在补充有1.8mM CaCl2的相同溶液中充分洗涤,并保持在Barth溶液中,Barth溶液含有下列物质(以mM计):88NaCl、1KCl、2.4NaHCO3、10HEPES、0.82MgSO4、0.33Ca(NO3)2和0.91CaCl2,并且补充有100μg/ml庆大霉素、10μg/ml链霉素和10μg/ml青霉素。以手动方式将***去除卵泡,并在24小时内注射含有50nl体积的3-5ng NR1亚基cRNA和7-10ng NR2 cRNA亚基或50nl体积的5-10ng AMPA或红藻氨酸受体cRNA的分离的***,并在18℃下在Barth溶液中孵育1-7天。玻璃注射移液管(Glass injection pipette)具有范围为10-20微米的尖,并且被用矿物油回填。
实施例10.由非洲爪蟾***记录的双电极电压钳
在如之前所描述的在注射后2-7天进行双电极电压钳记录。将***放置在具有单个灌注线的双轨有机玻璃记录室中,该单个灌注线开裂为Y-构型以灌注两个***。在室温(23℃)下使用按厂家的建议布置的两个Warner OC725B双电极电压钳放大器进行双记录。用300mM KCl(电压电极)或3M KCl(电流电极)填充玻璃微电极(1-10兆欧)。浴钳在放置在记录室的各侧的氯化银电线之间联通,认为两个记录室都处于0mW的基准电位。用含有以下的溶液灌注***(以mM计):90NaCl、1KCl、10HEPES和0.5BaCl2;通过添加1-3M NaOH或HCl调整pH。在-40mV的电压钳下记录***。通过分别从100mM储备液和30mM储备液中添加适当的体积而达到谷氨酸(50μM)和甘氨酸(30μM)的对照应用液的最终浓度。此外,通过添加10mM EDTA的1∶1000稀释物来获得10μM的最终EDTA,以便螯合污染的二价离子,如Zn2+。通过以连续方式先后应用最大的谷氨酸/甘氨酸以及谷氨酸/甘氨酸和不同浓度的实验化合物来获得实验化合物的浓度-反应曲线。以这种方式获得了由4-8个浓度组成的剂量反应曲线。在记录之前和记录之后测量-40mV的基线漏电流,并且对于漏电流的任何改变进行全记录线性校正。谷氨酸引起的反应小于50nA的***不包括在分析中。通过应用的实验化合物得到的抑制水平表达为初始谷氨酸反应的百分比,并且将来自单只蛙的***一起平均。每个实验由来自单只蛙的3至10个***的记录组成。汇集3-6个实验的结果并且通过如下公式拟合在拮抗剂浓度下的平均反应百分比,
反应百分比=(100-最小值)/(1+([浓度]/IC50)nH)+最小值
其中,最小值是饱和浓度的实验化合物中的残余反应百分比,IC50是引起半数可达到的抑制的拮抗剂浓度,并且nH是描述抑制曲线的陡度的斜率因子。将最小值限制在大于或等于0。
测试化合物的测定结果在表17-21中报告。
表17.NMDA拮抗作用的pH依赖性
表18.NMDA拮抗作用的pH依赖性
化合物 | pH 6.9时的IC50(nM) | pH 7.6时的IC50(nM) |
表19.NMDA拮抗作用的pH依赖性
表20.NMDA拮抗作用的pH依赖性
表21.NMDA拮抗作用的pH依赖性
实施例11.继发效应的体外结合研究
根据Finlayson等人的方法通过3[H]-阿司咪唑置换来评定化合物与HEK293细胞中表达的人ether-a-go-go钾通道(hERG)的结合。(K.Finlayson.,L.Turnbull,C.T.January,J.Sharkey,J.S.Kelly;3[H]Dofetilide binding toHERG transfected membranes:a potential high throughput preclinical screen(3[H]多非利特与HERG转染的膜的结合:一种可能的高通量临床前筛选)Eur.J.Pharmacol.2001,430,147-148)。以lμM或10μM的终浓度孵育化合物,进行两次重复,并且通过液体闪烁光谱测定置换的3[H]-阿司咪唑的量。在一些情况下,制作7个浓度(每个浓度两个重复)的置换曲线来确定IC50。
与大鼠脑膜中的α1肾上腺素能受体的结合通过3[H]-哌唑嗪置换来测定(P.Greengrass和R.Bremner;Binding characteristics of 3H-prazosin to ratbrain a-adrenergic receptors(3H-哌唑嗪与大鼠脑a-肾上腺素能受体的结合特征).Eur.J.Pharmacol.1979,55:323-326)。以0.3μM或3μM的终浓度孵育化合物,进行两次重复,并且通过液体闪烁光谱测定置换的3[H]-哌唑嗪的量。
