UA86265C2 - Аналог локсапіну та його застосування для регулювання сну - Google Patents

Description

розгалужений Сз-Св-алкіл, Сз-С7-циклоалкія, Сз-С7-гетероцикліл, ОСНз, ОСЕз, СН2гОСНз, СНг.СНгОснН»,

СнНгОоСсСНноснН», Сі-Се-гідроксіалкіл або С1-Св-алкоксигрупа; Не, Но, Вії та Ві» незалежно один від одного є Н, нерозгалужений Сі-Св-алкіл, розгалужений С2-Св-алкіл, або Р» та Но спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні або з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів, або Вії та Ві2 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів, або замісники при двох різних атомах вуглецю з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4члени, 5членів, бчленів або 7 членів; 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СО»зВіз (де Віз - Сі-Св-алкіл), СОМАч4Ві» (де Віа та Ві5 незалежно один від одного - атом водню або нижчий алкілу СОМНО(О)»-алкіл, СОМНОБ(О)г-циклоалкіл,8 СОМНО(О)»2-гетероалкіл,

СОМНУЗ(О)25-арил, СОМНО(О)2-гетероарил, 5(002МНСО-алкіл, 5(0)2МНСО-циклоалкіл, 5(0)2МНСО-гетероалкіл,

З(0)2МНСО-арил,. 5(02МНОСО-гетероарил,, СОМНО(О)2МН-алкіл,ї СОМНО(О)2МН-циклоалкіл,ї СОМНО(О)2МН- гетероалкіл, СОМНО(О)2МН-арил, СОМНО(О)2МН-гетероарил, 5ОзЗН, 502Н, Б(О)МНСО-алкіл, (О)МНОСО-арил, чали мА А Й к ре чем д ну г. МН МН і МН М МН

А не ще Ше о-5 хе (о) Ге) 5 хх

З(О)МНОО-гетероарил, РІФОН)», РІФОН, ке (тетразол), , , або О , за умови, що коли 27 є СООН або СООВІ»з та Ве є Н або галоген, то не кожний з Ві-В5 та В7-Ві2 - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 27 - сульфонамід. Приклади сульфонамідів включають у З лю ре адм зро тм ацилсульфонаміди. Наприклад, 7 може мати формулу І) або н де МУ - замісник, вибраний з урахуванням потреби в модулюванні впливу полярної поверхні фрагмента 7, наприклад, із метою досягнення бажаного рівня поглинання при пероральному введенні, проникнення у ЦНС та швидкості вивільнення у сечу або в жовч. Приклади корисних для цієї мети замісників М/ включають алкіл (який факультативно містить подвійний або потрійний зв'язок або заміщений гетероатомом, наприклад, СНгОСНз або СНгОсСН»оСН»), циклоалкіл (який факультативно містить подвійний зв'язок), гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені, наприклад, вказані нижче:

Її Чу ї З ї Чую ся М тов СИ тов» 5, М тонаснь о

Х ЗУ ї чую Її у лю - - ре Вуд и шася з НІ з оо хо) о ке бо о

Ж Ж 1 р ре ів Ми пошли; о н з в з й К ї п у зт чис А бо о

М, - де М - один або кілька бічних ланцюгів, вибраних з урахуванням потреби у модулюванні рКа ацилсульфонамідної групи або у впливі на фізичні або метаболічні властивості сполуки. Прикладами бічних ланцюгів М є галогени, наприклад, Е, СІ або Вг; Сі-Св-алкоксигрупи, наприклад, ОСНз або ОСНеоСН»; Сі1-Св- алкіл або Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНз, СЕз, або циклопропіл; заміщений гетероатомом Сі-Св-алкіл або

Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНгОСНз або СНгОСНосСН»; електроноакцепторні групи, наприклад, СМ, о хї у Б М а зу те У стр ох й кетогрупа, амідогрупа або сульфон, дм (та ізомери піридилу), М лем (та ізомери

Ж Зо ня Я

Н о піримідину) та | .

Відповідно до одного варіанта здійснення, 2 - сульфамід. Приклади сульфамідів включають ацилсульфаміди. о о

С З в Те А в

Ко ГК Зщ а ч "М ЕЙ

Н А Н В

Наприклад, 7 може мати формулу о або ь , де Ва та Нь, незалежно один від одного є, наприклад, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені.

Приклади включають наведені нижче:

о о о ооо ооо хе оо ДА а ци чо: ра як пк ше «дику и ши ши и М

Х чу То ї чо Її Ту г ми ше ша шин; ща С СН» (де М - галоген, наприклад, Е, СІ або Вг; Сі-Св-алкоксигрупа, наприклад, ОСНз або ОСНоСнН»; Сі-Св-алкіл або Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНз, СЕз або циклопропіл; заміщений гетероатомом Сі1-Св-алкіл або Сз-Св- циклоалкіл, наприклад, СНгОСН» або спеосНесН,; електроноакцепторні групи, наприклад, СМ, кетогрупа,

М

Го) о, о чи о об Ден

ХК шия БІ

СЮ ки амідогрупа, або сульфон), СНз (та ізомери піридилу), або СН» (та ізомери піримідину).

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 500нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та а2 більше ніж 500нНМ та/або більше ніж у 5 разів більше за К; стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 1Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж зО00ОнМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та 02, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до ще одного варіанта здійснення, сполука Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 150нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад бхв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Нє не є воднем або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, Нє - метил, метоксигрупа, метоксиметилен (СНгОсСнН»з) або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, Не - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з В1-Н5 та В7-Нв - атом водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше один із Ні-Нв - неводневий замісник, а решта Ні-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше один із неводневих замісників Н1і-Нз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше два із Ні-Нв - неводневі замісники, а решта Ні-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше два із неводневих замісників Н1і-Нз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше три із НВі-Нв - неводневі замісники, а решта Ві-НКа8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше три із неводневих замісників Н1і-Нз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Н2 - неводневий замісник. Наприклад, Н2 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Нз - неводневий замісник. Наприклад, Аз - метоксигрупа, метил, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, НА; - неводневий замісник. Наприклад, В; - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Но та Аз - неводневі замісники. Наприклад, Н2 та НАз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Но та Нє - неводневі замісники. Наприклад, Н2 та Нє незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Но та В - неводневі замісники. Наприклад, Н2 та НА; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Нз та Нє - неводневі замісники. Наприклад, Аз та Нє незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Нз та В - неводневі замісники. Наприклад, Аз та А; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Нє та В - неводневі замісники. Наприклад, Нє та НА; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Не - метоксигрупа, а Н1і-Н5 та В7-Нв - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Р» - метил або метоксигрупа, а Ві та НАз-Вв - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Рз - метил, а Ві-Н2 та Ва-Нв - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, НВ» - метоксигрупа, а В1-Нв та Нв - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше один із замісників Р», Не та А; - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше один із замісників РН», Не та В; - фтор, метил або метоксигрупа.

Відповідно до одного варіанта здійснення Ро та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з Ні та Ві2 є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з Ві: та Ні» є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, Вії та Ві2, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Спіроциклом, наприклад, є циклопропіл.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, 4 є нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4д є нуль, а Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, д є нуль, Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, Х та У відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 є нуль, Но та Віо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, Х та У відсутні, та сума т, п, о, та р становить 1 або 2.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, вибрана з групи, яку складають Сполуки 1-88. Наприклад, сполукою, що застосовується способах відповідно до цього винаходу, є Сполука 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, А8, 49, 50, 51, 52, 53, 54,55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 або 88.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполукою, що застосовується у способі за цим винаходом, є

Сполука 1, 12, 13,40,61, 62,63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 або 84.

Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули І, наприклад, згаданий спосіб застосовується для скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування розладу сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки

Формули І. Розладом сну є, наприклад, порушення добового ритму, безсоння, патології сну (наприклад, сомнамбулізм, нічні кошмари, порушення поведінки у фазі швидкого сну, скреготання зубами уві сні, енурез), напади апное у сні, наприклад, апное центрально-нервового походження, обструктивне апное у сні, апное у сні змішаного походження, синдром апное у сні, нарколепсія або гіперсомнія.

Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування порушень добового ритму. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування безсоння, в тому числі, наприклад, безсоння під впливом сторонніх чинників, безсоння психофізіологічного походження, висотного безсоння, синдрому втомлених ніг, розладу періодичних рухів кінцівок, безсоння медикаментозного походження, наркотичного безсоння, алкогольного безсоння та безсоння, пов'язаного із психічними розладами. Відповідно до ще одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування нападів апное уві сні. Відповідно до ще одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування нарколепсії.

Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування гіперсомнії.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у способі за цим винаходом сполука Формули ! або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться у формі фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний наповнювач.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у способі за цим винаходом сполука Формули І! або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться спільно з одним або кількома додатковими лікарськими засобами.

Відповідно до одного варіанта здійснення, суб'єкт, якого піддають лікуванню за способом відповідно до цього винаходу, вибраний з групи, до якої входять люди, хатні тварини, свійські тварини, лабораторні тварини та дикі тварини. Відповідно до одного варіанта здійснення, згаданим суб'єктом є людина.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІІ: йо

В З ; с

Р -М с

В. (1) / (СПо)т х / бро че йо й або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: т, п та о незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, Х - відсутній або є О, 5, С(О), 50 або 505; В», Нз, Нв та В незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, Е, СІ, ВІ, ОН СЕз, СНз, СНаСНз, СН(СНз)», циклопропіл, ОСНз, ОСЕз, СН2гОСснН»з та

СнНгОоСНоСН»; А» та Віо незалежно один від одного є Н, нерозгалужений Сі-Св-алкіл, розгалужений С2-Св- алкіл, або Р» та Во спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; 2 -СООН, СООВІз (де Віз - Сі-Св-алкіл), СОМНО(О)2- алкіл, СОМНО(О)2-гетероалкіл, СОМНО(О)г2-арил,, СОМНО(О)2-гетероарил,8 5(0)2МНСОСО-алкіл, 5(0)2МНСО- гетероалкіл, 5(0)2МНСО-арил, 5(0)2МНСО-гтетероарил, СОМНО(О)2МН-алкіл;. СОМНОВ(О)2-МН-гетероалкіл;

СОМНЗ(О)2МН-арил; СОМНУ(О)2МН-гетероарил; або тетразол, за умови, що коли 2 - СООН або СООВІ»з, а Не - Н або галоген, то не кожний з Ні-Н5 та В7-Ві2 - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули ІІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 500нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та а2, більше ніж 500нНМ та/або більше ніж у 5 разів більше за К; стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 1Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули ІІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж ЗО0ОнМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та 02, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули ІІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 150нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад бхв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, що застосовується у способі за цим винаходом, Нє не є Н, Е, СІ або Вг. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ЇЇ, що застосовується у способі за цим винаходом, Не - метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з Н2-Нз та В; - атом водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ЇЇ, що застосовується у способі за цим винаходом, Н2о-Нз та Ве-Н7 незалежно один від одного - водень, метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Р» - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Вз - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, що застосовується у способі за цим винаходом, Нє - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці

Формули Ії, що застосовується у способі за цим винаходом, В7 - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, що застосовується у способі за цим винаходом, Р?» та Нз - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Р2 та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, що застосовується у способі за цим винаходом, Н2 та В; - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Нз та Нє - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Аз та В; - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ЇЇ, що застосовується у способі за цим винаходом, Кв та В; - неводневі замісники.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Нв - метоксигрупа, а Р», Аз та В; - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Р» - метил або метоксигрупа, а з, Не та ВН; - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, НВз - метил, а Р», Не та В; - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, де В»; - метоксигрупа, а Р», Аз та Не - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з Ро та Ніо є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ЇЇ, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з Но та Ніо є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, що застосовується у способі за цим винаходом, Р» та Во, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, спіроциклом є циклопропіл.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, що застосовується у способі за цим винаходом, о - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, а Х - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, Х - відсутній, а сума т та п становить 1 або 2.

Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули ІІ, наприклад, згаданий спосіб застосовується для скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування розладу сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки

Формули ІІ. Розладом сну є, наприклад, порушення добового ритму, безсоння, патології сну, синдром апное у сні, нарколепсія або гіперсомнія.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І: їщя

В; я

КА

М

С В, (11)

М

(на гла "х 1 бр 7 Ко або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: т та п незалежно один від одного є 0, 1,2, З або 4, Х - відсутній або є 0, 5, С(О), 5О або 505; В», Нз, Нє та В7 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, Е, СІ, Ві, ОН, СЕз, СНз, СНаСНз, СН(СНз)г», ОСНз, СНг2ОСНЗ та СНг2ОСНоСН»; А» та Ріо, незалежно один від одного є Н, нерозгалужений С1і-Св-алкіл; розгалужений С2-Св-алкіл, або Не та Во, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів; 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СОМНО(О)2г-алкіл, СОМНО(О)»- циклоалкіл, СОМНО(О)2-гетероалкіл, СОМНО(О)г2-арил, СОМНО(О)»г-гетероарил та тетразол; за умови, що коли 2 - СООН та Рв - Н, Е, СІ або Ві, то не кожний з 2, Нз, А; та Не-Ніо - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули ІІІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 500нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та а2, більше ніж 500НМ та/або більше ніж у 5 разів більше за К; стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 1Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули ПІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж ЗО0ОнМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та 02, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули ПІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 150нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад бхв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, що застосовується у способі за цим винаходом, Не не є Н, Е, СІ або Вг. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ПІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Н2, Аз та АН; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ПІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Н2, Нз та Не-В7 незалежно один від одного - Н, Е, СІ, Ві, метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Нв - метоксигрупа.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Нв - метоксигрупа, а Р», Аз та В; - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, Р» - метил або метоксигрупа, а з, Не та ВН; - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, НВз - метил, а Р», Не та В; - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, де В»; - метоксигрупа, а Р», Аз та Не - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з Но та Но є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ПІ, що застосовується у способі за цим винаходом, Не та Ніо, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, що застосовується у способі за цим винаходом, Х - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Х - відсутній, а сума т та п становить 1 або 2.

Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули І, наприклад, згаданий спосіб застосовується для скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування розладу сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки

Формули ІІІ. Розладом сну є, наприклад, порушення добового ритму, безсоння, патології сну, синдром апное у сні, нарколепсія або гіперсомнія.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІМ: ке

В, з» ве рем

С (ІМ)

М

( му ий Ко або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: ї - 1, 2, З або 4; Р», Нз, Не та В7 незалежно один від одного є Н, Е, СІ, Вг, СЕз, СНз, ОН, ОСНз, СНг2ОСН.з або СНгОСНоСН»; Ве-Ніо - Н, СНз, СНоСН», або Р» та Во, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів; та 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СОМНО(О)»-алкіл,

СОМНУЗ(О)2-циклоалкіл,ї СОМНО(О)2-гетероалкіл, СОМНО(О)г2-арил, СОМНО(О)г-гетероарил та тетразол; за умови, що коли 2 - СООН та Рв - Н, Е, СІ або В, то не кожний з Р», Вз, В»; та Не-Ніо - атом водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули ІМ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 500нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та а2, більше ніж 500нНМ та/або більше ніж у 5 разів більше за Кк; стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 1Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули ІМ для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж ЗО0ОнМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та 02, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули ІМ для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 150нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад бхв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до одного з варіантів, у сполуці Формули ІМ, що застосовується у способі за цим винаходом, ї - 1 або 2.

Відповідно до одного з варіантів, сполука Формули ІМ, що застосовується у способі за цим винаходом, вибрана з групи, яку складають сполуки Формули І Ма, Формули ІМЬЮ, Формули ІМс, Формули ІМа та Формули

ІМе.

Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули ІМ, наприклад, згаданий спосіб застосовується для скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування розладу сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки

Формули ІМ. Розладом сну є, наприклад, порушення добового ритму, безсоння, патології сну, синдром апное у сні, нарколепсія або гіперсомнія.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з групи, до якої входять Сполуки 1, 2, 3,4,5,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23,24,25, 26,27, 28,29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, АЗ, 44, 45, 46, 47, 48, 49,50, 51,52, 53,54, 55, 56, 57, 58, 59,60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 та 88.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується сполуки Формули І:

Кк

В й ї а

І -ЩМ Р

В) / (Стоп ()

Й бо (нат у

І

Ко Кг й. або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де т, п, о, р та 4 незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; Х та У незалежно один від одного відсутні або є О, 5, С(О), 50 або 505; Ві, ВН», Нз, Ва, В5, Ве, А; та

Аг незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, РЕ, СІ, Вг, ОН, СЕз, СНз, нерозгалужений С2-Св- алкіл, розгалужений Сз-Св-алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, Сз-С7-гетероцикліл, ОСНз, ОСЕз, СНгОСсСН», СНаСНгОснН 5,

СнНгОоСНосСНн», Сі-Св-гідроксіалкіл та Сі-Св-алкоксигрупа; будь-який водень в групах СНго в містках факультативно заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають Н, Е, СІ, ВІ, ОН, СЕз, СНз, нерозгалужений С2-Св-алкіл, розгалужений Сз-Св-алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, Сз-С7-гетероцикліл, ОСНз, ОСЕ:»з,

СнНгОосСнНзІ, СНаснНгОосСНнзІ, СНгОоСНоснН», Сі-Св-гідроксіалкіл або Сі-Св-алкоксигрупа; Не, Ніо, Нії та Ві незалежно один від одного є Н, нерозгалужений С1-Св-алкіл, розгалужений С2-Св-алкіл, або Р» та Во спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні або з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів, або Вії та Ві2 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів, або замісники при двох різних атомах вуглецю з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів; 2 вибраний з групи, яку складають СОН, СО»Віз (де Віз - С1і-Св-алкіл), СОМАча4Віз» (де Віа4 та Ві5 незалежно один від одного - атом водню або нижчий алкіл), СОМНО(О)2-алкіл, СОМНО(О)2-циклоалкіл,

СОМНУЗ(О)2-гетероалкіл, СОМНО(О)2-арил, СОМНО(О)2г-гетероарил, 5(00)2МНСО-алкіл, 5(Ф02МНСО-циклоалкіл, 5З(0)2МНОСО-гетероалкіл, 5(0)2МНСО-арил, 5(0)2МНОСО-гетероарил,8 СОМНО(О)2МН-алкіл,8 | СОМНВ(О)2МН- циклоалкіл, СОМНО(О)2-МН-гетероалкіл, СОМНО(О)2»М-арил, СОМНЗ(О)2МН-гетероарил, БОзН, ОН,

М

Мох

Ди по й 5(О)МНСО-алкіл, З(О)МНСО-арил, 5(О)МНОСО-гетероарил, Р(ОХОН)», Р(ФОН, Кк, (тетразол),

І 7 р ля чл ди зло

Мом ме ме

ИН оу Ну ин 0-- вче ше 5 о о з або О , за умови, що коли 2 - СООН або СООНВІ»з, а Не - Н або галоген, то не кожний з В1-Н5 та Н7-Ві2 - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 2 - сульфонамід. Приклади сульфонамідів включають о оо о 00 зв: У пк мм зр ацилсульфонаміди. Наприклад, 7 може мати формулу Н або н л де М/ - замісник, вибраний з урахуванням потреби в модулюванні впливу полярної поверхні фрагмента 7, наприклад, із метою досягнення бажаного рівня поглинання при пероральному введенні, проникнення у ЦНС та швидкості вивільнення у сечу або в жовч. Прикладами корисних для цієї мети замісників У є алкіл (який факультативно містить подвійний або потрійний зв'язок або заміщений гетероатомом, наприклад, СНгОСНз або

СнНгОосСНесН»), циклоалкіл (який факультативно містить подвійний зв'язок), гетероцикліл, арил або гетероарил, можуть бути факультативно заміщені, наприклад, вказані нижче: ї чл ї чо ї чл ї Зо я Цен зо цс Ж Шо енєн, й й т, о оо оо їжу а

КК ул то й ІФ) о оо о о 9оо жі хо я ДУ р АВ М ж, щі 2 де М - один або кілька бічних ланцюгів, вибраних з урахуванням потреби у модулюванні рКа ацилсульфонамідної групи або у впливі на фізичні або метаболічні властивості сполуки. Прикладами бічних ланцюгів М є галогени, наприклад, Е, СІ або Вг; С1і-Св-алкоксигрупи, наприклад, ОСНз або ОСНоСН»; Сі1-Св- алкіл або Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНз, СЕз, або циклопропіл; заміщений гетероатомом Сі-Св-алкіл або

Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНгОСНз або СНгОСНоСН»; електроноакцепторні групи, наприклад, СМ, 9 оо о оо

МЕ У хи У

Ж А ор

М з і М т ши я кетогрупа, амідогрупа або сульфон, - 7 (та ізомери піридилу), Мол М (та ізомери (о) я пк М Я н (в) піримідину) та | .

Відповідно до одного варіанта здійснення, 2 - сульфамід. Приклади сульфамідів включають оо

ХК М в Її в я й зд зр м/е ацилсульфаміди. Наприклад, 7 може мати формулу В або А, де Ва та Рь незалежно один від одного є наприклад, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені.

Приклади включають наведені нижче: о о оо Її ооо

Х о, С М нин ПЕ В А сови ни Ми ли м не н мм ми шим се шк

М о (в) мае а зви з ДО

Ж о ЗМ ЇЇ. М Шк ї ра поши ; -, сні (де М - галоген, наприклад, Е, СІ або Вг; Сі-Св-алкоксигрупа, наприклад, ОСНз або ОСНоСнН»; Сі-Св-алкіл або Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНз, СЕз, циклопропіл; заміщений гетероатомом Сі-Св-алюл або Сз-Св- циклоалкіл, наприклад, СНгОСНз або СНг2ОСН»оСН»; електроноакцепторні групи, наприклад, СМ, кетогрупа,

у ж Зо

Ки; яр амідогрупа, або сульфон), СН (та ізомери піридилу) або СН (та ізомери піримідину).

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Нє не є воднем або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Нв - метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, кожен з Ві-Е5 та В;-Нв - атом водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, щонайменше один із Ві-Нв - неводневі замісники, а решта Ні-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше один із неводневих замісників Н1і-Нз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, щонайменше два із НВі-На - неводневі замісники, а решта Ні-Ке - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із неводневих замісників Н1і-Нз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І щонайменше три із Ві-На - неводневі замісники, а решта Ні-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три неводневі замісники НВі-НКа незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Рг - неводневий замісник. Наприклад, Рг - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули /|, Нз - неводневий замісник. Наприклад, Нз - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці

Формули І, А; - неводневий замісник. Наприклад, В; - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Р»: та Аз - неводневі замісники.

Наприклад, Р» та Аз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, А» та Нє - неводневі замісники.

Наприклад, Р» та Не незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули !, Аг та В; - неводневі замісники.

Наприклад, Р» та А; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули !, Аз та Не - неводневі замісники.

Наприклад, Рз та Не незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули !, Аз та В; - неводневі замісники.

Наприклад, РВз та А; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули !, Ав та В; - неводневі замісники.

Наприклад, Кв та А; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Не - метоксигрупа, а Ві-Н5 та В7-Вв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, В» - метил або метоксигрупа, а

Ві та Аз-ВАв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Аз - метил, а В1-Н2 та ВА-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, В; - метоксигрупа, а

Ві-Ав та Нв - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із АН, Нє та Н7 - неводневий замісник.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше один із замісників Аг, Нє та А; - фтор, метил або метоксигрупа.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Но спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, кожен з Ві1 та Ві2 є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Вії та Ні» є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ві1 та Ріг, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів.

Спіроциклом є, наприклад, циклопропіл.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 4 є нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 є нуль, а

Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, д є нуль, Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, Х та МУ відсутні.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 є нуль, Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, Х та М відсутні, а сума т, п, о та р - 1 або 2.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули І! вибраний з групи, яку складають Сполуки 1- 88. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули І вибрана з групи, яку складають Сполуки 1, 12,13,40,61,62,63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 та 84.

Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується сполуки Формули ІІ:

Ка в ня

Ре ке М

М

С (1) (дна у / бо че Не й або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: т, п та о незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, Х - відсутній або є О, 5, С(0О), 50 або 505; Н», Вз, Не та В незалежно один від одного - Н, РЕ, СІ, Ві, ОН,

СЕз, СНз, СН»СН»з, СН(СНЗ)», циклопропіл, ОСНз, ОСЕз, СНгОСНз або СНгОСН»оСН»; Не та Ніо незалежно один від одного - Н, нерозгалужений С1і-Св-алкіл; розгалужений С2-Св-алкіл, або Р» та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; 7 - СООН, СООВІ»з (де Віз - Сі-Св-алкілу, СОМНОІ(О)2-алкіл, СОМНУ(О)2-гетероалкіл, СОМНО(О)»2- арил, СОМНО(О)2г-гетероарил, 5(0)2МНСО-алкіл, 5(0)2МНСО-гетероалкіл, 5(0)2МНСО-арил,. 5(0)2МНСО- гетероарил, СОМНО(О)2МН-алкіл; СОМНО(О)2МН-гетероалкіл; СОМНО(О)2МН-арил; СОМНО(О)2МН-гетероарил; або тетразол, за умови, що коли 2 - СООН або СООНВ з, та Рв - Н або галоген, то не кожний з Ві-Н5 та В7-Ві2 - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, Ве не є воднем або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, Нв - метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, кожен з В2-Нз та В; - атом водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, Р2-Нз та НА5-В7 незалежно один від одного - водень, метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, ВР - неводневий замісник. Наприклад, Р2 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, Аз - неводневий замісник. Наприклад, Нз - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці

Формули ІЇ, А - неводневий замісник. Наприклад, А? - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, Аг та Аз - неводневі замісники. Наприклад, Рг та Аз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, Р»: та Аз - неводневі замісники. Наприклад, Рг та Аз незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, Р»: та В; - неводневі замісники. Наприклад, Рг та А; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, Аз та Не - неводневі замісники. Наприклад, Аз та Нє незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, Аз та В; - неводневі замісники. Наприклад, Аз та А; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, Не та НВ; - неводневі замісники. Наприклад, Нє та А; незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, Нє - метоксигрупа, а

А», Аз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, В» - метил або метоксигрупа, а Аз, Нв та В»; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІЇ, Аз - метил, а Р», Не та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, В; - метоксигрупа, а Р», Аз та Нв - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, кожен з Ро та Ніо є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Но та Но є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ріо, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів.

Спіроциклом, наприклад, є циклопропіл.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, о - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, а Х - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, Х - відсутній, а сума т та п становить 1 або 2.

Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується сполуки Формули ЇЇ:

г о ее да М

М о »

М

Ц

(сце ! бро 7 ВКіо або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: т та п незалежно один від одного є0,1,2, Забо4, хХ - відсутній або є О, 5, С(0О), 5О або 505; В», Аз, Не та А; незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, НЕ, СІ, Вг, ОН, СЕз, СНз, СНеСНз, СН(СНг)», ОСНз, СНгОСсСН» та СНгОСНоСН;»; РН» та Ніо незалежно один від одного є Н, нерозгалужений Сі-Св-алкіл; розгалужений Со-Св-алкіл, або Но та Во, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів; 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СОМНО(О)2-алкіл, СОМНО(О)-циклоалкіл,

СОМНБ(О)г-гетероалкіл, СОМНО(О)2-арил, СОМНУО(О)»-гетероарил та тетразол; за умови, що коли 2 - СООН, а Вв - Н, Е, СІ або Вг, то не кожний з Р», Аз, В; та Не-Віо - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули ІІ, Ав - неводневий замісник або РЕ, СІ або

Вг.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Ав - неводневий замісник або РЕ, СІ або

Ви, а В», Аз та ВА; - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, А», Аз, Нє та В незалежно один від одного - атом водню, галоген, метил, метоксиметилен, метоксигрупа або гідроксил.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Ае - метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Ав - метоксигрупа, а Р», Аз та ВН; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, В» - метил або метоксигрупа, а Нз, Не та В? - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ІП, Аз - метил, а РН», Не та В; - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, А; - метоксигрупа, а Р», Аз та Нв - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, кожен з Не та Но є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, наприклад, циклопропілу.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Х - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Х - відсутній, а сума т та п становить 1 або 2.

Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується сполуки Формули ІМ:

Ко (о;

ЕК дм

С й

М му ий Ко або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: ї - 1, 2, З або 4; Р», Нз, Не та В7 незалежно один від одного є Н, Е, СІ, Вг, СЕз, СНз, ОН, ОСНз, СНгОСН» або СНгОСНоСН»; Нео-Ніо - Н, СНз, СНеСН», або В» та Но, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів; та 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СОМНО(О)»-алкіл,

СОМНУЗ(О)2-циклоалкіл, СОМНО(О)»2-гетероалкіл та тетразол; за умови, що коли 7 -СООН, та Ве - Н, Е, СІ або

Вг, то не кожний з НВ», Нз, А»; та Не-НВіо - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули ІМ, ї - 1 або 2.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука Формули ІМ вибрана з групи, яку складають сполуки

Формули ІМа, ІМБ, ІМс, ІмМа або ІмМе.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується сполуки, вибраної з групи, до якої входять Сполуки 1,2, 3,4,5,6, 7,8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60, 61, 62, 63, 64, 65, 66,61, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 та 88.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується сполуки, вибраної з групи, до якої входять Сполуки 1, 12,13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 та 84.

Відповідно до одного варіанта здійснення, цей винахід стосується сполуки, що має формулу Сполуки 1: но за

С я ноос або солі, сольвату, гідрату або проліків такої сполуки. Наприклад, винахід стосується сольвату

Сполуки 1. Відповідно до одного варіанта, винахід стосується гідрату Сполуки 1. Відповідно до іншого варіанта, винахід стосується проліків Сполуки 1.

Відповідно до одного варіанта, винахід стосується фармацевтично прийнятної солі Сполуки 1. Такою сіллю може бути, наприклад, сіль кислоти, наприклад, гідрохлорид. 55

С с на ц

Згідно з одним аспектом, цей винахід стосується сполуки: соон ., и

Со с зна щи

За іншим аспектом цей винахід стосується сполуки: сон. а с й

Згідно із ще одним аспектом, цей винахід стосується композиції, яка включає сполуку формули: ясос (Сполука 1) або сіль, сольват, гідрат чи проліки такої сполуки та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. Відповідно до одного варіанта здійснення, згадана композиція включає сольват

Сполуки 1. Відповідно до іншого варіанта здійснення, композиція включає гідрат Сполуки 1. Відповідно до одного варіанта здійснення, згадана композиція включає проліки Сполуки 1. Відповідно до іншого варіанта здійснення, композиція включає фармацевтично прийнятну сіль Сполуки 1. Згаданою сіллю може бути, наприклад, сіль кислоти. Одним із варіантів солі кислоти є гідрохлорид. на, с

М г на

Ц.

Відповідно до одного варіанта, винахід стосується композиції, що включає сполуку формули соон та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. що, о

М

(С З нс щи

Відповідно до іншого варіанта, винахід стосується композиції, що включає сполуку формули соон та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта, який потребує такого регулювання, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1:

НВ,

С с с ноос або фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату або проліків такої сполуки. Пацієнтом є, наприклад, людина. Відповідно до одного варіанта, регулювання сну вибрано з групи, до якої входять, наприклад, скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до одного варіанта, регулювання сну включає лікування розладу сну. Прикладами розладів сну є порушення добового ритму, безсоння, патології сну, синдром апное у сні, нарколепсія та гіперсомнія.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта, який потребує такого регулювання, терапевтично ефективної кількості Сполуки 1: шк б, а с ше або фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату або проліків такої сполуки у формі фармацевтичної композиції яка включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач.

Пацієнтом є, наприклад, людина.

Відповідно до одного варіанта, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат чи проліки вводиться спільно з одним або кількома додатковими лікарськими засобами для регулювання сну пацієнта.

Пацієнтом є, наприклад, людина.

Поданий вище опис досить широко характеризує найважливіші риси цього винаходу з метою кращого розуміння поданого нижче детального опису та з метою кращої ідентифікації запропонованих внесків до стану техніки у галузі. Інші цілі та відмінні ознаки цього винаходу стануть зрозумілими з поданого нижче детального опису, який слід розглядати у сукупності із прикладами.

У поданому нижче описі детально охарактеризовано один або кілька варіантів здійснення винаходу.

Насамперед описано способи та матеріали, хоча при реалізації або випробуваннях цього винаходу можуть бути застосовані будь-які способи та матеріали, аналогічні або еквівалентні поданим у цьому описі способами та матеріалам. Інші відмінності, цілі та переваги цього винаходу будуть зрозумілі з опису. Застосовані в описі форми однини охоплюють також форми множини, якщо в контексті явно не вказано інше. За відсутності інших визначень усі технічні та наукові терміни, вжиті в описі, мають звичайні значення, відомі фахівцям у галузі, якої стосується винахід. У випадках неузгодженості перевага віддається визначенню, поданому в цьому описі.

Для зручності нижче наведено визначення деяких термінів, застосовуваних у описі винаходу, прикладах та формулі винаходу.

Термін "лікування" охоплює будь-який ефект, наприклад, полегшення, послаблення, регулювання або усунення, наслідком якого є позитивна динаміка стану, захворювання, розладу тощо. "Лікування" патологічного хворобливого стану охоплює: (1) профілактику патологічного стану, тобто запобігання розвитку симптомів патологічного стану у пацієнта, який може бути уражений таким патологічним станом або схильним до нього, але ще не відчуває або не виявляє симптомів патологічного стану; (2) інгібування патологічного стану, тобто припинення розвитку патологічного стану або його клінічних симптомів; або (3) полегшення патологічного стану, тобто спричинення тимчасового або постійного послаблення патологічного стану або його клінічних симптомів. Термін "патологічний стан" означає будь-яке захворювання, хворобливий стан, симптом або прояв.

Термін "алкіл" охоплює насичені аліфатичні групи, в тому числі нерозгалужені алкільні групи (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил), розгалужені алкільні групи (наприклад, ізопропіл, трет-бутил, ізобутил), циклоалкільні (наприклад, аліциклічні) групи (наприклад, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), заміщені алкілом циклоалкільні групи, та заміщені циклоалкілом алкільні групи. Термін "алкіл" також охоплює алкільні групи, в яких один або декілька вуглецевих атомів вуглеводневого каркаса замінені атомами кисню, азоту, сірки або фосфору, наприклад, заміщений гетероатомом СН2ОСНз або СНгОСНоСН». Згідно з певними варіантами здійснення, нерозгалужений або розгалужений алкіл містить шість або менш вуглецевих атомів у своєму каркасі (наприклад, С1і-Св для нерозгалуженого, Сз-Св для розгалуженого ланцюга), та згідно з іншими варіантами здійснення чотири або менше вуглецевих атомів. Подібним чином, циклоалкіли містять від трьох до восьми вуглецевих атомів у своїх циклічних структурах, та згідно з іншими варіантами здійснення містять п'ять або шість вуглецевих атомів у своїх циклічних структурах. Термін "С1-Св" охоплює алкільні групи, що містять 1, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів. "Со-Св" охоплює алкільні групи, що містять 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів.

