CN101559040A - 一种盐酸头孢替安的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其制剂，具体为一种由盐酸头孢替安和碱性氨基酸组成的注射用药物组合物及其制剂，本发明不仅克服了现有技术产品在临床使用时易产生泡沫的技术缺陷，而且产品质量更加稳定，副作用更低。

Description

一种盐酸头孢替安的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种盐酸头孢替安的药物组合物及其制剂。

背景技术

盐酸头孢替安化学名为：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₃N₉O₄S₃·2HCl；分子量：598.54。

盐酸头孢替安为第二代头孢菌素，对革兰阴性菌和阳性菌都有广泛的抗菌作用。尤其对大肠杆菌、克雷白杆菌属、奇异变形杆菌，流感杆菌等，显示了更强的抗菌活性。对肠道菌属、枸橼酸杆菌属、吲哚阳性的普通变形杆菌、雷特格氏变形杆菌，摩根氏变形杆菌也显示了良好的抗菌活性，其抗菌作用为杀菌性的。盐酸头孢替安能够阻碍细菌细胞壁的合成。对革兰阴性菌有较强的抗菌活性是因为它对细菌细胞外膜有良好的通透性和对β-内酰胺酶比较稳定以及对青霉素结合蛋白1B和3亲和性高，从而增强了对细胞壁粘肽交叉联结的抑制作用所致。

临床上盐酸头孢替安主要用于对本品敏感的葡萄球菌属、链球菌属(肠球菌除外)、肺炎球菌、流感杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌属、肠道菌属、枸橼酸杆菌属、奇异变形杆菌，普通变形杆菌，雷特格氏变形杆菌，摩根氏变形杆菌等所致下列感染，具体如：败血症，术后感染，烧伤感染，皮下脓肿、臃、疖、疖肿，骨髓炎，化脓性关节炎，扁桃体炎(扁桃体周围炎，扁桃体周围脓肿)，支气管炎，支气管扩张合并感染，肺炎，肺化脓症，脓胸，胆管炎，胆囊炎，腹膜炎，肾盂肾炎，膀胱炎，尿路炎，***炎，髓膜炎，子***，***，子***炎，***，***炎、中耳炎、鼻窦炎。

盐酸头孢替安口服不吸收，目前上市的盐酸头孢替安的产品为含有无水碳酸钠的盐酸头孢替安的注射用粉针，由于该产品使用了无水碳酸钠，因此，在使用溶解时因生成CO₂，而产生大量气泡，不利于该产品的使用，同时在溶解的过程中，药品的溶液迅速变黄，有效成分分解较快，溶解后不能较长时间保存；另外，该产品还存在较为严重的不良反应，如对病人产生较为严重的刺激性，引起血管疼痛、血栓性静脉炎等反应。

发明内容

针对以上技术缺陷，本发明提供一种质量稳定、副作用低的盐酸头孢替安的药物组合物。本发明药物组合物由盐酸头孢替安和碱性氨基酸组成。

本发明中，还可以用其它的头孢替安有机盐、无机盐或氨基酸盐代替头孢替安盐酸盐，如头孢替安硫酸盐；本发明中的碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的一种、两种或两种以上组合；优选为精氨酸。

本发明药物组合物中盐酸头孢替安和碱性氨基酸的摩尔比为1∶0.5-20；优选盐酸头孢替安与碱性氨基酸的摩尔比为1∶1-10；进一步优选盐酸头孢替安与碱性氨基酸的摩尔比为1∶1-5；最佳为盐酸头孢替安与碱性氨基酸的摩尔比为1∶2。

本发明药物组合物中的盐酸头孢替安和碱性氨基酸应均为符合药用标准的产品，可以自行制备、也可以从市场上购买。本发明盐酸头孢替安和碱性氨基酸组合物的制备方法均为本领常规的制备方法，没有任何特殊的要求，可以将盐酸头孢替安和碱性氨基酸以粉末状态进行直接混合，也可以将其溶解到溶剂中进行混合，如包括但不限于注射用水。