使用MathIQ(ID Business Solutions Ltd.,UK)通过非线性最小二乘回归分析由置换曲线(4-6个浓度,每个浓度两个重复)拟合确定结合IC50值。根据Cheng和Prusoff的方法由IC50确定结合Ki(Y.Cheng和W.H.Prusoff;Relationship between the inhibition constant(K1)and the concentration ofinhibitor which causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction(酶促反应的抑制常数(KI)与引起50%抑制的抑制剂浓度(IC50)之间的关系).Biochem.Pharmacol.1973,22:3099-3108)。
表22:pH 6.9和7.6时的NMDA拮抗作用以及hERG和α1肾上腺素能受
体的结合
实施例12.代谢稳定性
根据Clarke和Jeffrey的方法在37℃下在摇晃的水浴中将化合物与混合的人(来自至少10个供体)或大鼠肝微粒体、1.0mg/ml微粒体蛋白和1mMNADPH在缓冲液中一起孵育(S.E.Clarke和P.Jeffrey;Utility of metabolicstability screening:comparison ofin vitro and in vivo clearance(代谢稳定性筛选的效用:体外和体内清除的比较).Xenobiotica 2001.31:591-598)。在60分钟时提取样品并通过LC-MS/MS分析母体化合物的存在。将60分钟时样品中保留的母体材料与0分钟时样品中的母体材料相比,并以百分比表示。平行运行对照化合物睾酮。
实施例13.血浆半衰期和脑暴露
经由尾静脉给大鼠(每个剂量n=3)施用在单次推注静脉输注液(2ml/kg体重)中的剂量为1-4mg/kg的化合物,所述输注液配制在2%二甲基乙酰胺/98%2-羟丙基环糊精(5%)中。在给药施用前使动物禁食过夜,在给药后2小时将食物归还动物。在IV给药之后,在施用后的不同时间经由眼框网状组织收集血样(ca 200μL)到含有抗凝血剂(K-EDTA)的单独的试管中。在收集后立即通过使用台式离心机离心10分钟来制备血浆样品,并将其储存在-80℃。称重脑组织,在冰上于50mM磷酸盐缓冲液(2ml/个脑)中匀浆化并将匀浆储存在-80℃。如下提取血浆和脑匀浆样品:添加5体积的冷乙腈,通过漩涡充分混合并以4000rpm离心15分钟。通过以多重反应监测模式(multiple reaction monitoring mode,MRM)运行的LC-MS/MS分析上清液级分。通过将样品中分析物的反应与标准曲线的反应相比来计算各样品中母体化合物的量。
渗透分类(表24)使用体外细胞渗透性测定来预测脑渗透势(penetration potential):使用Transwell孔来测量在用测试物品给药细胞单层的两侧后化合物的回收百分比,Transwell孔中含有表达多药物转运蛋白P-gp的MDR1-MDCK细胞单层。使单层生长7-11天,这时通过由DMSO储备液稀释到Hank’s平衡盐溶液(pH 7.4)中来制备5μM的测试物品,最终的DMSO不大于1%,并且将该测试物品添加到:a)顶侧用于A-B渗透性(顶侧至底侧)评估,或独立地添加到b)底侧用于B-A渗透性(底侧至定侧)评估,全部的pH均为7.4。2小时的孵育(37℃)后,对底室和顶室二者取样并通过一般的LC-MS/MS方法对比≥4点的校准曲线确定测试存在的物品的量。实验进行两次重复。确定A-B和B-A方向的表观渗透性(P表观单位以×10-6cm/s报告)以及外排比率(P表观B-A/P表观A-B)。血-脑屏障渗透势分类如下:当P表观A-B≥3.0×10-6cm/s并且外排<3.0时为“高”;当P表观A-B≥3.0×10-6cm/s并且10>外排≥3.0时为“中”;并且当P表观A-B≥3.0×10-6cm/s且外排≥10时或当P表观A-B<3.0×10-6cm/s时为“低”。
表23:血浆稳定性结果
表24:脑渗透
表25:口服吸收
表26-实施例14-22中所引用的化合物的结构。
实施例14:强迫游泳模型
对CD1小鼠施用表11中所示的化合物、地昔帕明、Ro 25-6981或对照媒介物并进行强迫游泳测试。所有化合物均以腹膜内注射施用。在化合物施用后,将动物放置到含有保持在25℃下深度为15cm的水的烧杯(直径15cm)中30分钟。由烧杯侧对行为录像6分钟并且随后对挣扎行为评分。通过单向ANOVA和Bonferroni事后检验分析结果。来自强迫游泳测试的不动时间数据显示在图1和2中。总不动时间是指动物漂浮渡过的时间或进行最小的活动来保持漂浮持续至少3秒钟的时间。需要保持眼、耳和鼻在水面之上的爪、尾和头的细微运动被排除在不动之外。录像带由对小鼠的处理不熟悉的研究人员来评分。
