CN102743383A - 一种稳定的莫西沙星注射用水制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及抗感染药物莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂、制备方法及其在生产用于预防治疗人或动物细菌感染药物中的用途。该水制剂在低温储存状态下能够保持稳定，从而克服了目前市售制剂必须在15℃以上保存的缺点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及抗感染药物莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂、制备方法及其在生产用于预防治疗人或动物细菌感染药物中的用途。
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin)为拜耳公司研制的***氟喹诺酮类抗生素，化学名为：1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐。商品名：拜复乐。临床用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。具有广谱抗菌活性，尤其对于革兰氏阳性菌、衣原体、支原体的活性大大优于左氧氟沙星。
临床使用的盐酸莫西沙星具有如下式所示的结构：
莫西沙星口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长，组织分布广。在临床治疗轻、中度感染方面具有服用方便，病人依从性好的优势。但对于住院病人，严重感染及口服无法给药的病人，仍然需要开发注射给药剂型。拜耳公司开发了盐酸莫西沙星氯化钠注射液供临床使用，取得了巨大的成功。
拜耳公司专利CN1246039公开了一种莫西沙星/氯化钠制剂，含有0.04-0.4％(重量/体积)的莫西沙星盐酸盐和0.4-0.9％(重量/体积)的氯化钠。按照该专利公开的制剂，制备的为400mg∶250ml的盐酸莫西沙星氯化钠输液制剂，氯化钠作为生理渗透压调节剂，使该输液剂达到生理可接受的渗透压。但由于氯化钠的加入，大大降低了盐酸莫西沙星的溶解度，因此仅能制成250ml的大容量输液剂，最大浓度仅能达到0.4％(重量/体积)。这种注射剂导致了临床上水肿性病人，急性肾功能衰竭少尿期、慢性肾功能衰竭尿量减少而对利尿药反应不佳者，高血压病人，高钠血症，低钾血症病人无法应用。此外，大容量输液剂在生产、贮藏及运输中相对于小容量注射剂存在诸多不便。更重要的是，由于在氯化钠溶液中盐酸莫西沙星的溶解度很低，导致了该大容量输液剂在15℃以下将析出晶体，因此必须在15℃以上保存，给产品贮藏，运输环节提出了较高的要求和极大的不便。
专利CN200910255714公开了莫西沙星水溶液型注射剂，含有莫西沙星及其药学上可接受的盐、弱酸的钠盐或磷酸的钠盐、注射用水，其中莫西沙星的含量为0.8-4％(g/m1)，弱酸的钠盐或磷酸的钠盐的摩尔浓度为0.0002-1mol/L。药学领域的专业人员众所周知，作为药物辅料的加入必须慎重，应本着尽量少加，最好不加的原则，减少辅料种类及数量的加入，最大限度的减少可能由辅料引起的相容性、安全性问题。经过研究，我们认为，弱酸的钠盐或磷酸的钠盐即属于可不添加的辅料范围，事实上，该专利所公开的对比例1、2中所述处方，将盐酸莫西沙星溶于注射用水，浓度2％，pH分别为4.09，4.77，于60℃，10天放置后有固体析出，导致无法制成注射剂，并非是因为未加入弱酸的钠盐或磷酸的钠盐，而是因为未调节至适合的的pH值所至。显然，该专利并未寻找到并公开在不加入弱酸的钠盐或磷酸的钠盐辅料的情况下，何等pH范围内，莫西沙星或其盐酸盐能够制备成稳定的注射用水溶液。
发明内容
拜耳公司专利CN1246039中公开了盐酸莫西沙星在5℃，不同浓度氯化钠水溶液中的溶解度，随着氯化钠浓度的增加，盐酸莫西沙星溶解度迅速下降，直至达到生理浓度的0.9％氯化钠溶液中，盐酸莫西沙星的溶解度仅为0.1％(W/V)。
在研究的过程中，我们惊奇的发现，盐酸莫西沙星在水中的溶解度并非如想象的随pH值的降低而增加，相反，随着pH值的升高，盐酸莫西沙星在水中的溶解度大幅增加。试验结果如下表所示：
表1盐酸莫西沙星不同pH值下水中溶解度表(25℃)
基于这一发现，为开发高pH值下稳定的盐酸莫西沙星注射液提供了依据。低温下溶液稳定性是注射剂开发过程中需要重点考虑的问题。当溶液浓度接近化合物的溶解度时，在低温放置过程中，有可能析出形成沉淀。盐酸莫西沙星溶解于pH5-7之间的水溶液中，由于溶解度的大大增加，降低了在低温下析出的可能。通过大量的实验，我们开发了一种能够在5℃下保持稳定的莫西沙星注射用水制剂。优选的，在pH＝5.6-7.0，盐酸莫西沙星(以莫西沙星计)浓度为2％的注射液，能够在5℃保持3个月以上的稳定状态。
本发明公开了一种稳定的莫西沙星注射用水制剂，该制剂的特征在于由1.0％-3.0％(质量/体积)的莫西沙星或其盐酸盐(以莫西沙星计)、注射用水、pH调节剂组成，其中所制得制剂的pH值为5.6-7.0。该制剂能够以稳定的形式存在，本发明的一个突出的优点是能够克服现有莫西沙星氯化钠大容量输液制剂必须在15℃以上保存的缺点，能够如普通注射液同样在0℃以上保存即可。并且，配伍实验结果表明，本制剂与5％葡萄糖、0.9％氯化钠注射液配伍稳定，在临床使用时具有多种选择，与现有莫西沙星氯化钠输液相比，扩大了适用病人的范围。
进一步的，本发明所述的盐酸莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂，所包含的莫西沙星或其盐酸盐(以莫西沙星计)的浓度范围为：1.0％-3.0％(质量/体积)；
进一步的，所使用的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种或两种；
进一步的，所制得制剂的pH值为5.6-7.0；
进一步的，提供了盐酸莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂的制备方法，其特征在于：将莫西沙星或其盐酸盐溶解于注射用水中，以盐酸和/或氢氧化钠调节pH＝5.6-7.0，微孔滤膜过滤，灌封，121℃灭菌，即得；