本发明含有盐酸头孢替安和碱性氨基酸组合物的药物制剂可以是本领域常规的各种注射用制剂，如注射液、注射用冻干粉针或注射用无菌粉末。本发明所述药物制剂优选为注射用冻干粉针剂或注射用无菌粉末。本发明药物制剂可以仅含有本发明组合物，即直接将本发明盐酸头孢替安和碱性氨基酸组合物制成注射用无菌粉末或冻干粉制剂；本发明药物制剂还可以含有本发明组合物本之外的其它药用辅料。其中，本发明注射用冻干粉针剂还可以含有支撑剂和/或稳定剂和/或防腐剂；本发明注射用无菌粉末制剂还可以含有稳定剂和/或防腐剂。

本发明注射无菌用粉末或冻干粉制剂中，稳定剂可以为本领域常用的稳定剂，用于本发明药物制剂的稳定剂以不和药物组合物发生反应、不影响药物疗效为前提；防腐剂也为本领域常用的稳定剂，用于本发明药物制剂的防腐剂同样以不和药物组合物发生反应、不影响药物疗效为前提。

在含有盐酸头孢替安和碱性氨基酸组合物的冻干粉针剂中，所述支撑剂为本领域常用的药用支撑剂，同样以不和药物组合物发生反应、不影响药物疗效为前提，本发明支撑剂包括但不限于甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和乳糖中一种或多种；优选为甘露醇。

其中，含有盐酸头孢替安和碱性氨基酸组合物的注射用粉针可以采用本领域常规的制备方法进行制备，本发明制备方法包括但不限于以下方法：

将盐酸头孢替安和碱性氨基酸进行直接混合成无菌粉末，备用；

取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入350℃隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却。转至分装岗位，将盐酸头孢替安和精氨酸的混合物分装成1000瓶；

取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122℃灭菌，时间40分钟；

将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125℃，时间4小时；

在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机，自动分装规定量的无菌药粉，自动盖塞，转入轧盖岗位；

定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧盖。转入灯检岗；

在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。

定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。

其中，含有盐酸头孢替安和碱性氨基酸组合物的注射用冻干粉针可以采用本领域常规的制备方法进行制备，本发明包括但不限于将盐酸头孢替安和碱性氨基酸加入溶剂和/或稳定剂和/或防腐剂和/或冻干赋形剂，配制成澄清透明溶液，然后通过0.2μm及更小孔径的滤膜除菌过滤，分装、冻干即得；本发明优选为：取处方量80％的注射用水，加入处方量的盐酸头孢替氨及精安酸和/或支撑剂，搅拌使充分溶解，精确定容至处方总量；0.45μm微孔滤膜初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液；检查精滤药液的pH值、热原并测定其主药含量。合格后无菌灌装；压塞，无菌操作置入冻干箱中；启动冻干机，-45℃预冻2h后，启动真空泵，20h内程序升温至10℃，10℃真空干燥10h，再升温到35℃干燥2h；压胶塞，轧铝盖；全检合格后，包装入库。

本发明可以根据实际的需要，制成不同规格本发明注射用冻干粉针或粉针，如0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg或5mg等，但并不受限于此处的实际列举。

含有本发明组合物的药物制剂包括但不限于皮下注射、静脉注射，本发明优选皮下注射或静脉注射。

本发明注射用组合物在临床上进行注射途径给药时，如静脉给药，在给药前，可将本发明药物制剂制成药用溶液，具体为：将其在无菌条件下重新溶于注射用水或者水性药用溶媒中，例如生理盐水、5％葡萄糖生理盐水等；然后立即或者短时间内，使用这种重新配制的药用溶液。

注射本发明药物制剂时，以盐酸头孢替安计算，成年人一日0.5-2g，分2-4次；小儿一日40-80mg/kg，分3-4次，静脉注射。本品可随年龄和症状的不同适当增减，对成年人败血症一日量可增至4g，对小儿败血症、脑脊膜炎等重症和难治性感染，一日量可增至160mg。静脉注射时，可用生理盐水或葡萄糖注射溶液溶解后使用。此外，也可将本品的一次用量0.25-2g添加输液中于30分钟至2小时内静脉滴注，对小儿则可参看前面所述给药量，添加到补液中后于30分钟至1小时内静脉滴注。

试验证明，本发明药物组合物及制剂在保持药物相同疗效的情况下，不仅克服了现有技术产品在临床使用上易产生泡沫的技术缺陷，而且产品质量更加稳定，副作用更低。

具体实施方式

现通过以下实施例和试验例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此。

无菌粉末针剂

实施例1

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          72.76g

                              