对于图1中的数据,测试化合物以10mg/kg的剂量测试。地昔帕明以20mg/kg的剂量测试。Ro 25-6981以5mg/kg的剂量测试。每组中测试的CD1小鼠数为8-10。ANOVA:F(11,98)=3.638,p<0.01。*=与媒介物相比p<0.05。+=与地昔帕明相比p<0.05。
对于图2中的数据,化合物NP10075和NP10076以5mg/kg、7.5mg/kg和10mg/kg的剂量测试;地昔帕明以20mg/kg的剂量测试;并且Ro 25-6981以5mg/kg的剂量测试。每组中测试的CD1小鼠数为8-10。*=p<0.05,**=p<0.01ANOVA,Bonferroni事后检验,与对照相比。
实施例15:旷场活动力测试
在自动化Omnitech Digiscan装置(AccuScan Instruments,Columbus,OH)中评价自发活动力。给予动物媒介物、地昔帕明或一个剂量的测试化合物。所有化合物均以腹膜内注射施用。在90分钟的测试期间内以5分钟的间隔对活动力求和。在60分钟时,用10mg/kg NP10075、10mg/kg NP10076或媒介物注射小鼠。以总的行进距离来测量行动力(水平活动力)。通过单向ANOVA和Bonferroni事后检验分析结果。NP10075或NP10076在10mg/kg均不改变小鼠的旷场活动力。这些测试的数据显示在图3中。
实施例16:血浆和脑暴露评估
对小鼠施用一个剂量的测试化合物(10mg/kg,腹膜内)并在药物施用后的指定时间收集血液和脑组织样品(n=3-5)。将血样收集在K-EDTA管中并在收集后立即离心10分钟,并且将血浆储存在-80℃直至分析。立即从头骨取出脑并且去除脑膜和小脑,用冰冷的PBS清洗,称重,然后在4℃下在2-3体积的50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中匀浆化并储存在-80℃直至分析。通过添加5体积的冷乙腈来提取血浆和脑匀浆,通过漩涡充分混合并以4000rpm离心15分钟。通过以多重反应监测模式(MRM)运行的LC-MS/MS分析上清液级分,并分析母体化合物以测定血浆或脑浓度。添加内标以校准各样品。类似地制备每种感兴趣的化合物在初次实验的血浆和脑中的8点标准曲线。血浆和脑暴露评估数据提供在表27中。根据啮齿动物中的其他NR2B拮抗剂(CP-101,606、Ro25-6981和Merck20j)的占用研究(occupancy study)以及Preskom等人中所达到的血浆水平,测试化合物的血浆暴露与起效所需的“预期水平”一致。结果显示在表27中。
表27.血浆和脑药物浓度
*=在腹膜内给药10mg/kg的小鼠中在30分钟的时间点通过LC-MS/MS进行的血浆样品分析。**=基于在蛋白质结合研究中通过LC-MS/MS测量的或NR2B受体生物测定中测量的%游离部分。***=由通过LC-MS/MS测定的化合物的脑∶血浆比计算。
实施例17:转棒测试(体内安全性)
转棒测试是Rozas和Labandeira-Garcia(1997)所描述的方法的改良方法。测试以将小鼠放置在旋转棒(5rpm)开始,该旋转棒为3.8cm直径×8cm宽并且悬挂在距室底面30cm处。10秒钟之后,将旋转在5分钟的期间内由5rpm加速至35rpm。用在室底部的光活化传感器自动地记录小鼠从棒上落下的时间(延迟时间(latency time))。每天训练动物4次,持续两天,一天内的试验间隔为20-25分钟并且天与天之间的间隔为24小时。在第3天,将小鼠随机分组并以盲态方式注射媒介物、阳性对照(0.3mg/kg(+)MK-801或10mg/kg艾芬地尔)或多个剂量的NP化合物。所有药物均为腹膜内施用。通过ANOVA和Dunnett检验分析结果。数据显示在图4中。
实施例18:皮质神经元培养物中的细胞毒性
由S-D(Sprague-Dawley)大鼠胚胎(E16-E19)制备大鼠大脑皮质的原代培养物。将细胞以3×105/孔的密度涂覆到24孔板中,细胞处于补充有L-谷氨酰胺(2mM)、青霉素(5U/ml)、链霉素(10μg/ml)和B-27的神经细胞基础培养基中。培养14-22天之后,用终浓度为10μM的测试化合物处理细胞(3个重复孔)并孵育24小时。通过测量释放到培养基中的乳酸脱氢酶的量(Tox-7试剂盒;Sigma Chemical Co,St.Louis,Mo)评估细胞死亡。释放的LDH表示为各孔中所存在的总LDH的分数。通过用饱和浓度的NMDA(100μM)和甘氨酸(10μM)处理各孔(三个重复)24小时来测定最大细胞死亡。结果显示为三个独立培养物的最小值的均值±SEM。在细胞培养物中孵育10μM化合物24小时后,细胞毒性通过%总LDH释放来评估。对于每种化合物,用10μM化合物处理三个培养物。数据显示在图5中。