Термін "алкіл" також охоплює як "незаміщені алкіли", так і "заміщені алкіли", останній з яких означає алкільні групи, що містять замісники, які замінюють атоми водню при одному або декількох вуглецевих атомах вуглеводневого каркаса. До таких замісників можуть належати, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -МН», алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонатогрупа, сульфамоїл, сульфонамід, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил, або ароматична або гетероароматична група. Циклоалкіли можуть додатково бути заміщені, наприклад, замісниками, описаними вище. Термін "алкіларил" або "аралкіл" означає алкіл, заміщений арилом (наприклад, фенілметил (бензил)). Термін "алкіл" також охоплює бічні ланцюги природних та штучних аміно кислот.

Термін "арил" охоплює ароматичні групи, в тому числі 5- та 6б-членні "некон'юговані", або моноциклічні, ароматичні групи, які можуть містити 0,1, 2, З або 4 гетероатоми, а також "кон'юговані" або поліциклічні системи із щонайменше одним ароматичним циклом. До прикладів арильних груп належать бензол, феніл, пірол, фуран, тіофен, тіазол, ізотіазол, імідазол, триазол, тетразол, піразол, оксазол, ізооксазол, піридин, піразин, піридазин та піримідин тощо. Крім того, термін "арил" охоплює поліциклічні арильні групи, наприклад, трициклічні, біциклічні групи, наприклад, нафталін, бензоксазол, бензодіоксазол, бензотіазол, бензимідазол,

бензотіофен, метилендіоксифеніл, хінолін, ізохінолін, нафтиридин, індол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин або індолізин. Ті арильні групи, що містять гетероатоми у своїх циклічних структурах, можуть також бути названі "арилгетероциклами", "гетероциклами", "гетероарилами" або "гетероароматичними групами". Ароматичний цикл може бути заміщений при одному або декількох положеннях циклу замісниками, які були описані вище, наприклад, такими як алкіл, галоген, гідроксил, алкокси-, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкіл амінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонамід, нітро, трифторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил або ароматична або гетероароматична група. Арильні групи можуть також бути конденсовані або з'єднані містком з аліциклічними або гетероциклічними циклами, які не є ароматичними, з утворенням поліциклічної системи (наприклад, тетралін, метилендіоксифеніл).

Термін "алкеніл" охоплює ненасичені аліфатичні групи, аналогічні за довжиною та можливими заміщеннями до алкілів, описаних вище, але які містять щонайменше один подвійний зв'язок. Наприклад, термін "алкеніл" охоплює нерозгалужені алкенільні групи (наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл та десеніл), розгалужені алкенільні групи, циклоалкенільні (наприклад, аліциклічні) групи (наприклад, циклопропеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл), заміщені алкілом або алкенілом циклоалкенільні групи, та заміщені циклоалкілом або циклоалкенілом алкенільні групи. Термін "алкеніл" також охоплює алкенільні групи, в яких один або декілька вуглецевих атомів вуглеводневого каркаса замінені атомами кисню, азоту, сірки або фосфору. Згідно з певними варіантами здійснення, нерозгалужена або розгалужена алкенільна група містить 1, 2, З, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів у своєму каркасі (наприклад, Сг-Св для нерозгалуженого, Сз-Свє для розгалуженого ланцюга). Подібним чином, циклоалкенільна група може містити 3, 4, 5, 6, 7 або 8 вуглецевих атомів у своїй циклічній структурі, та відповідно до іншого варіанта здійснення, містить п'ять або шість вуглецевих атомів у своїй циклічній структурі. Термін "Со-Св" охоплює алкенільні групи, що містять 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів.

Термін "алкеніл" також охоплює як "незаміщені алкеніли", так і "заміщені алкеніли", останні з яких означають алкенільні групи, що містять замісники, які замінюють водень при одному або декількох вуглецевих атомах вуглеводневого каркаса. До таких замісників можуть належати, наприклад, алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -МН», алкіламіно-, діалкіламіно- ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична група.

Термін "алкініл" охоплює ненасичені аліфатичні групи, аналогічні за довжиною та можливими заміщеннями до алкілів, описаних вище, але які містять щонайменше один потрійний зв'язок. Наприклад, термін "алкініл" охоплює нерозгалужені алкінільні групи (наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл), розгалужені алкінільні групи та заміщені циклоалкілом або циклоалкенілом алкінільні групи. Термін "алкініл" також охоплює алкінільні групи, що містять атоми кисню, азоту, сірки або фосфору, що заміщують один або декілька вуглецевих атомів вуглеводневого каркаса. Згідно з певними варіантами здійснення, нерозгалужена або розгалужена алкінільна група, містить 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів у своєму каркасі (наприклад, С2-Св для нерозгалуженого, Сз-Сє для розгалуженого ланцюга). Термін "С2-Св" охоплює алкінільні групи, що містять 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів.

Термін "алкініл" також охоплює як "незаміщені алкініли", так і "заміщені алкініли", останні з яких означають алкінільні групи, що містять замісники, які замінюють водень при одному або декількох вуглецевих атомах вуглеводневого каркаса. До таких замісників можуть належати, наприклад, алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -МН», алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонатогрупа, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична група.

Якщо кількість атомів вуглецю не вказана іншим чином, "нижчий алкіл" охоплює алкіл, що відповідає вищенаведеному визначенню, але містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 вуглецевих атомів, відповідно до іншого варіанта здійснення, алкіл містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів у своєму каркасі. "Нижчий алкеніл" та "нижчий алкініл" має ланцюг, довжина якого становить, наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів.

Термін "ацил" охоплює сполуки та групи, що містять ацильний радикал (СНзСО-) або карбонільну групу.

Термін "заміщений ацил" охоплює ацильні групи, де один або декілька атомів водню замінені, наприклад, замісниками, вибраними з групи, яку складають алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупа, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -МН», алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-л арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонатогрупа, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична група.

Термін "ациламіно(група)" охоплює групи, де ацильна група приєднана до аміногрупи (-С(О)М- або -МС(О)- ). Наприклад, термін охоплює алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдогрупу.

Термін "ароїл" охоплює сполуки та групи з арильною або гетероароматичною групою, приєднаною до карбонільної групи. Приклади ароїльних груп включають фенілкарбокси-, нафтилкарбоксигрупу тощо.

Термін "алкоксіалкіл", "алкіламіноалкіл" та "тіоалкоксіалкіл" включають алкільні групи, описані вище, які додатково містять атоми кисню, азоту або сірки, що заміщують один або декілька вуглецевих атомів вуглеводневого каркаса, наприклад, СНЗОСН»-, СНзМнНеОН»- або СНзЗСНе-.

Термін "алкокси(група)" або "алкоксил" охоплює заміщені та незаміщені алкільні, алкенільні та алкінільні групи, ковалентно приєднані до атому кисню. Приклади алкоксигруп (або алкоксильних радикалів) включають метокси-, етокси-, ізопропілокси-, пропокси-, бутокси- та пентоксигрупи. Приклади заміщених алкоксигруп включають галогеновані алкоксигрупи. Алкоксигрупи можуть бути заміщені такими групами, наприклад, як алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбоніл окси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -МН», алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична групи. До необмежувальних прикладів заміщених галогеном алкоксигруп належать фторметоксигрупа, дифторметоксигрупа, трифторметоксигрупа, хлорметоксигрупа, дихлорметоксигрупа та трихлорметоксигрупа.

Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" включають закриті циклічні структури, наприклад, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- чи 4-, 5-, 6- або 7-членні цикли, які містять один або декілька гетероатомів. Відповідно до одного варіанта здійснення, циклічна структура являє собою 5 або 6б-ч-ленний цикл. Термін "гетероатом" охоплює атоми будь-якого елемента, окрім вуглецю або водню. Приклади гетероатомів включають азот, кисень, сірку та фосфор.

Гетероциклічні групи можуть бути насиченими або ненасиченими та включають, наприклад, піролідин, оксолан, тіолан, піперидин, піперазин, морфолін, лактони, лактами, наприклад, азетидинони та піролідинони, сультами та сультони. Гетероциклічні групи наприклад, пірол та фуран можуть мати ароматичний характер.

Гетероциклічні групи включають конденсовані циклічні структури, наприклад, хінолін та ізохінолін. Інші приклади гетероциклічних груп включають піридин та пурин. Гетероциклічні групи можуть бути заміщені у одному або декількох положеннях описаними вище замісниками, наприклад, такими як галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -МН»е, алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл або ароматична чи гетероароматична група. Гетероциклічні групи також можуть бути заміщені при одному або декількох атомах замісниками, наприклад, вибраними з групи, яку складають нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижча алкіламіногрупа, нижчий алкілкарбоксил, нітрогрупа, гідроксил, -СЕз або -СМ, тощо.

Термін "тіокарбоніл" або пише сполуки та групи, які містять атом вуглецю, приєднаний подвійним зв'язком до атому сірки (ї У, .

Термін "простий ефір" охоплює сполуки або групи, які містять атом кисню, приєднаний до двох різних вуглецевих атомів або гетероатомів. Наприклад, термін охоплює "алкоксіалкіл", який означає алкільну, алкенільну, або алкінільну групу, ковалентно приєднану до атому кисню, який ковалентно приєднаний до іншої алкільної групи.

Термін "складний ефір" охоплює сполуки та групи, які містять атом вуглецю або гетероатом, приєднаний до атому кисню, приєднаного до вуглецевого атому карбонільної групи. Термін "складний ефір" охоплює алкоксикарбоксильні групи, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл тощо. Алкільні, алкенільні або алкінільні групи відповідають вищенаведеному визначенню.

Термін "простий тіоефір" охоплює сполуки та групи, які містять атом сірки, приєднаний до двох різних атомів вуглецю або гетероатомів. До необмежувальних прикладів простих тіоефірів належать алктіоалкіли, алктіоалкеніли та алктіоалкініли. Термін "алктіоалкіли" охоплює сполуки з алкільною, алкенільною або алкінільною групою, приєднаною до атому сірки, приєднаного до алкілу. Аналогічно, термін "алктіоалкеніли" та алктіоалкініли" означає сполуки або групи, де алкільна, алкенільна або алкінільна група приєднана до атому сірки, ковалентно приєднаного до алкінільної групи.

Термін "гідрокси(група)" або "гідроксил" охоплює групи з -ОН або -О".

Термін "галоген" охоплює фтор, бром, хлор, йод тощо. Термін "пергалогенований" в цілому означає групу, де всі атоми водню замінені атомами галогенів.

Термін "неводневий замісник" охоплює замісники, інші ніж водень. Необмежувальні приклади включають алкільні групи, алкоксигрупи, галогени, гідроксильні групи, арильні групи тощо.

"Поліцикліл" або "поліциклічний радикал" означає дві або декілька циклічних груп (наприклад, циклоалкілів, циклоалкенілів, циклоалкінілів, арилів та/або гетероциклілів), які мають два або більше атомів вуглецю, спільних для сусідніх циклів. Цикли, з'єднані через несусідні атоми, називаються "з'єднаними містком" циклами. Кожний із циклів поліциклу може бути заміщений описаними вище замісниками, такими, наприклад, як галоген, гідроксил, алкіл, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -МН», алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкіл арил аміногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична група.

Термін "аніонна група" у значенні, вживаному в цьому описі, означає групу, яка при фізіологічному значенні рН заряджена негативно. Аніонні групи включають карбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфінат, сульфамат, тетразоліл, фосфат, фосфонат, фосфінат або фосфоротіоат або їхні функціональні еквіваленти. "Функціональні еквіваленти" аніонних груп призначені для включення в біоізостери, наприклад, біоізостери карбоксилатної групи. Біоїзостери охоплюють як класичні біоізостеричні еквіваленти, так і некласичні біоізостеричні еквіваленти. Класичні та некласичні біоізостери відомі у цій галузі (дивись, наприклад, бімегтап

А.В. Тне Огдапіс Спетізігу ої Опид Оевідп апа Огид Асійоп, Асадетіс Ргезв, Іпс.: Зап Оіедо, Саїїї., 1992, рр.19- 23). Одним прикладом аніонної групи є карбоксилат.

Термін "група захисту" означає групу атомів, яка, будучи приєднаною до реакційноздатної групи молекули, маскує, знижує або інгібує її реакційну здатність. Приклади груп захисту можна знайти у монографіях Гріні та

Вутса |Сгеєп апа Му/ціїв, Ргоїесіїме Сгоире іп Огдапіс Спетівігу, (УМПеу, 279 єд. 1991); Гаррісона та Гаррісона та ін. (Нагтізоп апа Наїтізоп єї аІ., Сотрепаїшт ої Зупіпейс Огдапіс Меїпоав, Моїів. 1-8 (Чонп УМіІеу апа бопв, 1971- 1996)); та Коценського (Косієпекі, Ргоїесіїпд Стоирвз, (Мепад, 3 ей,2003)).

Термін "група захисту аміну" означає функціональну групу, яка перетворює аміногрупу, амідогрупу або іншу азотвмісну групу в іншу хімічну групу, практично інертну в умовах певної хімічної реакції. Групи захисту аміну переважно легко та селективно відщеплюються з високим виходом в умовах, які не впливають на інші функціональні групи молекули. Необмежувальними прикладами груп захисту аміну є форміл, ацетил, бензил, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трет-бутилоксикарбоніл (Вос), п-метоксибензил, метоксиметил, тозил, трифторацетил, триметилсиліл (ТМ5), флуореніл-метоксикарбоніл, 2-триметилсиліл- етилоксикарбоніл, 1-метил-1-(4-біфеніліл)-етоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл (С8В7), 2- триметилсиліл-етансульфоніл (5Е5), тритил та заміщені тритили, 9-флуоренілметилоксикарбоніл. (ЕМОС), нітровератрилоксикарбоніл (ММОС) тощо. Інші придатні групи захисту аміну без утруднень ідентифікуються фахівцями у галузі.

До типових груп захисту гідроксилу належать групи, у яких гідроксильна група ацильована або алкілована, наприклад, бензилові та тритилові прості ефіри, а також алкілові, тетрагідропіранілові, триалкілсилілові та алілові прості ефіри.

Терміни "стабільна сполука" та "стабільна структура" означають сполуку, досить стійку для уможливлення виділення з реакційної суміші з корисним ступенем чистоти та введення до складу ефективного лікарського засобу.

У цьому описі структурна формула сполуки у деяких випадках для зручності характеризує певний ізомер, однак цей винахід охоплює усі ізомери, наприклад, геометричні ізомери, оптичні ізомери на основі асиметричних атомів водню, стереоізомери, таутомери тощо, які мають структурне походження, а також суміші ізомерів, і не обмежується описом формули, поданої для зручності, і може стосуватися будь-якого ізомеру або суміші. Отже, у молекулі може бути присутній асиметричний атом водню, і конкретна сполука може відповідати оптично активній сполуці та рацемічній сполуці, однак цей винахід не обмежується ними і охоплює будь-які такі сполуки. Крім того, може виявлятися кристалічний поліморфізм, однак він не має обмежувального характеру, причому будь-яка кристалічна форма може бути індивідуальною або змішаною, або ангідридом чи гідратом. Крім того, обсяг цього винаходу включає також так звані метаболіти, що утворюються при розкладі представлених сполук іп мімо.

Слід зазначити, що структура деяких сполук відповідно до цього винаходу включає асиметричні (хіральні) атоми вуглецю. Відповідно, мається на увазі що ізомери, які виникають внаслідок такої асиметрії, охоплюються обсягом винаходу, якщо не вказано інше. Такі ізомери можна одержувати у практично чистій формі шляхом застосування відомих способів розділення та стереохімічно керованих синтезів. Сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати у стереоізомерних формах і, отже, можуть бути одержані у вигляді індивідуальних стереоізомерів або сумішей.

Термін "ізомерія" стосується сполук, які мають ідентичні молекулярні формули, однак відрізняються одна від одної за природою або послідовністю зв'язування їхніх атомів або за просторовим розташуванням цих атомів. Ізомери, які відрізняються один від одного просторовим розташуванням атомів, звуться «стереоіїзомерами». Стереоіїзомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, звуться «діастереоізомерами», а стереоізомери, які є дзеркальними відображеннями один одного, що не можуть бути суміщені, звуться «енантіомерами» або іноді оптичними ізомерами. Атом вуглецю, з'єднаний з чотирма неідентичними замісниками, зветься «хіральним центром».

Термін "хіральний ізомер" означає сполуку, яка містить щонайменше один хіральний центр. Вона має дві енантіомерні форми протилежної хіральності та може існувати у формі індивідуального енантіомера або у формі суміші енантіомерів. Суміш, яка містить однакові кількості індивідуальних енантіомерних форм протилежної хіральності, зветься «рацемічною сумішшю». Сполука, яка містить більше одного хірального центру, утворює 2"! енантіомерних пар, де п - кількість хіральних центрів. Сполуки, які містять більше одного хірального центру, можуть існувати або у формі індивідуального діастереомера, або у формі суміші діастереомерів, яка зветься "діастереомерною сумішшю". Якщо присутній один хіральний центр, то стереоїзомер можна охарактеризувати абсолютною конфігурацією (А або 5) цього хірального центру.

Абсолютна конфігурація стосується просторового розташування замісників, приєднаних до хірального центру.

Замісники, приєднані до розгляданого хірального центру, ранжуються згідно із правилом послідовності Кана,

Інгольда та Прелога Сапп, Іпдоїй апа Ргє!сод, (дивись Санпп єї аї, Апдеж. Спегп. Іпіег. Еаїї. 1966, 5, 385; етаїа 511; Санп еї аї., Апдем. Спет. 1966, 78, 413; Санп апа Іпдоїд, У. Спет. ос. 1951 (І опдоп), 612; Санп еї аї.,

Ехрепепіа 1956, 12, 81; Санп, 9., Спет. Едис. 1964, 41, 116).

Термін "геометричні ізомери" означає діастереомери, існування яких зумовлене утрудненим обертанням навкруги подвійного зв'язку. Назви цих конфігурацій відрізняються одна від одної префіксами «цис» та «транс», або 7 та Е, які вказують, чи знаходяться розглядані групи з одного боку або з різних боків відносно подвійного зв'язку у молекулі, згідно із правилами Кана-Інгольда-Прелога.

Крім того, структури та інші сполуки, які розглядаються у цій заявці, включають усі атропічні ізомери. "Атропічними ізомерами" звуться стереоізомери, які відрізняються просторовим розташуванням атомів двох ізомерів. Існування атропічних ізомерів зумовлене обмеженим обертанням, спричиненим утрудненням обертання груп великого розміру навкруги центрального зв'язку. Такі атропічні ізомери, як правило, існують у вигляді сумішей, однак сучасні досягнення хроматографічних методів уможливлюють у деяких випадках розділення сумішей двох атропічних ізомерів.

Терміни "поліморфні кристали" або "поліморфні модифікації", або "кристалічні форми" означають кристалічні структури, у яких сполука (або її сіль чи сольват) може кристалізуватися з різним розташуванням у кристалі молекул, які мають один і той самий елементний склад. Різні кристалічні форми, як правило, мають різні рентгенодифрактограми, інфрачервоні спектри, температури плавлення, показники густини, твердості, форми кристалів, оптичні та електричні властивості, характеристики стабільності та розчинності. Розчинник, що застосовується при перекристалізації, швидкість кристалізації, температура зберігання та інші чинники можуть зумовити переважання однієї із кристалічних форм. Поліморфні модифікації кристалічних сполук можна одержати шляхом кристалізації у різних умовах, наприклад, застосовуючи для перекристалізації різні розчинники або різні суміші розчинників, виконуючи кристалізацію при різних температурах, різних режимах охолодження (від дуже швидкого до дуже повільного) тощо. Поліморфні модифікації можна також одержати шляхом нагрівання або плавлення описаних сполук з подальшим поступовим або швидким охолодженням.

Наявність поліморфних модифікацій визначається із застосуванням спектроскопії ядерного магнітного резонансу у твердій фазі, інфрачервоної спектроскопії диференціальної сканувальної калориметрії, порошкової ретнгенодифрактографії та інших способів, відомих фахівцям у галузі.

Крім того, сполуки відповідно до цього винаходу, наприклад, солі таких сполук, можуть існувати у гідратованій або негідратованій (безводній) формі або у вигляді сольватів із молекулами інших розчинників.

Необмежувальними прикладами гідратів є моногідрати, дигідрати тощо. Необмежувальними прикладами сольватів є сольвати з етанолом, сольвати з ацетоном тощо.

Термін "таутомери" означає сполуки, структури яких помітно відрізняються одна від одної розташуванням атомів, але між якими легко та швидко встановлюється рівновага. Слід мати на увазі, що сполуки Формул 1-ІМе можна відобразити у вигляді різних таутомерів. Також слід мати на увазі, що в разі існування таутомерних форм сполук усі таутомерні форми охоплюються обсягом винаходу, і при найменуванні сполук не виключається жодна з таутомерних форм.

Деякі сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати у таутомерній формі, яка також охоплюється обсягом цього винаходу.

Сполуки, солі та проліки відповідно до цього винаходу можуть існувати у кількох таутомерних формах, в тому числі в єнольній та імінній формах та кетонній та єнамінній формах, та у формах геометричних ізомерів та їх сумішей. Усі такі таутомерні форми охоплюються обсягом цього винаходу. Таутомери існують у вигляді сумішей таутомерних форм у розчині. У твердій формі, як правило, переважає один із таутомерів. Навіть якщо може бути описаний один таутомер, цей винахід охоплює усі таутомери описаних сполук.

Таутомером зветься один із двох або кількох структурних ізомерів, які існують у рівновазі та легко перетворюються з однієї ізомерної форми в іншу. Результатом цієї реакції є формальна міграція атома водню, яка супроводжується переміщенням сусідніх спряжених подвійних зв'язків. У розчинах, де можлива таутомеризація, досягається хімічна рівновага між таугомерами. Точне значення співвідношення між таутомерами залежить від кількох чинників, в тому числі від температури, розчинника та рН. Концепція таутомерів, які можуть взаємно перетворюватися внаслідок таутомеризації, зветься таутомеризмом.

Звичайно спостерігаються два типи таутомеризму з кількох можливих. При кето-єнольному таутомеризмі має місце одночасний зсув електронів та атома водню. Цикло-ланцюговий таутомеризм має місце у глюкозі.

Він виникає внаслідок того, що одна альдегідна група (-СНО) у ланцюгоподібній молекулі цукру реагує з однією з гідроксильних груп (-ОН) тієї самої молекули, надаючи їй циклічної форми.

Каталізаторами таутомеризації є: основа, яка спричиняє такі процеси: (1) відщеплення протона; (2) утворення делокалізованого аніона (наприклад, єноляту); (3) приєднання протона в іншому положенні аніона; кислота, яка спричиняє такі процеси: (1) приєднання протона; (2) утворення делокалізованого катіона; (3) відщеплення протона в іншому положенні, сусідньому з катіоном.

Поширеними таутомерними парами є: кетон-єнол, амід-нітрил, лактам-лактим, амід-імідокислотна таутомерія у гетероциклах (наприклад, у нуклеофільних основах гуаніні, тиміні та цитозині), амін-єнамін та єнамін-єнамін. До прикладів таутомерних пар належать:

т з. в СД АС 7 з мі . з си, в СС виз лаку

С

-

Ка! ас Сен че о цч

Я Я сно ан; бе н не но НЕ ер

Термін "сольвати" означає форми із приєднаним розчинником, які містять або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника. Деякі сполуки у кристалічному твердому стані схильні до захоплення розчинника у певному молярному співвідношенні з утворенням сольватів. Якщо розчинником є вода, то утвореним сольватом є гідрат; якщо розчинником є спирт, то утвореним сольватом є алкоголят. Гідрати утворюються шляхом поєднання однієї або кількох молекул води з однією з речовин, причому вода у гідратах зберігає свою молекулярну форму НегО; при такому поєднанні може утворюватися один або кілька гідратів.

Термін «аналог» у значенні, вживаному в цьому описі, означає хімічну сполуку, яка є структурно подібною до іншої сполуки, але незначно відрізняється від неї за складом (наприклад, внаслідок заміни одного атома атомом іншого елементу або внаслідок присутності певної функціональної групи, або внаслідок заміни однієї функціональної групи іншою). Таким чином, аналогом є сполука, подібна до сполуки порівняння за функцією та виглядом, але не структурою або походженням.

Термін «похідні», за визначенням у цьому описі, означає сполуки, які мають однакову основну структуру, але заміщені різними групами, описаними в цьому документі. Наприклад, усі сполуки, представлені Формулою

Ї, є похідними локсапіну, і Формула І відповідає їхній загальній структурі.

Термін «біоізостера» означає сполуку, яка утворюється при обміні атома або групи атомів на інший атом або групу атомів, подібну до обмінюваної в широкому значенні слова. Метою біоізостеричної заміни є одержання нової сполуки з біологічними властивостями, аналогічними вихідній сполуці. Біоїізостерична заміна може здійснюватися на фізико-хімічній або топологічній основі. Прикладами біоізостер карбонової кислоти є сульфоніміди, тетразоли, сульфонати та фосфонати |дивись, наприклад, Патані та Лавуа - Раїапі апа ГІ аМоїє,

Спет. Нем. 96, 3147-3176 (1996)). Відповідно до деяких варіантів здійснення винаходу, 7 є карбоновою кислотою або біоізостерою карбонової кислоти.

Мається на увазі, що зміст термінів «сполуки, подібні до локсапіну», «сполуки - аналоги локсапіну», «сполуки, аналогічні локсапіну» та «сполуки - похідні локсапіну» охоплює аналоги локсапіну або антигістаміни, які включають дві арильні групи, приєднані до того самого атома та зв'язані через трициклічну систему, наприклад, семичленний кисневмісний та азотвмісний цикл (тобто подібний до локсапінового циклу), з'єднаний з певним положенням піперазинового циклу.

Термін «антигістамін» означає сполуку, яка зв'язується з рецептором НІ та блокує активність гістаміну та/або знижує конститутивну активність рецептора.

Термін «розлад сну» у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює стани, відомі фахівцям у галузі як розлади сну, наприклад, стани, відомі як розлади сну, або стани, які запропоновано вважати розладами сну, або стани, щодо яких виявлено, що вони є розладами сну. Розлади сну виникають також у пацієнтів, які страждають на інші медичні розлади, захворювання або пошкодження, або у пацієнтів, яких лікують іншими засобами та способами, внаслідок чого у пацієнта виникає утруднення засинання та/або підтримання стану сну, або ж сон не забезпечує відновлення сил, наприклад, пацієнт відчуває депривацію сну.

Термін «лікування розладів сну» охоплює також лікування розладу сну як складової частини інших розладів, наприклад, розладів ЦНС (наприклад, ментальних або неврологічних розладів, наприклад, стану неспокою, страху або тривоги). Крім того, термін «лікування розладів сну» охоплює сприятливий ефект полегшення інших сипмтомів, пов'язаних із таким розладом.

Термін «пікове значення часу нешвидкого сну» означає абсолютне пікове значення часу нешвидкого сну на годину після лікування, причому лікарський засіб вводиться о 18 годині добового біологічного ритму (СТ 18), що відповідає 6 годинам після вимкнення світла, лабораторному пацюку, якого витримують в режимі ГО 12712 (12-годинні періоди освітлення та темряви). Номінальний критерій 5595 нешвидкого сну еквівалентний

ЗЗ3хв. нешвидкого сну на годину.

Термін «кумулятивне збільшення часу нешвидкого сну» у значенні, вживаному в цьому описі, означає чисте загальне агрегатне збільшення кількості хвилин нешвидкого сну, виміряних на протязі повної тривалості снодійної дії лікарського засобу, яка у типових випадках, але не завжди, триває протягом перших бгод. після введення лікарського засобу, у порівнянні із чистою загальною агрегатною кількістю хвилин нешвидкого сну на протязі відповідного базового періоду доби, виміряною на 24год. раніше при застосуванні контрольного лікування із введенням носія.

У значенні, вживаному в цьому описі, термін «напад сну» означає окремий епізод безперервного або приблизно безперервного сну, що включає стадії нешвидкого сну, швидкого сну або як нешвидкого, так і швидкого сну, обмежений на початку та в кінці більш ніж двома суміжними 10-секундними періодами неспання.

У значенні, вживаному в цьому описі, термін «максимальна (найдовша) тривалість нападу сну» означає загальну кількість хвилин, протягом якої тварина спить (фази нешвидкого та швидкого сну) на протязі одного найдовшого епізоду, або «нападу», сну, який має місце у певну годину після введення лікарського засобу.

Критерії вимірювання «тривалості нападу сну» передбачають, що сон вимірюється безперервно у 10- секундних епізодах та оцінюється на основі переважного стану, який визначається за допомогою комп'ютера або іншим способом як окрема фаза сну (де фази сну визначаються як нешвидкий сон, швидкий сон або неспання) на протязі 10-секундного інтервалу, який визначає епізод.

Термін "середня тривалість нападу сну" означає середню тривалість (у хвилинах) кожного нападу сну, який починається на протязі певної години, незалежно від окремої тривалості кожного епізоду або нападу. «Реактивне безсоння» визначається як період реактивного, парадоксального або компенсаторного неспання, який виникає після снодійних ефектів гіпнотика або снодійного засобу.

Термін "пригнічення швидкого сну" означає скорочення тривалості швидкого сну після введення лікарського засобу о СТ-18 (через бгод. після вимикання світла в режимі І О 12:12) або о СТ-5 (5год. після вмикання світла в режимі ГО 12:12). Сполуки, які скорочують тривалість швидкого сну більше ніж на 15хв. (у порівнянні з базовим рівнем, встановленим після введення носія) при введенні о СТ-18 або о СТ-5, вважаються неприйнятними.

Швидкий сон спричиняє пригнічення вентиляторної функції у порівнянні із нешвидким сном або неспанням, а також епізодичні зміни у серцево-судинній системі. Під час реактивного безсоння фізіологічні ефекти швидкого сну посилюються та порушують нормальні цикли сну.

Термін «непропорціональне пригнічення рухової активності» у значенні, вживаному в цьому описі, означає зниження рухової активності, яке перевищує нормальне та очікуване зниження поведінкової активності, яке можна пов'язати зі сном.

Термін «комплексна терапія» (або «комбінована терапія») охоплює випадки застосування сполуки відповідно до цього винаходу спільно із щонайменше одним іншим засобом як складову частину специфічного лікувального режиму, призначеного для забезпечення сприятливого ефекту внаслідок спільної дії цих лікарських засобів. Сприятливий ефект такої комбінації включає фармакокінетичну або фармакодинамічну спільну дію як наслідок комбінації лікарських засобів (але не обмежується такою дією). Комбінації сполук відповідно до цього винаходу та інших активних речовин можна вводити в організм пацієнта спільно, у складі єдиної композиції, або окремо. При застосуванні окремого введення один елемент можна застосовувати перед введенням інших засобів, одночасно з таким введенням або після нього. Введення цих лікарських засобів у комбінації у типових випадках застосовують протягом певного періоду часу (звичайно порядку хвилин, годин, діб або тижнів, залежно від обраної комбінації). Відповідно до одного варіанта, термін «комбінована терапія» охоплює застосування двох або більше згаданих лікарських засобів як складову частину окремих схем монотерапії, випадковим та довільним наслідком яких є застосування комбінацій відповідно до цього винаходу. Відповідно до іншого варіанта, термін «комбінована терапія» охоплює послідовне застосування згаданих лікарських засобів, тобто кожний лікарський засіб застосовується в окремий момент часу, а також практично одночасне застосування згаданих лікарських засобів або щонайменше двох з таких лікарських засобів. Практично одночасне застосування можна здійснити, наприклад, шляхом введення в організм пацієнта однієї капсули, яка містить заздалегідь визначені кількості кожного з лікарських засобів, або кількох окремих капсул, кожна з яких містить один лікарський засіб. Послідовне або практично одночасне застосування кожного з лікарських засобів можна здійснювати будь-яким прийнятним шляхом, в тому числі (але не тільки) пероральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, а також шляхом безпосереднього поглинання через слизові оболонки.

Згадані лікарські засоби можна вводити в організм одним і тим самим шляхом або різними шляхами.

Наприклад, перший лікарський засіб вибраної комбінації можна вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції, а інші лікарськиї засоби такої комбінації можна вводити пероральним шляхом. Відповідно до альтернативного варіанта, наприклад, усі лікарські засоби можна вводити перорально або ж усі лікарські засоби можна вводити внутрішньовенно. Послідовність введення в організм лікарських засобів не має вирішального значення. Термін "комбінована терапія" охоплює також застосування описаних вище лікарських засобів у комбінації з додатковими біологічно активними інгредієнтами та з нефармацевтичними лікувальними заходами (наприклад, із хірургічною операцією, радіотерапією або застосуванням медичної апаратури). У випадках, коли комбінована терапія включає нефармацевтичні лікувальні заходи, ці заходи можна здійснювати у будь-який відповідний час до досягнення сприятливого ефекту як наслідку комплексної дії лікарських засобів та нефармацевтичних заходів. Наприклад, у відповідних випадках сприятливий ефект досягається навіть у разі, якщо нефармацевтичне лікування відокремлене в часі від застосування лікарських засобів на кілька діб або навіть на кілька тижнів.

Терміни "парентеральне застосування" та "парентеральне введення" у значенні, вживаному в цьому описі, стосуються способів застосування, відмінних від ентерального та місцевого введення, які здійснюються звичайно шляхом ін'єкцій та включають як необмежувальні приклади внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоартеріальне, внутрішньооболонкове, внутрішньокапсульне, внутрішньоорбітальне, внутрішньосерцеве, внутрішньошкірне, внутрішньоочеревинне, трахеальне, підшкірне, субкутикулярне, внутрішньосуглобове, підкапсульне, субарахноїдне, інтраспінальне та внутрішньогруднинне впорскування та вливання.

Термін "легеневий" у значенні, вживаному в цьому описі, стосується будь-якої частини тіла, тканини або органу, основною функцією якого є газообмін між організмом пацієнта та навколишнім середовищем,

наприклад, обмін О2/СО». Термін "легеневий" у типових випадках стосується тканин дихальних шляхів. Таким чином, вираз «легеневе введення» стосується введення лікарських форм, описаних у цьому документі, у будь- яку частину тіла, тканину або орган, основною функцією яких є газообмін з навколишнім середовищем, (наприклад, у рот, ніс, гортань, ротоглотку, гортаноглотку, трахею, кіль трахеї, бронхи, бронхіоли, альвеоли).

Для цілей цього винаходу термін «легеневий» охополює також тканини та порожнини, що належать до дихальних шляхів, зокрема, синуси.

Термін "фармацевтична композиція" означає лікарську форму, яка включає описані сполуки у формі, придатній для введення в організм пацієнта. Відповідно до одного варіанта, фармацевтична композиція може мати нефасовану форму або форму дозованих одиниць. Дозованою одиницею може бути будь-яка з різноманітних форм, до яких належать, наприклад, капсула, пакет, таблетка, дозувальний клапан аерозольного інгалятора або ампула. Кількість активного інгредієнта (наприклад, лікарської форми описаної сполуки або її солі) у дозованій одиниці композиції відповідає ефективній кількості та варіює залежно від конкретного застосування. Для фахівця у галузі зрозуміло, що іноді необхідно відомим способом варіювати дозування з урахуванням віку та стану пацієнта. Дозування залежить також від шляху введення препарату.