    共制成          1000瓶

制备工艺：

洗瓶：取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入350℃隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却。转至分装岗位，将盐酸头孢替安和精氨酸的混合物分装成1000瓶。

洗塞：取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122℃灭菌，时间40分钟。

铝盖灭菌：将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125℃，时间4小时。

分装、加塞：在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机，自动分装规定量的无菌药粉，自动盖塞，转入轧盖岗位。

轧盖：定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧盖。转入灯检岗。

灯检：在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。

包装：定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。

实施例2

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          1455g

                            

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例3

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          727.6g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例4

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          145.5g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例5

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          363.8g

                            

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例6

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          1091.4g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例7

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          36.38g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例8

    盐酸头孢替安    500g

    精氨酸          145.5g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例9

    盐酸头孢替安    500g

    精氨酸          1455g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例10

    盐酸头孢替安    500g

    精氨酸          1600.5g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例11

    盐酸头孢替安    500g

    精氨酸          2910g

                            

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例12

    盐酸头孢替安    500g

    精氨酸          72.75g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例13

    盐酸头孢替安    1000g

    精氨酸          291g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例14

    盐酸头孢替安    1000g

    精氨酸          582g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例15

    盐酸头孢替安    1000g

    精氨酸          2910g

                           

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例16

    盐酸头孢替安    1000g

    精氨酸          145.5g

                            

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例17

    盐酸头孢替安    1000g

    精氨酸          1455g

                            

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例18

    盐酸头孢替安    1000g

    精氨酸          4356g

                            

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例19

    盐酸头孢替安    1000g

    精氨酸          5820g

                                

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例20

    盐酸头孢替安    2000g

    精氨酸          582g

                            

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例21

    盐酸头孢替安    2000g

    精氨酸          291g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例22

    盐酸头孢替安    2000g

    精氨酸          2910g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例23

    盐酸头孢替安    2000g

    精氨酸          5820g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例24

    盐酸头孢替安    2000g

    精氨酸          8730g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例25

    盐酸头孢替安    2000g

    精氨酸          1164g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

实施例26

    盐酸头孢替安    2000g

    精氨酸          11640g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1

实施例27

    盐酸头孢替安    250g

    赖氨酸          122g

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例1。

冻干粉针剂

实施例28

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          72.76g

    注射用水        1500ml

                              

    共制成          1000瓶

制备工艺：

1、取处方量80％的注射用水，加入处方量的盐酸头孢替氨及精安酸，搅拌使充分溶解，精确定容至处方总量。

2、0.45μm微孔滤膜初滤，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得精滤液。

3、检查精滤药液的pH值、热原并测定其主药含量。合格后无菌灌装，2ml/支。半压塞，无菌操作置入冻干箱中。

4、启动冻干机，-45℃预冻2h后，启动真空泵，20h内程序升温至10℃，10℃真空干燥10h，再升温到35℃干燥2h。

5、压胶塞，轧铝盖。

6、全检合格后，包装入库。

实施例29

盐酸头孢替安    250g

赖氨酸          122g

甘露醇          50g

注射用水        1500ml

                         

共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例28。

实施例30

盐酸头孢替安    250g

组氨酸          130g

山梨醇          50g

注射用水        1500ml

                         

共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例28。

实施例31

    盐酸头孢替安    250g

    组氨酸          130g

    注射用水        1500ml

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例28。

实施例32

    盐酸头孢替安    250g

    精氨酸          72.76g

    甘露醇          50g

    注射用水        1500ml

                             