更进一步的，涉及该制剂在生产用于预防或治疗动物细菌感染的药物的应用。
具体实施方式
实施例1
制备方法：取盐酸莫西沙星437g(以莫西沙星计400g)投入18L注射用水中，加热至50℃至全部溶解，冷却至室温，调节pH＝6.0-6.1，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，分别以0.45，0.22μm的微孔滤膜过滤，中间体检测，合格后灌封于20ml安瓿，于流通蒸汽121℃，15min灭菌，即得。
实施例2
制备方法：取盐酸莫西沙星437g(以莫西沙星计400g)投入18L注射用水中，加热至50℃至全部溶解，冷却至室温，调节pH＝5.6-5.7，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，分别以0.45，0.22μm的微孔滤膜过滤，中间体检测，合格后灌封于10ml安瓿，于流通蒸汽121℃，15min灭菌，即得。
实施例3
制备方法：取盐酸莫西沙星437g(以莫西沙星计400g)投入38L注射用水中，加热至45℃至全部溶解，冷却至室温，调节pH＝5.8-5.9，加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，分别以0.45，0.22μm的微孔滤膜过滤，中间体检测，合格后灌封于20ml安瓿，于流通蒸汽121℃，15min灭菌，即得。
实施例4
制备方法：取盐酸莫西沙星2185g(以莫西沙星计2000g)投入95L注射用水中，加热至50℃至全部溶解，冷却至室温，调节pH＝6.5-6.6，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，分别以0.45，0.22μm的微孔滤膜过滤，中间体检测，合格后灌封于20ml安瓿，于流通蒸汽121℃，15min灭菌，即得。
实施例5
制备方法：取盐酸莫西沙星437g(以莫西沙星计400g)投入9L注射用水中，加热至50℃至全部溶解，冷却至室温，调节pH＝7.0-7.1，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，分别以0.45，0.22μm的微孔滤膜过滤，中间体检测，合格后灌封于10ml安瓿，于流通蒸汽121℃，15min灭菌，即得。
实施例6
制备方法：取盐酸莫西沙星437g(以莫西沙星计400g)投入18L注射用水中，加热至50℃至全部溶解，冷却至室温，调节pH＝6.8-6.9，加入0.05％(W/V)的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，分别以0.45，0.22μm的微孔滤膜过滤，中间体检测，合格后灌封于20ml安瓿，于流通蒸汽121℃，15min灭菌，即得。
实施例7
将本发明实施例置于5℃环境下，放置30天，结果见下表。
表2本发明实施例5℃，30天放置结果
在5℃下，保存30天，实施例制剂外观，pH值，不溶性微粒及含量均未发生明显变化，说明实施例制剂在5℃下能够保持稳定。
实施例8
将本发明实施例置于60℃环境下，放置30天，结果见下表。
表3本发明实施例60℃，30天放置结果
加速试验的结果表明，实施例制剂在60℃条件下保存1个月，各项指标保持稳定。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的部分实施例，并不用于限定本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种稳定的莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂，其特征在于由1.0％-3.0％(质量/体积)的莫西沙星或其盐酸盐(以莫西沙星计)、注射用水、pH调节剂组成，其中所制得制剂的pH值为5.6-7.0。
2.根据权利要求1所述的莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂，所包含莫西沙星或其盐酸盐(以莫西沙星计)的浓度范围为：1.0％-3.0％(质量/体积)。
3.根据权利要求1所述的莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂，其中pH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂，所制得制剂的pH值为5.6-7.0。
5.制备权利要求1所述的莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂的方法，其特征在于：将莫西沙星或其盐酸盐溶解于注射用水中，以盐酸和/或氢氧化钠调节pH＝5.6-7.0，微孔滤膜过滤，灌封，121℃灭菌，即得。
6.权利要求1所述的制剂在生产用于预防或治疗人或动物细菌感染的药物中的应用。
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| CN105640876A (zh) * | 2016-01-07 | 2016-06-08 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺 |
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| CN101732246A (zh) * | 2009-12-24 | 2010-06-16 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 莫西沙星水溶液型注射剂 |
| CN102100666A (zh) * | 2011-01-17 | 2011-06-22 | 南京新港医药有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星注射剂 |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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