实施例19:遗传毒性的埃姆斯实验
埃姆斯实验测定化合物在鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的两个菌株(选自TA98、TA100、TA15345、TA1537和TA102)中逆转所引入的突变的能力。(参见,例如Maron,D.M.和Ames,B.N.,Mutat.Res.,1983,113,173-215)。在两个细菌菌株(TA98、TA102)中在存在和不存在S-9微粒体部分的两种情况下,测试8个剂量水平1.5、5、15、50、150、500、1500和5000μg/板的化合物。在37℃孵育之后,将回复体克隆数与阴性(媒介物)板的自发回复体数相比。还运行了含有在S-9提取物(1-5ug/板的2-氨基蒽)存在下在每种菌株中具有活性的已知诱变剂的阳性对照板。数据显示在表28中。
表28.遗传毒性测试结果
实施例20:hERG结合
通过3[H]-阿司咪唑置换来评定化合物与HEK293细胞中表达的人ether-a-go-go钾通道(hERG)的结合。结合研究以10uM的单一浓度(两个重复)或结合IC50值进行,结合IC50值使用MathIQ(ID Business Solutions Ltd.,UK)通过非线性最小二乘回归分析由置换曲线(4-6个浓度,每个浓度两个重复)拟合确定。数据显示在图6中。通过3[H]-阿司咪唑置换来评定化合物与HEK293细胞中表达的人ether-a-go-go钾通道(hERG)的结合。结合研究以10uM的单一浓度(两个重复)或结合IC50值进行,结合IC50值使用MathIQ(ID Business Solutions Ltd.,UK)通过非线性最小二乘回归分析由置换曲线(4-6个浓度,每个浓度两个重复)拟合确定。功能性hERG通道阻断在HEK293细胞中使用膜片钳方法用稳定的hERG通道转染子测定。所有实验均在环境温度下进行。每个细胞充当其自身的对照。以5分钟的间隔经由微量移液管吸头将3至5个浓度的测试物品施加至表达hERG的细胞(n≥3个细胞/浓度)。暴露于每种测试物品浓度的持续时间为5分钟。应用媒介物后,以相同方式应用阳性对照以验证对hERG阻断的敏感性。用于全细胞记录的胞内溶液包括(组成以mM计):天冬氨酸钾,130;MgCl2,5;EGTA,5;ATP,4;HEPES,10;用KOH将pH调整至7.2。建立全细胞构型之后,使用QPatch HT***记录膜电流。数字化之前,以1/5的取样频率低通过滤电流记录。hERG电流的开始和阻断使用刺激电压模式测量,刺激电压模式由200ms的前脉冲至-40mV(泄漏扣除)、2秒钟的活化脉冲至+40mV,随后是2秒钟的测试脉冲至40mV组成。以10秒的间隔从-80mV的保持电位(holding potential)连续重复脉冲模式。在-40mV测试脉冲期间测量峰尾电流。由前脉冲所引起的电流幅值计算泄漏电流并且将其从记录的总膜电流中减去。使用测定软件程序组(Sophion Bioscience A/S,Denmark)进行数据采集和分析。通过随时间改变的限制性恒定速率来定义稳态(线性时间依赖性)。使用在测试物品应用之前和之后的稳态来计算在各浓度时抑制的电流百分比。将浓度-反应数据与下面的公式拟合:
%阻断={1-1/[1+([测试]/IC50)N]}*100
其中[测试]是测试物品的浓度,IC50是产生半数最大抑制时的测试物品浓度,N是希尔(Hill)系数,并且%阻断是各浓度的测试物品抑制的hERG钾电流的百分比。通过用Excel 2000的Solver add-in(Microsoft,Redmond,WA)进行非线性最小二乘拟合来拟合数据。数据显示在图6中。
实施例21:Langendorff心脏制品和QT作用测量
使用分离的逆行灌注的兔(新西兰,白色,雌性)心脏制品(Langendorff)在体外评定测试化合物对心电图的QT间期的作用,该心脏制品切除了AV节并且被以1秒的基本循环长度刺激。通过将在DMSO中的储备液稀释到Kreb-Henseleit(KH)溶液中来制备测试物品浓度,Kreb-Henseleit溶液含有(组成以mM计):NaCl,129;KCl,3.7;CaCl2,1.3;MgSO4,0.64;丙酮酸钠,2.0;NaHCO3,17.8;葡萄糖,5。用95%O2和5%CO2的混合物对溶液充气(pH 7.3-7.45)。所有测试溶液最终含有0.3%DMSO。简言之,对兔进行肝素化并用硫喷妥钠麻醉,并且经由胸骨中线开胸术迅速取出心脏并置于冷冻的充氧的(95%O2+5%CO2)KH溶液中。将心脏安放在Langendorff心脏灌注装置上并用KH溶液(37℃)以逆行方式通过主动脉恒流灌注。切除A-V节以将内在心率降低至室性逸搏小于60次/分钟。