Маються на увазі різноманітні шляхи введення, в тому числі пероральний, легеневий, ректальний, парентеральний, черезшкірний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний, назальний тощо. До лікарських форм для місцевого або черезшкірного застосування сполук відповідно до цього винаходу належать порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластирі та інгаляційні препарати. Відповідно до одного варіанта, активну сполуку змішують у стерильних умовах із фармацевтично прийнятним носієм та з необхідними консервантами, буферними сполуками або пропелентами.

Термін «доза миттєвої дії» («флеш-доза») стосується лікарських форм сполук, які забезпечують швидке диспергування.

Термін "безпосереднє вивільнення" означає вивільнення сполуки з лікарської форми за відносно короткий період часу, як правило, до приблизно 60 хв. Термін "модифіковане вивільнення" охоплює відстрочене вивільнення, пролонговане вивільнення та імпульсне вивільнення. Термін "імпульсне вивільнення" означає низку епізодів вивільнення активної сполуки з лікарської форми. Термін "пролонговане вивільнення" або "тривале вивільнення" означає безперервне вивільнення сполуки з лікарської форми на протязі тривалого періоду часу.

Термін "пацієнт" охоплює ссавців, наприклад, людей, хатніх тварин (наприклад, собак, котів, птахів тощо), свійських тварин (наприклад, велику рогату худобу, овець, свиней, коней, птицю тощо) та лабораторних тварин (наприклад, пацюків, мишей, морських свинок, птахів тощо). Найбільша перевага серед пацієнтів віддається людині.

У значенні, вживаному в цьому описі, вираз «фармацевтично придатний» стосується сполук, матеріалів, композицій, носіїв та/або лікарських форм, які є в межах здорового медичного глузду придатними для застосування в контакті із тканинами людей та тварин без проявів надмірної токсичності, подразнення, алегрічних реакцій або інших утруднень або ускладнень, сумісних із прийнятними значеннями відношення користь/ризик.

Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" означає наповнювач, корисний для виготовлення фармацевтичної композиції, який є, як правило, безпечним, нетоксичним та не є небажаним з біологічної або будь-якої іншої точки зору; термін охоплює наповнювачі, прийнятні для застосування у ветеринарній фармації та у медичній фармації. Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" при застосуванні у описі винаходу та у формулі винаходу охоплює як один, так і кілька таких наповнювачів.

Крім того, сполуки відповідно до цього винаходу здатні утворювати солі. Мається на увазі, що усі ці форми охоплюються обсягом винаходу.

Термін «фармацевтично прийнятна сіль» сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною та має бажану фармакологічну дію вихідної сполуки.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" у значенні, вживаному в цьому описі, означає похідні розкритих сполук, у яких вихідні сполуки модифіковані шляхом одержання їхніх солей з кислотами або основами.

Необмежувальними прикладами фармацевтично прийнятних солей є солі, утворені внаслідок реакцій основних груп, наприклад, аміногруп, із мінеральними або органічними кислотами, реакцій кислотних груп з лугами або органічними основами тощо. До фармацевтично прийнятних солей належать відомі нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідних сполук, утворені, наприклад, внаслідок реакцій з нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Необмежувальними прикладами таких відомих нетоксичних солей є солі, що є похідними неорганічних та органічних кислот, вибраних з групи, до якої входять 2- ацетоксибензойна, 2-гідроксіетансульфонова, оцтова, аскорбінова, бензолсульфонова, бензойна, вугільна (моно- та двозаміщені солі), лимонна, етилендіамінтетраоцтова, етандисульфонова, 1,2-етансульфонова, фумарова, глюкогептонова, глюконова, глутамінова, гліколева, гліколіарсанілова, гексилрезорцинова, гідрабамова, бромистоводнева, хлористоводнева, йодистоводнева, гідроксималеїнова, гідроксинафтойна, ізетіонова, молочна, лактобіонова, лаурилсульфонова, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, напсилова, азотна, щавлева, памоєва, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, полігалактуронова, пропіонова, саліцилова, стеаринова, оцтова (основні солі), бурштинова, сульфамінова, сульфанілова, сірчана, дубильна, винна, толуолсульфонова кислоти та поширені амінокислоти, наприклад, гліцин, аланін, фенілаланін, аргінін тощо.

До інших прикладів належать гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)у-бензойна кислота, корична кислота, нафталін-2- сульфокислота, олуол-4-сульфокислота, камфорасульфонова кислота, 4-метилбіцикло-|2,2,2|-окт-2-ен-1- карбонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, муконова кислота тощо. Винахід охоплює також солі, що утворюються при заміні кислотного протона, присутнього у вихідній сполуці, на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу або іон алюмінію, або при координуванні такого протона з органічною основою, наприклад, з етаноламіном, діетаноламіном,

триетаноламіном, трометаміном, М-метилглюкаміном тощо.

Слід розуміти, що усі посилання на фармацевтично прийнятні солі охоплюють форми із приєднанням розчинника (сольвати) або кристалічні форми (поліморфні модифікації) тієї самої солі, що відповідають поданим вище визначенням.

Фармацевтично прийнятні солі відповідно до цього винаходу можна одержувати з вихідних сполук, які містять основну або кислотну групу, відомими хімічними методами. Як правило, такі солі можна одержати шляхом проведення реакції вільних кислотних або основних форм згаданих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або у суміші води з органічним розчинником; як правило, застосовуються неводні середовища, наприклад, діетиловий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Наприклад, подана нижче схема ілюструє одержання фармацевтично прийнятного гідрохлориду вихідної сполуки, а саме Сполуки 1, шляхом обробки її хлористоводневою кислотою. бо с схо

Со Со С Се

М щу с на с ск на ке се о) х кВ) І

Кількість протонованих атомів та приєднаних протиіїонів у солі можна регулювати, і вона залежить від кількості кислотних/основних атомів у вихідній сполуці та кількості кислоти, яка застосовується для обробки вихідної сполуки. Відповідно до одного варіанта здійснення винаходу, при обробці вихідної сполуки хлористоводневою кислотою одержують моногідрохлорид. Відповідно до іншого варіанта, при обробці вихідної сполуки хлористоводневою кислотою одержують дигідрохлорид.

Переліки придатних солей подано у монографії Ветіпдіоп'є Рпаптасешціїса!І бсієпсез, 18 єй. (Маск

Рибіїзпіпд Сотрапу, 1990). Наприклад, необмежувальними прикладами солей є гідрохлориди та ацетати сполук відповідно до цього винаходу, які містять аліфатичні аміногрупи, гідроксиламіногрупи та іміногрупи.

Сполуки відповідно до цього винаходу можна одержати також у формі складних ефірів, наприклад, фармацевтично прийнятних складних ефірів. Наприклад, карбоксильну функціональну групу сполуки можна перетворити у відповідний складний ефір, наприклад, метиловий, етиловий або інший складний ефір.

Спиртову групу сполуки також можна перетворити у відповідний складний ефір, наприклад, ацетат, пропіонат або інший складний ефір.

Сполуки відповідно до цього винаходу можна одержати також у формі проліків, наприклад, фармацевтично прийнятних проліків. Термін «проліки» стосується будь-якої сполуки, з якої іп мімо вивільнюється активна вихідна сполука. Оскільки відомо, що проліки мають покращені численні бажані характеристики фармацевтичних препаратів (наприклад, розчинність, біодоступність, зручність при одержанні тощо), сполуки відповідно до цього винаходу можуть застосовуватися у формі проліків. Таким чином, цей винахід охоплює проліки заявлених сполук, способи їх застосування та композиції, що їх містять. Термін «проліки» охоплює будь-які ковалентно приєднані носії, які вивільнюють активну вихідну сполуку відповідно до цього винаходу іп мімо при введенні таких проліків в організм пацієнта. Проліки відповідно до цього винаходу одержують шляхом модифікування функціональних груп, присутніх у певній сполуці, таким чином, щоб одержані модифіковані продукти розщеплювалися або при звичайних маніпуляціях, або іп мімо, з утворенням вихідної сполуки. До проліків належать сполуки відповідно до цього винаходу, у яких до гідроксилу, аміногрупи, сульфгідрильної групи, карбоксилу або карбонілу приєднані будь-які групи, які можуть відщеплюватися іп омімо з утворенням відповідно вільного гідроксилу, вільної аміногрупи, вільної сульфгідрильної групи, вільного карбоксилу або вільного карбонілу.

Необмежувальними прикладами проліків є складні ефіри (наприклад, ацетат, діалкіламіноацетати, форміати, фосфати, сульфати та похідні бензоату) та карбамати (наприклад, М,М-диметиламінокарбоніл) гідроксильних функціональних груп, складні ефіри (наприклад, етилові складні ефіри, морфоліноетанольні складні ефіри) карбоксильних функціональних груп, М-ацильні похідні (наприклад, М-ацетил), М-основи

Манніха, основи Шиффа та енамінони функціональних аміногруп, оксими, ацеталі, кеталі та єнольні складні ефіри кетонних та альдегідних функціональних груп у сполуках Формул І-Ме, тощо. Дивись монографію

Бундегаарда |Випдедаага, Н."Оєзідп ої Ргодгадв" р.1-92, ЕІеземівї, Мем Хогк-Охіога (1985)).

Застосовані в описі форми однини охоплюють також форми множини, якщо в контексті явно не вказано інше. За відсутності інших визначень усі технічні та наукові терміни, вжиті в описі, мають звичайні значення, відомі фахівцям у галузі, якої стосується винахід. У випадках неузгодженості перевага віддається визначенню, поданому в цьому описі.

Усі значення відсотків та співвідношень, що застосовані в цьому описі, стосуються масових величин, якщо не вказано інше.

Термін "ефективна кількість" сполуки відповідно до цього винаходу означає кількість, яка при введенні в організм пацієнта, що страждає на захворювання або розлад, викликає у пацієнта регрес цього захворювання або розладу. Необхідна кількість сполуки відповідно до цього винаходу залежить від конкретного розладу, способу введення, сполук, застосовуваних у комплексній терапії (в разі їх застосування) та характеристик пацієнта, наприклад, загального стану здоров'я, інших захворювань, віку, статі, генотипу, маси тіла та сприйнятливості до лікарських засобів. Досвідчений фахівець може визначити необхідні характеристики дозування залежно від згаданих та інших чинників.

У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" означає кількість сполуки або комбінації сполук відповідно до цього винаходу, ефективну як снодійний засіб при застосуванні окремо або в комбінації.

Наприклад, ефективна кількість характеризує кількість згаданої сполуки, присутню у лікарській формі або у медичному пристрої, які застосовують до пацієнта, достатню для проявлення біологічної активності.

Комбінація сполук необов'язково може бути синергічною комбінацією. Синергія, як описано, наприклад, у публікації Чоу та Талалай (Спо апа ТаїІаіау, Аду. Епгуте Недиї. моі/.22, рр.27-55 (1984)), має місце у випадку, коли ефект сполук при застосуванні їх у комбінації перевищує суму ефектів згаданих сполук при введенні їх у формі окремих засобів. Як правило, синергічний ефект найбільш ясно виявляється при застосуванні субоптимальних концентрацій сполук. Синергія може виявлятися у зниженні цитотоксичності, підвищеній снодійній ефективності, послабленні ефекту «похмілля» або у деяких інших сприятливих ефектах комбінації у порівнянні з її індивідуальними компонентами.

Термін «терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка при введенні в організм ссавця з метою лікування захворювання є достатньою для забезпечення такого лікування цього захворювання.

Терапевтично ефективна кількість варіює залежно від конкретної сполуки, захворювання та його тяжкості, віку, маси тіла тощо ссавця, якій підлягає лікуванню.

Термін "фармакологічний ефект" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює ефекти, що виникають в організмі пацієнта і забезпечують досягнення мети лікування. Відповідно до одного з варіантів, фармакологічний ефект означає профілактику, полегшення або послаблення основних ознак розладу у пацієнта, що підлягає лікуванню. Наприклад, фармакологічним ефектом може бути ефект, який забезпечує профілактику, полегшення або послаблення основних ознак розладу у пацієнта, що підлягає лікуванню.

Відповідно до іншого варіанта, фармакологічний ефект означає профілактику, полегшення або послаблення розладів або симптомів у пацієнта, що підлягає лікуванню. Наприклад, фармакологічним ефектом може бути ефект, який забезпечує профілактику, полегшення або послаблення основних ознак розладу у пацієнта, що підлягає лікуванню.

Цей винахід пропонує спосіб регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта ефективної кількості аналога локсапіну відповідно до цього винаходу, який є речовиною, що є антагоністом гістамінового рецептора або сукупності гістамінових рецепторів. Цей винахід стосується також нових аналогів локсапіну.

Ефективні регулятори сну мають певні характеристики, які відповідають підвищеній ефективності та послабленим побічним ефектам. До цих характеристик належать бажаний період напіввиведення з організму пацієнта, регульований період до початку заспокійливої дії та мінімальний або навіть невиявлюваний вплив на психомоторну діяльність або інший побічний вплив на центральну нервову систему (ЦНС) (наприклад, порушення пам'яті, зниження м'язового тонусу, опускання повік або сонливість). Наприклад, ефективні регулятори сну мають період напіввиведення з організму людини менше ніж 7год., менше ніж бгод., менше ніж 5год., менше ніж 4год., приблизно Згод. або в діапазоні від Згод. до 7 год.

Одним із принципів розроблення ефективного регулятора сну є стратегія одержання похідних відомої сполуки або групи сполук, які мають властивості регуляторів сну. Одержання похідних відомої сполуки може мати наслідком покращення однієї або кількох біологічних властивостей для забезпечення покращених характеристик одержуваної сполуки. Необмежувальними прикладами сприятливих біологічних властивостей є збудження дискретного сну або гіпнотичного стану, дія лікарської сполуки протягом дискретного періоду часу, проникнення через гематоенцефалічний бар'єр у ЦНС, наприклад, внаслідок ліпофільності замісників або конформаційної ліпофільності (тобто ліпофільності, що є наслідком певної конформації, наприклад, утворення внутрішньомолекулярної солі між аніоном карбоксилату та протонованою аміногрупою), модулювання періоду напіввиведення лікарської сполуки, зміна заряду, зміна фармакокінетики, зміна значення од Р на одиницю або більше, підвищення селективності до рецепторів, зменшений периферичний період напіввиведення, придатність для підвищення доз, підвищене периферичне виведення, знижена антимускаринова активність, знижена антихолінергічна активність та будь-яка комбінація згаданих ефектів.

Дериватизація (одержання похідних) сполуки спричиняє різноманітні ефекти та може викликати зміну механізму її дії. Наприклад, за деяких обставин сполука, що містить певну функціональну групу, наприклад, групу складного ефіру, кислотний карбоксил або спиртову групу, має підвищену селективність до бажаного рецептора відносно небажаних рецепторів у порівнянні зі сполукою, яка такої групи не має. За інших обставин сполука, що містить певну функціональну групу, виявляє підвищену активність як терапевтичний засіб для лікування розладів сну у порівнянні з відповідною сполукою, яка не містить такої групи. Ефект дериватизованої сполуки залежить від природи введеної додаткової групи.

Шляхом дериватизації сполуки з метою підсилення сприятливих біологічних властивостей та послаблення небажаних побічних ефектів можливо реалізувати стратегію, що базується на потенціальних механістичних ефектах або взаємодіях. Наприклад, у деяких сполуках присутність кислотного карбоксилу уможливлює утворення внутрішньомолекулярного іонного зв'язку, який включає відповідний карбоксилат-іон, наприклад, утворення цвітеріонної сполуки з атомом азоту, що входить до складу сполуки, або утворення сольового містка. Ці взаємодії викликають сприятливі біологічні ефекти, наприклад, конформаційну ліпофільність, тобто підвищену ліпофільність як наслідок певної конформації, наприклад, утворення внутрішньомолекулярної солі між аніоном карбоксилату та протонованою аміногрупою. Така конформаційна ліпофільність уможливлює проникнення через гематоенцефалічний бар'єр у ЦНС, незважаючи на те, що присутність двох полярних іонів у загальному випадку вважається перешкодою для подолання неполярного гематоенцефалічного бар'єру.

Іншою перевагою присутності карбоксильної групи є підвищення схильності сполуки до селективного зв'язування з бажаним рецептором.

Сполуки відповідно до цього винаходу можна також дериватизувати з метою одержання проліків. Термін «проліки» охоплює прекурсорну форму лікарської речовини, яка внаслідок метаболізму перетворюється іп мімо з утворенням активної лікарської речовини. Цей винахід додатково має на увазі застосування проліків, які перетворюються іп мімо у сполуки - регулятори сну, що застосовуються у способах відповідно до цього винаходу (дивись, наприклад, Сільверман - В.В. 5імегтап, 1992, "Пе Огдапіс Спетівігу ої Огид Оевідп апа

Огид Асійоп", Асадетіс Ргезв, Спр.8). Такі проліки можна застосовувати для зміни біорозподілення (наприклад, для забезпечення проникнення через гематоенцефалічний бар'єр сполук, які, як правило, нездатні подолати цей бар'єр) або фармакокінетики регулятора сну. Наприклад, аніонну групу, наприклад, карбоксилат, сульфат або сульфонат, можна естерифікувати, наприклад, алкілом (наприклад, метилом), і одержати складний ефір.

При введенні цього складного ефіру в організм пацієнта він розщеплюється ферментативним або неферментативним шляхом, внаслідок відновлення або гідролізу, і аніонна група вивільнюється. Такий складний ефір може бути циклічним, наприклад, циклічним сульфатом або сульфоном, або ж дві або кілька аніонних груп можуть естерифікуватися за допомогою місточкової групи. Аніонну групу можна естерифікувати групами (наприклад, ацилоксиметиловими складними ефірами), які відщеплюються з вивільненням проміжного попередника регулятора сну, який потім розкладається з утворенням активного регулятора сну.

Відповідно до одного з варіантів, проліками є відновлена форма карбоксилату, сульфату або сульфонату, наприклад, спирт або тіол, яка окиснюється іп мімо з утворенням сполуки - регулятора сну. Крім того, аніонну групу можна естерифікувати з утворенням групи, яка активно переноситься іп мімо або селективно засвоюється органами-мішенями.

Цю стратегію застосовують до регуляторів сну з метою підвищення їхньої ефективності та безпечності при клінічному застосуванні. Одна з груп сполук, корисних для регулювання сну, включає аналоги локсапіну, який є психотерапевтичним засобом, що належить до групи сполук, відомих під назвою трициклічних антидепресантів ("ТСА"). Локсапін є дибензоксазепіновим антипсихотичним засобом, який спричиняє у різних видів тварин фармакологічні реакції, характерні для проявів дії більшості антипсихотичних лікарських засобів.

Точний механізм цієї дії невідомий, однак сукцинат локсапіну спричиняє сильне пригнічення спонтанної рухової активності. Локсапін рекомендовано застосовувати при лікуванні шизофренії.

Згідно з одним аспектом, цей винахід стосується способу регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І:

Кк, ІЗ

Кв

Кк іх в д- М та г

А

Ц

(СНо)п ()

Х і бесе (сна З у /

Я ще 2. де 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СО2Віз, де Віз - Сі-Св-алкіл, СОМАчаВів, де Віа та Ві5 незалежно один від одного - атом водню або нижчий алкіл, СОМНО(О)2-алкіл, СОМНО(О)2-циклоалкіл,

СОМНУЗ(О)2-гетероалкіл, СОМНО(О)2-арил, СОМНО(О)2-гетероарил, 5(0)2МНСО-алкіл, 5(Ф02МНСО-циклоалкіл, 5З(0)2МНСО-гетероалкіл, 5(0)2МНСО-арил, 5(0)2МНОСО-гетероарил,8 СОМНО(О)2МН-алкіл,8ї | СОМНВ(О)2МН- циклоалкіл, СОМНО(О)2МН-гетероалкіл, СОМНВ(О)2МН-арил, СОМНе(О)2МН-гетероарил, ЗОзН, ОН, ни у

М р и

З(О)МНСО-алкіл, Б(О)МНОСО-арил, Б(О)МНОСО-гетероарил, РІФОН)», РІФООН, ку (тетразол), або

Мн жен Мн пн 9-4 5-х о-К Оо-« о, о, 5 або о за умови, що коли 2 - СООН або СООВІз та Нв - Н або галоген, то не кожний з В1-Н5 та Н7-Ві2 - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування з рецептором НІ менше ніж 500нМ; Кі стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та 2, більше за 500нНМ та/або більше ніж у разів більше за К; стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 1Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж ЗО0ОнМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та а2, більше за 1їмкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до ще одного варіанта здійснення, сполука Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 150нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2 та М3, більше за 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад бхв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну.

Термін «місток» у значенні вживаному в цьому описі, означає ланцюжок атомів, який з'єднує піперазиновий атом азоту з групою 7.

Способи відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування різноманітних пацієнтів, до яких належать, наприклад, люди, хатні тварини, свійські тварини, лабораторні тварини та дикі тварини.

Відповідно до одного варіанта здійснення винаходу, сполукою, що застосовується у способі регулювання сну, є Сполука 1,2,3,4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47, 48, 49, 50,51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,63, 64,65,66,67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 або 88.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані - відсутні.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Рі», спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів.

Наприклад, Р» та Но, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, або Ві1 та Віг, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням 3-членного спіроциклу (циклопропілу).

Відповідно до одного варіанта здійснення, 7 - СОН, тетразол, або сульфонамід. Прикладами сульфонамідів є ацилсульфонаміди. Наприклад, 7 ї КУ ня Ж уки ке шт; може мати формулу Н або н , де М - замісник, вибраний з урахуванням потреби в модулюванні впливу полярної поверхні фрагмента 7, наприклад, із метою досягнення бажаного рівня поглинання при пероральному введенні, проникнення у ЦНС та швидкості вивільнення у сечу або в жовч.

Прикладами корисних для цієї мети замісників МУ є алкіл (який факультативно містить подвійний або потрійний зв'язок або заміщений гетероатомом, наприклад, СН2ОСНз або СНгОсСНоСН»), циклоалкіл (який факультативно містить подвійний зв'язок), гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені, наприклад, показані нижче: ї чую ї р ї Чую змо тон г сСез Кс МТ тсНесна н з з М . ї чл ? Чл о оо «би ди о р, я т й Вт - М -то з з 7 о о о оо.

Х У АК Мою ї Чл

Ем СУ а о і жо, о й о 9 р Зо Х Зо у зт ІФ Вт їй

Н Ні

М т, де М - один або кілька бічних ланцюгів, вибраних з урахуванням потреби у модулюванні рКа ацилсульфонамідної групи або у впливі на фізичні або метаболічні властивості сполуки. Прикладами бічних ланцюгів М є галогени, наприклад, Е, СІ або Вг; С1і-Св-алкоксигрупи, наприклад, ОСНз або ОСНоСН»; Сі1-Св- алкіл або Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНз, СЕз, або циклопропіл; заміщений гетероатомом Сі-Сб-алкіл або

Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНгОСНз або СНгОСНоСН»; електроноакцепторні групи, наприклад, СМ, 9оо о оо р Я У р я У парти пити че ї щх и кетогрупа, амідогрупа, або сульфон, сх (та ізомери піридилу), ММ (та ізомери «К Б ра р о піримідину) та | .

Відповідно до іншого варіанта, 2 - сульфамід, наприклад, ацилсульфамід. о о о б оо

ДЮ в Хв

Кг Й з а ме "и М а

Наприклад, 7 може мати формулу ся або ся ; де Ва та Вь незалежно один від одного є, наприклад, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені.

Приклади включають наведені нижче: ооо ооо дл о бо «Кк ай ж тертю ши ще С

У їз яви «й (Й док зт тю се не не

Со С ЄНз (де М - галоген, наприклад, Е, СІ або Вг; Сі-Св-алкоксигрупа, наприклад, ОСНз або ОСНоСнН»; Сі-Св-алкіл або Сз-Св-циклоалкіл, наприклад, СНз або СЕз, циклопропіл; заміщений гетероатомом Сі1-Св-алкіл або Сз-Св- циклоалкіл, наприклад, СНгОСНз або СНг2ОСН»оСН»; електроноакцепторні групи, наприклад, СМ, кетогрупа,

М

- со зо хо а о, амідогрупа, або сульфон), СА (та ізомери піридилу), СН (та ізомери піримідину).

Відповідно до іншого варіанта здійснення, у разі коли 27 - СООН, щонайменше один із замісників Ві-А5 та щонайменше один із Не-Ві2 - неводневий замісник.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє не є Н або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Ні-Н5 та В7-Нв - атом водню, а Не не є Н або галогеном.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із В1-Нв -неводневий замісник, а решта НВ1-На8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із Ні-АНв - неводневі замісники, а решта Віи-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три із В1-Нв - неводневі замісники, а решта В1-Рв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше чотири із В1-

Ав - неводневі замісники, а решта Ні-Ке - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, В2 - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нз не є воднем. Відповідно до одного варіанта здійснення, Не - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, А? - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нз та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Н2 та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нз та В? - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Н2 та В7 -неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Аз - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Не та В7 - неводневі замісники.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із замісників Ні-НК8в - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Н2 - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Вз - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Не - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, В»; - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісників Ві-Нв - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісників Ні-РК8з - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа; та 7 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісників ВрНАд - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа; Р» та Во - атоми водню; та 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва Нз та АНє - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта НВі-Н2, Ва4-Н5 та Н/-ВНв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, обидва Р» та Не - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта Ві, Аз-НЕ5 та В;-Нв - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва з та В; - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта Ні-Н»2, НА-Неє та Не - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва Р» та В; - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен,

хлор, фтор або бром, а решта Ві, Нз-Нє та Нв - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва Р» та Аз - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта Ві та ВА-Вв - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє - метил. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нв - метил, а АВ2 або Аз - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, хлор, фтор або бром. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нв - фтор, а Р: або Аз - метил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення, Не - метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення, Не - метоксигрупа, а Рг або

Аз - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Не - фтор, а Аг або Аз - метоксигрупа.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Во - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Віо - метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во - метил, Нє - водень або галоген, а Ві-Н5 та В/-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Кіо - метил, Нв - водень або галоген, Ні-К5 та Н7-Нав - атоми водню, а 7 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Віо - етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Віо - етил, Нє - водень або галоген, а Ні-К5 та НВ-На - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Кіо - етил, Нв - водень або галоген, Ві-К5 та Н7-На - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, а Ві-Н5, В7-Нае - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но» та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нє - водень або галоген, Ві-Н5 та В7-Нв - атоми водню, а 7 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во - метил, Не - метоксигрупа, а Ві-Н5 та В7-Нае - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Но - метил, Не - метоксигрупа, Ні-Н5 та Н7-Нв - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ніо - етил, Не - метоксигрупа, а НВі-Н5 та В7-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во - етил, Нв - метоксигрупа, Ві-Н5 та Н;-Вв - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нє - метоксигрупа, а Ні-Нь та Н;-Нае - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нє - метоксигрупа, Ні-Н5 та Н;-Нв - атоми водню, а 2 -

СсООн.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Ні2 - метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення,

Вії та Віг2 - метил, Не - водень або галоген, а Ві-Н5 та В7-Віо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ні та Ві2 - метил, Не - водень або галоген, Ні1-Н5 та НВ7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Віг2 - етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ві1 та Ві2 - етил, Нє - водень або галоген, а Ні-Н5 та Н;-НКіо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ні та Ві» - етил, Не - водень або галоген, Н1-Н5 та Н7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Ні: та Ні: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Вії та Ві2 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, а Ві-Н5 та В7-Віо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ві та Ві2 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, В1-К5 та В7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Ві2 - метил, а Не -метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Вії та Ві2 - метил, Не - метоксигрупа, а Ві-Н5 та А;-ВНВіо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ві та Ні2 - метил, Нв - метоксигрупа, Ні-Н5 та В7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Ві» - етил, а Не - метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ві1 та Ві2 - етил, Нв - метоксигрупа, а НВі-Н5 та В7-Ніо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ви1 та Ві: - етил, Нв - метоксигрупа, Ві-Н5 та В7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Ні: та Ні: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), а Нє - метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нії та Ні»? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - метоксигрупа, а Ві-Н5 та АВ;-Ніо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нії та Ні»? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Не - метоксигрупа, Ні-Н5 та Н7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І. що застосовується у способі за цим винаходом, 4 - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 - нуль, а Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 - нуль, Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, та Х та М відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 - нуль, Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, Х та У відсутні, а сума т, п, о та р становить 1 або 2.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки відповідно до цього винаходу застосовуються для регулювання сну, наприклад, шляхом скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування розладів сну. Наприклад, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування порушень добового ритму, безсоння, патології сну, синдрому апное у сні, нарколепсії та/або гіперсомнії.

Відповідно до одного варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування порушень добового ритму, наприклад, пов'язаних із перельотами через кілька часових поясів, розладами біоритмів при змінному графіку праці, синдрому затриманої фази сну, синдрому випереджаючої фази сну та розладу 24-годинного циклу сну-неспання.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування безсоння, в тому числі, наприклад, безсоння під впливом сторонніх чинників, безсоння психофізіологічного походження, висотного безсоння, синдрому втомлених ніг, розладу періодичних рухів кінцівок, безсоння медикаментозного походження, наркотичного безсоння, алкогольного безсоння та безсоння, пов'язаного із психічними розладами.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування патологій сну, наприклад, сомнамбулізму, нічних кошмарів, порушень поведінки у фазі швидкого сну, скреготання зубами уві сні, енурезу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування нападів апное у сні, наприклад, апное центрально-нервового походження, обструктивного апное у сні та апное у сні змішаного походження.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, застосовуються у способах регулювання сну. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу, сполуку

Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у комбінації з одним або кількома додатковими терапевтичними засобами.

Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІІ:

Ко

В З ; с в -М с

В (1) / (СПо)т р / бро че йо ра або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де т, п та о незалежно один від одного є 0, 1,2, 3,4, 5 або 6; Х - відсутній, О, 5, С(О), 50 або 505»; В», Вз, Нв та А; незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, Е, СІ, Ві, СЕз, СНз, СНаСНз, СН(СНЗ)», циклопропіл, ОН, ОСНз, ОСЕз, СНгОСН» та СНгОСНоСН 5;

В» та Віо, незалежно один від одного є Н, нерозгалужений С1-Св-алкіл; розгалужений С2-Св-алкіл, або Не та Во спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3, 4, 5, 6 або 7 членів; та 7 - СООН, СООНВІз (де Віз - Сі-Св-алкілу СОМНО(О)2-алкіл, СОМНО(О)2-гетероалкіл, СОМНО(О)»2- арил, СОМНОБ(О)г-гетероарил, 5(0)2МНСОСО-алкіл, 5(0)2МНСО-гетероалкіл, 5(0)2МНСО-арил,. 5(02МНСО- гетероарил, СОМНО(О)2МН-алкіл; СОМНОЗ(О)2МН-гетероалкіл; СОМНЗ(О)2МН-арил; СОМНОІ(О)2-МН-гетероарил; або тетразол, за умови, що коли 2 - СООН або СООНВ з, та Рв - Н або галоген, то не кожний з Ві-Н5 та В7-Ві2 - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули ІІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 500нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та а2, більше ніж 500нНМ та/або більше ніж у 5 разів більше за К; стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 1Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули ІІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж ЗО0ОнМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та 02, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається Із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули ІІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 150нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад бхв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 2 - СОН або тетразол. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у разі коли 7 - СООН, щонайменше один із замісників Р», Нз, Нє та В7 та щонайменше один із Ное-

Во - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, о - нуль.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із замісників Р», Аз, Нв, В7 та щонайменше один із замісників Не-Ніо - неводневий замісник, у разі коли 7 - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Р», Аз та НВ; - атом водню, а Не не є воднем або галогеном. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен із Н»2, Аз та ВН» - атом водню, а Не - метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше два із НЕ», Аз, Не та В; - неводневі замісники, а решта Р», Р», Не та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три із В», Аз, Не та В; - неводневі замісники, а решта Р», Нз, Не та НА; - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення,

В» - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нз - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, В? - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Ез та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нз та В7 - неводневі замісники.

Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Но та Ніо є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Но та Но є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Р» та Ніо - атом водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Віо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу).

Відповідно до одного варіанта здійснення, Н» та Но - метил, Не - водень або галоген, а решта Р», Аз та В? - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Но - метил, Не - водень або галоген, а решта

В», Аз та В; - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Р» та Во - етил, Не - водень або галоген, а решта Р», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, РН» та Но - етил, Не - водень або галоген, а решта Р»,

Вз та В; - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, а решта Р», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, решта Р», Вз та В; - атоми водню, а 27 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, що застосовується у способі за цим винаходом, о - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, а Х - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, Х - відсутній, а сума т та п становить 1 або 2.

Відповідно до одного варіанта здійснення винаходу, регулювання сну полягає, наприклад, у скороченні часу засинання, збільшенні середньої тривалості нападу сну та/або збільшенні максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, регулювання сну полягає у лікуванні розладів сну.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули ІІ або її фармацевтично прийнятну сіль, також застосовуються у способах регулювання сну пацієнта. Відповідно до одного варіанта здійснення, у способі за цим винаходом сполука Формули ІІ або її фармацевтично прийнятна сіль застосовується спільно з одним або кількома додатковими терапевтичними засобами.

Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ЇЇ:

Я я

КА

М

С В, (11)

М

(дна т

Ух і бро 7 Ко або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де т та п незалежно один від одного є 0, 1, 2, З або 4, Х - відсутній, О або 5; Н», Вз, Не та В7 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, Е, СІ, Вг, СЕз,

СНз, ОН, СнНосН»з, СН(СНз)г6, ОСНз, СНгОСНз та СНгОСНегСнН»; ВН» та Ніо, незалежно один від одного є Н, нерозгалужений Сі1-Св-алкіл; розгалужений Сг2-Св-алкіл, або Н» та Во, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3, 4, 5, 6 або 7 членів; та 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СОМНО(О)г-алкіл,8 СОМНЗ(О)2-циклоалкіл,8 СОМН(О)»-гетероалкіл,8 СОМН(О)»-арил,

СОМНБ(О)г-гетероарил та тетразол; за умови, що коли 2 - СООН та Вб - Н, Е, СІ або ВГ, то не кожний з Р», Вз,

А; та Не-Вио - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули ІІІ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 500нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та а2, більше ніж 500нНМ та/або більше ніж у 5 разів більше за К; стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 1Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули ІІЇ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж ЗО0ОнМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та 02, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах за цим винаходом мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 150нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад бхв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 7 - СОН або тетразол. Відповідно до одного варіанта здійснення, т - нуль. Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із замісників Р», Аз, Нв та

А? та щонайменше один із Не-ВНіо - неводневі замісники, у разі коли 2 - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Р», Аз та НВ; - атом водню, а Не не є воднем або галогеном. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Р», Вз та НВ» - атом водню, а Кб - метил, метоксиметилен, метоксигрупа або гідроксил.

Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Н2, Аз та А; - атом водню, а Нє не є воднем або галогеном. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Н2, Аз та В; - атом водню, а Нв - метил,

метоксиметилен, метоксигрупа або гідроксил.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше два із Р», Аз, Не та В; - неводневі замісники, а решта Р», Р», Не та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три із В», Аз, Не та В7.- неводневі замісники, а решта Р», Нз, Нв та ВА; - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення,

В» - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нз - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, В? - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Ез та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нз та В7 - неводневі замісники.

Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Но та Ніо є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Но та Но є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Р» та Ніо - атом водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Віо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу).

Відповідно до одного варіанта здійснення, Н» та Но - метил, Не - водень або галоген, а решта Р», Аз та В? - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Н» та Во - метил, Нб - водень або галоген, решта Р»,

Вз та В; - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Р» та Во - етил, Не - водень або галоген, а решта Р», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Во - етил, Не - водень або галоген, решта Р», Аз та В; - атоми водню, а 27 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, а решта Р», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, решта Р», Вз та А; -атоми водню, а 7 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули Ії, що застосовується у способі за цим винаходом, Х - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Х - відсутній, а сума т та п становить 1 або 2.

Відповідно до одного варіанта здійснення винаходу, регулювання сну полягає, наприклад, у скороченні часу засинання, збільшенні середньої тривалості нападу сну та/або збільшенні максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, регулювання сну полягає у лікуванні розладів сну.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, також застосовуються у способах регулювання сну пацієнта.

Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІМ:

Ко в з»

ЕК дм

С (ІМ)

М

( му 7 Ко або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де ї - 1, 2, З або 4; В», Вз, Ве та В7 незалежно один від одного є Н, РЕ, СІ, Вг, СЕз, СНз, ОН, ОСНз, СНгОСН» або СНгОСНоСН;»; Не-Ніо - Н, СНз, СНоСН», або Р» та Но, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3, 4, 5, 6 або 7 членів; та 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СОМНО(О)2-алкіл, СОМНО(О)2-циклоалкіл, СОМНО(О)»2- гетероалкіл, СОМНО(О)2-арил, СОМНУІ(О)2-гетероарил або тетразол; за умови, що коли 2 - СООН та Нв - Н, Е,

СІ або Вг, то не кожний з Р», Нз, Н7 та Не-Віо - атом водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, І-1 або 2.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули ІМ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 500нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та а2, більше ніж 500нНМ та/або більше ніж у 5 разів більше за К; стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 1Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули ІМ, для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж ЗО0ОнМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2, М3, 01, 02, а1 та 02, більше ніж їмкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13Зхв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше Зхв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули ІМ для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Кі) стосовно зв'язування рецептора НІ менше ніж 150нМ; К; стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять МІ, М2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 5595 нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад бхв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 2 - СОН або тетразол. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у разі коли 2 - СООН, щонайменше один із замісників Р», Аз та А; та щонайменше один із Не-В'о - неводневий замісник.

Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Но та Ніо є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Ро та Ніо є етил. Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу).

Відповідно до одного варіанта здійснення, Р» та Но - метил; Нб - водень або галоген; а РН», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Не та Но - метил; Не - водень або галоген; Н», Вз та В; - атоми водню; а 727 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Не та Во - етил; Не - водень або галоген; а РН», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Но - метил; Не - водень або галоген; Н», Вз та В; - атоми водню; а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген; а Р», Аз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Не та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нє - водень або галоген; Н», Вз та В; - атоми водню; а 27 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення винаходу, регулювання сну полягає, наприклад, у скороченні часу засинання, збільшенні середньої тривалості нападу сну та/або збільшенні максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, регулювання сну полягає у лікуванні розладів сну.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули ІМ або її фармацевтично прийнятну сіль, також застосовуються у способах регулювання сну пацієнта.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука Формули ІМ, використовувана в способах відповідно до цього винаходу, має форму ІМа, ІМ, ІмМс, ма або ІМе.

Наприклад, у разі Коли В» та Ніо - метил, сполуки мають загальну формулу ІМа: 2

В шк

Ве -е М

С (ма)

М

) ї в 7 10 у разі коли Н» та Ніо з'єднані з утворенням З3-членного спіроциклу (циклопропілу), сполуки мають загальну формулу ІМр:

ве тк о»

Ре - М

С Щ

М вх 2 у разі коли Ре та Ніо - етил, сполуки мають загальну формулу ІМс: г;

І я

РЕ -М

М

С Щ

М

(Су - у разі коли ВН» та Ніо є етилами, і їхні атоми вуглецю С-1 з'єднані з утворенням З-членного спіроциклу (циклопропілу), сполуки мають загальну формулу Ма:

Ко

Ве д- М

М о й

М

(С ! ї та у разі коли та В» та Ніо - атоми водню, сполуки мають загальну формулу ІМе: в; о

ВЕ се М

С Щ

М

В; ї

Згідно з іншим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, яка відповідає Формулі І:

Кк

В й ї а ве М Я

В. / (Снодт ()

Їй бо (Сн

У

Ї

М Ко й. або фармацевтично ефективну сіль такої сполуки, де т, п, о, р, 4 незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, або 6; Х та У незалежно один від одного відсутні або є О, 5, С(О), 50 або 505; Ві, НВ», Нз, Ва, Н5, Нв, В7, та Нв незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, Е, СІ, Вг, СЕз, СНз, нерозгалужений С2-Св-алкіл, розгалужений Сз-Св-алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, Сз-С7-гетероцикліл, ОН, ОСНз, ОСЕз, СНг2ОСсСН», СНСНгОснН;»,

СнНгОосСНосСНн»з та С1-Св-гідроксіалкіл; будь-який водень в групах СНо в містках факультативно заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають Н, Е, СІ, Вг, СЕз, СНз, нерозгалужений С2-Св-алкіл, розгалужений Сз-Св-алкіл, Сз-С7-циклоалкіл, Сз-С7-гетероцикліл, ОСНз, ОСЕз, СНгОСНз, СНеСНгОснН;»,

СнНгОоСНоснН» або Сі-Се-гідроксіалкіл; Не, Но, Вії та Ві» незалежно один від одного є Н, нерозгалужений Сі1-

Свалкіл, розгалужений С2-Св-алкіл, або РН» та Во спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні або з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів, або В та

Віг2 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; або замісники при двох різних атомах з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3, 4, 5, 6 або 7 членів; та 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СО»Віз, де Віз - Сі-

Свалкіл, СОМАч4Вів, де Віа та Ві5 незалежно один від одного - атом водню або нижчий алкіл, СОМНО(О)»2- алкіл, СОМНОБ(О)2-циклоалкіл, СОМНО(О)2-гетероалкіл, СОМНО(О)»2-арил, / СОМН(О)2-гетероарил,

З(0)2МНСО-алкіл, 5(002МНСО-циклоалкіл, 5(00)2МНСО-гетероалкіл, 5(0)2МНСО-арил, 5(0)2МНСО-гетероарил,

СОМНЗ(О)2МН-алкіл, СОМНО(О)2МН-циклоалкіл, СОМНО(О)2МН-гетероалкіл, СОМНО(О)2М-арил, СОМНО(О)2М- гетероарил, 5ОзН, 502Н, 5(0)МНСО-алкіл, 5(О)МНСО-арил, 5(0О)МНОСО-гетероарил, РІФХОН)», Р(ІФОН, нку ен цен мен ен

ЛХ Й 0-4 5-4 о- 9-ї м, (тетразол), або о і; З або о ,за умови, що коли 2 - СООН або СООВІз, та Ве - Н або галоген, то не кожний з Ні-Н5 та В7-Ві2 - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука є Сполукою 1,2, 3,4,5,6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48, 49,50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 або 88.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 7 - СОН, тетразол, сульфонамід або сульфамід. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у разі коли 7 - СООН, щонайменше один із замісників Рі-Ня та щонайменше один із замісників Не-Ні2 - неводневий замісник.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє не є Н або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Н1і-Н5 та В7-Нв - атоми водню та Вб не є Н або галогеном.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із В1-Нае - неводневий замісник, а решта Ві-

Ав - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із АВі-Нв - неводневі замісники, а решта Віи-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три із В1-Нв - неводневі замісники, а решта В1-Рв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше чотири із В1-

Ав - неводневі замісники, а решта Ні-Ке - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, В2 - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Аз - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, В? - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Ез та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нз та В7 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та В; - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Аз - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Не та В7 - неводневі замісники.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із замісників Ві-Нв - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Аз - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Не - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, В; - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісників Ні-ВНв - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісників Ні-Нв - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа; а 7 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісників В1-Нв - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа; Н» та Во - атоми водню; а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва Нз та Не - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, метоксиметилен, гідроксил, хлор, фтор або бром, а решта Ві-Н», Н4-Н5 та В7-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, обидва Р» та Не - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, гідроксил, хлор, фтор або бром, а решта Ві, Аз-Н5 та В;-На - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва Вз та

А; - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, гідроксил, хлор, фтор або бром, а решта Ві-Н», Ва4-Не та Нав - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва Но та НА; - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта Ні, Аз-Не та Нв - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва Р» та Аз - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта

Ві та В4-Нв - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє - метил. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нв - метил, а АВ2 або Аз - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, хлор, фтор або бром. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нв - фтор, а Р: або Аз - метил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення, Не - метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення, Не - метоксигрупа, а Рг або

Аз - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, гідроксил, хлор, фтор або бром. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Не - фтор, а Аг або Аз - метоксигрупа.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Ро та Ніо, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Во, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, а Ві та Ві2, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, Но та Аіо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, або Вії та Ві2 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням З-членного спіроциклу (циклопропілу).

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Во - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Віо - метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та ВАВїо - метил, Нє - водень або галоген, а Ні-Н5, Н/-Нав - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Кіо - метил, Нв - водень або галоген, НВі-Н5, Н7-Нзв - атоми водню, а 27 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Віо - етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во - етил, Не - водень або галоген, а Ві-Н5, В7-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення,

В» та Во - етил, Не - водень або галоген, В1-Н5, В7-ВНв - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), На - водень або галоген, а Ві-Н5, В7-Нае - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но» та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нє - водень або галоген, Ві-Н5 та В7-Нв - атоми водню, а 7 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ніо - метил, Не - метоксигрупа, та Ві-Н5, В7-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Віо - метил, Не - метоксигрупа, В1-Н5, НВ7-Нв - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Ніо - метил, Не - метоксиметилен, а Ні-Н5 та Н7-ВНв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ніо - метил, Нє - метоксиметилен, Ні-Н5 та ІВ7-Вв - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ніо - етил, Не - метоксигрупа, а НВі-Н5 та В7-Нв - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Віо - етил, Нв - метоксигрупа, Ві-Н5 та Н;-Вв - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Но та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Ал" - метоксигрупа, а Ні-Н5 та Н;-Нав - атоми водню.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нє - метоксигрупа, Ні-Н5 та Н;-Нв - атоми водню, а 2 -

СсООн.

Відповідно до одного варіанта здійснення Ро та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Ні2 - метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення,

Вії та Ві2 - метил, Не - водень або галоген, а Ві-Н5 та В7-Віо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ні та Ві2 - метил, Не - водень або галоген, Ні1-Н5 та НВ7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Віг2 - етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ві1 та Ві2 - етил, Нє - водень або галоген, а Ні-Н5 та Н;-НКіо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ні та Ві» - етил, Не - водень або галоген, Н1-Н5 та Н7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Ні: та Ні: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Вії та Ві2 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв -

водень або галоген, а Ві-Н5 та В7-Віо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ві та Ві2 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, В1-К5 та В7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Ві2 - метил, а Не - метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Вії та Ві2 - метил, Не - метоксигрупа, а Ві-Н5 та А;-ВНВіо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ві та Ні2 - метил, Нв - метоксигрупа, Ні-Н5 та В7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Вії та Ві2 - етил, а Нє -метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Вії та Ві» - етил, Нв - метоксигрупа, а НВі-Н5 та В7-Ніо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ви1 та Ві: - етил, Нв - метоксигрупа, Ві-Н5 та В7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Ні: та Ні: та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), а Нє - метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нії та Ні»? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - метоксигрупа, а Ві-Н5 та АВ;-Ніо - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нії та Ні»? та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Не - метоксигрупа, Ні-Н5 та Н7-Віо - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 4 - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 - нуль, а

Не та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 - нуль, Не та Во спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, Х та МУ відсутні.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, 4 - нуль, НКе та Ніо спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, Х та М відсутні, а сума т, п, о та р становить 1 або 2.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, також застосовуються у способах регулювання сну відповідно до цього винаходу.

Згідно з іншим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, яка відповідає Формулі І: го в, р»

Ре ке М

М

С (1) ! (СНа)т хХ / бо че Не ий або фармацевтично ефективну сіль такої сполуки, де т, п та о незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; Х - відсутній, О, 5, С(О), 50 або 505»; В», Вз, Нв та А; незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, Е, СІ, Ві, СЕз, СНз, СНаСНз, СН(СНЗ)», циклопропіл, ОН, ОСНз, ОСЕз, СНгОСН» та СНгОСНоСН 5;

В» та Віо, незалежно один від одного є Н, нерозгалужений Сі-Св-алкіл; розгалужений С2-Св-алкіл, або Не та Во спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів; та 2 - СООН, СООВІз (де Віз - Сі-Св-алкілу СОМНО(О)»-алкіл,

СОМНБ(О)г-гетероалкіл, СОМНО(О)»-арил, СОМНО(О)г-гетероарил, 5(0О)2МНСО-алкіл, 5(02МНСО- гетероалкіл, 5(0)2МНСО-арил, 5(0)2МНСО-гетероарил, СОМН(О)2МН-алкіл;. | СОМНО(О)2МН-герероалкіл;

СОМНЗ(О)2МН-арил; СОМНО(О)2МН-гетероарил; або тетразол, за умови, що коли 2 - СООН або СООНВ з, та Не - Н або галоген, то не кожний з Ні-Н5 та В7-Ві2 - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 2 - СОН або тетразол. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у разі коли 7 - СООН, щонайменше один із замісників Р», Нз, Нє та В7 та щонайменше один із Ное-

Во - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, о - нуль.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із В», Нз, Нв, В7 та щонайменше один із Но-

Віо - неводневі замісники, у разі коли 2 - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Н2, Аз та В7 - атом водню, а Ке не є воднем або галогеном. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Н», Аз та В»; - атом водню, а Не - метил, метоксигрупа або гідроксил.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше два із Н2, Аз, Нв, А; - неводневі замісники, а решта Р», Нз, Не, А; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три із Р», ВЗ, Не,

В7 - неводневі замісники, а решта Р», Аз, Не, В; - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, Р» - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Аз - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, В? - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Ез та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Не - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нз та В7 - неводневі замісники.

Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Но та Ніо - метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Но та Во - етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Но та Віо - атоми водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Віо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу).

Відповідно до одного варіанта здійснення, Н» та Но - метил, Не - водень або галоген, а решта Р», Аз та В? - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Но - метил, Не - водень або галоген, а решта

В», Аз та В; - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Р» та Во - етил, Не - водень або галоген, а решта Р», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Во - етил, Не - водень або галоген, решта Р», Аз та В; - атоми водню, а 27 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, а решта Р», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, решта Р», Вз та В; - атоми водню, а 27 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули ЇЇ, о - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, а Х - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, Х - відсутній, а сума т та п становить 1 або 2.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули ІІ або її фармацевтично прийнятну сіль, також застосовуються у способах регулювання сну відповідно до цього винаходу.

Згідно з іншим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, яка відповідає Формулі ПП: г в; в.

ЖК

М

Фі (11)

М

(дна тп "х ! бро 7. Кю або фармацевтично ефективну сіль такої сполуки, де т та п незалежно один від одного є 0, 1, 2, З або 4,

Х - відсутній, О або 5; В», Аз, Не та В7 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, Е, СІ, Ві,

СЕз, СНз, ОН, СН»СН», СН(СНз)», ОСНз, СНг2ОСсСН» та СНг2ОСНеСН;; Не» та Но, незалежно один від одного є Н, нерозгалужений Сі1-Св-алкіл; розгалужений Сг2-Св-алкіл, або РН» та Во, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3, 4, 5, 6 або 7 членів; а 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СОМНО(О)г-алкіл,8 СОМНЗ(О)2-циклоалкіл,8 СОМН(О)»-гетероалкіл,8 СОМН(О)»-арил,

СОМНБ(О)г-гетероарил та тетразол; за умови, що коли 2 - СООН та Нв - Н, Е, СІ або Вг, то не кожний з В», Нз,

А; та Не-Вио - атом водню, та за додаткової умови, що коли т -нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 7 - СОН або тетразол. Відповідно до одного варіанта здійснення, т - нуль. Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із замісників Н2, Рз, Нв, В7 та щонайменше один із Не-Ніо - неводневий замісник, у разі коли 7 - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Р», Аз та НВ; - атом водню, а Не не є воднем або галогеном. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Р», Вз та Н»7 - атом водню, а Не - метил, метоксигрупа або гідроксил.

Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Н2, Аз та А; - атом водню, а Нє не є воднем або галогеном. Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Н2, Аз та В; - атом водню, а Нв - метил, метоксиметилен, метоксигрупа або гідроксил.

Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменще два із Р», Аз, Не та ЕВ»; - неводневі замісники, а решта Р», Р», Не та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три із В», Аз, Не та В7.- неводневі замісники, а решта Р», Нз, Нв та ВА; - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення,

В» - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Ез - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нє - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, В? - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, Нз та Не не є воднем. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Не не є воднем. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Ез та НВ; не є воднем.

Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Но та Ніо є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Но та Но є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Р» та Ніо - атом водню.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, відповідно до одного варіанта здійснення, Не та Віо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу).

Відповідно до одного варіанта здійснення, Н» та Но - метил, Не - водень або галоген, а решта Р», Аз та В? - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Нв та Но - метил, Не - водень або галоген, решта Р»,

Вз та В; - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Р» та Во - етил, Не - водень або галоген, а решта Р», Вз та В; -

атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Во - етил, Не - водень або галоген, решта Р», Аз та В; - атоми водню, а 27 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, а решта Р», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Р» та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген, решта Р», Вз та В; - атоми водню, а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, Х - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Х - відсутній, а сума т та п становить 1 або 2.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, також застосовуються у способах регулювання сну відповідно до цього винаходу.

Згідно з іншим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, яка відповідає Формулі ІМ:

Ко

В я

С (ІМ)

М

( кул 7 Ко або фармацевтично ефективну сіль такої сполуки, де Її - 1, 2, З або 4; Р», Аз та Нє незалежно один від одного є Н, Е, СІ, Вг, СЕз, СНз, ОН, ОСНз, СНгОСН» або СНгОСНоСН;»; Не-Ніо - Н, СНз, СН»СН», або Ве-Вио, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить З члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів; а 7 вибраний з групи, яку складають СОН, СОМНО(О)»-алкіл,

СОМНУЗ(О)2-циклоалкіл, СОМНО(О)»2-гетероалкіл та тетразол; за умови, що коли 7 - СООН та Ве - Н, Е, СІ або

Вг, то не кожний з НВ», Нз, А»; та Не-НВіо - атом водню, та за додаткової умови, що коли т - нуль, то Х - відсутній.

Відповідно до одного варіанта здійснення, І-1 або 2.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули ІМ або її фармацевтично прийнятну сіль, також застосовуються у способах регулювання сну відповідно до цього винаходу.

Відповідно до одного варіанта здійснення, 72 - СОН, сульфонамід, сульфамід або тетразол. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у разі коли 2 - СООН, щонайменше один із замісників РН», ВЕз та В та щонайменше один із замісників Ное-Кіо не є воднем.

Відповідно до одного варіанта здійснення, кожен з Но та Ніо є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з Ро та Ніо є етил. Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу).

Відповідно до одного варіанта здійснення, Не та Во - метил; Не - водень або галоген; та РН», Аз та НВ; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но» та Ніо - метил; Не - водень або галоген; та РН» Вз та

В; - атоми водню; а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Не та Во - етил; Не - водень або галоген; а РН», Вз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Но - метил; Не - водень або галоген; Н», Вз та В; - атоми водню; а 2 - СООН.

Відповідно до одного варіанта здійснення, Но та Ніо та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, Но та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нв - водень або галоген; а Р», Аз та В; - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, Н» та Во та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), Нє - водень або галоген; Н», Вз та В; - атоми водню; а 27 - СООН.

Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули ІМ або її фармацевтично прийнятну сіль, також застосовуються у способах регулювання сну відповідно до цього винаходу.

Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука Формули ІМ має форму ІМа, ІМБ, ІмМс, Ма або ІМе.

Наприклад, у разі коли Р» та Ніо - метил, сполуки мають загальну формулу ІМа:

Ко о

Ве - М

С Щ

М що; в 7 10 у разі коли Н» та Ніо з'єднані з утворенням 3-членного спіроциклу (циклопропілу), сполуки мають загальну формулу ІМр:

Во 50);

Ів о»

С Щ

М вх ї у разі коли Ре та Ніо - етил, сполуки мають загальну формулу ІМс: г;

І я

Ре - М

М

СУ Щ

М

(Су - у разі коли Не та Ніо є етилами, а їхні атоми вуглецю С-1 з'єднані з утворенням З3-членного спіроциклу (циклопропілу), сполуки мають загальну формулу Ма:

Ко - ів;

ВЕ -М

М о й

М

(С ! ї та у разі коли та Р» та Ніо - атоми водню, сполуки мають загальну формулу ІМе:

ве й ну» за с (Ме)

В. ї у;

Деякі типові сполуки відповідно до цього винаходу подано в Таблиці 1.

Табляиця 1. Похідні локсапіну ка Мо членів у циклі 2 | НІНІ нН|нН|сві|1| з | сон ее |НІ| НН с | нН| СНз | 2 | жодною | СООН ( 8 |НІ| Н | В! НО СНІ | 1 | жодною) СОН 9 | НН Н | В | Н | Сі 1! 3 | сон | Н | НН |сСН| Н | СНУ | 1 / жодного | СООН ( 414 | Н | Но | он/| но| СНІ | 1 | жодного| сСООН 16 | н | к |сн| Н | СН | 1 | жодною | СООН 17 | Н | Вг | Н | НН | СНУ | 1 | жодного | СООН 19 | Н | СЩ.| Н | Н | СНУ | 1 | жодною | СООН 22 | Н ГОСНІ| ЕЕ | Н | СН | 1 | жодною | СООН щ (о

28 |В: но но Но | СВ | 1 | жодною | СООН

В Но | В Но СН І хошог сон

Ст В | «ЯН 3 ЄНІ 1 | жодною 0/0 СсСООнН. 81 СНІ. НО | СНУ) НО) СНУ 1) жодного 5015 Й 32 ОС НН | НН НН СНУ 1 1 жодного СсООоНн 33 СН 34 ДОСНІ. НО СНУ Но) СНУ | 1 | жодного | 0 СООН жодного

Жодного СООН 39 нн ор СНУ | 1 | жодною СООН

НН НН. сн я ГНН но НО СНУ 01 жодного | отетразол/ се-сютосвренють гене 43 | НН ТОСНУ. Су | НОЇ СНУ 02 | жодного 00 СООВ 44 н ВІ СН. жодного СсООН 3 | НН нн

Я

(7748 -- НН 49 Ве соон

З сон 52 3 НН СН.) НН ІС! СНУ 01) жодного сон 733 1 НН СНІ КО | Я 0 СНУ 01 | жодною | СООН за їн сп ості Н СНУ | 1 ЇЇ жодною сСООН. | Н сон соон

Н сон 61 із нн осн Ів Н 1 жолного сОоОоНн шини шслини сш нн ни

Н

65 | Но СНУ В 7 73 |ОНІ но |ОСВу НО) СНУ | 1 о) жодною | СОН

Осі ОТ жодною | тетразох в НО нНоостІ ВО НО жодною ІСОМНБОЖСЯ: 76 їн нн уоснІ нн пе: 2 | жодного | тетразол 77 НН | НН Осн НН ни 2 | жодного (СОМНЗОХСН,

Но | СНІ 02 жодного / тетразол.

Но НН ОСНУ Но СНІ 02 жодного СОМНБОСН, 80 НН | нос) Но | с 1 тетразол 81 | НН ОСІ) НО СВ 01111300 СОМНВОСНу) 82 1 НН Ос! НО | СНУ | 3 | тетразол/ ев но ноості| Но сн 3 СОМН5ОСН, м | ні ності Но | С 21 Д 3 сООН 85 | Н |ОСН| КЕ жодною | СОН

Ве НО ОСНіУІ СНУ | 1 | жодного Сон.

Осн СН. | жодного сОоОН жодного сооНн.

ЛЕЖКИМИ ПОЖКЗАШОМН я: шк я кдищо ше -з, речи: Ко й Ж р рі сени і Щі І: и с ОО Я оетня у яанся ве ких чех ді в ем -х, 6 НВ: Я,

НИ із М НИ се а х що

Її - ГА щу К- нює во Є ороз воой аку Спозука З бполуюа З сщолука Я ех хуй й ра и ще и ем і орех дебет ет ть Я -В й бах М Я

В г М М на лю а в

Снозука з Спелука Є сваха? лок Глодука Х шен Ши ен і ше ве их мое ЩО ндот ит не т й і т че СНУ їз М ве ск - ве сзолуки з Й Спотука В сту : : стюлуки ЕУ пу й Бо у по

А ми ве дя ми рах еле -ой І КА нд й, й хе Що, В.

С з я -4 я й асюв нове ниж спазука 13 свролуюа 14 сСлолука 15 м тех -к рано й п дн ши ши я и шко ту у Ух

І ння Н ІН рана Н З р ие 7 «В ї ее ; ой сем Ха зем В бе ляМ ї ї Її -М в я

Не У: Не

БД Бе; Ме

М щи В і ІЗ ; і ї Х т чи 7 я й Кк жк нак нах

Євалукл їй Яка 1 Калува 15 ро хе, ягосх пАШТА п ини ке шко ин ТУ ос ка ання дення ра каш де-н-е и Хо мкх й ї У КК яЯ ЕЙ ц ро й акти им М ух

Н З

-к -М рих т Н х Ге що мі ді

М КО Ну і ї ї

М ке М т 7 г ее М вхю сСапзующ ІЗ свпахука 2) сполука М й А 00 що я печу У Кк ана ре зась ЯК

ОК я КЕ ру КЕ рек а ЧУ и Н ще ї ва сум ниху до рем Б ве і ї Н як т М. Я ії. їі ЩЕ тртний Я ї

К Мо Мт з, бу кі ке Кк не

Стодека лу Сцанека ЛХ слмалуха ХЗ к ЕЕ

Кееку ті а кт, що КМ Е рон --їук КО ане А пені Х

А 7 МА 7 о 7 валом ва ех я ве і ! І: он с- В. що з г Я: хі У їі "в й в тн чу, ит, в жк БЕЖ Мк снодУКа ЇХ сСлцлума ЛЕ Єреахив с енОлуки сх СОЛукА с ЗИ їЖ У х во, ях пегй, шко ду вки, ік чт СУ Си - несе Я - вав ци обею Ме и ї Н -М - В. --В з ЩЕ з к х Н ЩІ

М бже - 3 ї Н х м м в - в . я Б мое не ІЖХЯ.

Спахука 2 ЗІнтдука 2 Сполука З ; сс, пок, ут оте що, со х е ск с і де у рама и а ЧУ - їі Ах ї й Ох Н У о їх -х ГЕ Маки НУ дн ї і і м ї -М ть НВ М. РТ

І Гу 7 і Ї

З Кк я он ще я щ і. ч Ї ск зді рочай - і Її вок хх их

Счеодука 31 Сполука 33 Сіотука її осхх дек. рн вояк се ди шо ие х них р ро ве ЗШ в ЗВ ЧК ту ККУ тю до

Н рі 5-Х ї Х Мне Н Я и а ; че і Мей Я шт тем наше Му зр мих ше - Я в, -0В

Гн з НУ їі хі й в в ве ве ко ра хх ок ко

Суодека М слуха ЦИ сполука їв шк п х2 ее їх К КО. з. МЛ Ганак оц ЧИЯ нах У мКя за У

Є Ї Ке и М тах

ЕН ІЗ х т що ГИ и не мух ще Баш -к - -М к че ге то і НІ і Н : Н ря : ли М з ія вт С г чит зи ся (и І ї жк ооо Моск

Сполука 17 Єполука ЗЕ сСпсхзУке М но ту яд м ит о НИ Я

А х ІН Н дну єм ся оуахКх ї хх шуй ке п У ї 1 у: - і " МК гук й у ДСН, у в Ко й зе! го Мои ! | поту «М. УК !

НИ з М.

Н ГИ ї з

Ки наш Н 1

Мч м Уа ї Ве Ж

Н шия ї І 4 ме яяВ Це

Мионі ох. НАЧАНИ ' Й ик Ме сом спадука 40 глоду ка А ска т я жа НН ЧУ сх шо ро ут пр А і Х й Нумо шк У Мецу кан в Кя ср КУ и чин ж У

Я виш З й дея Ще і й у Бе шея тує ра 7 і і 7 В еВ. й г ПИ м їх. зай кг ге х я ; -- мі у

М, А, я хиКА со ско

Єполука 43 ду Сполука ЗХ 2 ке 0 мА се м ва ро ЧК о й і СКУ її її Кк У нй ї Б ГУ

Ми в ей си М оре і. Оуен виду оте

ІЗ 2 . я. -х еВ і в. НА Н хуй хи Б

В М м щ

Ї й 7 в я Зх і й '

Ос ФК хм сполука чо Сиолука Ж Сполука А вк вх Я Кен д Дю

Є ї У а о Її У ДЖ ати Зоя й т лани м У МН і н и ук На Оетех НЕК ет рих м Н ї и Б. ГУ га у Я,

НЕ В; Пе

А терні і 19" я Урре

А : :

УК рей мох і дру й

ТУ Пе Жчи ОН сСпелука Я Єоалука З Смозука ЗІ -х на тех лох - ВЕ п Бе вель Я Кен як. мит ре ня Ж... її 8 Мч го ЕАЯ ОС и

М.Х 7 Ох ех їх Я ето ми « «Кк 2 у Оу ММК тех 7 , м 7 щ- -х « ї |: з ННЯ - в і ій ко ве - Н : ух ди с

Її» ук «І

Кт Яд уд ре сх хх

Сиазука 5Х свазука З Спелдука а що А ех де

Зони У Ко г -я Хо іимм Кк сї-ї х т ГУ У Їх х як У ДЕК, дет У Ф ши. ї 3. лан ї - й ем ех в дети ря 2-й я - х. 2 Н ; ї У

Зуде ший Мі

М во ит у і яхт и че

Ттхя КН З

МАМ с сх сратука ЗА Следуюа следука ЇЇ й пл ко ТА кон ан КУ соинонн З реа ЧК її ра г ї ГАЗ ї М т. «Мои 7

Я и о ЧЕ Оу

МАМУ обери я ехМ / як М, К і 2 7 2 і й

ЧК Б НЯ ке Н У с, - Н зд кв хи слина ЗХ спедуюа й сСутнука ЩО оди вод, вт ення З и ДК НИЗ де ши 1 АХ А-Ж па ої дей малу и пк ри КЕ -

Ма еВ і ИН ЧА чи

З се нау лук -8 ль ? :

ВТ, і їі Ї

НЕ Хан р

Хо Я га

Ей ; мк сн Н і? їх ї ФАК 7 ем оон хх Ук

Сиолека БІ яловуки й Трулуха І ск я . их яке де що ехо я

НЕ Я рив ЧИС КО р ев Ох М КОД ДН іє ве й ВІ К- они в

Н МОМ : и М. 7 ех

Оз «ем, ї х ве НИ: Я

М" с. ще

Я ко і

У і З -і бу ей сс ЕЕ хм унодука З сСтолука Сицлека б

Є по х - сао с а я Я Теат ОДІТ

НЕ УНН о І ек я ще Я Ї шим а 2 Я ї ї т М : т М,

ХУ У

Ще ЗИ ху ту. жк их снолукх В Продука 2Х до ши

ГИ: й ие. й о Енн сушену а ЧИ надо КО

Хм У у но

Н І Н г

Е І З :

М ку мая

ЩО; ха НЕ

Її БУФЯсЯ бот кт Кз х

Н і и тод хек КУ ге Її м з. зач мк: Ме ТКА яІно»зука КЗ Єпрелума ТО ЄСиолука Ті м це ще вк

Я Ж ги М ЩЕ ям, кох ІЗ Маші пон шен зиму ов ак М с В Ди ІН Во ї рак р й бл, М шт т - мих им вашу зе р г й т ОЙ Н -М В З у Тея Н її) ЩЕ і ся б ї: ікхх носе ме

Плезука т Сдолука 73 Сполука 74 г рах ра йо ї У Кия св М КЕ жену мес ж ки о Н ше ян

Ж ой

НИМ сем М

З Ї і

М, і - м

ЩЕ з в С

Н Гн

У же й СОМнесусн; В ей слібижка 75 Сзнзлука 7

Но иу

ОА екв

К я п и 7

НищУ рем й

Ко Шк: я г

Н Що м

З Щі - ! н ве щу

Я

ОМ АОМ Мою й

Стедука 77 кінолука ТЗ

Бо с М ме и ШИ:

Му чих че М Ї їй

ЗИ Й -

Я й з 4 - нти

У осмниомона Ме слонука Ті Кюнека в сту У нд ой вик

ЕЕ; й У я паб и се У Й я. у т щ

ЩО К. т к

А ей

ХА еухвоюн М сСтолука М готовука Мо де ну ря а, нумо ре види ря ск ї ої мим

В С ВОМ і і -х

Зах Уж Її І: с Б С : Н ЧО

ХУ очному Хо ооок осо іїмнуаука 3 ядіолука ЛЯ Тнозука 35 пня: нах нан ве це КахК кт й не Оюодех ї соя З і І К- НЕ -- 1 д-й обі ЗабрхМ ше . шо і НІ 7

КТ нак М

Се се іч

Що; Щі Ще 7 зи оон ГЕ

Сполука 86 Сполука 57 Сполука 83

Загалом, згідно із ще одним аспектом, цей винахід стосується застосування аналогів локсапіну Формул 1-

ІМе для регулювання сну. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, сполуки Формул І-ІМе регулюють сон з послабленими побічними ефектами: наприклад, ці сполуки не пригнічують швидкий сон (як наслідок, сон, викликаний цими сполуками, більшою мірою нагадує природні цикли сну пацієнта), застосування цих сполук не викликає реактивного безсоння, та/або ці сполуки не пригнічують рухову активність або не впливають негативно на температуру тіла.

Критерії добору аналогів локсапіну іп міо показано в Таблиці 2.