    共制成          1000瓶

制备工艺：制备方法同实施例28。

以下试验中所使用的本发明盐酸头孢替安精氨酸组合物为盐酸头孢替安与精氨酸的摩尔比为1∶2的注射用无菌粉末；盐酸头孢替安碳酸钠为购买产品。

试验例1药效对比试验

一、盐酸头孢替安精氨酸与盐酸头孢替安碳酸钠的体外抗菌试验对比

1.材料和方法从不同医院临床分离得500细菌株用于头孢西酮的抗菌活性敏感性试验。最小抑菌浓度采用米-欣肉汤培养稀释法测定。

盐酸头孢替安精氨酸对500细菌株的杀菌作用进行了与盐酸头孢替安碳酸钠的比较研究。最小杀菌浓度采用在固体养分循环介质肉汤稀释试验的细菌再次培养法测定。

此外，采用盐酸头孢替安精氨酸30μg测定其在平皿抑菌圈的直径。进一步研究了盐酸头孢替安精氨酸对25新分离的细菌株抗菌活性。

2、结论：对临床分离的500株细菌菌株体外抗菌试验结果表明，盐酸头孢替安精氨酸的抗菌活性大部分与盐酸头孢替安碳酸钠相似。

二、盐酸头孢替安精氨酸与盐酸头孢替安碳酸钠的体内抗菌试验对比

1.材料和方法

1.1头孢菌素

盐酸头孢替安精氨酸为无菌分装制剂。注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品，购于相应公司。

1.2小鼠保护试验

动物：NMRI小鼠(Ivanovas，Kisslegg)，雌雄兼用，3-4周龄，体重17-21g，用于除大肠杆菌ML4707以外的菌株感染，ICR雌性小鼠(NihonCLEA)，4周龄，体重18-20g用于大肠杆菌ML4707感染。

饲养环境：小鼠单独饲养于Makrolon笼内，衬有穿孔的金属盖(笼直径11cm，高18cm)，笼底铺有锯木。室内温度为24℃。

摄食和饮水，动物自由摄取Altromin标准饲料和自由饮水。

感染模型：进行了14株细菌对小鼠的腹腔的接种感染，除大肠杆菌ML4707以3个DL95剂量接种外，其余以1个DL95剂量接种。

感染：以0.4ml/20g经腹腔注射菌液感染小鼠。大肠杆菌ML4707以0.2ml/20g经腹腔注射菌液感染ICR小鼠。所有14菌株接种后均导致败血病，未进行治疗动物葡萄球菌、大肠杆菌和变形杆菌感染1天后动物死亡，沙门菌和克雷白菌感染2-3天后死亡，链球菌、肺炎球菌和巴斯德菌感染3-4天后死亡。

治疗：受试药物以水溶液溶解配制予以小鼠0.2ml/20g皮下注射给药。给药的频率根据致病菌的种类而有变化。

观察和评价：感染的小鼠观察10日。每日记录小鼠的死亡数目。ED₅₀(mg/kg)根据小鼠的平均生存时间或生存率算出；ICR小鼠大肠杆菌ML4707的感染状况计算方法相同。

2.结果

盐酸头孢替安精氨酸皮下注射给药对小鼠实验性6种革兰阳性菌和8种革兰阴性菌(葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、大肠杆菌属、克雷白菌属、变形菌属、巴斯德菌和沙门菌属)腹腔内感染的治疗结果表明，盐酸头孢替安精氨酸对14菌株中的5株(葡萄球菌2株，链球菌、大肠杆菌和克雷白菌各1株)的疗效与盐酸头孢替安碳酸钠基本相似。

结论：通过盐酸头孢替安精氨酸与上市的注射用盐酸头孢替安的药效学对比实验表明二者的疗效基本一致，但盐酸头孢替安碳酸钠在溶解过程中产生大量的气泡，样品一经溶解明显变黄，盐酸头孢替安精明显解决了上述问题。

试验例2、稳定性考察对比试验

溶液配伍稳定性试验：盐酸头孢替安在临床上主要是用于肌肉注射、静脉注射、静脉滴注，溶剂采用注射用水、0.9％氯化纳溶液、5％的葡萄糖溶液进行溶解。

1、材料及方法：盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)；注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品；取上述两种样品分别加至20ml注射用水、0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液中，摇匀，室温下放置，在不同的时间观察溶液外观，并考察其pH值、含量和有关物质变化。

2、结果：注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品与注射用水、0.9％氯化钠注射液及5％的葡萄糖注射液配伍后，1分钟后溶液明显变黄，随着时间的延长有关物质明显增加、含量明显下降。盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)在放置过程中其降解的速度明显低于注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品，具体见表1、表2、表3。

表1：5％葡萄糖的配伍考察

表2：0.9％氯化钠的配伍考察

表3：注射用水的配伍考察

试验例3、刺激性考察对比试验

一、过敏性试验对比：

1.1试验目的

观察盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)与注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品静脉注射后对豚鼠的过敏反应对比试验，为临床安全用药提供依据。

1.2受试药品：盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)、注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品。0.9％氯化钠注射液：批号：07010603，山东齐都药业有限公司生产。阳性对照：4％的鸡蛋清(临用前用0.9％氯化钠注射液配制而成)。