将心脏浸入浴中,随后经由浴包埋电极(bath-mounted electrode)记录体积处理的ECG(volume-conducted ECG)。将三个Ag/AgCl片状电极放置在浴室以形成以心脏为中心的等边三角形。通过脉冲发生器的重复电刺激(0.1-5ms,约1.5×阈值)将每个心脏调速。通过AC偶联的前置放大器(Grass Model P511)并进行低通过滤来限制ECG信号以达到10-300Hz的带宽。在获得基线对照反应之前,稳定阶段的时长为至少30分钟。以递增的顺序连续应用测试物品浓度,持续至少15分钟/浓度的暴露时间以容许与组织平衡。每个测试条件分析至少三个心脏的平均反应。计算QT间期并且测量来自平衡阶段的最后4次心跳的均值±SEM值。结果显示在图7中。
实施例22:PCP辨别测试
用于多种疾患的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂的开发因它们产生苯环立定(PCP)样的心理作用和它们的滥用可能而受到了阻碍。药物辨别研究容许在药物的区别性刺激作用之间进行直接的比较(Balster,1990;Holtzman,1990)并且认为它可以预测在人中的主观作用。在试验期(session)前15分钟腹膜内施用时以双交替方案训练SD大鼠辨别2mg/kg(腹膜内)PCP和盐水。将大鼠放置在操作室中并以室照明灯的光照为信号开始试验期。在正确杆上完成FR32产生45-mg食物粒(PJ Noyes Company,Inc.,Lancaster,New Hampshire,USA)递送。为了正确杆反应,将不正确的反应则将重置FR。继续训练直到动物可靠地反应并且完成第一FR,其中在至少4个连续的试验期内大于总反应的80%的反应在正确杆上。采集PCP-盐水辨别之后,当动物在最近的PCP和盐水训练试验期中满足下列标准时开始测试试验期:(i)在正确的杆上完成第一FR;并且(ii)在整个试验期中具有大于85%的正确杆反应。用不同剂量的测试药物(如所显示的)测试动物,一般在测试日期内以递增的顺序给予。在试验期开始前15分钟腹膜内施用多种剂量的PCP和测试化合物。为了证明刺激物对照的程度,在每个剂量-反应曲线之前和之后进行2mg/kg PCP和盐水的测试。另外还测试了媒介物。在试验期之间,继续用PCP和盐水注射训练动物。通过微计算机使用MEDPC软件(Med Associates)控制光照、记录反应和食粒递送。对于数据分析,评定了所有试验期的平均(±SE)百分比PCP-杆反应和反应速率(反应/秒)。完全替代PCP需要大于80%的PCP杆反应,部分代替为产生20%与80%之间的PCP杆反应,并且小于20%PCP-杆反应将表示缺乏PCP样区别性刺激物效应。此外,测定在各试验期期间所有动物的平均反应速率以显示对行为的任何非特异性作用。
93-31(NP031)和93-97(NP097)与PCP比较的数据显示在图8中。
Claims (9)
1.一种治疗或预防神经精神疾患的方法,包括将式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体:
式I
其中:
每个L独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、烷芳基、羟基、-O-烷基、-O-芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或两个L基团可与Ar1合在一起以形成:
二氧戊环环或环丁烷环;
k=0、1、2、3、4或5;
每个Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基;
W是键、C1-C4烷基或C2-C4烯基;
X是键、NR1或O,其中每个R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C6-C12芳烷基;或R1和R2可合在一起以形成5-8元环;
每个R3和R4独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR3R4是C=O;
n和p独立地是1、2、3或4;
每个R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C(=O)-(C1-C6)-烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基或氰基;或CR5R6是C=O或C=CH2;或其中-NR2-(CR5R6)p-可以是
Y是键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)或NHC(=O);