Таблиця 2

Зв'язування НІ ування пт Кі«БООНМ (основної мішені)

Неселективне зв'язування:

Холінергічні МІ, |К, »10 разів більше за

М2, МЗ виміряну Кі для рецептора НІ

Допаміни 01, 02. | Кі»10 разів більше за виміряну

Кі для рецептора НІ

Адренергічні 1, |К, 210 разів більше за 92 виміряну Кі для рецептора НІ

Відповідно до одного варіанта, Кі; неселективного зв'язування у 50 разів більше за виміряну К; для рецептора НІ. Відповідно до деяких варіантів, К; неселективного зв'язування у 100 разів більше за виміряну К; для рецептора НІ.

Для визначення характеристик зв'язування НІ (тобто зв'язування основної мішені) та зв'язування МІ, М2 та М3 (тобто неселективного зв'язування) застосовуються проби на зв'язування іп мйго. При цих випробуваннях на зв'язування вимірюється здатність аналогів локсапіну витісняти відомі стандартні реагенти з рецепторів НІ, МІ, М2 та М3, де НІ - гістаміновий рецептор, а МІ, М2 та М3З - холінергічні (мускаринові) рецептори. Аналогічні випробування виконуються для НІ та допамінових рецепторів (01 та 02), та для НІ та адренергічних рецепторів (а1 та аг).

Дослідження зв'язування стосовно гістамінового рецептора НІ1 характеризують спорідненість зв'язування, і тому результат випробувань зв'язування є показником активності аналога локсапіну. Дослідження зв'язування стосовно мускаринових рецепторів характеризують міру зв'язування згаданими сполуками мускаринових рецепторів, які визначають антихолінергічну активність сполуки. Зв'язування з мускариновими рецепторами викликає різноманітні небажані побічні ефекти, характерні для багатьох відомих антигістамінів, наприклад, відчуття сухості в роті. Зниження зв'язування досліджуваних сполук із рецепторами М1-М3 у порівнянні зі зв'язуванням із рецептором НІ є показником підвищеної специфічності сполуки стосовно гістамінового рецептора у порівнянні з мускариновим рецептором. Крім того, лікарський засіб із підвищеною специфічністю щодо гістамінового рецептора викликає слабші побічні ефекти антихолінергічного типу.

Зв'язування рецептора НІ аналогами локсапіну відповідно до цього винаходу (які згадуються в цьому описі також під назвами «досліджуваних сполук» або «сполук відповідно до цього винаходу») визначається шляхом вимірювання специфічного зв'язування конкретної досліджуваної сполуки або серії досліджуваних сполук із рецептором НІ та порівняння характеристик такого зв'язування з аналогічним показником для відомого стандартного реагента (тобто сполуки порівняння). До сполук порівняння, що застосовуються при випробуванні зв'язування НІ, належать, наприклад, трипролідин (Кі 3,3НМ), хлорфенірамін (К; 103,ОнМ), піриламін (Кі 1,9нМ), ципрогептадин (Кі 8,5нМ), циметидин (Кі»10000) та димаприт (Кі»10000). Дивись, наприклад, Чанг та ін. - Спапо еї аї., 9). Мешгоспет., 32: 1653-1663 (1979) (із модифікаціями); Мартінес-Мір та ін. - Мапіпе2-Міг, еї аї., Вгаїіп Незв., 526: 322-327 (1990); та Гааксме та ін. - Нааке те, єї аїІ., Рпаптас. Тнеп, 47: 73-104 (1990)|.

Наприклад, в одному з варіантів випробування зв'язування НІ застосовують рецептор НІ, добутий з бичачих клітинних мембран, а для детектування специфічного зв'язування з рецептором НІ використовується радіомічений ліганд (ЗНІ-піриламін (15-25Кі/ммоль), причому кінцева концентрація ліганду становить 2,ОнМ.

Характеристиками випробування є Ко (спорідненість до зв'язування), яка становить 1,3нМ, та Втах (кількість рецепторів), яка становить 6,2фмоль/мг тканини (волога маса). Як неспецифічний детермінант, сполука порівняння та позитивний контроль застосовується трипролідин (10мкМ). Реакції зв'язування проводять у 50мММ Ма-КРОХх (рн7,5) при 25"С протягом бОхв. Реакцію припиняють швидким фільтруванням під вакуумом через скловолокнистий фільтр. Вимірюють рівень радіоактивності, вловлюваної фільтрами, та порівнюють його з контрольними значеннями для оцінювання взаємодії між досліджуваною сполукою та ділянкою зв'язування НІ.

При випробуванні зв'язування МІ! визначається зв'язування конкретної досліджуваної сполуки з МІ! та порівнюється зі специфічним зв'язуванням сполуки порівняння. Дивись, наприклад, Баклі та ін. - ВисКієу, еї аї,

Мої. РНаптасої. 35: 469-476 (1989) (з модифікаціями). До сполук порівняння, що застосовуються при випробуванні зв'язування МІ, належать, наприклад, скополамін-метилбромід (К; 0,09нМ); 4-ВАМР-метилиодид (Кі 0,27нМ); пірензепін (К; 2,60нМ); ННОЗІО (К, 5,00нНМ); та метоктрамін (К; 29,70нНМ).

Наприклад, в одному з варіантів випробування зв'язування МІ застосовують людський рекомбінантний рецептор М', експресований у клітинах СНО, а для детектування специфічного зв'язування з М! використовується радіомічений ліганд М-метилхлорид (НІ-скополаміну (80-100Кі/ммоль), причому кінцева концентрація ліганду становить 0,5нМ. Характеристиками випробування є Ко (спорідненість до зв'язування), яка становить 0,05НМ, та Втах (кількість рецепторів), яка становить 4,2пмоль/мг протешу. Як неспецифічний детермінант, сполука порівняння та позитивний контроль застосовується бромід метил-(-)-скополаміну (1,0мкМ). Реакції зв'язування проводять у РВ5 при 25"С протягом боОхв. Реакцію припиняють швидким фільтруванням під вакуумом через скловолокнистий фільтр. Вимірюють рівень радіоактивності, вловлюваної фільтрами, та порівнюють його з контрольними значеннями для оцінювання взаємодії між досліджуваною сполукою та ділянкою зв'язування клонованого мускаринового рецептора М1.

При випробуванні зв'язування М2 визначається зв'язування конкретної досліджуваної сполуки з М2 та порівнюється зі специфічним зв'язуванням сполуки порівняння. Дивись, наприклад, Баклі та ін. - ВисКіІєу, єї аі., Мої. Рпаптасої. 35: 469-476 (1989) (з модифікаціями)Ї. До сполук порівняння, що застосовуються при випробуванні зв'язування М2, належать, наприклад, скополамін-метилбромід (Кі; 0,3нМ); 4-ПОАМР-метилиодид (Кі 20,7нМ); метоктрамін (К; 20,46ОнМ); НН5ІЮО (К; 212,7нМ); та пірензепін (К; 832,9нМ).

Наприклад, в одному з варіантів випробування зв'язування М2 застосовують людський рекомбінантний рецептор М2, експресований у клітинах СНО, а для детектування специфічного зв'язування з М2 використовується радіомічений ліганд М-метилхлорид (ЗНІ|-скополаміну (80-100Кі/ммоль), причому кінцева концентрація ліганду становить 0,5нМ. Характеристиками випробування є Ко (спорідненість до зв'язування), яка становить 0,29нНМ, та Втах (кількість рецепторів), яка становить 2,1пмоль/мг протеїну. Як неспецифічний детермінант, сполука порівняння та позитивний контроль застосовується бромід метил-(-)-скополаміну (1,0мкМ). Реакції зв'язування проводять у РВ5 при 25"С протягом боОхв. Реакцію припиняють швидким фільтруванням під вакуумом через скловолокнистий фільтр. Вимірюють рівень радіоактивності, вловлюваної фільтрами, та порівнюють його з контрольними значеннями для оцінювання взаємодії між досліджуваною сполукою та ділянкою зв'язування клонованого мускаринового рецептора М2.

При випробуванні зв'язування М3 визначається зв'язування конкретної досліджуваної сполуки з М3 та порівнюється зі специфічним зв'язуванням сполуки порівняння. (Дивись, наприклад, Баклі та ін. - ВисКіІєу, єї аі., Мої. Рпаптасої. 35: 469-476 (1989) (з модифікаціями)Ї. До сполук порівняння, що застосовуються при випробуванні зв'язування М3, належать, наприклад, скополамін-метилбромід (К; 0,3нМ); 4-ВАМР-метилиодид (Кі 0,внМ); ННБІО (К; 14,5нМ); пірензепін (К; 153,3НМ); та метоктрамін (К; 700,ОнМ).

Наприклад, в одному з варіантів випробування зв'язування МЗ3 застосовують людський рекомбінантний мускариновий рецептор М3, експресований у клітинах СНО, а для детектування специфічного зв'язування з

М3 використовується радіомічений ліганд М-метилхлорид (НІ-скополаміну (80-100Кі/ммоль), причому кінцева концентрація ліганду становить 0,2нМ. Характеристиками випробування є Ко (спорідненість до зв'язування), яка становить 0,14нМ, та Втах (кількість рецепторів), яка становить 4,0пмоль/мг протеїну. Як неспецифічний детермінант, сполука порівняння та позитивний контроль застосовується бромід метил-(-)-скополаміну (1,0мкМ). Реакції зв'язування проводять у 5Х0мМ ТВІ5-НСЇ (рін7,4) з домішкою 10мММ МасСі», їмМ ЕОТА при 25"С протягом бОхв. Реакцію припиняють швидким фільтруванням під вакуумом через скловолокнистий фільтр. Вимірюють рівень радіоактивності, вловлюваної фільтрами, та порівнюють його з контрольними значеннями для оцінювання взаємодії між досліджуваною сполукою та ділянкою зв'язування клонованого мускаринового рецептора М3.

Критерії вибору аналогів локсапіну відповідно до цього винаходу іп міїго показано в Таблиці 3.

Таблиця З (Неселективнезв'язування:Їд /-:/

Інші критерії вибору аналогів локсапіну відповідно до цього винаходу іп міго показано в Таблиці 4.

Таблиця 4 (Неселективнезв'язування:Їд /-::/ | і

Характеристики зв'язування НН! (зв'язування основної мішені) та зв'язування М', М2 та М3 (неселективного зв'язування) визначаються за методиками випробування зв'язування НІ, МІ, М2 та М3, описаними вище.

До інших критеріїв добору аналогів локсапіну відповідно до цього винаходу іп уйго належить характеристика зв'язування ПЕНО. Зв'язування з основною мішенню та неселективне зв'язування визначають, як описано вище. Якщо досліджувана сполука виявляє бажані характеристики зв'язування основної мішені (НІ) та відношення зв'язування основної мішені до неселективного зв'язування, то визначають зв'язування

НПЕНОЯ (неселективного зв'язування), застосовуючи порівняльне дослідження блокування ПЕНС для визначення впливу конкретної досліджуваної сполуки на канали клонованих ПЕНОС, експресованих у клітинах ссавців. |(Дивись, наприклад, Браун та Рампе - Вгомп апа Натре, Рпаптасешіса! Мем 7: 15-20 (2000); Рампе та ін. - Ватре еї а), РЕВ5 Гей. 417: 28-32 (1997); Вайріх та Антоні - М/віпсп апа Апіопі, Вазіс Невз. Сагаїйо!. 93 зЗиррі. 1: 125-132 (1998); та Яп та Камм - Мар апа Сатт, Сіїп. Ехр. АПегоду, 29 Зиррі. 3, 174-181 (1999)).

Неселективне зв'язування ПЕНО, серцевого калієвого каналу, відповідального за швидкий відстрочений струм випрямлювача (ік) у шлуночках людини, визначають, тому що пригнічення Ікс є найпоширенішою причиною потенціального подовження впливу несерцевих засобів на серце. Дивись згадані вище публікації

Вгомп апа ННатре (2000), МУєїйсн апа Апіопі (1998); та Мар апа Сатт (1999)). Тривалість посиленого потенціального впливу спричиняє подовження інтервалу ОТ, який пов'язується з небезпечною шлуночковою аритмією (тріпотіння-мерехтіння шлуночків) (Вгомл апа Натре (2000)).

При випробуваннях пПЕНСї канали МПЕНС: експресовані у лінії ниркових клітин людського ембріона (НЕК293), де відсутній ендогенний І Ікг. Експресії у клітинах ссавця віддається перевага перед тимчасовою експресією у овоцитах Хепорив, оскільки останні виявляють постійну знижену у 10-100 разів чутливість до блокаторів каналів НЕНС (дивись Натре 1997).

В одному з варіантів випробування ПЕНС як позитивний контроль (тобто речовину порівняння) використовують терфенадин (продукт фірми бідта, 5І. оці МО), який, як показано, у концентрації бОнмМ блокує струм ПЕВНО приблизно на 7595. Досліджувані сполуки використовують у формі розчинів у фізіологічному сольовому розчині з буфером НЕРЕБ5 (НВ-Р5) 0,195 диметилсульфоксиду (ОМ5О). Кожну досліджувану сполуку додають у концентрації 10мкМ до комірок з клітинами НЕК293, які експресують ПЕНО (п»3, де п:кількість комірок). Клітини піддають дії досліджуваної сполуки протягом часу, необхідного для досягнення стабільного стану блокування, але не більше 10хв. Позитивний контроль (бОмМ терфенадин) вносять до двох комірок (п»2).

Після обробки ПЕНС клітини переносять у детектувальну камеру і заливають надлишком розчину НВ-Р5.

Піпетувальний розчин для детектування цільних клітин включає аспартат калію (130мММ), МосСі» (5ММ), ЕСТА (5мММ), АТР (4мМ) та НЕРЕЗ5 (10мМ); рН встановлюється на значення 7,2 за допомогою КОН. Вимірюються початкове та стабільне блокування струму пПЕНС під впливом досліджуваної сполуки із застосуванням імпульсного режиму при фіксованих амплітудах (деполяризація: ї20мВ протягом 2с; реполяризація: -50мВ протягом 2с), який повторюється з 10-секундними інтервалами, починаючи з підтримуючого потенціалу -80мВ.

Піковий шлейфовий струм вимірюється протягом 2-секундного зниження до -50 мВ. Перед введенням досліджуваної сполуки або позитивного контролю підтримується стабільний стан протягом щонайменше З30с.

Значення пікового шлейфового струму вимірюються до досягнення нового стабільного стану.

На додаток до описаних вище критеріїв вибору іп міо, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу добирають із застосуванням описаних нижче кількісних характеристик станів сну-неспання та фізіологічних показників, які визначаються іп мімо.

Нешвидкий сон: Аналоги локсапіну відбирають, якщо у дорослих самців пацюків лінії УМівїаг (ії) пікове значення часу нешвидкого сну перевищує 5595 нешвидкого сну на годину не пізніше третьої години після введення сполуки; та (ії) природа цього збільшення часу нешвидкого сну така, що чисте кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну у перші бгод. після введення сполуки (з урахуванням базового рівня, визначеного у той самий час доби на 24год. раніше та віднесеного до показників після контрольної обробки носієм) становить щонайменше 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну, що вимірюється за тривалістю нападу сну, якщо сполука вводиться перорально.

Термін «пікове значення часу нешвидкого сну» означає абсолютне пікове значення часу нешвидкого сну на годину після лікування, причому лікарський засіб вводиться о 18 годині добового біологічного ритму (СТ 18), що відповідає 6 годинам після вимкнення світла, лабораторному пацюку, якого витримують в режимі ГО 12712 (12-годинні періоди освітлення та темряви). Номінальний критерій 5595 нешвидкого сну еквівалентний

ЗЗхв. нешвидкого сну на годину.

Термін «кумулятивне збільшення часу нешвидкого сну» у значенні, вживаному в цьому описі, означає чисте загальне агрегатне збільшення кількості хвилин нешвидкого сну, виміряних на протязі повної тривалості снодійної дії лікарського засобу, яка у типових випадках, але не завжди, триває протягом перших бгод. після введення лікарського засобу, у порівнянні із чистою загальною агрегатною кількістю хвилин нешвидкого сну на протязі відповідного базового періоду доби, виміряною на 24год. раніше при застосуванні контрольного введення носія.

У значенні, вживаному в цьому описі, термін «напад сну» означає окремий епізод безперервного або приблизно безперервного сну, що включає стадії нешвидкого сну, швидкого сну або як нешвидкого, так і швидкого сну, обмежений на початку та в кінці більш ніж двома суміжними 10-секундними періодами неспання.

Це поняття ілюструється поданим нижче прикладом, який не має обмежувального характеру:

ММ ЗЗОУУЗЗЗЗБЗОЗУЛМОЗ55555МММИМ, де кожна літера позначає переважаючий стан збудження (З-сон, М/«хнеспання), що спостерігається кожні 10с. Виміряний «напад сну» включає 21 десятисекундний епізод і, отже, має тривалість 3,5х8в.

Консолідація сну: Аналоги локсапіну відбирають, якщо у дорослих самців пацюків лінії Миівіаг: (ії) абсолютна тривалість найдовших безперервних епізодів сну (тобто «нападу сну») після лікування перевищує 13хв.; (її) чистий найдовший напад сну після лікування має тривалість щонайменше Зхв. з урахуванням базового рівня, визначеного на 24год. раніше і розрахованого відносно показників після введення контролю (носія) і (її) середня абсолютна тривалість кожного нападу сну, усереднена за годину або на погодинній основі, становить щонайменше 5хв. При розгляді вищезазначених критеріїв вибору припускається, що фази сну та неспання визначаються безперервно через кожні 10с (тобто зі спостереженням 10-секундних «епізодів» сну), що сон та неспання вимірюються за допомогою поліграфа із застосуванням критеріїв електроенцефалограми (ЕЕС) та електроміограми (ЕМО), і що епізоди сну (що включають фази нешвидкого та/або швидкого сну) вважаються безперервними «нападами», доки епізод не переривається двома або кількома суміжними 10-секундними епізодами неспання.

У значенні, вживаному в цьому описі, термін «максимальна (найдовша) тривалість нападу сну» означає загальну кількість хвилин, протягом якої тварина спить (фази нешвидкого та швидкого сну) на протязі одного найдовшого нападу сну, який має місце у певну годину після введення лікарського засобу. Критерії вимірювання «тривалості нападу сну» передбачають, що сон вимірюється безперервно у 10-секундних епізодах та оцінюється на основі переважного стану, який визначається за допомогою комп'ютера або іншим способом як окрема фаза сну (де фази сну визначаються як нешвидкий сон, швидкий сон або неспання) на протязі 10-секундного інтервалу, який визначає епізод.

Термін "середня тривалість нападу сну" означає середню тривалість (у хвилинах) кожного нападу сну, який починається на протязі певної години, незалежно від окремої тривалості кожного епізоду або нападу.

Паралельно вимірювані побічні ефекти: Аналоги локсапіну відбирають, якщо у дорослих самців пацюків лінії М/ізїаг ці сполуки: (ї) не спричиняють помітних явищ реактивного безсоння; (ії) помітно не пригнічують швидкий сон; та (ії) не спричиняють непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом самого сну. Ці три змінні побічні ефекти характеризуються такими пороговими критеріями: «Реактивне безсоння» визначається як період реактивного, парадоксального або компенсаторного неспання, який виникає після снодійних ефектів гіпнотика або снодійного засобу. Реактивне безсоння, як правило, спостерігається на протязі звичайної добової фази спокою через 6-18год. після введення лікарського засобу о СТ-18 (бгод. після вимикання світла у режимі ГО 12:12), але може виникати у будь-який момент на протязі перших ЗОгод. після введення лікарського засобу. Реактивність вважається неприйнятною, якщо у дорослих самців пацюків лінії МУіїзїаг кумулятивна тривалість надлишкового неспання, пов'язаного з реактивним безсонням, зменшує більше ніж на 1095 середню або годинну тривалість нешвидкого сну протягом добової фази спокою після введення лікарського засобу (при ввімкнутому освітленні).

У дорослих самців пацюків лінії М/ізїаг реактивне безсоння виявляється у формі збільшення тривалості неспання у порівнянні з відповідними значеннями базового рівня (визначеними на 24год. раніше) після ефекту сну, індукованого лікарським засобом; реактивне безсоння вимірюється кумулятивно. "Пригнічення швидкого сну" визначається як скорочення тривалості швидкого сну після введення лікарського засобу о СТ-18 (через бгод. після вимикання світла в режимі І О 12:12) або о СТ-5 (5год. після вмикання світла в режимі І.О 12:12). Сполуки, які скорочують тривалість швидкого сну більше, ніж на 15хв. (у порівнянні з базовим рівнем та з урахуванням показників контрольного введення носія) при їх введенні о СтТ- 18 або о СТ-5, вважаються неприйнятними. «Непропорціональне пригнічення рухової активності» у значенні, вживаному в цьому описі, означає зниження рухової активності, яке перевищує нормальне та очікуване зниження поведінкової активності, яке можна пов'язати зі сном. Логічно, що коли жива істота спить, то її рухова активність відповідно знижується.

Якщо снодійна або наркотична сполука знижує рівень рухової активності більше ніж на 2095 у порівнянні з показниками, які спричинені самим сном, то вона вважається неприйнятною. Рухову активність (І МА) або м'язовий тонус можна кількісно охарактеризувати, застосовуючи будь-який спосіб моніторингу поведінкової рухової діяльності (фіксацію неспецифічних рухів, моніторинг активності на основі телеметрії, пристрої для тривимірного детектування рухів, діяльність по обертанню колеса, дослідні вимірювання, електроміографічне детектування тощо) за умови проведення вимірювань паралельно з об'єктивними вимірюваннями характеристик сну та неспання для тієї самої тварини.

За одним із варіантів, рухова активність у клітці тварини вимірюється із застосуванням біотелеметричного пристрою, хірургічно імплантованого у черевинну порожнину тварини; вживлений пристрій у комбінації з телеметричним приймачем даних кількісно характеризує рухливість тварини у клітці. Одночасно вимірюються характеристики сну-неспання у 10-секундних епізодах. Кількісну характеристику рухової активності за одиницю часу ділять на одночасно визначену тривалість неспання за ту саму одиницю часу, одержуючи таким чином показник «інтенсивності рухової активності» (І МАЇї) за одиницю часу. Снодійні або наркотичні сполуки, які при введенні о СТ-18 (через бгод. після вимикання світла в режимі ГО 12:12) знижують рухову активність за одиницю часу неспання більше ніж на 2095 у порівнянні з носієм, вважаються неприйнятними.

Відповідно до іншого варіанта, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу добираються із застосуванням критеріїв сну-неспання та фізіологічних характеристик, представлених у Таблиці 5.

Таблиця 5 впливу тільки носія пк и в

Кумулятивна тривалість (ЕО1ТО0) для максимальної

Не застосовується й нешвидкого сну тривалості нападу сну за години з 1до6 «1095 зменшення середньогодинного часу нешвидкого

Реактивне безсоння сну на протязі добової фази спокою Не застосовується (при освітленні)

Способи визначення цих критеріїв сну-неспання та фізіологічних характеристик описано вище. "Абсолютне значення", вказане у другій колонці Таблиці 5, означає значення, визначене для кожної досліджуваної сполуки, а «зміна», вказана у третій колонці Таблиці 5, характеризує скориговане значення, на яке абсолютне значення відрізняється від значення для носія, причому значення для носія скориговані з урахуванням базового рівня.

Відповідно до деяких варіантів, тривалість найдовшого нападу сну перевищує 1З3хв. Відповідно до інших варіантів, ця тривалість перевищує 17хв. Відповідно до деяких варіантів, чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування становить щонайменше Зхв. Відповідно до інших варіантів, ця тривалість становить щонайменше бхв.

До інших критеріїв іп мімо сну-неспання та фізіологічних характеристик, що застосовуються при виборі аналогів локсапіну відповідно до цього винаходу, належать вимірювання гострої температури тіла та латентної температури тіла як змін у порівнянні з базовим рівнем, що відповідає введенню носія. Зміна гострої температури тіла не повинна перевищувати -0,50"С, а зміна латентної температури тіла не повинна перевищувати ї0,507С за період від 1год. до бгод. Гостра температура тіла (Т1-є) порівнюється з базовим рівнем, виміряним на 24год. раніше, який стосується носія (зниження у порівнянні із впливом носія). Латентна температура тіла, що вимірюється у періоді від 7год. до 18год. після введення лікарського засобу (17-18), порівнюється з базовим рівнем, виміряним на 24год. раніше, який стосується носія (зниження у порівнянні із впливом носія).

Цей винахід пропонує спосіб регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формул І-ІМе або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. Згадані сполуки регулюють сон кількома шляхами, в тому числі шляхом скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та збільшення максимальної тривалості нападу сну.

Згадані сполуки або їхні фармацевтично прийнятні солі вводяться в організм пероральним, назальним, черезшкірним, легеневим, інгаляційним, букальним, сублінгвальним, внутрішньоочеревинним, внутрішньовенним, ректальним, внутрішньоплевральним, внутрішньооболонковим та парентеральним шляхами. Відповідно до одного варіанта, згадані сполуки вводяться перорально. Фахівцю у галузі зрозумілі переваги певних шляхів введення.

Спосіб регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки

Формул І-Ме або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки застосовується для лікування різноманітних розладів сну, в тому числі порушень добового ритму, безсоння, патологій сну, синдрому апное у сні, нарколепсії або гіперсомнії. Відповідно до одного варіанта, спосіб застосовується для лікування порушень добового ритму, наприклад, пов'язаних із перельотами через кілька часових поясів, розладами біоритмів при змінному графіку праці, синдрому затриманої фази сну, синдрому випереджаючої фази сну та розладу 24- годинного циклу сну-неспання. Відповідно до іншого варіанта, спосіб застосовується для лікування безсоння, в тому числі, наприклад, безсоння під впливом сторонніх чинників, безсоння психофізіологічного походження, висотного безсоння, синдрому втомлених ніг, розладу періодичних рухів кінцівок, безсоння медикаментозного походження, наркотичного безсоння, алкогольного безсоння та безсоння, пов'язаного із психічними розладами.

Відповідно до ще одного варіанта, спосіб застосовується для лікування патологій сну, наприклад, сомнамбулізму, нічних кошмарів, порушень поведінки у фазі швидкого сну, скреготання зубами уві сні, енурезу. Відповідно до ще одного варіанта, цей спосіб застосовується для лікування нападів апное у сні, наприклад, апное центрально-нервового походження, обструктивного апное у сні та апное у сні змішаного походження. Крім того, цей спосіб застосовується для лікування інших розладів сну, наприклад, нарколепсії або гіперсомнії.

У деяких варіантах сполука Формул І-Ме застосовується у формі фармацевтично прийнятної солі.

Фахівцю у галузі відомі різноманітні способи одержання фармацевтично прийнятних солей та ідентифікування відповідних солей. Відповідно до одного з варіантів, згадана сполука або її фармацевтично прийнятна сіль включена до складу фармацевтичної композиції.

Термін «розлад сну» у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює стани, відомі фахівцям у галузі як розлади сну, наприклад, стани, відомі як розлади сну, або стани, які запропоновано вважати розладами сну, або стани, щодо яких виявлено, що вони є розладами сну. Дивись, наприклад, (Торпі, «Міжнародна класифікація розладів сну, переглянутий діагностичний та кодувальний довідник» (Погру М.9., Іпіегпайопаї!

Сіазвзійсайноп ої Зієер Оізогаєгв, Немізей: Оіадпозіїс апа Содіпд Мапиа)!. Атеїпсап бієер Оізогаєгв Авзосіайоп;

Воспевзієг, Міппезоїа 1997; та Міжнародну класифікацію захворювань, видання 9, клінічну модифікацію (ІСО-9-

СМ, Іпіегпайопа! Сіавзвійсайоп ої Оівеазев, Міпій Вемуівіоп, Сіїпіса! Модаійсайоп, Майопа! Сепієг ог Неаїтй

Зіайвіїс5, Нуайзуне, МО).

Наприклад, розлади сну можна підрозділяти на безсоння, наприклад, безсоння, викликане внутрішніми, зовнішніми чинниками та розладами добового ритму; порушення сну, наприклад, збудження, розлади переходів від сну до неспання, розлади, пов'язані із фазою швидкого сну, та інші порушення сну; розлади, пов'язані з ментальними, неврологічними та іншими медичними розладами; та інші розлади сну.

До розладів сну, викликаних внутрішніми чинниками, належать, наприклад, психофізіологічне безсоння, порушене сприйняття стану сну, ідіопатичне безсоння, нарколепсія, рецидивна гіперсомнія, ідіопатична гіперсомнія, посттравматична гіперсомнія, обструктивний синдром апное уві сні, синдром апное центрально- нервового походження, синдром альвеолярної гіповентиляції центрально-нервового походження, розлад періодичних рухів кінцівок та синдром втомлених ніг.

До розладів сну під впливом зовнішніх чинників належать, наприклад, неадекватні гігієнічні умови сну, розлад сну під впливом навколишнього середовища, висотне безсоння, розлад регулювання сну, синдром недостатності сну, розлад сну, пов'язаний із встановленням певної межі тривалості, асоціаційний розлад засинання, безсоння під впливом харчової алергії, синдром нічного прийому їжі (пиття), розлад сну, спричинений снодійними засобами, розлад сну, спричинений стимуляторами, розлад сну алкогольного походження та розлад сну, спричинений токсичними речовинами.

До розладів добового ритму сну належать, наприклад, синдром зміни часових зон (переліт через кілька часових поясів), розлад сну, пов'язаний зі змінним графіком праці, нерегулярне чергування сну та неспання, синдром затриманої фази сну та розлад 24-годинного циклу сну-неспання.

До розладів збудження у сні належать, наприклад, безладні прокидання, сомнамбулізм та нічні страхи.

До розладів переходів від сну до неспання належать, наприклад, розлад ритмічних рухів, здригання у сні, мовна активність у сні та нічні спазми ніг.

До розладів сну, пов'язаних із фазою швидкого сну, належать, наприклад, нічні кошмари, параліч у сні, ерекції, пов'язані з порушенням сну, болісні ерекції, пов'язані зі сном, припинення активності синусового вузла, пов'язане із фазою швидкого сну, та поведінковий розлад у фазі швидкого сну.

До інших порушень сну належать, наприклад, скреготання зубами уві сні, енурез, синдром порушення ковтання, пов'язаний зі сном, нічна пароксизмальна дистонія, синдром раптової неочікуваної смерті у сні, первинне хропіння, дитяче апное у сні, природжений синдром гіповентиляції центрально-нервового походження, синдром раптової смерті у дітей та доброякісна міоклонія новонароджених у сні.

Розлади сну виникають також у пацієнтів, які страждають на інші медичні розлади, захворювання або пошкодження, або у пацієнтів, яких лікують іншими засобами та способами, внаслідок чого у пацієнта виникає утруднення засинання та/або підтримання стану сну, або ж сон не забезпечує відновлення сил, наприклад, пацієнт відчуває депривацію сну. Наприклад, у деяких осіб виникають розлади сну після процедур, пов'язаних із лікуванням інших захворювань, наприклад, хіміотерапії або хірургічних втручань, або внаслідок болю або інших ефектів фізичних пошкоджень.

У галузі добре відомо, що певні медичні розлади, наприклад, розлади центральної нервової системи (ЦНО), наприклад, ментальні або неврологічні розлади, як-от стани неспокою, страху або тривоги, можуть включати пов'язану зі сном компоненту, наприклад, депривацію сну. Крім того, лікування пов'язаної зі сном компоненти розладів ЦНС може також мати сприятливий ефект полегшення інших симптомів, пов'язаних зі згаданим розладом. Таким чином, цей винахід охоплює також спосіб лікування таких медичних розладів.

До розладів сну, пов'язаних із ментальними розладами, належать, наприклад, психози, розлади настрою, стани неспокою, страху або тривоги, панічні стани, звикання до наркотиків тощо. До конкретних ментальних розладів належать, наприклад, депресія, обсесивно-компульсивний розлад, афективний невроз або розлад, депресивний невроз або розлад, невроз неспокою, страху або тривоги, дистимія, розлад поведінки, розлад настрою, шизофренія, маніакально-депресивний психоз, делірій та алкоголізм.

До розладів сну, пов'язаних із неврологічними розладами, належать, наприклад, церебральні дегенеративні розлади, деменція, паркінсонізм, хорея Гантінгтона, хвороба Альцгеймера, фатальне родинне безсоння, епілепсія, пов'язана зі сном, електричний епілептичний стан сну та головні болі, пов'язані зі сном. До розладів сну, пов'язаних з іншими медичними розладами, належать, наприклад, сонна хвороба, нічна серцева ішемія, хронічне обструктивне легеневе захворювання, астма, пов'язана зі сном, шлунково-стравохідний рефлюкс, пов'язаний зі сном, пептична виразка та синдром фіброзу.

У деяких випадках розлади сну пов'язані з болем, наприклад, із невропатичним болем, пов'язаним із синдромом втомлених ніг; мігренню; гіпералгезією, фіброміалгією; підвищеною або обтяженою больовою чутливістю, наприклад, із гіпералгезією, каузалгією та алодинією; гострим болем; пекучим болем; атипічним болем обличчя; невропатичним болем; болем у спині; синдромом ! та синдромом І комплексного регіонального болю; артритним болем; болем від спортивних травм; болями інфекційного походження, наприклад, ВІЛ, післяполіомієлітним синдромом та постгерпетичною невралгією; фантомними болями кінцівок; пологовими переймами; болями при раку; болями після хіміотерапії; післяїінфарктними болями; післяопераційними болями; невралгією; станами, пов'язаними з болями у внутрішніх органах, в тому числі із синдромом подразненої кишки, мігренню та ангіною.

До інших розладів сну належать, наприклад, короткий сон, надмірно довгий сон, синдром проміжного стану (між сном та неспанням), фрагментарна міоклонія, підвищена пітливість у сні (гіпергідроз), розлади сну менструального походження, розлад сну, пов'язаний з вагітністю, страхітливі галюцинації під впливом снодійних засобів, пов'язане зі сном тахіпное, пов'язаний зі сном ларингоспазм та синдром асфіксії у сні.

Безсоння звичайно підрозділяється на затримання засинання, коли особа потребує більше ніж З0хв. для засинання, та порушення підтримання сну, коли особа на протязі очікуваного періоду сну перебуває в стані неспання більше ніж ЗОхв. або, наприклад, прокидається до бажаного часу прокидання з утрудненням або неможливістю повторного засинання. Описані в цій заявці сполуки можуть бути ефективними при лікуванні затримання засинання та порушення підтримання сну, безсоння, що виникає внаслідок порушення регуляції добового ритму, або безсоння, що є наслідком розладів ЦНС. Одним із варіантів здійснення винаходу є лікування порушення регуляції добового ритму у пацієнта. Іншим варіантом є лікування пацієнта від безсоння, що є наслідком порушення настрою. Відповідно до інших варіантів, пацієнта лікують від апное у сні, сомнамбулізму, нічних страхів, синдрому втомлених ніг, затримання засинання та/або порушення підтримання сну, або, відповідно до варіантів, яким віддається перевага, від затримання засинання або порушення підтримання сну. Описані сполуки можуть бути ефективними для лікування затримання засинання. Описані сполуки можуть бути ефективними також для лікування порушень підтримання сну.