1.3受试动物：豚鼠，体重250-350g，雌雄各半，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证号：SCXK(京)2002-0005，喂以豚鼠专用颗粒饲料，购自军事医学科学院实验动物中心，辅以新鲜蔬菜洗净饲用，自由饮水。饲养室温度24±1℃，相对湿度50-60％，自然通风，实验动物使用许可证：SYXK(军)2002-010。

1.4试验方法：取健康豚鼠24只，按体重随机分为4组，每组6只，阴性对照组给予0.9％氯化钠注射液0.5ml致敏，并以1ml该注射液进行攻击；阳性对照组预先以4％鸡蛋清致敏，并以该试剂进行攻击；受试药组以0.5ml盐酸头孢替安致敏，并以该药进行攻击。

各组首先隔日腹腔注射药液0.5ml/只，共注射3次。然后将每组豚鼠均分为2小组，其中1小组豚鼠在第1次腹腔注射药液后第14天由前肢静脉注射原药液1ml/只；另1小组豚鼠于第1次腹腔注射药液后第21天从前肢静脉注射原药液1ml/只。观察静脉注射后30分钟内的豚鼠过敏反应症状，并按评分标准进行评分。

1.5试验结果：盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)的两小组豚鼠分别于第1次腹腔注射后第14天和第21天用原药液进行攻击均未发生过敏性反应；而阳性对照组豚鼠于注射后30分钟内出现呼吸困难，抽搐倒下，而后死亡。阴性对照组6只豚鼠均未发生过敏反应。注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)的两小组豚鼠分别于第1次腹腔注射后第14天用原药液进行攻击未发生过敏性反应，第21天用原药液进行攻击时有见轻微抓鼻，颤抖的现象。

二、溶血试验

2.1试验目的：通过体外试管法观察头孢替安对家兔红细胞有无溶血和凝集作用，为临床用药提供依据。

2.2受试药物：盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)、注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品。0.9％氯化钠注射液：批号：07010603，山东齐都药业有限公司生产。

2.3受试动物：家兔，体重2.2kg，雄性。由北京科宇动物养殖中心提供，合格证号：SCXK(京)2002-0005。饲养室温度24±1℃，相对湿度50-60％，自然通风，实验动物使用许可证：SYXK(军)2002-010。

2.4试验方法：

2％红细胞悬液制备：取健康家兔1只，颈动脉取血5ml至洁净干燥小烧杯中，用玻璃棒搅拌去纤维蛋白，加0.9％氯化钠注射液5ml，离心，弃去上清液，再加10ml 0.9％氯化钠注射液轻轻摇匀，离心，弃去上清液，如此反复几次至上清液不呈红色为止，然后按所得红细胞容积，用0.9％氯化钠注射液配制成2％红细胞悬液，置冰箱备用。

试验步骤：取试管7支，1-5管分别加入0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml的盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)，并用0.9％氯化钠注射液稀释至2.5ml，于6号、7号试管中分别加入0.9％氯化钠注射液及蒸馏水2.5ml(完全溶血对照)。最后每管均加入2％兔红细胞悬液2.5ml，轻轻摇匀，置37℃水浴中，分别记录15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情况。

取试管7支，1-5管分别加入0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml的注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品，并用0.9％氯化钠注射液稀释至2.5ml，于6号、7号试管中分别加入0.9％氯化钠注射液及蒸馏水2.5ml(完全溶血对照)。最后每管均加入2％兔红细胞悬液2.5ml，轻轻摇匀，置37℃水浴中，分别记录15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情况。

溶血结果判断标准：

完全溶血：溶液澄清，红色，管底无红细胞残留；部分溶血：溶液澄清，红色或棕色，管底尚有少量红细胞残留；不溶血：红细胞全部下沉，上层液无色澄明；凝集：虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散，或出现药物沉淀。

2.5试验结果

盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)、注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品1-5管在4小时内未引起溶血和凝集反应。

三、局部刺激试验

3.1家兔股四头肌刺激性试验

实验目的：盐酸头孢替安临床可用于肌肉注射，为考察本品的肌肉刺激性，本实验通过家兔股四头肌肌肉注射给药，观察本品的局部刺激反应，为临床安全用药提供依据。

受试动物：家兔，体重2.1-2.5kg，，雄性，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证号：SCXK(京)2002-0005。饲养室温度24±1℃，相对湿度50-60％，自然通风，实验动物使用许可证：SYXK(军)2002-010。