Z是OH、NR6R7、NR8SO2(C1-C6烷基)、NR8C(O)NR6R7、NR8C(S)NR6R7、NR8C(O)O(C1-C6烷基)、NR8-二氢噻唑或NR8-二氢咪唑;其中每个R6、R7和R8独立地是H、C1-C6烷基或C6-C12芳烷基;或Ar2-Z是 其中R9和R10每个独立地是H、C1-C6烷基、芳烷基;或
式II
其中:
每个G独立地是F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基;
f=0、1、2、3、4或5;
Ara和Arb每个独立地是芳基或杂芳基;
B选自由以下组成的组:
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rk和Rp每个独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH或卤代;
Rj是H、C1-C6烷基、OH或P(O)(OC1-C4烷基)2;
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基;
Rn是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C6-C12芳烷基、-CH2O-、-CH(C1-C6烷基)O-、-CH(C2-C12芳烷基)O-;
t、w、y和z每个=0、1、2或3;
X和X’独立地选自键、O、S、SO、SO2、CH2、NH、N(C1-C6烷基)和NHC(=O);
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3、NR8SO2(C1-C6烷基)或NRuC(O)NRv 2;其中每个Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每个独立地是H或C1-C6烷基;并且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代;或两个M基团可与Arb合在一起以形成:
h=1、2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述化合物具有式II并且每个G独立地是F、Cl、Br、I并且f=0、1或2;
其中Ra-e、g、h、k、p每个是H并且Rf选自H、OH或卤代;
Rm是C1-C4烷基或C2-C4烯基;
t、w、y和z每个=0、1、2或3;
X和X’独立地选自键、O、S、CH2和NH;
M是OH、F、Cl、Br、I、NH2、NRqRr、NO2、O(C1-C6烷基)、OCF3、CN、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)、C6-C12芳烷基、NRsC(O)CRt 3、NR8SO2(C1-C6烷基)或NRuC(O)NRv 2;其中每个Rq、Rr、Rs、Ru和Rv每个独立地是H或C1-C6烷基;并且每个Rt独立地是H、C1-C6烷基或卤代;或两个M基团可与Arb合在一起以形成:
3.如权利要求1所述的方法,其中所述化合物是式A的化合物:
式A
其中:
R1是H、F、Cl、Br、CF3、C1-6烷基、C(O)CH3、C(O)CO-(C1-6烷基)、CH2OH、CN、NH2、N(C1-6烷基)2、OH、O-(C1-6烷基)、OCF3、S-(C1-6烷基)、SO2-(C1-6烷基);
R2是H、F、Cl、甲基、CF3;
R3是H、F、Cl、CH3、CF3、CN;
R4和R4’中的每个独立地选自H或甲基;
R5和R5’中的每个可以是H或OH,或R5和R5’可合在一起以形成=CH2;
R6是H或F;
X是H或F;
Y是OH、NHSO2R7或NHC(O)NHR8;
R7是C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
R8是H、C1-6烷基、C6-12芳基或C7-13芳烷基;
或X和Y合在一起以形成杂环,其中部分
5.如权利要求1所述的方法,其中所述疾患是抑郁症。
6.如权利要求4述的方法,其中所述主体已经被诊断具有重性抑郁症。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述化合物被施用至有风险患有抑郁发作的主体。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述化合物与药学上可接受的载体结合施用。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述化合物与第二活性剂结合施用或交替施用。
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