Режим дозування при застосуванні згаданих сполук добирається з урахуванням різноманітних чинників, у тому числі типу, виду, віку, маси тіла, статі та стану здоров'я пацієнта; тяжкості стану, що підлягає лікуванню; способу введення сполуки; функції нирок та печінки у пацієнта; та конкретної застосовуваної сполуки або її солі. Пересічний фахівець у галузі медицини або ветеринарії може без утруднень визначити та призначити хворому ефективну кількість лікарського засобу, необхідну для профілактики, протидії або припинення розвитку патологічного стану.

Дози сполук відповідно до цього винаходу для перорального введення при застосуванні для досягнення вищезазначених ефектів, варіюють у діапазоні від приблизно 0,05мг на добу до 5000мг на добу. Ефективні кількості описаних сполук у типових випадках лежать у межах від приблизно 0,01мг/кг на добу до приблизно 100мг/кг на добу; перевага віддається кількостям від 0,1мг/кг на добу до приблизно 1Омг/кг на добу. Способи застосування описаних сполук відповідно до цього винаходу можна знайти у монографії Ремінгтона

І«Фармацевтична наука та практика» (Ветіпдіоп: Ше Зсівепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 191" едйоп, Маск

Рибіїзпіпо Со., Еазіоп, РА (1995)))|.

Наприклад, у деяких варіантах сіль сполуки, що містить аміногрупу або іншу групу основного характеру, з кислотою одержують шляхом проведення реакції згаданої сполуки з відповідною органічною або неорганічною кислотою, наприклад, із хлороводнем, бромоводнем, оцтовою кислотою, хлорною кислотою тощо. Сполуки, що містять четвертинну амонієву групу, містять також протиіїон, наприклад, хлорид, бромід, йодид, ацетат, перхлорат тощо. До інших прикладів таких солей належать гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, метансульфонати, нітрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартрати (наприклад, (к)-тартрати, (-)- тартрати та їхні суміші, в тому числі рацемічні суміші), сукцинати, бензоати та солі з амінокислотами, наприклад, із глутаміновою кислотою.

Солі сполук, що містять карбоксил або іншу функціональну групу кислотного характеру, одержують шляхом проведення реакції з відповідною основою. Такі фармацевтично прийнятні солі одержують із застосуванням основ, які постачають фармацевтично прийнятні катіони; до таких солей належать солі лужних металів (особливо натрію та калію), солі лужноземельних металів (особливо кальцію та магнію), солі алюмінію та солі амонію, а також солі, одержані із застосуванням фізіологічно прийнятних органічних основ, наприклад, триметиламіну, триетиламіну, морфоліну, піридину, піперидину, піколіну, дициклогексиламіну, М,М'-дибензил- етилендіаміну, 2-гідроксіетиламіну, біс-(2-гідроксіетил)аміну, три-(2-(2-гідроксіетил)аміну, прокаїну, дибензилпіперидину, М-бензил-В-фенетиламіну, дегідроабіетиламіну, М,М'-біс-дегідроабіетиламіну, глюкаміну,

М-метилглюкаміну, колідину, хініну, хіноліну та основних амінокислот, наприклад, лізину та аргініну.

Відповідно до деяких варіантів, певні сполуки та їхні солі існують також у формі сольватів, наприклад, гідратів, і цей винахід охоплює кожний із сольватів та їхні суміші.

Відповідно до одного варіанта здійснення винаходу, описані у цій заявці сполуки та їхні фармацевтично прийнятні солі застосовують у складі фармацевтичних препаратів у комбінації із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. До придатних фармацевтично прийнятних носіїв належать інертні тверді наповнювачі та стерильні водні або органічні розчини. Згадані сполуки присутні у таких фармацевтичних композиціях у кількостях, достатніх для забезпечення бажаних дозованих кількостей в межах діапазону, описаного у цій заявці. Способи виготовлення та застосування описаних сполук відповідно до цього винаходу можна знайти у вищезгаданій монографії Ремінгтона.

У типових випадках сполуки готують для перорального застосування, при цьому описані сполуки поєднують із придатним твердим або рідким носієм або розріджувачем для виготовлення таблеток, капсул, пілюль, порошків, сиропів, розчинів, суспензій тощо.

Таблетки, пілюлі, капсули тощо містять від 195 (мас.) до 9995 (мас.) активного інгредієнта, а також в'яжуче, наприклад, трагантову камедь, аравійську камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, наприклад, дикальційфосфат; розпушувальну речовину, наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або альгінову кислоту; змащувальну речовину, наприклад, стеарат магнію; та/або підсолоджувач,

наприклад, сахарозу, лактозу, сахарин, ксиліт тощо. Якщо формою дозованої одиниці є капсула, то вона часто містить, на додаток до матеріалів вищезгаданих типів, рідкий носій, наприклад, жирну олію.

Відповідно до деяких варіантів, присутні також різноманітні інші матеріали у формі покриттів або з метою модифікування фізичної форми дозованої одиниці. Наприклад, відповідно до деяких варіантів, таблетки можуть мати оболонку із шелаку, цукру або обох цих матеріалів. Відповідно до деяких варіантів, сироп або еліксир містить, окрім активного інгредієнта, сахарозу як підсолоджувач, метил- та пропілпарабени як консерванти, барвник та смакоароматичну домішку, наприклад, вишневий або апельсиновий ароматизатор тощо.

Відповідно до деяких варіантів, які стосуються парентерального застосування, описані сполуки або їхні солі, сольвати чи поліморфні модифікації можна поєднувати зі стерильними водними або органічними середовищами для виготовлення розчинів або суспензій для ін'єкцій. Перевага віддається композиціям для ін'єкцій у формі водних ізотонічних розчинів або суспензій. Ці композиції можуть бути стерилізованими та/або містять допоміжні речовини, наприклад, консерванти, стабілізатори, змочувачі або емульгатори, солюбілізатори, солі для регулювання осмотичного тиску та/"або буферні сполуки. Крім того, вони можуть містити також інші терапевтично цінні речовини. Ці композиції виготовляють відомими способами змішування, гранулювання або нанесення покриттів, і вони містять від приблизно 0,195 до 75905, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від приблизно 195 до 5095, активного інгредієнта.

Наприклад, розчини для ін'єкцій виготовляють із застосуванням розчинників, наприклад, кунжутної або арахісової олії, або водного розчину пропіленгліколю, а також у формі водних розчинів водорозчинних фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук. Відповідно до деяких варіантів, виготовляють дисперсії у гліцерині, рідких поліетиленгліколях та їхніх сумішах з оліями. За звичайних умов зберігання та застосування ці препарати містять консерванти для запобігання розвитку мікроорганізмів. Терміни «парентеральне застосування» та «застосовуваний парентерально» стосуються способів введення в організм, відмінних від ентерального та місцевого введення, які здійснюються звичайно шляхом ін'єкцій та включають як необмежувальні приклади внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоартеріальне, внутрішньооболонкове, внутрішньокапсульне, внутрішньоорбітальне, внутрішньосерцеве, внутрішньошкірне, внутрішньоочеревинне, трахеальне, підшкірне, субкутикулярне, внутрішньосуглобове, підкапсульне, субарахноїдне, інтраспінальне та внутрішньогруднинне впорскування та вливання.

Для ректального введення придатні фармацевтичні композиції у формах, наприклад, препаратів для місцевого застосування, супозиторіїв або клізм. Супозиторії доцільно виготовляти із жирових емульсій або суспензій. Такі композиції можуть бути стерилізованими та/або містити допоміжні речовини, наприклад, консерванти, стабілізатори, змочувачі або емульгатори, солюбілізатори, солі для регулювання осмотичного тиску та/(або буферні сполуки. Крім того, вони можуть містити також інші терапевтично цінні речовини. Ці композиції виготовляють відомими способами відповідно змішування, гранулювання або нанесення покриттів і містять від приблизно 0,195 до 7595, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від приблизно 190 до 50905, активного інгредієнта.

Відповідно до деяких варіантів, вищезгадані сполуки вводять до складу композицій, призначених для постачання активної речовини шляхом введення через легені, наприклад, введення аерозольної композиції, що містить активну речовину, за допомогою, наприклад, розпилювача з ручним насосом, пульверизатора або інгалятора для введення відміряної дози під тиском. Відповідно до деяких варіантів, придатні композиції такого типу містять також інші інгредієнти, наприклад, антистатики, для підтримання описаних сполук у стані ефективних аерозолів.

Пристрій для застосування лікарських засобів у формі аерозолів включає придатний аерозольний контейнер із дозувальним клапаном, який містить описану аерозольну фармацевтичну композицію та корпус- маніпулятор, пристосований для утримання контейнера та забезпечення видавання лікарського засобу.

Контейнер пристрою для видавання лікарського засобу має газовий простір, об'єм якого перевищує приблизно 1595 загального об'єму контейнера. Полімер, призначений для легеневого застосування, часто є розчиненим, суспендованим або емульгованим у суміші розчинника, поверхнево-активної речовини та пропелента. Суміш знаходиться під тиском у контейнері, герметично закритому дозувальним клапаном.

Для назального застосування можна застосовувати або твердий, або рідкий носій. Твердий носій включає грубозернистий порошок, що має розмір частинок у межах, наприклад, від приблизно 20мкм до приблизно 50Омкм, і така композиція вводиться в організм шляхом швидкої інгаляції через носові проходи. Відповідно до деяких варіантів, де вживається рідкий носій, композиція застосовується у формі назального спрею або крапель і містить олійні або водні розчини активних інгредієнтів.

Маються на увазі також композиції, що являють собою дозовані лікарські форми швидкого диспергування, відомі також під назвою «флеш-доз». Зокрема, за деякими варіантами здійснення цього винаходу, лікарські засоби вводяться до складу композицій, з яких активний інгредієнт вивільнюється за короткий період часу, наприклад, як правило, менше за 5хв., відповідно до варіанта, якому віддається перевага, менше за приблизно 90с, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, менше за приблизно З0бс, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, за приблизно 10-15с. Такі композиції придатні для введення в організм пацієнта різноманітними шляхами, наприклад, шляхом вміщення у порожнину тіла або нанесення на вологу поверхню тіла або на відкриту рану.

У типових випадках «флеш-доза» є твердою дозованою формою для перорального застосування, яка швидко розпадається у роті і, отже, не вимагає значних зусиль для ковтання та забезпечує швидке проковтування активної сполуки або її всмоктування через слизові мембрани ротової порожнини. За деякими варіантами, відповідні форми швидкого диспергування застосовуються також в інших випадках, в тому числі для обробки ран та інших пошкоджень тіла та лікування хворобливих станів, коли вивільнення лікарської речовини під впливом води, що подається ззовні, неможливе.

Форми «флеш-доз» відомі у галузі; дивись, наприклад, шипучі лікарські форми та покриття для швидкого вивільнення нерозчинних мікрочастинок за (патентами США Ме5,578,322 та Ме5,607,697|; ліофілізовані піни та рідини за (патентами США Ме4,642,903 та Мо5,631,023); лікарські форми, одержані розбризкуванням розплавів, за (патентами США Мо4,855,326, Мо5,380,473 та Мо5,518,730|; виготовлення вільних твердих форм за (патентом США Моб,471,992|; матричний носій на основі сахариду та рідкі в'яжучі за (патентами США

Ме5,587,172, Мо5,616,344, Моб,277,406 та Мо5,622,7191; та інші форми, відомі в галузі.

Аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу виготовляються також у формі композицій для «імпульсного вивільнення», при цьому згаданий аналог вивільнюється із фармацевтичної композиції у низці епізодів (тобто імпульсів). Аналоги локсапіну виготовляються також у формі композицій «пролонгованого вивільнення», при цьому аналог безперервно вивільнюється із фармацевтичної композиції на протязі тривалого періоду часу.

Маються на увазі також композиції, наприклад, рідкі композиції, які включають циклічні або ациклічні капсулювальні або сольвативні агенти, наприклад, циклодекстрини, прості поліефіри або полісахариди (наприклад, метилцелюлозу), або, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, поліаніонні похідні В-циклодекстрину, в яких група сульфонату натрію відділена від ліпофільної порожнини місточковою групою алкілового простого ефіру або полісахаридом. Відповідно до одного варіанта, згаданим агентом є метилцелюлоза. Відповідно до іншого варіанта, згаданим агентом є поліаніонне похідне рД-циклодекстрину, в якому група сульфонату натрію відділена від ліпофільної порожнини місточковою групою бутилового простого ефіру, наприклад, САРТІБОІЇ9 (Сурех, Омепапа, К5). Фахівець у галузі може визначити відповідні співвідношення кількостей згаданого агента та описаної сполуки у композиції шляхом приготування розчину агента у воді, наприклад, у концентрації 4095 (мас), виготовлення послідовних розведень, наприклад, для приготування розчинів концентрації 2095, 1095, 590, 2,595, 095 (контроль) тощо; додання надлишку описаної сполуки (у порівнянні з кількістю, яка може бути солюбілізована агентом); змішування у відповідних умовах, наприклад, при нагріванні, механічному перемішуванні, обробці ультразвуком; центрифугування або фільтрування одержаних сумішей для одержання прозорих розчинів; та аналізу цих розчинів для визначення концентрації описаної сполуки.

Окрім терапевтичних композицій, описаних вище, терапія із застосуванням сполук відповідно до цього винаходу факультативно включає їх застосування у комплексі з однією або кількома схемами терапії, наприклад, із лікарськими засобами або фізичними або поведінковими чинниками (наприклад, фототерапією, електростимулюванням, модифікуванням поведінки, когнітивною терапією, коригуванням добового ритму тощо). Така практика зветься «комплексною терапією». До інших терапевтичних засобів у складі комплексної терапії належать терапевтичні засоби, відомі фахівцю у галузі як бажані в комбінації зі сполуками відповідно до цього винаходу, наприклад, терапевтичні засоби, відомі в галузі, або запропоновані чи віднайдені у галузі терапевтичні засоби для лікування розладів сну або лікування захворювань, пов'язаних із розладами сну, наприклад, засоби терапії будь-якого з розладів сну або інших патологічних станів, згаданих у цьому описі.

Відповідно до деяких варіантів, сполуки відповідно до цього винаходу застосовують як складовий елемент комплексної терапії, тоді як в інших варіантах їх застосовують для монотерапії.

Як правило, описані сполуки застосовують як засіб монотерапії.

Для фахівця у галузі зрозуміло, що терапія, застосовувана у комбінації зі сполуками відповідно до цього винаходу, спрямована на той самий чинник розладу, на який спрямовані сполуки відповідно до цього винаходу, або на інший чинник. Застосування сполук відповідно до цього винаходу може бути першим терапевтичним заходом, після якого застосовується інша терапія; або, відповідно до альтернативного варіанта, спершу застосовується інша терапія. Іншою терапією може бути будь-яка відома в галузі терапія, призначена для лікування, профілактики або послаблення симптомів розладу, на який спрямована терапія, наприклад, розладу сну, або інших розладів, наприклад, інших розладів ЦНС. Крім того, деякі варіанти здійснення цього винаходу передбачають застосування сполук у комбінації з іншими відомими способами терапії розладу, на який спрямована терапія. Крім того, згадана інша терапія включає будь-який чинник, що сприятливо впливає на пацієнта при його застосуванні у комбінації з описаними сполуками.

Наприклад, у деяких варіантах, де іншою терапією є фармацевтичний засіб, він застосовується у формі окремої композиції або у складі тієї самої композиції, яка містить сполуку відповідно до цього винаходу.

Сполука відповідно до цього винаходу застосовується у комплексній терапії спільно з одним або кількома наявними на ринку, патентованими або рецептурними лікарськими засобами, необмежувальними прикладами яких є антигістаміни, бактерициди, фунгістатики, герміциди, гормони, антипіретики, протидіабетичні засоби, бронхорозширювальні засоби, протипроносні засоби, антиаритмічні засоби, засоби для розширення коронарних судин, глікозиди, спазмолітичні засоби, протигіпертензивні засоби, антидепресанти, заспокійливі засоби, інші психотерапевтичні засоби, стероїди, кортикостероїди, аналгетики, засоби проти застуди, вітаміни, транквілізатори, снодійні засоби, контрацептиви, нестероїдні протизапальні засоби, засоби для зниження рівня глюкози у крові, засоби для зниження рівня холестерину, антиконвульсанти, інші протиепілептичні засоби, імуномодулятори, антихолінергічні засоби, симпатолітичні засоби, симпатоміметики, судинорозширювальні засоби, антикоагулянти, антиаритмічні засоби, простагландини з різною фармакологічною активністю, діуретики, снодійні засоби, антигістаміни, протипухлинні засоби, онколітичні засоби, антиандрогени, протималярійні засоби, антилепрозні засоби та різноманітні інші типи лікарських засобів. |Дивись монографію

Гудмена та Джильмана «Основи Тераті»(бСоодтап апа Сійтап Те Вазі5 ої Тпегарешісв (Еідпіп Еайіоп,

Регдатоп Ргевв5, Іпс., ОБА, 1990)) та довідник Тпе Мегек Іпаех (ЕІємепій Еайіоп, Мегск 4 Со., Іпс., ОА, 1989)|.

Необмежувальними прикладами лікарських засобів, що застосовуються у комбінації зі сполуками відповідно до цього винаходу, є АМВІЕМУ 5ТІІ МОХУ (зольпідем-тартрат), індиплон, ЕЄТОВВА (есзопіклон),

МЕШОВОМТІМУ (габапентин), ІМВІСА? (прегабалін), еплівансерин, 5ОМАТА? |(залеплон), ЕБТОВВА (есзопгклон), 2ОРІСІОМЕ (імован), СЕБУВЕЇ (тразодон-гідрохлорйид), ЗЕВООШЕЇІ? (кветіапін-фумарат),

СІ О7АНВІЇЗ (клозапін), 7-УРВЕХА (оланзапін), ВІЗРЕВОАЇІ У (рисперидон), М100907 та | ОМЕ5ТА.

Відповідно до одного з варіантів, сполуки відповідно до цього винаходу є корисними при застосуванні в комбінації з механотерапією, наприклад, зі СРАР. "СРАР", або "безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах", являє собою механічний пристрій для лікування апное у сні та інших пов'язаних зі сном розладів дихання (в тому числі хропіння). Лікування за допомогою пристрою СРАР у типових випадках застосовують через ніс або через рот пацієнта.

При лікуванні за допомогою СРАР пацієнт під час сну має на носі щільно прилягаючу пластикову маску.

Маска приєднана до нагнітального насоса, який подає повітря у ніс, створюючи позитивний тиск у дихальних шляхах пацієнта. Принцип цього способу полягає в тому, що підвищений тиск у дихальних шляхах забезпечує механічний «розширювальний» вплив, який запобігає спаданню дихальних шляхів або послаблює таке спадання і, отже, протидіє обструктивному апное у сні. Хоча у більшості пацієнтів при лікуванні СРАР спостерігається ефективний терапевтичний результат, численні пацієнти не можуть витримувати пристрій або тиск і відмовляються від лікування. Крім того, сучасні дослідження із застосуванням потайного моніторингу показали, що показники довготривалого додержання режиму лікування є дуже низькими. Відомо, що пацієнти знімають маски під час сну.

Відповідно до одного аспекту, сполуки відповідно до цього винаходу застосовуються у поєднанні із пристроєм СРАР для сприяння засинанню. Відповідно до іншого аспекту, сполуки відповідно до цього винаходу застосовуються у поєднанні із пристроєм СРАР для покращення сну. Відповідно до ще одного аспекту, сполуки відповідно до цього винаходу застосовуються у поєднанні із пристроєм СРАР для покращення додержання режиму лікування стосовно лікування СРАР. Не розглядаючи теоретичних аспектів, автори винаходу вважають, що при застосуванні до пацієнта ефективної кількості снодійної сполуки відповідно до цього винаходу у поєднанні з лікуванням СРАР пацієнт буде спати краще та більш глибоко і, отже, ймовірність зняття маски знижуватиметься.

Відповідно до одного варіанта, сполуку відповідно до цього винаходу вводять в організм перед лікуванням

СРАР. Відповідно до іншого варіанта, сполуку відповідно до цього винаходу вводять в організм практично одночасно із сеансом лікування СРАР. Відповідно до одного з варіантів, паралельне введення ефективної кількості сполуки за винаходом здійснюється шляхом додання додаткового аерозольного каналу до вузла підвищеного тиску пристрою СРАР, таким чином, сполука відповідно до цього винаходу надходить в організм пацієнта у розпиленій формі через носову або ротову маску пристрою СРАР. Відповідно до альтернативного варіанта, ефективну кількість сполуки можна додавати до води або завантажувати у резервуар для рідини, який є типовою складовою частиною лікувального пристрою СРАР.

При застосуванні лікування за допомогою маски СРАР сполука відповідно до цього винаходу вводиться у низькій концентрації протягом усієї ночі або у більш високих концентраціях у формі болюсу у різні моменти часу на початку ночі та на протязі ночі.

Усі згадані в цьому описі публікації та патентні документи включено до опису шляхом посилання, так, якби в описі містилися конкретні та індивідуальні вказівки про включення кожної такої публікації або документа до опису шляхом посилання. Цитування публікацій та документів не означає визнання відношення їх до відомого стану техніки та не означає такого визнання щодо їхнього змісту або дати. При розгляді поданого опису винаходу для фахівців у галузі має бути зрозуміло, що винахід можна здійснювати у різноманітних варіантах та що поданий опис та наведені нижче приклади мають за мету тільки ілюстрацію винаходу та не обмежують обсяг формули винаходу.

Приклад 1. Синтез аналогів локсапіну

Сполуки відповідно до цього винаходу та відповідні похідні можна синтезувати способами, відомими фахівцям у галузі.

Приклад 2. Снодійні властивості сполук відповідно до цього винаходу

Сон ссавців можна поділити на сон у періоди швидких рухів очних яблук (швидкий сон), який супроводжується значною активністю головного мозку, та періоди нешвидкого сну, який супроводжується зниженою активністю головного мозку. У типових випадках основну частку нормального сну у нічний час становить нешвидкий сон, і, таким чином, накопичення нешвидкого сну може бути мірою загального накопичення сну; наприклад, значне зменшення частки нешвидкого сну може бути пов'язане з безсонням та накопиченням «боргу сну», наприклад, накопиченої фізіологічної потреби у сні, яка має тенденцію утримуватися до накопичення достатньої кількості додаткового сну. Таким чином, збільшення часу нешвидкого сну, пов'язане з лікуванням, може бути показником ефективності лікування безсоння.

Якість сну можна пов'язати з безперервністю сну або підтриманням сну. Наприклад, пацієнт, що страждає на апное, багато разів прокидається за час сну, наприклад, такий пацієнт зазнає утруднень у підтриманні безперервного сну. Хоча такий пацієнт може накопичити типову тривалість нічного сну, наприклад, 8год., його сон не забезпечує відпочинку або відновлення сил внаслідок частого прокидання, спричиненого апное. Таким чином, збільшення найдовшого нападу неушкодженого сну (Ш5В; відомий також під назвою найдовшого нападу сну), пов'язане з лікуванням, може бути характеристикою ефективності лікування з точки зору покращення безперервності сну і, отже, лікування безсоння, пов'язаного з порушенням підтримання сну.

Характеристики періодів сну-неспання, рухової активності та температури тіла досліджуються на самцях пацюків лінії М/ізтаг, яким вводять досліджувану сполуку (тобто аналог локсапіну) спочатку у дозі 10мг/кг. Для вибору сполук випробовуються збільшені та зменшені дози (наприклад, до 45мг/кг та зі зменшуванням до досягнення неефективної дози). Досліджувані сполуки вводяться о СТ-18, тобто на піку періоду домінування активності (через бгод. після вимикання світла), і спричиняють снодійні (присиплювальні) ефекти, які характеризуються збільшенням тривалості нешвидкого сну, підвищенням безперервності сну, але без ознак пригнічення швидкого сну або реактивного безсоння.

Характеристики періодів сну-неспання, рухової активності та температури тіла було досліджено іп мімо при застосуванні деяких описаних снодійних засобів (наприклад, сполук 1, 2, 3, 5,6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 19, 20, 21, 23, 30, 31, 32, 39, 40, 42, 46, 50, 51, 52, 54, 56 та 58) та інших сполук, перелічених у Таблиці 1. Дорослих самців пацюків лінії М/ізіаг (маса тіла на момент операції 250г, постачальник - фірма Спапез Вімег І арогаюгієв,

М/Ітіпдюп МА) анестезували (295 ізофлурану у кисні для медичних цілей) та хірургічно підготовляли шляхом черепної імплантації для забезпечення можливості реєстрації хронічної електроенцефалограми (ЕЕС) та електроміограми (ЕМО). Моніторинг температури тіла та рухової активності здійснювали за допомогою мініатюрного передавача Міпі-Мійег (виріб фірми Вепа, ОВ), хірургічно вживленого у черевну порожнину.

Черепний імплантат складався із гвинтів з нержавіючої сталі (двох лобових (3,2 від тімені у передній частці гіпофізу (АР), 22,0 від середньої лінії (МІ)) та двох потиличних (-6,9 АР, 55,5 МІ)) для реєстрації ЕЕС. Для реєстрації ЕМО під винними трапецієподібними м'язами встановлювали два дроти з нержавіючої сталі із фторопластовим (Тейоп") покриттям. Перед хірургічною операцією усі провідники приєднували шляхом паяння до мініатюрного з'єднувального вузла і піддавали газовій стерилізації оксидом етилену. Вузол імплантату закріплювали на черепі за допомогою стоматологічного акрилового полімеру. Період відновлення після хірургічного втручання становив щонайменше три тижні.

Кожного пацюка весь час тримали у індивідуальній дослідній клітці, вміщеній в окремий вентильований відсік спеціально виготовленого стелажу з нержавіючої сталі. Кожна клітка була обладнана стояком з фільтром на верхньому кінці та шарніром-комутатором з низьким поворотним моментом. Тварини мали вільний доступ до корму та води. На протязі дослідження підтримувався 24-годинний цикл освітлення та темряви (12год. світла, 12год. темряви). Тварин залишали у спокої протягом щонайменше 48год. перед введенням сполук та протягом такого самого періоду після введення.

Стани сну та неспання визначали із застосуванням системи моніторингу сну та неспання та фізіологічного контролю "ЗСОНВЕ-2000 (виріб фірми Еуртоп, УУогсевієї, МА), побудованої на основі інтернету. Система забезпечувала моніторинг підсиленої ЕЕСі (діапазон 1-30Гц), інтегральної ЕМО (діапазон 10-100Гцу), температури тіла та неспецифічної рухової активності (І МА) методами телеметрії, а також безперервний та одночасний моніторинг питної активності. Стани збудження класифікувалися в оперативному режимі через кожні 10 с як нешвидкий сон (МАЕМ), швидкий сон (ВЕМ), неспання або неспання з переважанням тета-ритму.

Показники загальної питної активності та рухової активності та температура тіла кількісно визначалися та реєструвалися щохвилини із застосуванням алгоритмів виділення особливостей ЕЕ та порівняння зі зразками. З цих даних одержували характеристику тривалості найдовшого безперервного нападу сну (І О5В).

В алгоритмі класифікації застосовувалися індивідуально визначені шаблони станів збудження в ЕЕСї плюс критерії ЕМО для розрізнення швидкого сну та неспання з переважанням тета-ритму, плюс контекстуальні правила, залежні від поведінки (наприклад, якщо тварина п'є, то вона не спить). Інтенсивність питної активності та рухової активності (І МА) реєструвалися через кожні 10 с, а температура тіла - через кожну хвилину. Рухова активність детектувалася телеметричним приймачем (Міпі-Міцег), розташованим під кліткою.

Телеметричні параметри (І МА та температура тіла) не становили частину алгоритму оцінки; отже, оцінювання сну та телеметричні дані становили незалежні масиви виміряних даних.

Сполуки вводили тваринам о СТ-18, тобто на піку періоду домінування активності, із забезпеченням достатнього періоду для спостереження за часовим перебігом ефекту досліджуваних сполук до вмикання світла (через бгод. після введення). Сполуки суспендували у стерильному розчині метилцелюлози концентрації 0,2595 або 0,595 (1-2мл/кг). Введення здійснювали перорально у формі харчових кульок.

Застосовувалася схема дослідження паралельних груп. Контрольних тварин, що одержували носій, вибирали з великого масиву (М»200): вибирали підгрупу з масиву контрольних тварин на основі комп'ютерного порівняння з базовим рівнем для групи тварин, які одержували активні сполуки, визначеним за 24год. до введення.

Були визначені параметри МАЕМ та ГШ5В для похідних локсапіну, наприклад, Сполук 1,2, 3, 5,6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 17, 19, 20, 21, 23, 30, 31, 32, 39, 40, 42, Аб, 50, 51, 52, 54, 56 та 58 та для інших сполук, вказаних у

Таблиці 1. Типові результати подано в Таблиці 6.

Таблиця 6. Снодійні властивості" сполук

Ме | доза МЕЕМ | БВ О5В 1 бою 25771 1 396 | 18,8-53,0 м 3 | ("99518 10.1... | 19,76 70 | 49ж5 | 9,2ж3,4 1 1 771. 2| з | 717 23! 3 | ющющ| 852,6 337 12,60-3,4 2827 9,6-2,0 1 1 17117711 зі з р 30, 3 | («| 9,233 32--8 6.13-1,8 30ж7 | 10,75-24 шити шшшишш 3 | ющ (| 135540 311 3 | щююБКмх 11757, 3829 8,73,3 428 01 20,72,9 11 І 3 1 | 10551 33 | 3 | 171 | 465 17,0--5,0 348 16--2,6 112 1717 1 т г с» и ШЕ ПО ПН

410 | 2759 | 13535 | 10 | з3ж5 |15252 11 111 3 | 434 | 3 | 1717 47410 | 16,753,0 1487 | 4,5527 пиши ши ши 1... юю 411,6 367 1 17,74, 3 4 юЮюДюмБ | 17544 | Юм, | 89537 з0ж8 | 11153,7 1 |. ЮК Д1ь53 шлю 3 | | 170-459 31 3757 | 155532 -і1-6 | 342,6 1. (17783 шшишшшшши 121 3 | юЮюБМл | 8330 51 3 | 11 4910 | 185,152,1 499 )/|10,153,6 17 шити 141 3 | ЮК, | -29518 5 З 2657 5,114 246 | 15,9:2,3 шин шшнн 41 1 піз 1 за 3 | 11717711 39510 5,0-Е2,0 2356 | 11,15-2,9 17 11777771 191.3 |. юЮщЦМ | 18565353 3 11,74,0 20ж4 | 11,752,3 11 пиши 2 3 1 пЕшшшншишш -Н15 4,7-2,3 348 | 12,252,5 3 1 | зв 307 | 7,6ж4 434 16,4-2,9 ждоза у мг/кг; значення МКЕМ та 105 у хвилинах

Приклад 3. Скринінг побічних ефектів за Ірвіном

Скринінг за Ірвіном (Іпміп) може забезпечити одержання корисної інформації про можливі побічні ефекти сполук на загальні фізіологічні та поведінкові функції. Скринінг виконується шляхом введення досліджуваних сполук перорально у 0,2595 розчині метилцелюлози самцям пацюків лінії М/івіаг, які часто застосовуються для таких досліджень і для яких легко одержати базові характеристики.

При скринінгу за Ірвіном тестуються численні параметри організму тварин, які одержують досліджувані сполуки. Наприклад, скринінг може включати: ефекти, що мають місце у клітках, наприклад, розсіювання, швидкість дихання, рухову активність, неспокій, страх, алертність, апатію та екзофтальм; ефекти, що виявляються на відкритому просторі, збудження перенесення, переміщення у просторі, блефароптоз, переляк, піднімання хвоста, пілоерекцію, уникнення дотику, позиційну пасивність, каталепсію, випрямлювальний рефлекс, візуальне встановлення, силу хватання, реакцію вушних раковин, реакцію рогівки, реакцію на біль та маневрування між дротами; параметри, що спостерігаються при контактному дослідженні, наприклад, ціаноз, шкірний кровотік, гіпотермію, тонус тіла, розмір зіниць, реакцію зіниць на світло, сльозоточивість, розчісування, почервоніння, слинотечу та спровоковане кусання; загальні оцінки, наприклад, полохливість, збуджуваність, аномальну ходу, аномальну поставу тіла, тремор, сіпання, конвульсії, дивну поведінку, корчі, подавання голосу, діарею, кількість дефекацій, кількість сечовипускань, передсмертний стан, летальність та детектовані аномалії. Подальші подробиці можна знайти у публікації Ірвіна (пміп 5; Рзуспорнаптасоїодіа (Вегі.) 13: 222- 257, 1968) усю інформацію з якої включено до цього опису шляхом посилання.

Скринінг за Ірвіном описаних снодійних засобів виконано фірмою Сомапсе (Ріїпсеїоп, МУ) згідно з вищезгаданою публікацією Ірвіна; стандартною методикою фірми (Сомапсе біапдага Орегаййпд Ргоседиге (діючий переглянутий документ БОР РНАВМ 8,10); відповідними рекомендаціями розпорядчих органів (ІСН (Іпієглайопа! Соттійеє їог Наптопігайоп) Сцідейпе (Торіс 57А; СРМР/ІСН/539/00)) із фармакологічних досліджень безпечності лікарських засобів для людей (листопад 2000); усі процедури, які виконувалися на живих тваринах, відповідали вимогам законів Великобританії, зокрема, Закону 1986 р. про наукові дослідження на тваринах (Апітаіє (Зсієепіййс Ргоседигев) Асі, 1986), який зобов'язує усі лабораторії

Великобританії дотримуватися місцевих етичних правил із метою гарантування, що будь-яке застосування тварин при дослідженнях ретельно розглядається та є виправданим; що належним чином враховані всі можливості відновлення, вдосконалення або заміни методик; та що досягаються високі стандарти зручності та догляду.

Усі застосовані хімічні реактиви були придбані у фірми Соіогсоп, ЦЯ, башога Кепі, ОК, якщо не вказано інше, і мали кваліфікацію «чистий для аналізу» за класифікацією Американського Хімічного Товариства (АС5 геадепі дгаде) або вище. Усі препарати досліджуваних сполук виготовлялися у день введення фірмою

Сомапсе Наїгтодаїе Оізрепзагу. Досліджувані сполуки змішували з 0,2595 водним розчином метилцелюлози у найвищій потрібній концентрації. Зменшені дози одержували шляхом послідовного розведення найвищої концентрації 0,2595 водним розчином метилцелюлози. Рівні дозування виражено через введену кількість досліджуваних сполук без урахування ступеня чистоти активної сполуки. Усі препарати зберігалися при кімнатній температурі (номінально від 107С до 30"С) у закритих посудинах та в умовах захисту від світла.