受试药物：盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)、注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品；0.9％氯化钠注射液：批号：07010603，山东齐都药业有限公司生产。

试验方法：取家兔4只，将盐酸头孢替安1ml以无菌操作方法注于兔左腿股四头肌处，右腿相应部位注入等容积生理盐水作为对照。24h与72h后各放血处死2只家兔，迅速纵向切开注射部位肌肉，观察注射部位有无充血、水肿、变性或坏死等刺激现象。

试验结果：

肉眼观察：给药后24小时，给药部位均无明显反应，同生理盐水对照组结果相同；72小时后亦无明显反应。

病理切片检查结果：生理盐水对照组和受试组股四头肌给药后24h，可见肌肉轻度水肿，未见其他明显病变，72h后两组组织学变化与24h相似。

3.2家兔血管刺激性试验

试验目的：观察注射用头孢孟多酯静脉注射对家兔耳缘静脉的刺激性试验，为临床安全用药提供依据。

受试药物：盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)、注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品；0.9％氯化钠注射液：批号：07010603，山东齐都药业有限公司生产。

受试动物：白色家兔，体重2.0-2.5kg，雌雄各半，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证号：SCXK(京)2002-0005。实验动物使用许可证：SYXK(军)2002-010。

试验方法：取家兔12只，随机分为3组，每组4只，第一组家兔每日耳缘静脉缓慢注射生理盐水15ml/kg，第二组动物每日由耳缘静脉缓慢注射盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)15ml/kg，第三组动物每日由耳缘静脉缓慢注射注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品15ml/kg连续3日，末次给药后24h，每组取2只动物，木棒击毙家兔，剪取距注射部位1cm处和5cm处兔耳，放于10％***溶液中固定，脱水、浸蜡、石蜡包埋、切片、HE染色，末次给药后72h，每组剩下2只动物，剪取距注射部位1cm处和5cm处兔耳，10％***溶液中固定，石蜡包埋，HE染色。光镜下观察注射用头孢孟多酯给药后24h及72h对兔耳血管的刺激性反应。

肉眼观察标准：观察注射部位兔耳静脉有无充血、水肿变性、硬结及坏死现象，记录病变程度及出现血管组织变化的家兔数目，血管充血及水肿程度分为0、I、II、III度，0度为无变化，I度为轻微变化，II度为明显变化，III度为严重变化。

病理组织学检查标准：观察注射部位兔耳静脉血管扩张充血、血栓形成、水肿和炎性细胞浸润等改变，每项内容按病变程度分正常、轻、中、重，分别以-、+、++、+++表示。

试验结果

肉眼观察结果：头孢替安和生理盐水末次给药后24、72小时，肉眼观察盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)给药组与对照组有轻微充血、水肿等表现，但二组没有明显差别，注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品充血及水肿程度高于对照组。

病理组织学检查结果：镜下可见，盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)静脉注射后24h，1cm及5cm处兔血管有侧耳缘静脉有轻度充血。给药后72h，两组静脉血管无明显变化，生理盐水组的病理变化与盐酸头孢替安精氨酸(摩尔比为1∶2)相当，注射用盐酸头孢替安(含碳酸钠)市售品1cm及5cm处兔血管有水肿和轻度的炎性细胞浸润，未见硬结和坏死。

Claims (10)

1、一种注射用药物组合物，其特征在于由盐酸头孢替安和碱性氨基酸组成。

2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述盐酸头孢替安和碱性氨基酸的摩尔比为1∶0.5-20。

3、根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述盐酸头孢替安与碱性氨基酸的摩尔比为1∶1-10。

4、根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述盐酸头孢替安与碱性氨基酸的摩尔比为1∶1-5。

5、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述盐酸头孢替安与碱性氨基酸的摩尔比为1∶2。

6、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的一种、两种或两种以上组合。

7、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述碱性氨基酸为精氨酸。

8、权利要求1-7任一所述药物组合物的药物制剂，其特征在于，所述的制剂为注射用冻干粉针剂或注射用无菌粉末。

9、根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述冻干粉针剂还含有支撑剂和/或稳定剂和/或防腐剂。

10、根据权利要求9所述的药剂制剂，其特征在于，所述支撑剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐和乳糖中一种、两种或两种以上组合。