Відповідну кількість самців пацюків лінії Миівтаг (СпУц((Іх/ВАІ/Нап) ВА: М/Н) одержували від фірми

Спапез Вімег Ца. (Магоаїє, Кепі, Опійей Кіпддот). Пацюки були у віці приблизно 5 тижнів та на момент прибуття важили від 150г до 170г. Тварин вмішували в кількості не більше шести у поліпропіленові клітки розміром 33х15х13см або 45х28х20см із суцільною підлогою та підстилкою з тирси сорту 10 (постачальник

Оаїезапа ца. Спезпіге, Опіей Кіпддот). Перед використанням клітки були вичищені та висушені. У клітки вміщували осикові блоки як форму збагачення навколишнього середовища. Як звичайно, температура та відносна вологість у приміщеннях віварію підтримувалися у прийнятних межах (номінально відповідно 19-2570 та 4095-7095). Приміщення освітлювалися флуоресцентним світлом протягом 12год. кожного з 24-годинних циклів та вентилювалися при щонайменше 15-кратному повітрообміні на годину. Тварини мали вільний доступ до корму (АМІ.(Е).5ОС. (Зресіа! Оівїв Зегиісе5 Ца. У/кнат, Опіей Кіпддот) та водопровідної води увесь час, за винятком періодів обробки. Корм та вода систематично аналізувалися на вміст специфічних компонентів, і в них не було виявлено жодної біологічної або хімічної речовини, яка могла б взаємодіяти з дослідною системою. Після прибуття визначали стан здоров'я тварин та відсутність захворювань. Тварин витримували для акліматизації протягом щонайменше 5 діб. Протягом цього часу тварин ідентифікували за позначками кліток. Перед початком будь-яких експериментальних процедур тварин піддавали ветеринарному огляду для забезпечення їх придатності для досліджень. Перед початком дослідження тварин розподіляли за випадковою схемою по дослідних групах та маркували хвостовими бірками на хвостах у порядку їх попадання до рук експериментатора. По закінченні дослідження тварин піддавали евтаназії.

Кожна тварина один раз одержувала перорально дозу носія або досліджуваної сполуки; доза була однаковою і становила мг/кг. Дози для окремих тварин визначалися на основі індивідуальних значень маси тіла, одержуваних у день дозування.

Вищезгадані параметри скринінгу за Ірвіном систематично оцінювалися у порівнянні з відповідними контрольними показниками. Як правило, зміни відсутніх у нормальних тварин параметрів під впливом лікарських речовин кількісно характеризувалися цілими числами, причому нормі відповідало число 0 (могли застосовуватися також характеристики -7-, що означали відповідно наявність/відсутність). Параметри, наявні у нормальних тварин, характеризувалися цілими числами, які дозволяли реєструвати збільшення та зменшення параметрів. Детальні спостереження виконувалися через ЗОхв., бОхв., 90хв., 18Охв. та Зз00хв. після введення дози. Після введення дози тварин витримували протягом 7 діб, і в цей період їх щоденно оглядали для виявлення явних ознак токсичності або смертності.

Приклад 4. Побічні впливи розкритих сполук на НПЕНС

Серцевий калієвий канал, ПЕНС, відповідає за швидкий затриманий струм випрямлювача (Ік) у шлуночках людини. Цей канал було обрано для оцінювання, оскільки пригнічення Ікг Є найбілош поширеною причиною небажаного потенціального подовження дії на серцеву функцію під впливом несерцевих лікарських засобів.

Збільшена тривалість потенціального впливу спричиняє подовження інтервалу ОТ, який пов'язується з небезпечною шлуночковою аритмією (тріпотіння-мерехтіння шлуночків) (Браун та Рампе - Вгомп А.М.; Ватре

О. (2000) та Рпагптасешіса! Мем 7, 15-20; Натре 0.; Ноу МХ.; Оеппів А.; Вгомп А.М. (1997)); усі відомості із цих публікацій включено до цього опису шляхом посилання). Канали НЕНО експресовані у лінії ниркових клітин людського ембріона (НЕК293), де відсутній ендогенний Ікм. Експресії у клітинах ссавця віддається перевага перед тимчасовою експресією у овоцитах Хепорив, оскільки останні виявляють постійну знижену у 10-100 разів чутливість до блокаторів каналів ПЕНС. Дивись також, наприклад, (РЕВ5 І ей. 411, 28-32; М/вїпсп 9.;

Апіопі Н. (1998); Вазіс Нез Сагаїсо! 93 Зиррі. 1, 125-132; та Мар У.сх.; Сатт А). (1999); та Сііп. Ехр. АПегоу 29 зЗиррі 3, 174-181. Усі відомості з вищевказаних публікацій включено до цього опису шляхом посилання.

Вплив іп міїго описаних снодійних засобів на струм каналу ПЕНО (людський ген, пов'язаний з послідовністю еШег-а-до-д0-) (ік, швидко активуючий затриманий серцевий калієвий струм випрямлювана) визначався фірмою Спаптевзі (СієемеЇапа, ОН) згідно зі стандартними методиками Спаптезі.

Усі застосовані хімічні реактиви були придбані у фірми бідта (51. І оці, МО), якщо не вказано інше, і мали кваліфікацію «чистий для аналізу» за класифікацією Американського Хімічного Товариства (АС5 геадепі дгаде) або вище. Вихідні розчини досліджуваних сполук та терфенадину (позитивного контролю) були виготовлені із застосуванням диметилсульфоксиду (0М5О) та зберігалися у замороженому стані. Робочі концентрації досліджуваних сполук та позитивного контролю виготовлялися шляхом розведення вихідних розчинів у фізіологічному сольовому розчині, буферованому НЕРЕБ5 (М-(2-гідроксіетил|піперазин-М'-(2- етансульфоновою кислотою)|) (НВ-Р5) (склад у мМ): Масі, 137; КСІ, 4,0; Сасіг, 1,8; МосСіг, 1; НЕРЕ5, 10; глюкоза, 10; рН доведено до 7,4 за допомогою МаоОнН; виготовляється раз на тиждень і зберігається до використання охолодженим). Оскільки попередні результати показали, що 0,395 ОМ5О не впливають на струм каналу, усі дослідні та контрольні розчини містили 0,195 ЮОМ5О. Якщо для досягнення заданої концентрації досліджуваної сполуки кінцева концентрація ОМ5О мала перевищувати 0,395, то виконувався додатковий контрольний тест із застосуванням носія з п»2 при найвищій кінцевій концентрації ОМ5О. Дослідні та контрольні розчини виготовлялися з вихідних розчинів щоденно.

Для досліджень використовувалися клітини ниркового епітелію людського ембріону (НЕК293; вихідний штам Атегісап Туре СцішШте СоПесіп, Мапаззаз, МА; субштам СпаптТезі, Сіємеіапа, ОН), трансформований

ДНК аденовірусу 5 та трансфікований КкКДНК ПЕВНО. Стабільні трансфектанти були вибрані шляхом коекспресії з геном резистентності до 2418, вбудованим у експресійну плазміду. Рушійна сила селекції підтримувалася шляхом введення (4418 у середовище культивування. Клітини культивувалися у суміші модифікованого середовища Дюльбекко (Ошцрессоз Моайеай Еадіє Медійт) із живильною сумішшю Мийшієпі Міхіште Б-12 (0-

МЕМ/Е-12), доповненій 1095 сироватки плоду корови, 100ОД/мл натрієвого пеніциліну с, 10Омкг/мл стрептоміцин-сульфату та 50Омкг/мл С418.

Збирання та аналіз даних виконували із застосуванням пакету програм рСІГАМР (Ахоп Іпвігитепів, СА).

Стабільним станом була гранична постійна швидкість зміни параметрів у часі (лінійна часова залежність) до та після застосування досліджуваної сполуки. Для обчислення відсотка блокування відносно контролю використовувалося зменшення амплітуди струму при досягненні стабільного стану.

Усі експерименти виконувалися при кімнатній температурі (18-247С). Кожна комірка використовувалася як свій власний контроль. У комірки, де експресувався ПЕНС, вносили одну концентрацію (1О0мкМ) кожної досліджуваної сполуки (п»3, де п - кількість комірок). Тривалість дії кожної концентрації обмежувалася часом, необхідним для досягнення стабільного стану блокування, однак не перевищувала 10хв. У дві комірки (п»г2) вносили одну концентрацію позитивної контрольної речовини (бОнМ терфенадину). Комірки переносили у детектувальну камеру та заливали надлишком розчину НВ-Р5. Піпетувальний розчин для детектування цільних клітин включав (склад у мМ): аспартат калію, 130; МосСі», 5; ЕСТА (тетраацетат етиленгліколю), 5; АТР (аденозинтрифосфат), 4; НЕРЕБ5, 10; рН доводили до 7,2 за допомогою КОН. Піпетувальний розчин виготовляли партіями, відбирали аліквотні частини, зберігали в замороженому вигляді і щоденно розморожували свіжу аліквотну частину. Піпетки для плям виготовляли зі скляних капілярів із застосуванням пристрою Р-97 для витягування мікропіпеток (З5ицег Іпзіпитепів, СА). Для реєстрації сигналу від цільних клітин застосовувався стандартний підсилювач для плям. Перед перетворенням у цифрову форму сигнали струму обробляли на фільтрі нижніх частот, встановленому на 1/5 частоти опитування.

Блокування струму ПЕНС у початковому та стабільному стані під впливом досліджуваних сполук вимірювалося із застосуванням імпульсного режиму при фіксованих амплітудах (деполяризація: ї20мВ протягом 2с; реполяризація: -50мВ протягом 2с), який повторювався з 10-секундними інтервалами, починаючи з підтримуючого потенціалу -30мВ. Піковий шлейфовий струм вимірювався протягом 2-секундного зниження до -50мВ. Перед введенням досліджуваної сполуки або позитивного контролю підтримувався стабільний стан протягом щонайменше З0с. Значення пікового шлейфового струму вимірювалися до досягнення нового стабільного стану.

У Таблиці 7 подано значення блокування (у відсотках) каналу ПЕНО при вказаних концентраціях різних описаних снодійних засобів. У типових випадках як бажані розглядаються значення, близькі до 1095; значення від приблизно 1295 до приблизно 3095 можуть бути прийнятними, якщо сполука має сильний снодійний ефект та не має значних інших побічних ефектів; а значення понад 3095 вважаються небажаними.

Таблиця 7

Блокування ПЕНС

НЕНАО при НЕНАО при

Сполука ) концентрації | Сполука / концентрації 1ОмкМ 1ОМмкМ 6 | 27» | 40 | 5бо 8 1 4995 | 44 | 659096 9 | 5 | 46 | 204095 ( і 2гз | 89095 | 86 | 869095

Приклад 5. Специфічність для гістамінових рецепторів Н1

Проби на зв'язування виконувалися із застосуванням описаних снодійних засобів та їхніх похідних із числа вказаних у Таблиці 1 методом випробувань конкурентного зв'язування з відомими стандартами гістамінового рецептора НІ, а також мускаринових рецепторів МІ, М2 та М3, рецепторів «1 та 02 та рецепторів 01 та 02.

Проби з гістаміновим рецептором НІ описані в публікаціях Чанга та ін. |СНапо, єї аї!., Негегодепейу ої

Нівіатіпе НрВесеріогє: Зресієв Майпйайоп іп |ЗНІМеругатіпе Віпаійпд ої Вгаійп Метрбгапев5. дуоцгта! ої

Мешигоспетівігу. 32: 1653-1663 (1979)); Мартінес-Мір та ін. |Мапіпе2-Міг М.І., РоПага Н., Могеац .., єї аІ. Тигее

Нізіатіпе Несеріогз (Ні, Не, апа Нз) Мізпцаїїгей іп їШте Вгаїп ої Нитап апа Моп-Нитап Ргітагез. Вгаїп Нез. 526: 322-327 (1990)|; Гааксма та ін. |Наакзта Е.Е.., І ешг5 В. апа Тіттегтап Н. Нізіатіпе Несеріоге: Зцрсіазвев апа бресійс Іідапаб5. Ріпаптас. Тег. 47: 73-104 (1990)). Проби з мускариновими рецепторами описані у публікації Баклі та ін. |(ВисКІєу М.)., Воппег Т.І., ВисКієу СМ., апа Вгапп М.В. Апіадопіві Віпаїпуд Ргорепієв ої Біме

Сіопей Мизсаїгіпіс НКесеріоге Ехргеззей іп СНО-КІ СеїІв. Мої. Рпагтасої. 35: 469-476 (1989)). Випробування виконувалися згідно з вищезгаданими публікаціями з описаними нижче модифікаціями. Нижчезгадані хімічні реактиви були одержані від фірми бідта, 51. І оців, МО.

Для випробування з гістаміновим рецептором НІ згадані рецептори одержували з мозочкової мембранної тканини великої рогатої худоби; показник Втлах (кількість рецепторів) становив 6,2фемтомоль/мг тканини (вологої маси), а показник Ко (спорідненість до зв'язування) - 1,3НМ. Як радіоактивний ліганд застосовувався

І Ні-піриламін (15-25Кі/ммоль), К; 1,9нМ, кінцева концентрація 2,0нМ); як неспецифічний детермінант, сполука порівняння та позитивний контроль застосовували трипролідин (10мкМ, К; 3,3нМ). Рецептор та радіоактивний ліганд змішували з досліджуваною сполукою при концентраціях останньої від приблизно 1079М до приблизно 102М, і суміш інкубували у 5Х0мМ Ма-КРО» (рН7,5) при 25"С протягом боОхв. Реакцію припиняли швидким фільтруванням під вакуумом через скловолокнистий фільтр. Вимірювали рівень радіоактивності від витісненого радіоактивного ліганду, вловлюваного фільтрами, та порівнювали його з контрольними значеннями для оцінювання взаємодії між досліджуваною сполукою та ділянкою зв'язування гістаміну рецептора НІ.

Для випробувань із мускариновими рецепторами їх одержували з рекомбінантних людських рецепторів, експресованих у клітинах СНО (постачальник Ре!їкіп-ЕІтег, Іпс., УУеМПевзієу, МА). Як радіомічений ліганд використовували М-метилхлорид |НІ|-скополаміну (80-100Кі/ммоль). Як неспецифічний детермінант, сполука порівняння та позитивний контроль застосовувався бромід метил-(-)-скополаміну (1,0мкМ). Після інкубування реакції припиняли швидким фільтруванням під вакуумом через скловолокнистий фільтр. Вимірювали рівень радіоактивності від витісненого радіоактивного ліганду, вловлюваного фільтрами, та порівнювали його з контрольними значеннями для вимірювання взаємодії досліджуваної сполуки з відповідним рецептором.

При випробуваннях із рецептором МІ Втжах (кількість рецепторів) становила 4 ,2пмоль/мг протеїну, а Ко (спорідненість до зв'язування) рецептора становила 0,05нМ. Радіоактивний ліганд застосовували у кінцевій концентрації 0,5нМ, а бромід метил-(-)-скополаміну мав Кі 0,09нМ. Рецептор та радіоактивний ліганд змішували з досліджуваною сполукою при концентраціях останньої від приблизно 1072М до приблизно 105М, інкубували у сольовому розчині із фосфатним буфером за Дюльбекко (РВ5) протягом бОхв. при 25"7С та обробляли, як описано вище.

При випробуваннях із рецептором Ма2 Втах (кількість рецепторів) становила 2,1пмоль/мг протеїну, а Ко (спорідненість до зв'язування) рецептора становила 0,29нМ. Радіоактивний ліганд застосовували у кінцевій концентрації 0,5НМ, а бромід метил-(-)-скополаміну мав К; 0,ЗзнМ. Рецептор та радіоактивний ліганд змішували з досліджуваною сполукою при концентраціях останньої від приблизно 1072М до приблизно 102М, інкубували у сольовому розчині із фосфатним буфером за Дюльбекко (РВ5) протягом бОхв. при 257С та обробляли, як описано вище.

При випробуваннях із рецептором М3 Втах (кількість рецепторів) становила 4,Опмоль/мг протеїну, а Ко (спорідненість до зв'язування) рецептора становила 0,14нМ. Радіоактивний ліганд застосовували у кінцевій концентрації 0,2нМ, а бромід метил-(-)-скополаміну мав К; 0,ЗзнМ. Рецептор та радіоактивний ліганд змішували з досліджуваною сполукою при концентраціях останньої від приблизно 1072М до приблизно 102М, інкубували у 50мМ ТВЇІ5-НСЇ (рн7,4), який містив 10мМ МосСі», їмМ ЕОТА, протягом бОхв. при 257"С та обробляли, як описано вище.

Випробування зв'язування пуринергічного аденозинового рецептора Аї виконували за опублікованими методиками. Дивись, наприклад, Брунс та ін (Вгітв, еї ам, Машпуп 5сптівдебегоз Агсі. Рпапгтасої, 335(1): 59-63 (1987)), з незначними модифікаціями, та Ферлані та ін. (РГепапу, еї аІ. Огид Оєм. ВНез. 9: 85-93 (1986)|.

Випробування зв'язування пуринергічного аденозинового рецептора Аг виконували за опублікованими методиками. Дивись, наприклад, Джарвіс та ін. (Чагмів, еї аі., У. Рпаптасої. Ехрег. Тег. 251(3): 888-893 (1989), із модифікаціями; та Брунс та ін. |Вгипв5, єї аї., Мої. Рнагтасої. 29(4): 331-346 (1986))| з модифікаціями.

Випробування зв'язування допамінового рецептора 01 (людського рекомбінантного) виконували за опублікованими методиками. Дивись, наприклад, Джарві та ін. Юагміє, еї аї. У. Весері Везв., 139(1-43: 573-590 (1993)|; та Біллард та ін. (ВШага, єї а!., | Ме Зсіепсев, З35(18): 1885-1893 (1984))| з модифікаціями.

Випробування зв'язування допамінового рецептора ЮО2 (людського рекомбінантного) виконували за опублікованими методиками. Дивись, наприклад, Джарві та ін. Юагміє, еї аї. У. Весері Везв., 139(1-43: 573-590 (1993)| та Гундлах та ін. (Сипайаси, еї аї. І Ме бсієпсев, 35(19): 1981-1988 (1984))| з модифікаціями.

Зв'язування з НІ може свідчити про бажану снодійну активність сполуки. Зв'язування з мускариновими рецепторами характеризує неселективне зв'язування та може свідчити про антихолінергічну активність, яка може спричинити небажані побічні ефекти, наприклад, побічні ефекти численних відомих антигістамінів, як, наприклад, потьмарення зору, сухість у роті, запори, утруднення сечовипускання, запаморочення, стан неспокою, страху або тривоги тощо. Зниження зв'язування сполук із рецепторами М1-М3 у порівнянні до зв'язування сполуки з рецептором НІ вказує на підвищену специфічність сполуки до гістамінового рецептора у зіставленні з мускариновим рецептором. Крім того, лікарський засіб із підвищеною специфічністю до гістамінового рецептора викликає слабші антихолінергічні побічні ефекти.

У Таблиці 8 вказано константи інгібування Кі унМ для НІ та мускаринових рецепторів. Видно, що запропоновані сполуки мають високу специфічність до НІ у зіставленні з мускариновими рецепторами. Таким чином, можна очікувати, що сполуки відповідно до цього винаходу будуть мати сприятливі снодійні властивості при обмеженні побічних ефектів, пов'язаних з інгібуванням мускаринових рецепторів.

Таблиця 8. Спепифічність до гістамінового рецептора Н1 те АТ лука (бича- чий і 40,31 | х10000 | 210000 | 510000 | »10000 100001 10000 | »10000 для для пацюка та пацюка та |для людини для людини 4 | 10000 |510000|510000|510000| 210000 | 2100003 76 1135 І510000|5100001 5100001 2730. (2100001. 7170-1961 8 1 11,7 |»10000210000|510000|210000|510000| 3350 | 434 9 | 36 )|21000012100001510000|2100001210000| 1120 | 53,3

І 17 | 12 1710000|210000)210000) 19990, | | 3450 | 883 | 90,6 |»10000|210000|210000|210000|210000| 5060 | 510000

ДЯ іш ШИНИ і Кі і НАННЯ НО 337:244 351 210000 |210000|210000|510000)| 210000 | 210000 рн для пацюка; пацюка та| 1870 для для людини людини 42 | 1120 |510000) )|510000|5100000510000) 10000 1 210000 44 1 414 |»10000| |10000/510000 2510000Ї.Й.: 46 | 18,8 |510000| |510000|510000|510000| 510000 | 210000 48 | 27,1 |»100001 | 1000012100001..../| її 32 | 55,4 |210000|510000 5100001510000|5100001 .-// | 210000 54 | 40,4 Щ|210000|5100001 | 1210 | 5820 | 4970 | 1080 56 | 117 Щ|510000| )|510000|210000|510000| 510000 | 210000 58 2100001 2100001210000|210000|210000| 2000 | 4030

І 72 | |»10000Ї |»щю0000|»10000| | 514 | 470 1) 11,5 лля пацюка, 23,7 для люлини; 2 585,8 для пацюка, 31,7 для людини; 3) 2730 для пацюка

Приклад 6. Оцінка аналогів локсапіну

На основі значень індивідуальних концентрацій модифікованих антигістамінових сполук у плазмі були обчислені вказані нижче фармакокінетичні параметри без розподілу по групах та із застосуванням відповідних легалізованих програм визначення фармакокінетичних характеристик (наприклад, УуіпМопіїп Ругогезвіопаї)).

Значення концентрацій, позначені ВО, прирівнювалися до нуля. При наявності даних про концентрацію виконувалися в разі можливості проміжні розрахунки (не підтверджені експериментально дані, позначені як поп-ОС.а дайа) між періодами. Збільшення дози не залежало від фармакокінетичних розрахунків.

Для кожного фармакокінетичного параметра в межах групи доз розраховувалися описові статистичні характеристики, в тому числі середнє значення, стандартне відхилення, коефіцієнт варіації, середнє геометричне, медіана, мін мальне та максимальне значення. Для кожного рівня дозування визначалися описові статистичні характеристики перетворених у натуральну логарифмічну форму показників АОС(О-Ю),

АЦС(О-іпі) та Стах. Крім того, були побудовані графіки змін середнього та медіанного значень у часбі.

Дозову пропорційність після дослідного введення лікарських засобів досліджували шляхом аналізу перетворених у натуральну логарифмічну форму фармакокінетичних змінних АОС(0О-Ю, АОС(О-їпі) та Стах за лінійною моделлю, яка включає перетворені у натуральну логарифмічну форму дози як коваріати. Дозову пропорційність вважали наявною, якщо 9595 довірчий інтервал значень нахилу коваріату включав значення 1.

Лінійність залежності АШС(0О-), АОС(О-іп) та Стах також досліджували за лінійною моделлю. Дивись, наприклад, Джибальді та Перрьє, «Фармакокінетика» (Сіраїаї апа Ретієг, Рпаптасокіпеїїс5, Зесопа Еа., Магсе!

Оеккег: Мем Моїк, Мем Хогк (1982)|. При розрахунках застосовувалися номінальні значення часу відбирання проб за винятком випадків, коли реальні моменти відбирання проб лежали поза межами вказаних у методиках прийнятних інтервалів часу. Оцінювалися такі параметри:

Стах - максимальна концентрація у плазмі.

Ттах - час досягнення максимальної концентрації.

Стах та Ттах визначалися безпосередньо з даних про залежність між концентрацією та часом.

АиМсСо- - площа під кривою часової залежності концентрації у плазмі від моменту 0 до останнього моменту часу, що відповідає концентрації, яка піддається вимірюванню; ця площа вимірювалася за лінійним правилом трапецій.

АИсСо-оо - площа під кривою часової залежності концентрації у плазмі, екстрапольованою на нескінченність, розрахована за формулою:

АШМбСо-оо-АШСо-1--Со/70, де Сх - остання концентрація в плазмі, яка піддається вимірюванню; 7. - константа швидкості виведення на кінцевій фазі, яка оцінюється із застосуванням логарифмічно-лінійної регресії на протязі кінцевої фази виведення. Кількість точок, застосованих при обчисленні Х-, визначали шляхом візуального огляду даних, що характеризують кінцеву фазу. Для обчислення /- використовувалися щонайменше три часові точки, які відповідали концентраціям, що піддаються вимірюванню. Кількість точок, застосованих при обчисленні 7, добиралася на основі найкращої кореляції (встановленого 12), одержаної для часових точок, які характеризували кінцеву фазу виведення. Вважалося, що встановлене значення гг для лінії регресії точно визначає кінцеву фазу виведення, якщо його значення перевищує 0,7.

Ті - період напіввиведення, визначений за допомогою 1п(2)Х».

Сі - системний кліренс; для внутрішньовенного болюсу або інфузії розраховувався за формулою:

СІ «доза/АОсо-оо; подано дані про С/Р, де Ехабсолютна біодоступність, для всіх інших шляхів введення.

Мг - об'єм розподілу для всіх шляхів введення, розраховувався за формулою: М2-СіІ72; Для обчислення

М2/Е для позасудинних шляхів введення застосовували значення СІ /Р.

Фармакокінетичний аналіз виконували із застосуванням програмного забезпечення М/тМопіїп Ргогезвіопаї!

Едіоп (РНагзідні Согрогайоп, Мегзіоп 3.3 або 4.1). Описові статистичні характеристики, наприклад, середнє значення та стандартне відхилення, розраховувалися в середовищі Місгозоїї Ехсе! (Мегзіоп 8.0е).

Метаболізм досліджуваних сполук у кріоконсервованих гепатоцитах мавпи та людини досліджувався, як описано нижче.

Матеріали

ГепатоцитизСейлєтеої 0 СЗНН С - - - - - - - - - - - - - - - - - -- --

Ріївпег ВУУ 14-501Е, партія 01104637, придатна до 17 лютого

Передінкубаційна підготовка:

Проби розводили у ОМ5О для приготування вихідних розчинів концентрацій 100мкМ та 1ОмкМ. 0,190 розчин мурашиної кислоти в ацетонітрилі готували шляхом додання їмл мурашиної кислоти до їл ацетонітрилу (час зберігання розчину З місяці). 96-лункові планшети із часом набухання 10хв., бОхв. та 120хв. готували шляхом додання 150мкл ацетонітрилу ї0,195 мурашиної кислоти у кожну лунку. Зберігали планшети на льоду або у холодильнику.

Потім відтавали гепатоцити, вміщували 100мкл суспензії клітин у мікропробірку для центрифугування разом зі 100мкл 0,495 розчину трипанового синього та злегка перемішували шляхом перевертання. Невелику кількість забарвленої суспензії клітин (приблизно 15мкл) вміщували у чистий гемацитометр із покривним склом. Гемацитометр встановлювали на столик мікроскопа та регулювали фокус та збільшення так, щоб один квадрат для підрахунків заповнював усе поле зору. Підраховували кількість клітин у чотирьох квадратах гемацитометра, розділених на зовнішні кути. Життєздатні клітини були опалесцентними, округлими та блідими з більш темним контуром. Нежиттєздатні клітини були темносиніми та непрозорими.

Відсоток життєздатності розраховували як кількість життєздатних клітин, поділену на загальну кількість клітин та помножену на 100.

Розраховували густину життєздатних клітин та загальну кількість життєздатних клітин:

Густина життєздатних клітин (0):середнє значення з трьох підрахунків життєздатних клітин (С)х 102; загальна кількість життєздатних клітин (Е)-Ох26 (об'єм повторного суспендування).

Розраховували кількість додаткового середовища для досягнення концентрації 1х1Обклітин/мл:

Об'єм додаткового середовища: загальна кількість життєздатних клітин (Е)Х1 х105)-26мл.

Клітини відповідним чином розводили та зберігали при кімнатній температурі.

Інкубація 198мкл гепатоцитів переносили у відповідні лунки дозового планшета. Залишки суспензії гепатоцитів об'єднували, вміщували у відповідному контейнері у воду, близьку до кипіння, та витримували протягом 5хв. для інактивації клітин (для інактивного контролю та одержання стандартної кривої). 198мкл гепатоцитів переносили у контрольні лунки, а у буферні контрольні лунки переносили по 198мкл середовища. Планшети піддавали попередній інкубації протягом щонайменше 15хв. Реакції ініціювали шляхом додання 2мкл відповідного розведення досліджуваної сполуки з дозового планшета. Інкубували планшети в інкубаторі, встановленому на 37"С, протягом приблизно 10хв., після чого 50мкл інкубату видаляли у планшет для гасіння через 10хв., який містив 150мкл ацетонітрилу 0,195 мурашиної кислоти, і зберігали планшет на льоду. Через бОхв. 50мкл інкубату видаляли у планшет для гасіння через бОохв., який містив 150мкл ацетонітрилу 0,195 мурашиної кислоти, і зберігали планшет у холодильнику або на льоду. Через 120хв. 5Омкл інкубату видаляли у планшет для гасіння через 120хв., який містив 150мкл ацетонітрилу 0,195 мурашиної кислоти, і зберігали планшет в холодильнику або на льоду. Залишкові 5ХО0мкл заморожували в інкубаційному планшеті. Потім пробірки центрифугували приблизно при 4"С при приблизно 14009 протягом приблизно 10хв. 100мкл надосадової рідини розводили 100мкл води в аналітичному планшеті; планшети до аналізу зберігали в замороженому вигляді при -20260.

Одержання стандартних кривих

Стандарт концентрації 0,1мкМ одержували шляхом додання 2мкл дозових розчинів концентрації 10мкМ до 198мкл інактивованих гепатоцитів у планшеті для приготування стандартів. У планшет для гасіння стандартів додавали 150мкл ацетонітрилу 0,195 мурашиної кислоти. 150мкл стандарту концентрації 0,1мкМ переносили в одну колонку лунок планшету для стандартів. У решту лунок додавали 75мкл інактивованих гепатоцитів. 75мкл стандарту концентрації 0,їмкМ переносили в сусідню лунку колонки на планшеті і ретельно перемішували шляхом титрування. Продовжували послідовне розведення. З кінцевого стандарту відбирали 75мкл (усі лунки містили по 75мкл суміші). Планшети інкубували при приблизно 377"С протягом 10хв. 50мкл переносили у планшет для гасіння стандартів, який містив 150мкл ацетонітрилу ї0,195 мурашиної кислоти.

Планшети центрифугували разом із пробами і розводили надосадову рідину водою (1:1), як описано вище.

Проби зберігали в замороженому вигляді при -2070.

Для сполуки 5 кількість гептоцитів, що залишалися через 120хв. після обробки при 1мкМ, становила 75,105 для примата та 90,405 для людини.

Приклад 7. Клінічне дослідження аналогів локсапіну

Метою клінічного випробування на людях є збирання даних про ефекти похідних локсапіну. До таких даних належать, наприклад, клінічні ознаки та симптоми, що визначаються при фізичному дослідженні, негативні ефекти, характеристики безпечності, що виявляються при лабораторних дослідженнях (наприклад, гематологія, клінічна хімія плазми, аналіз сечі), життєві показники (показники життєво важливих функцій) (наприклад, кров'яний тиск, частота серцевих скорочень, температура, частота дихання) та характеристики електрокардіограми (ЕКГ).

Клінічні випобування виконувалися, як описано нижче:

І. Добір суб'єктів

До дослідження залучалися щонайменше 18 осіб (2 зареєстровані групи по 9 осіб у кожній). Для участі в дослідженні відбиралися особи-кандидати, які задовольняли таким критеріям залучення до дослідження: - дорослі здорові особи чоловічої статі у віці 18-45 років; - маса тіла щонайменше бокг та у межах 21595 від ідеальної маси |дивись Таблицю бажаних мас тіла для дорослих - Табіє ої Оеєзігаріє М/еіднів ої Адиїйв, Меїгороїйап І їе Іпвигапсе Сотрапу, 19831); - медично здорові особи із клінічно незначущими результатами скринінгу (наприклад, профілів лабораторних показників, анамнезами, ЕКГ, фізичними даними).

До участі в дослідженні не допускалися особи-кандидати, які відповідали одному з нижчезазначених критеріїв виключення: - наявність в анамнезі або на даний час значущих серцево-судинних, легеневих, печінкових, ниркових, гематологічних, шлунково-кишкових, ендокринних, імунологічних, дерматологічних, неврологічних або психіатричних захворювань; - наявність в анамнезі або на даний час розладів сну; - наявність в анамнезі хронічних або сезонних алергій, які вимагають лікування антагоністами рецептора

НІ (тобто терфенадином, астемізолом) в межах до 90 діб перед дослідженням; - наявність в анамнезі або на даний час алкоголізму або наркоманії в межах останніх 2 років; - вживання тютюну або нікотину в межах 90 днів перед дослідженням; - відома гіперчутливість або ідіосинкратична реакція на досліджуваний лікарський засіб, можливі допоміжні речовини, що входять до складу лікарської форми (Саріїзоіє; сахарин-натрій фармакопейний Б.С.б.; гліцерин фармакопейний; апельсиновий ароматизатор; метилцелюлоза в'язкістю 400сПз фармакопейна; вода очищена) або на аналогічні сполуки; - здача крові або кровопродуктів (у стандартній для донорів або більшій кількості) в межах 90 днів перед дослідженням; - участь в інших клінічних випробуваннях в межах 90 днів перед вживанням першої дози; - наявність в анамнезі або на даний час будь-якого захворювання, патологічного стану або хірургічного втручання, які можуть вплинути на всмоктування, метаболізм, розподіл або виведення з організму лікарського засобу; - Збільшення або втрата ваги (41095) в межах до 90 діб перед дослідженням; - регулярне споживання (тобто кількість днів споживання перевищує кількість днів неспоживання) надлишкових кількостей напоїв, що містять кофеїн (наприклад, більше 5 чашок кави або еквівалентної кількості іншого напою на день) в межах до З0 діб перед дослідженням; - будь-який стан, який, на думку дослідника або спонсора, зумовлює непридатність особи до дослідження; - застосування будь-яких заборонених або супутніх лікарських засобів.

Кожній особі, яка відповідає оцінкам скринінгу, задовольняє усі критерії придатності для дослідження та залучена до дослідження, присвоювався індивідуальний ідентифікаційний номер, і вона одержувала визначені дози модифікованого антигістаміну та плацебо згідно зі схемою рандомізації. Схема рандомізації була відома тільки персоналу фармацевтичного відділу клініки, який готував лікарські засоби (але не був залучений до призначення лікарських засобів), але невідома особам, залученим до дослідження, аналітикам або персоналу, відповідальному за моніторинг та оцінювання негативних явищ.

Особи могли бути вилучені з дослідження керівником дослідження за таких причин: - вторинне виявлення одного зі значущих критеріїв виключення; - з міркувань захисту здоров'я особи; - негативні явища; - утруднення при відбиранні проб крові; - з міркувань збереження повноти дослідження; - порушення методики; - невідповідність напрямку дослідження.

Клінічний звіт включав причини виключення осіб із дослідження, а також подробиці, що мають відношення до виключення. Особи, виключені з випробувань до завершення дослідження, піддавалися усім процедурам, запланованим для завершення дослідження. Особи, виключені внаслідок будь-якого негативного явища (як серйозного, так і несерйозного) або клінічно значущого аномального результату лабораторних тестів, оглядалися дослідником або лікарем, що проводив моніторинг, і лікувалися та/або перебували під наглядом, доки симптоми або значення результатів не поверталися, на думку дослідника, до нормального або прийнятного рівня.

ІІ. Обмежувальні умови дослідження

Особи, які не вживали рецептурні або патентовані лікарські засоби (у тому числі рослинні препарати) протягом 7 діб до дослідження, відбиралися до взяття останньої проби кінцевого періоду фармакологічного відбирання проб. Крім того, за вказівками заборонялося вживання харчових продуктів та напоїв, які містили такі речовини: - метилксантин: за 72год. перед кожним вживанням дози та в період відбирання проб, тобто кавові напої або їхні еквіваленти (наприклад, шоколадні батончики); - алкоголь: за 72год. перед кожним вживанням дози та в період відбирання проб.

Реєструвалися усі лікарські засоби, що вживалися на протязі 30 днів перед початком дослідження.

Реєструвалися усі лікарські засоби, що вживалися з приводу хронічних або сезонних алергічних станів протягом 90 днів перед дослідженням.

Скринінг учасників перед дослідженням: При скринінгу застосовувалася форма свідомої згоди. Протягом 14 днів перед введенням лікарських засобів реєструвалися медичний анамнез та демографічні дані, в тому числі прізвище, стать, вік, раса, маса тіла (кг), зріст (см), вживання алкоголю та тютюну. Кожну особу піддавали фізичному дослідженню, яке охоплювало повний перелік життєвих показників, ЕКГ у 12 відведеннях та лабораторне дослідження, вказане нижче. При лабораторному дослідженні визначалися такі параметри: а) гематологічні показники, в тому числі гемоглобін, середній об'єм еритроцитів, кількість еритроцитів, гематокрит, середня концентрація корпускулярного гемоглобіну, кількість лейкоцитів з диференційним підрахунком та середній вміст гемоглобіну в еритроцитах; р) хімія плазми, в тому числі пучки, альбумін, АГ Т (5С2ОТ) (аланін-амінотрансфераза), креатинін, лужна фосфатаза, глюкоза, загальний білірубін, креатинін-фосфокіназа (СРК), натрій, сечова кислота, А5Т (5201) (аспартат-амінотрансфераза) (та тригліцериди); с) аналіз сечі, в тому числі зовнішній вигляд та колір, глюкоза, нітрит, рН, кетони, уробіліноген, питома вага, білірубін, лейкоцити, протеши та кров;

Я) додаткові показники, в тому числі ВІЛ, скринінг лікарських засобів у сечі, поверхневий антиген гепатиту

В (НЬзЗАд), канабіоїди, вірус гепатиту С (НСУ), бензодіазепіни, амфетаміни, гепатит А (імуноглобулін ІДМ), опіати, алкоголь, кокаїн та континін.

Організація спостереження за учасниками: Учасники дослідження перебували в клініці в період від щонайменше Збгод. до введення доз до завершення 24-годинних явищ після введення доз. їх повертали для повторних оглядів через тиждень після застосування останньої дози або до передчасного виключення з дослідження.

Учасники залишалися у напівлежачому положенні у ліжку протягом перших 4год. після введення лікарського засобу. Однак в разі виникнення негативних ефектів у будь-який час учасникам надавалося відповідне положення або дозволялося лягти на правий бікл Учасники не залучалися до діяльності, яка потребувала зусиль, у будь-який час протягом періоду утримування у ліжку.

Стандартне харчування забезпечувалося у 1-й день та 2-й день. У перший день від учасників вимагалося утримання від їжі щонайменше 17Огод. протягом ночі перед введенням дози та щонайменше 4год. після введення. Однак при застосуванні попередньої дози у стані після прийому їжі у періоді З групи 2 за ЗОхв. до введення дози надавалася стандартна їжа з високим вмістом жирів. У цьому випадку сніданок із високим вмістом жирів (тобто приблизно 5095 калорійності за рахунок жирів) складався з двох яєць, підсмажених на вершковому маслі, двох ломтиків бекону, двох тостів із вершковим маслом, 4 унцій (112г) смаженої картоплі та 8 унцій (225г) цільного молока. Харчові продукти та напої, що містили кофеїн або еквівалентні речовини (наприклад, шоколад), протягом періоду утримання заборонялися.

Вживання води не дозволялося в період від 2год. перед введенням дози до збігання 2год. після введення.

Весь інший час вода дозволялася. Стандартне харчування надавалося приблизно через 4год. та Угод. після введення дози та в подальшому у відповідні моменти.

І. Введення лікарських засобів

Учасники одержували дози у кожний період згідно із приписами за схемою рандомізації для послідовності дозування стосовно до кожної дослідної (зареєстрованої) групи. Учасники одержували приписану дозу у дозувальній склянці, і в межах кожної групи усі дози. Як активної речовини, так і плацебо, застосовувалися в однаковому об'ємі з метою додержання схеми подвійного сліпого контролю. Учасникам наказували ковтати дозу.

Разом із дозою приймалася вода у загальній кількості 240мл. Заздалегідь визначена кількість води (за вказівкою фармацевта, на основі об'єму дозування) додавалася у спорожнену склянку, збовтувалася для ополіскування та проковтувалася учасником. Цей процес повторювався двічі, після чого учасник випивав решту води.

Вихідна доза першого рівня дозування для людей визначалася на основі профілів токсичності та безпечності у процесі доклінічних досліджень. Еквівалентний перехідний коефіцієнт для переходу від людини до пацюка, визначений на основі поверхні тіла, становить 1/6 Ідивись «Токсикологічний довідник» -

Тохісоіодіса! Напароок, Міснає! У. Оегеієко, САС ргез5, Воса Наюп, ЕЦ). Виходячи зі значення МОАБЕЇГ (по орзегуей адмегзе еїесі Іеєме! - рівень, при якому не спостерігається ніяких несприятливих ефектів) для пацюка

Зомг/кг на добу та критерію еквівалентності поверхні тіла, еквівалентна доза для особи з масою тіла бокг становить З0Омг на добу (1/6хЗОмг/кг на добу (МОАЕЇ. для пацюка|)|хбокг). Виходячи з дози МОАЕЇ. для пацюка (ЗОмг/кг на добу), доза Змг становить приблизно 1/10 дози МОАЕЇ для пацюка. Максимальна запропонована доза 160мг також менше МОАЕЇ для пацюка.

Якщо обмежуюча дозу токсичність (Ступінь З або Ступінь 4 згідно з модифікованою шкалою із Загальних критеріїв токсичності ВООЗ - М/ІНО Соттоп Тохісйу Спіепа, Аррепаїх І), що вважалася такою, що мала відношення до досліджуваного лікарського засобу, спостерігалася у будь-яких двох із шести учасників на будь-якому рівні дозування, то збільшення доз припинялося, і попередня доза розглядалася як максимальна толерантна доза (МТ).

В разі, якщо в одного з учасників на будь-якому рівні дозування спостерігалися ознаки обмежуючої дози токсичності, то керівник дослідження (за погодженням зі спонсором) на основі кваліфікованої клінічної оцінки вирішував, переходити до наступної дози згідно із планом дослідження чи встановлювати наступний рівень дозування нижче від запланованого. Такі консультації надавалися для усіх груп після попередньої групи доз із метою прийняття рішення про продовження дослідження із запланованими дозами або про коригування доз у напрямі зменшення. Крім того, заплановані дози могли бути замінені проміжними, якщо при застосуванні попередньої дози виявлялися проблеми, пов'язані з безпечністю або стерпністю (тобто такі, що можуть не відповідати явищам ступеня З або ступеня 4), що вказувало на доцільність сповільнення темпу збільшення дози.

Збільшення дозування дозволялися лише у випадку, якщо, на думку головного дослідника, на попередніх нижчих дозах були продемонстровані безпечність та стерпність. У всіх випадках керівник дослідження використовував кваліфіковану клінічну оцінку для прийняття рішення про коригування дози або припинення дослідження на основі оцінювання усіх чинників, що стосувалися безпечності учасників.

Керівник дослідження контролював дані тестування (наприклад, результати фізичних досліджень, життєві показники, анкетні дані та результати клінічних лабораторних досліджень, наприклад, хімію плазми, гематологію, аналізи сечі та скринінгу лікарських речовин у сечі) на предмет виявлення клінічно значущих змін, що мали місце після скринінгу або у попередньому періоді. На основі вивчення цих даних керівник дослідження приймав рішення про продовження участі особи у дослідженні або про виключення з дослідження.

ЇМ. Клінічне спостереження

Гематологічний аналіз, визначення хімії плазми та аналіз сечі виконувався при скринінгу, при кожному вхідному випробуванні, через 24год. після введення кожної дози та через тиждень після введення останньої дози або при передчасному виключенні учасника з дослідження. Проби крові (приблизно 7мл) відбирали з постійного внутрішньовенного катетера у вакуумовані скляні трубки, які містили натрієвий гепарин, перед введенням дози та через 0,25год., 0,5год., 0,75год., 1,О0год., 1,5год., 2год., Згод., 4год., бгод., Згод., 10год., 12год., 18год. та 24год. після введення. Проби сечі відбирали перед введенням дози та в інтервалі 0-8год. кожного періоду. Проби, що відбиралися протягом згаданого інтервалу, не об'єднувалися. Кожна порція виведеної сечі розглядалася як проба. Моменти сечовиведення були довільними та не регулювалися графіком (за винятком виведення перед дозуванням та виведення в кінці 8-годиного інтервалу).

Життєві показники вимірювалися на протязі скринінгів. Якщо час визначення життєвих показників збігався із часом знімання тільки ЕКГ, то життєві показники вимірювали за 10хв. перед ЕКГ, Якщо час визначення життєвих показників збігався із часом відбирання проби крові та знімання ЕКГ, то життєві показники вимірювали за 1Охв. перед відбиранням крові. Дихальні характеристики та температуру вимірювали при вхідних випробуваннях, через 24год. після введення кожної дози та через тиждень після введення останньої дози або при передчасному виключенні учасника з дослідження. Індивідуальні вимірювання кров'яного тиску та частоти серцевих скорочень виконувалися після щонайменше 5-хвилинного перебування у напівлежачому положенні. Вимірювання у період утримування учасника в ході дослідження контролювали за допомогою машини АМ5 при вхідних випробуваннях, у момент часу 0 (перед введенням дози); через 0,25год., 0,5год.,

О,75год., 1год., 1,5год., 2год., Згод., 4год., бгод., дгод., 1Огод., 12год., 18год. та 24год. після введення, через тиждень після введення останньої дози або при передчасному виключенні учасника з дослідження. Якщо виміряна частота серцевих скорочень перевищувала 100 скорочень на хвилину, то вимірювання повторювалося через 2хв. У день 1, приблизно за 24год. до введення дози, виконувалися три послідовні вимірювання кров'яного тиску та частоти серцевих скорочень через 2-хвилинні інтервали.

Стандартні ЕКГ кожного учасника у 12 відведеннях знімалися при скринінгу, у день 1, у моменти часу, які збігалися з таким моментом у день 1, за 1год. перед введенням дози та через 1год., 1,5год., 2год., Згод., 4год. та бгод. після введення; у день 1 за год. перед введенням дози та через 1год., 1,5год., 2год., Згод., 4год., бгод. та 24год. після введення; та через тиждень після введення останньої дози або при передчасному виключенні учасника з дослідження. В разі необхідності можна було знімати додаткові ЕКГ в інші моменти часу. Усі стандартні ЕКГ у 12 відведеннях реєструвалися протягом 10с. Часові характеристики та спосіб реєстрації ЕКГ були стандартизовані для кожного учасника дослідження. Перед зніманням кожної ЕКГ у 12 відведеннях учасники мали знаходитися у лежачому положенні протягом щонайменше 1хв. Керівник дослідження оцінював інтервали РА, ОН5, ОТ та ОТс. Якщо час знімання ЕКГ збігався із часом відбирання проб крові, то ЕКГ знімалися після відбирання проб.

При скринінгу, при кожному вхідному випробуванні, через 24год. після введення кожної дози та через тиждень після введення останньої дози або при передчасному виключенні учасника з дослідження кожного учасника оглядав лікар. В разі необхідності виконувалися додаткові огляди.

Безпосередньо перед вимірюванням життєвих показників за 1год. до введення дози та через 1год., 2год., бгод. та 24год. після введення (життєві показники вимірювалися за 1Охв. до відбирання проб крові, призначеного на ці моменти) учасникам надавалася візуальна аналогова шкала, і їх запрошували поставити вертикальну позначку поперек лінії довжиною 100мм у точці в межах від позначок, які відповідали станам «дуже сонний» та «алертний (повністю бадьорий)», яка найкраще характеризувала рівень їхньої алертності на цей момент.

Учасникам було вказано сповіщати лікаря-дослідника або будь-кого з дослідницького персоналу про будь- які негативні явища або випадки поганого самопочуття під час дослідження. Крім того, додаткові опитування, що стосувалися негативних явищ, виконувалися перед введенням дози, через 2год., 4год., дгод. та 24год. після введення та через тиждень після введення останньої дози або при передчасному виключенні учасника з дослідження. Питання формулювалися неспецифічно з метою усунення впливу на відповіді.

Кожний учасник, у якого було виявлено будь-яке негативне явище (як серйозне, так і несерйозне) або клінічно значущий аномальний результат лабораторних тестів, оглядався дослідником або лікарем, що проводив моніторинг, і лікувався та/або перебував під наглядом, доки симптоми або значення результатів не поверталися, на думку дослідника, до нормального або прийнятного рівня. Місцевий лікар або лікар із відділення невідкладної допомоги найближчого госпіталю вживав заходів із лікування будь-яких серйозних негативних явищ. У відповідних випадках виконувалися медичні випробування та огляди для документальної реєстрації перебігу негативного явища (явищ). Наслідок класифікувався як, наприклад, усунення, полегшення, незмінність, погіршення, летальний або невідомий (втрата контролю).

М. Звітність

Усі негативні явища, що мали місце під час клінічних випробувань, реєструвалися. Негативні явища кодувалися згідно з документом МеЯОВА (версія 4.1). Негативним явищем або випадком (АЕ) вважалося будь- яке негарантоване явище у пацієнта або учасника клінічного дослідження, що одержував фармацевтичний препарат, яке не обов'язково мало причинний зв'язок з цим лікуванням (визначення Міжнародної класифікації проблем охорони здоров'я - ІСНЛУ/НО). Негативним явищем (АЕ), таким чином, є будь-який несприятливий та несподіваний прояв (в тому числі, наприклад, аномальний результат лабораторного дослідження), симптом або захворювання, пов'язане у часі із застосуванням лікарського препарату, незалежно від того, вважається чи не вважається воно пов'язаним із лікарським препаратом (визначення ІСНЛУНО).

Дослідник розглядав кожний випадок та оцінював його зв'язок із застосуванням лікарського засобу (тобто визначав випадок як не пов'язаний, малоймовірний, можливий, імовірний, майже неодмінний). Кожний прояв або симптом класифікувався за З-ступеневою шкалою тяжкості (слабкий, помірний або тяжкий), і реєструвалася дата та час початку прояву, часове співвідношення із вживанням дози лікарського засобу, тривалість та наслідок кожного явища. Для оцінки рівня тяжкості застосовувалися такі визначення: (1) слабкий: негативне явище легко переноситься та не заважає щоденній діяльності; (2) помірний: негативне явище заважає щоденній діяльності, але особа ще здатна до діяльності; (3) тяжкий: негативне явище спричиняє втрату працездатності та вимагає медичного втручання.

Якщо будь-які вищезгадані негативні явища були серйозними, застосовувалися спеціальні процедури. Про усі серйозні негативні явища спонсора сповіщали письмовими повідомленнями не пізніше ніж через 48год., незалежно від того, вважалися чи не вважалися серйозні явища пов'язаними з лікарськими засобами.

Серйозним негативним явищем (5АЕ) зветься будь-яке несприятливе медичне явище яке при будь-якій дозі спричиняє смерть, загрозу для життя, перманентну інвалідність або непрацездатність, вимагає госпіталізації пацієнта, подовжує термін госпіталізації пацієнта, є природженою аномалією, може створити небезпеку для пацієнта або вимагати втручання для запобігання одному або кільком вищезгаданим наслідкам.

МІ. Фармакокінетика

На основі індивідуальних значень концентрації модифікованої антигістамінної сполуки у плазмі без розподілу по групах та із застосуванням відповідних легалізованих програм визначення фармакокінетичних характеристик (наприклад, УМіпМопіїп Ргоїевзвіопа!) визначалися вказані нижче характеристики. Значення концентрацій, позначені ВІ О) (величини базового рівня), прирівнювалися до нуля. При наявності даних про концентрацію виконувалися в разі можливості проміжні розрахунки (дані, не включені до диференційованих груп) між періодами. Збільшення дози не залежало від фармакокінетичних розрахунків.

Для кожного фармакокінетичного параметра в межах групи доз розраховувалися описові статистичні характеристики, в тому числі середнє значення, стандартне відхилення, коефіцієнт варіації, середнє геометричне, медіана, мін мальне та максимальне значення. Для кожного рівня дозування визначалися описові статистичні характеристики перетворених у натуральну логарифмічну форму показників АОС(О-Ю),

АЦС(О-іпі) та Стах. Крім того, були побудовані графіки змін середнього та медіанного значень у часбі.

Дозову пропорційність після дослідного введення лікарських засобів досліджували шляхом аналізу перетворених у натуральну логарифмічну форму фармакокінетичних змінних АОС(О-Ю, АОС(О-їпі) та Стах за лінійною моделлю, яка включає перетворені у натуральну логарифмічну форму дози як коваріати. Дозову пропорційність вважали наявною, якщо 9595 довірчий інтервал значень нахилу коваріату включав значення 1.

Лінійність залежності АС(О-), АОС(О-їпі) та Стах також досліджували за лінійною моделлю.

МІІ. Оцінка безпечності

Складався перелік даних про негативні явища, що виникали у процесі дослідження лікарських засобів на індивідуальних учасниках; перелік включав дослівний опис учасником негативного явища, термін для його позначення, якому віддається перевага, режим дослідження, тяжкість та відношення до дослідження.

Кількість учасників, що зазнавали негативних явищ, та кількість негативних явищ підсумовували стосовно рівня дозування із застосуванням частотних характеристик.

Дані про безпечність, що включали лабораторні оцінки та оцінки життєвих показників, підсумовувалися стосовно рівня дозування та часового моменту одержання даних. Розраховувалися описові статистичні характеристики для кількісних показників безпечності, а для класифікації якісних показників застосовувалися частотні характеристики. Крім того, створювалася таблиця середніх відхилень життєвих показників від базового рівня та таблиця зсувів, яка характеризувала аномальні зсуви результатів клінічних лабораторних досліджень відносно нормальних діапазонів.

Результати ЕКГ класифікувалися як нормальні та аномальні та підсумовувалися із застосуванням частотних характеристик стосовно групи доз та часових моментів одержання даних. Розраховувалися описові статистичні характеристики для інтервалів РА, ОВ5, ОТ та ОтТс.

Зміни показників фізичного стану описувалися у тексті кінцевого звіту.

Значення частоти серцевих скорочень, а також індивідуальні зміни відносно значень базового рівня підсумовувалися стосовно груп учасників та часових моментів із застосуванням описової статистики. Для порівняння результатів, одержаних у кожний момент часу для груп, які одержували активні речовини та плацебо, застосовувалися середні зміни відносно значень базового рівня. Дані для шести учасників, які пройшли повне дослідження для кожного рівня дозування, мали забезпечувати 8095 достовірності для детектування різниці у 20 скорочень на хвилину. Після закінчення кожного періоду виконувався проміжний аналіз.

МІ. Оцінка ефективності

Оцінки седативної дії одержані за допомогою МАБ5, підсумовувалися стосовно часового моменту одержання даних для кожного рівня дозування із застосуванням описової статистики.

Приклад 8. Доклінічна оцінка аналогів локсапіну

Перед клінічними випробуваннями сполук на людях було виконано доклінічні випробування. Доклінічні випробування включали такі тести: (І) Доклінічне визначення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення

Сполуки вводили пацюкам, собакам та мавпам виду Супотої!ди:х у дозі приблизно Змг/кг перорально та внутрішньовенно. У всіх тварин відбиралися проби плазми для фармакокінетичного аналізу. Визначалися

Ттах та період напіввиведення (у годинах) для пацюків, собак та мавп. Визначалися відсотки зв'язаного протешу у плазмі пацюків та людей.

У пацюків після перорального введення видаляли мозки для визначення рівня лікарських засобів за цим патентом у мозку.

Інгібування цитохрому Р450 досліджувалося іп міїго. Крім того, для кожної сполуки визначалася швидкість метаболізму іп міго у культурах гепатоцитів пацюків, собак, мавп та людей. (і) Зосередження впливів на серце

Головним токсикологічним проявом, що досліджувався під час фази добору кандидатів для клінічних випробувань за цим проектом було подовження інтервалу ОТ. Історично цей ефект пов'язується із впливом антагоністів НІ. Подовження ОТ зрідка може розвинутися у небезпечну для життя серцеву аритмію. Для вивчення потенціальної здатності сполук до спричинення цього ефекту було обрано випробування зв'язування

НЕНАО - найкращий тест іп міго для прогнозування ймовірності подовження ОТ під впливом досліджуваної сполуки. Людський канал ПЕНЯ, трансфікований у стабільну лінію клітин, досліджувався електрофізіологічним методом, і реєструвався ступінь інгібування (у відсотках) струму цього каналу.

Для визначення здатності сполук до спричинення будь-яких змін інтервалу ОТ сполуки вивчали на собаках-гончаках із вживленими пристроями для телеметрії. Собакам імплантували пристрої для безперервного моніторингу ЕКГ та артеріального тиску. Собак (у групах по 4) досліджували за перехресною схемою латинського квадрата, при цьому кожний собака одержував З різних дози лікарського засобу та плацебо. Виконувалися два досліди з дозами 0,Змг/кг, 1мг/кг, Змг/кг, 1О0мг/кг та ЗОмг/кг. (ії) Гострий дослід на пацюках

Метою цього дослідження було визначення токсичності та максимальної толерантної дози (МТО) досліджуваних сполук при згодовуванні пацюкам. Самців пацюків лінії Си: СОУ(50)125 ВВЕ (по З у групі) розподіляли по 5 групах. На початку застосування досліджуваних сполук тварини були у віці приблизно 7 тижнів та мали масу тіла в межах від 172г до 206г. Кожна група одержувала дози сполук 5Омг/кг, 10Омг/кг, 150мг/кг, 200мг/кг або 250мг/кг один раз на добу протягом 5 діб. Усіх тварин, які вижили, умертвляли на 6-й день. Токсичність оцінювалася на основі смертності, клінічних спостережень та даних про масу тіла.

(м) Гострий дослід на собаках

Метою цього дослідження було визначення токсичності та максимальної толерантної дози (МТО) досліджуваних сполук при згодовуванні собакам у послідовно збільшуваних дозах. Для дослідження використовували двох самців чистокровних гончаків. На початку застосування досліджуваних сполук тварини були у віці щонайменше 6 місяців і мали масу тіла в межах від 8,0кг до 10,9кг. Собаки одержували лікарські препарати, що містили досліджувану сполуку, один раз на добу протягом 5 діб у зростаючих дозах 25мг/кг, 5омг/кг або 75мг/кг.

Собаки обстежувалися через 0,25год., 0,5год., 0,75год., 1,0год., 1,5год. та 2,0год. ж5хв. та через 4год., бгод., вгод. та 24год. 415хв. після введення дози. Тварин зважували у 1-й та 6-й дні.

Перед початком дозування та через 1год., 4год. та 24год. після введення дози 4Омг/кг на 5-й день знімалися електрокардіограми та вимірювався кров'яний тиск.

На основі діапазону та тяжкості клінічних проявів, що спостерігалися, розраховувалася МТО для досліджуваної сполуки. (м) 14-добовий дослід на пацюках з дослідженням відновлення

Метою цього дослідження було визначення токсичності досліджуваних сполук при пероральному згодовуванні пацюкам протягом щонайменше 14 діб та оцінка оборотності, стійкості або відстрочених проявів будь-яких ефектів після періоду відновлення протягом до 14 діб.

Самців пацюків лінії Си: СОУ(5О1С5 ВА розподіляли по 7 групах: 4 основних дослідних групах та З групах для дослідження токсикокінетики. Кожна група одержувала лікарські препарати, які містили 0,2595 метилцелюлози (в'язкість 400сП3) в ацетатному буфері 200мМ або 10мг, ЗОмг або 150мг досліджуваної сполуки на кг маси тіла (мг/кг/добу) при об'ємі дози 5мл/кг.

Токсичність оцінювалася на основі смертності, клінічних та офтальмологічних спостережень, даних про масу тіла, споживання їжі, клінічну патологію, масу органів та макроскопічних та мікроскопічних обстежень.

Для визначення токсикокінетичних характеристик відбиралися проби крові. 14-добовий дослід на собаках із фазою відновлення

Визначалася токсичність та токсикокінетика сполук відповідно до цього винаходу при щоденному згодовуванні з кормом (Фаза 1) або у капсулах (Фаза 2) собакам протягом щонайменше 14 діб. Оцінювалася також оборотність, стійкість або відстрочені прояви спостережуваних ефектів після 7-добового (Фаза 1) або 14-добового (Фаза 2) періоду відновлення. Досліджувалися дози Змг/кг/добу, 10мг/кг/добу, ЗОмг/кг/добу та 7Омг/кг/добу. Усі собаки, залучені до Фази 1 та Фази 2, виживали до запланованого умертвлення.

Вищезазначені сполуки та методики є корисними при доклінічному оцінюванні сполук локсапіну відповідно до цього винаходу.

Приклад 9. Визначення аналгетичної дії

Досліджувалася аналгетична дія аналогів локсапіну після перорального застосування. Аналгетична дія оцінювалася шляхом випробування на черевний спазм у пацюків та мишей. Аналгетична дія оцінювалася також із застосуванням тестів на затискання хвоста мишей, тестів на легкий удар по хвосту пацюків, тестів

Ренделла-Селітто (ВНапааїІ-Зеїїшо) на пацюках, та порівняння з контрольною групою, що одержувала носій. Як сполуки порівняння застосовувалися також АБА (ацетилсаліцилова кислота) та морфін.

Тести на затискання хвоста та на легкий удар по хвосту дають корисну інформацію про центрально- нервову аналгетичну дію досліджуваних сполук. Тест Ренделла-Селітто забезпечує інформацію про здатність сполук до модифікування гіпералгезії, а тест на черевний спазм забезпечує інформацію про периферичну аналгетичну дію досліджуваних сполук. Досліджувану сполуку застосовували шляхом згодовування з кормом; такий спосіб був передбачуваним клінічним шляхом введення. Рівні дозування добиралися згідно з умовою охоплювання ефективних доз та забезпечення адекватного інтервалу безпечності.

Форми застосування досліджуваних сполук, сполук порівняння та подразників

Усі форми застосування готувалися у день застосування. Досліджувані сполуки розводили у 0,2595 (маси на об'єм) розчині метилцелюлози у максимальній необхідній концентрації. Зменшені дози одержували шляхом послідовного розведення найвищої концентрації 0,2595 (маси на об'єм) розчином метилцелюлози. Сполуку порівняння - ацетилсаліцилову кислоту - розводили у 0,2595 (маси на об'єм) розчині метилцелюлози у необхідних концентраціях. Пивні дріжджі розводили у воді для ін'єкцій у необхідний концентрації. Оцтову кислоту розводили у воді для ін'єкцій для одержання необхідної для введення концентрації.

Рівні дозування виражено через кількість введеної досліджуваної сполуки 1, сполуки порівняння або подразника без урахування чистоти активної речовини.

Тварини

Відповідну кількість самців мишей лінії Сті: СО-ЦІСА)ВА та пацюків лінії У/ізїаг одержували від фірми

Спапез Вімег (ОК) Ца., Магоаїе, Кепі. Миші на момент постачання були у віці приблизно 4 тижнів та важили від 18г до 22г. Пацюки на момент постачання були у віці приблизно 5 тижнів та важили від 150г до 170г. Вік та маса тіла тварин на початку дослідження задокументовано у необроблених даних та у кінцевому звіті.

Тварин тримали групами у кількості, що відповідала розмірам кліток, у клітках, які відповідали Правилам утримування та догляду за тваринами, застосовуваними у наукових дослідженнях (Соде ої Ргасіїсе юг Ше

Пошвіпду апа саге ої апіта!5 изей іп Ше Зсієпіййс Ргоседигев5 Асі (Ноте ОНісе АпітаїЇв Зсієпійіс Ргоседигевз Асі 1986). Підстилку у кожній клітці змінювали щотижня, застосовуючи чисту осикову стружку (Оасез апа ца,

Мапспезієг, ОК). Підстилку аналізували на специфічні забруднювачі, і одержані результати зберігалися у відповідному файлі. Перед застосуванням клітки чистили та сушили. Як форму збагачення навколишнього середовища у клітки вміщували осикові блоки. Як звичайно, температура та відносна вологість у приміщеннях віварію підтримувалися у прийнятних межах (номінально відповідно 19-257С та 4095-7095). Приміщення освітлювалися флуоресцентним світлом протягом 12год. кожного з 24-годинних циклів та вентилювалися при щонайменше 15-кратному повітрообміні на годину.

Тварини мали вільний доступ до корму (ВМІ.(Е).50С. (Зресіа! Сівїв бегиісез ЦЯ. У/тат, Опіней Кіпддот) та водопровідної води увесь час, за винятком періодів, вказаних нижче. Корм та вода систематично аналізувалися на вміст специфічних компонентів, і в них не було виявлено жодної біологічної або хімічної речовини, яка могла б взаємодіяти з дослідною системою. Дослідні групи, застосовані для дослідження, відповідали даним, наведеним у Таблиці 9.

Таблиця 9

Дослідні групи 1 ЇНосійї///// ЇЇ -111Ї1111118 2 ф|Аналоглоксапіну.7/-/|7777777773777711Ї111111103 11111718 СС

З ф|Аналоглоксгалну.// | 77/10 Ї7777711111011Ї1111118 004 ф|Аналоглоксаліну.ї// | 7777730 Ї771111111153011 111118

Кров'яний тиск вимірювали на лівій та правій задній кінцівках кожної тварини безпосередньо перед введенням носія, досліджуваної сполуки або сполуки порівняння та через ЗОхв., бОхв., 120хв. та 24Охв. після перорального введення. Тиск вимірювали спочатку на лівій, а потім на правій кінцівці.

Тест на черевний спазм на пацюках

Кожній тварині згодовували з кормом одну дозу носія, досліджуваної сполуки або сполуки порівняння із застосуванням постійного об'єму дозування 10мг/кг. Індивідуальні об'єми дозування визначалися на основі індивідуальних значень маси тіла, одержуваних у день введення дози. Характеристики дослідних груп подано у Таблиці 10.

Таблиця 10

Дослідні групи 1 носій 11111111 -1111111Ї111111111-1111111111116 2 |Аналоглоксаліну.ї//:/ / | З ЇЇ 77777703 | 2 ЮЦ(в6 2

З |Аналоглоксаліну.ї////|Ї7777777711С110Ї11111111011111111116 04 ф|Аналоглоксаліну.7///// |з Ї777711117301111111116 (5 |Ацетилсаліциловакислота | 100 | 7777/7007 17777176

Через 45хв. після перорального введення кожна тварина одержувала внутрішньоочеревинну ін'єкцію 1мл 195 оцтової кислоти. Тварин одразу ж вміщували у індивідуальні спостережувальні камери та реєстрували кількість черевних спазмів, виявлених на протязі подальшого періоду, що становив 25х8в.

Тест на черевний спазм на мишах

Кожній тварині згодовували з кормом одну дозу носія, досліджуваної сполуки або сполуки порівняння із застосуванням постійного об'єму дозування 10мг/кг. Індивідуальні об'єми дозування визначалися на основі індивідуальних значень маси тіла, одержуваних у день введення дози. Характеристики дослідних груп подано у Таблиці 11.

Таблиця 11

Дослідні групи 1 ЇНосійї/////1 ЇЇ -111116 2 ф|Аналоглоксапліну.//:/ /-/- | 2/3 7777/7770 16 03 ф|Аналоглоксаліну.ї/////Ї77771717171717111011 11111110 11116 004 ф|Аналоглоксаліну.ї/////|Ї777171717171717171зо1 11111130 |в |Ацетилсаліциловакислота | 100 | 7777/1007 | 6 2 щЩ(бЄФ

Через 45хв. після перорального введення кожна тварина одержувала внутрішньоочеревинну ін'єкцію

О25мл 0,595 оцтової кислоти. Тварин одразу ж вміщували у індивідуальні спостережувальні камери та реєстрували кількість черевних спазмів, виявлених на протязі подальшого періоду, що становив 25хв.

Заключні процедури

Наприкінці кожного випробування тварин гуманно умертвляли сполукою з Переліку 1 (наприклад, дією діоксиду вуглецю у зростаючій концентрації з подальшим зміщенням шиї) та відкидали без аутопсії. Якщо у тварини під час досліду спостерігалися будь-які прояви серйозного дискомфорту, її умертвляли негайно та гуманно. Будь-яку тварину, знайдену мертвою або передчасно вбиту на протязі досліду, піддавали аутопгсії.

Макроскопічне дослідження виконували після розтину грудної та черевної порожнини шляхом огляду вигляду тканин іп зйш. Будь-які відхилення від норми реєструвалися.

Приклад 10. Синтез ацилсульфонамідів

Синтез ацилсульфонаміду Сполуки 40 у загальних рисах показано на Схемі 1. Ця методика може бути застосована як загальний спосіб синтезу ацилсульфонамідів з відповідних кислот, описаних у цьому документі.

Схема 1 од на он вк кан 9-43 Но (о Бу 5-43

Сови що! ТрмЕ Си сндучон ще 1 2 1-18 С с Діоксан еру орвловох 45 с 7 З в Диметиланілін в: 8 й 4 з я о. 1) 4- нерясн | ую (диметиламіно)- со ССО техн СОЮ я 1умаов/ЕювІНьО Кий карбодіїмід Її"

С р; зунсіюдно (І вінвозснусньсь С тва

Соя дреен 2) НС а уевннвоюн, є сл НУ-010427,

Сполука 40

Шляхом обробки трициклічного 10Н-дибензоГб.Д(И1,4оксазепін-11-ону (3) оксихлоридом фосфору у присутності М,М-диметиланіліну в толуолі одержують імідоїлхлорид (4), який перетворюють у 11-піперазин-1- іл-дибензо|(р.П(1,оксазепін (5) шляхом проведення реакції з надлишком піперазину. Відновлювальним амінуванням трициклічного амідину (5) з 2-карбометокси-2-метилпропіоновим альдегідом одержують алкілований піперазин (б), який очищають на силікагелі. Основним гідролізом метилового складного ефіру сполуки 5 у водному метанолі з подальшим підкисленням одержують карбонову кислоту (7). Карбонову кислоту (7) перетворюють у ацилметилсульфонамід шляхом сполучення з метансульфонамідом із використанням водорозчинного карбодіміду - ЕС! у дихлорметані, застосовуючи як каталізатор диметиламінопіридин. Шляхом підкислення продукту сполучення одержують бажаний ацилсульфонамід -

Сполуку 40 (НУ-10427) у формі дигідрохлориду.

Інші варіанти здійснення винаходу

Хоча винахід детально описано в цьому документі, поданий вище опис призначений лише для ілюстрації та не обмежує обсяг винаходу, який визначається обсягом формули винаходу. Інші аспекти, переваги та модифікації також входять до обсягу поданої нижче формули винаходу. Фахівцям у галузі зрозуміло, що можливі різноманітні зміни у формі та подробицях без відходу від обсягу винаходу, який охоплюється формулою винаходу, що додається.